JP2017526701A5

JP2017526701A5 -

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Publication number: JP2017526701A5
Application number: JP2017513052A
Authority: JP
Filing date: 2015-09-07
Publication date: 2019-09-12
Anticipated expiration: 2035-09-07

Description

［式中、
Ｒ^Ａは、水素、ハロゲン、ペンタフルオロスルファニル、シアノ、ニトロ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノまたは式−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^６、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ^６もしくは−Ｓ（＝Ｏ）_ｎ−Ｒ^７の基である；
ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシはフッ素による三置換までの置換に付されていてもよい；
ここで、
Ｒ^６は水素、または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、これはフッ素による三置換までの置換に付されていてもよい；
Ｒ^７は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、これはヒドロキシル、メトキシまたはエトキシにより置換されていてもよく、あるいはフッ素による三置換までの置換に付されていてもよい；ならびに
ｎは０、１または２の数字である；
ＤはＣ−Ｒ^ＤまたはＮである；
ＥはＣ−Ｒ^ＥまたはＮである；
ＧはＣ−Ｒ^ＧまたはＮである；
ここで、環構成要素Ｄ、ＥおよびＧの２個以下が同時にＮである；
ここで、
Ｒ^ＤおよびＲ^Ｅは、それぞれ独立して、水素、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシである；ならびに
Ｒ^Ｇは水素、フッ素、塩素、臭素、メチルまたはトリフルオロメチルである；
ＺはＯＨ、または式−ＮＨ−Ｒ^８、−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｒ^９もしくは−ＮＨ−ＳＯ_２−ＮＲ^１０ＡＲ^１０Ｂの基である；ここで、
Ｒ^８は水素、または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、これはフッ素による三置換までの置換に付されていてもよい；
Ｒ^９は、フェニル、またはフッ素による三置換までの置換に付されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルである；ならびに
Ｒ^１０ＡおよびＲ^１０Ｂは、それぞれ独立して、水素、または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、これはフッ素による三置換までの置換に付されていてもよい；
Ｒ^１はハロゲン、トリフルオロメトキシ、（トリフルオロメチル）スルファニル、ペンタフルオロスルファニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリメチルシリル、シクロプロピルまたはシクロブチルである；
ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルはフッ素による三置換までの置換に付されていてもよい；ならびに
シクロプロピルおよびシクロブチルはフッ素による二置換までの置換に付されていてもよい；
Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して、水素、フッ素、塩素、メチルまたはトリフルオロメチルである；
Ｒ^５は、フッ素による三置換までの置換に付されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、あるいはフッ素、塩素、メトキシまたはシクロプロピルである；ならびに
Ａｒは、フッ素および塩素により同一に又は異なって一置換または二置換されていてもよいフェニルであり、あるいはピリジルまたはチエニルである］の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、該Ｎ−オキシドの塩、および該Ｎ−オキシドおよびその塩の溶媒和物を提供する。

