JP2022542144A - アセチル補酵素ａシンテターゼ短鎖２（ａｃｓｓ２）の小分子阻害剤 - Google Patents

アセチル補酵素ａシンテターゼ短鎖２（ａｃｓｓ２）の小分子阻害剤 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物に関する。本化合物を使用して、アセチル補酵素Ａシンテターゼ短鎖２（ＡＣＳＳ２）タンパク質を調節することができ、それによって、がん、細菌感染症、ウイルス感染症、寄生虫感染症、真菌感染症、神経変性疾患、神経障害、脳血管疾患、心血管疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患及び肥満症から選択される疾患を処置、寛解又は防止することができる。代替的又は追加的に、本化合物