Claims

式（Ｉ）

［式中、
Ｒ^Ａは、水素、ハロゲン、ペンタフルオロスルファニル、シアノ、ニトロ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノまたは式−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^６、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ^６もしくは−Ｓ（＝Ｏ）_ｎ−Ｒ^７の基である；
ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシはフッ素による三置換までの置換に付されていてもよい；
ここで、
Ｒ^６は水素、または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、これはフッ素による三置換までの置換に付されていてもよい；
Ｒ^７は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、これはヒドロキシル、メトキシまたはエトキシにより置換されていてもよく、あるいはフッ素による三置換までの置換に付されていてもよい；ならびに
ｎは０、１または２の数字である；
ＤはＣ−Ｒ^ＤまたはＮである；
ＥはＣ−Ｒ^ＥまたはＮである；
ＧはＣ−Ｒ^ＧまたはＮである；
ここで、環構成要素Ｄ、ＥおよびＧの２個以下が同時にＮである；
ここで、
Ｒ^ＤおよびＲ^Ｅは、それぞれ独立して、水素、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシである；ならびに
Ｒ^Ｇは水素、フッ素、塩素、臭素、メチルまたはトリフルオロメチルである；
ＺはＯＨ、または式−ＮＨ−Ｒ^８、−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｒ^９もしくは−ＮＨ−ＳＯ_２−ＮＲ^１０ＡＲ^１０Ｂの基である；ここで、
Ｒ^８は水素、または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、これはフッ素による三置換までの置換に付されていてもよい；
Ｒ^９は、フェニル、またはフッ素による三置換までの置換に付されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルである；ならびに
Ｒ^１０ＡおよびＲ^１０Ｂは、それぞれ独立して、水素、または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、これはフッ素による三置換までの置換に付されていてもよい；
Ｒ^１はハロゲン、トリフルオロメトキシ、（トリフルオロメチル）スルファニル、ペンタフルオロスルファニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリメチルシリル、シクロプロピルまたはシクロブチルである；
ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルはフッ素による三置換までの置換に付されていてもよい；ならびに
シクロプロピルおよびシクロブチルはフッ素による二置換までの置換に付されていてもよい；
Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して、水素、フッ素、塩素、メチルまたはトリフルオロメチルである；
Ｒ^５は、フッ素による三置換までの置換に付されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、あるいはフッ素、塩素、メトキシまたはシクロプロピルである；ならびに
Ａｒは、フッ素および塩素により同一に又は異なって一置換または二置換されていてもよいフェニルであり、あるいはピリジルまたはチエニルである］の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、該Ｎ−オキシドの塩、および該Ｎ−オキシドおよびその塩の溶媒和物。
Ｒ^Ａが水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシまたは式−Ｓ（＝Ｏ）_ｎ−Ｒ^７の基である；ここで、
Ｒ^７がメチルまたはトリフルオロメチルである；および
ｎが０または２の数字である；
ＤがＣ−Ｒ^ＤまたはＮである；ここで、
Ｒ^Ｄが水素またはフッ素である；
ＥがＣ−Ｈである；
ＧがＣ−Ｒ^ＧまたはＮである；ここで、
Ｒ^Ｇが水素、フッ素または塩素である；
ＺがＯＨである；
Ｒ^１が塩素、臭素、ヨウ素、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（トリフルオロメチル）スルファニル、ペンタフルオロスルファニルまたはトリメチルシリルである；
Ｒ^２およびＲ^３がそれぞれ水素である；
Ｒ^４が水素、フッ素または塩素である；
Ｒ^５がメチル、塩素またはシクロプロピルである；ならびに
Ａｒが、ピリジル、またはフッ素により一置換されていてもよいフェニルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物。
Ｒ^Ａがフッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシまたは式−Ｓ（＝Ｏ）_ｎ−Ｒ^７の基である；ここで、
Ｒ^７がメチルまたはトリフルオロメチルである；および
ｎが０または２の数字である；
ＤがＣ−Ｈである；
ＥがＣ−Ｈである；
ＧがＣ−Ｒ^ＧまたはＮである；ここで、
Ｒ^Ｇが水素、フッ素または塩素である；
ＺがＯＨである；
Ｒ^１が塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチルまたはトリメチルシリルである；
Ｒ^２およびＲ^３がそれぞれ水素である；
Ｒ^４が水素または塩素である；
Ｒ^５がメチルである；ならびに
Ａｒが、４−ピリジル、またはフッ素により一置換されていてもよいフェニルである、請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物。
カルボン酸機能の活性化を伴う式（ＩＩ）

の化合物（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＡｒは、請求項１〜３のいずれか１項に示されているのと同意義を有する）を式（ＩＩＩ）

のアミン化合物［式中、Ｒ^Ａ、Ｄ、ＥおよびＧは、請求項１〜３のいずれか１項に示されているのと同意義を有し、Ｔは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたはベンジルである］にカップリングして、式（ＩＶ）

の化合物（式中、Ｒ^Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、ＡｒおよびＴは前記と同意義を有する）を得た後、
エステル基Ｔを除去して式（Ｉ−Ａ）

（式中、Ｒ^Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＡｒは、請求項１〜３のいずれか１項に示されているのと同意義を有する）のカルボン酸を得て、必要に応じて、カルボン酸（Ｉ−Ａ）を式（Ｖ）

（式中、Ｒ^Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＡｒは、請求項１〜３のいずれか１項に示されているのと同意義を有する）の対応する酸クロリドに変換した後、
対応する酸クロリドを式（ＶＩ）
Ｈ_２Ｎ−Ｒ^８（ＶＩ）
（式中、Ｒ^８は、請求項１に示されているのと同意義を有する）の化合物と反応させて、
式（Ｉ−Ｂ）

（式中、Ｒ^Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^８およびＡｒは前記と同意義を有する）のカルボキサミドを得て、
このようにして得られた式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の化合物を、所望により、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸で、その溶媒和物、塩および／または該塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物の製造方法。
疾患の治療および／または予防のための、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
特発性肺線維症、肺高血圧、閉塞性細気管支炎症候群、炎症性および線維性皮膚および眼障害、ならびに内臓の線維性障害の治療および／または予防方法における使用のための、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
特発性肺線維症、肺高血圧、閉塞性細気管支炎症候群、炎症性および線維性皮膚および眼障害、ならびに内臓の線維性障害の治療および／または予防のための医薬の製造のための、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物の使用。
請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物を、医薬上適切な１以上の不活性無毒性賦形剤と組み合わせて含む医薬。
請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物を、ＰＤＥ５インヒビター、ｓＧＣアクチベーター、ｓＧＣ刺激物質、プロスタサイクリン類似体、ＩＰ受容体アゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、シグナル伝達カスケードを抑制する化合物およびピルフェニドンからなる群から選択される１以上の他の有効成分と組み合わせて含む医薬。
特発性肺線維症、肺高血圧、閉塞性細気管支炎症候群、炎症性および線維性皮膚および眼障害、ならびに内臓の線維性障害の治療および／または予防のための、請求項８または９記載の医薬。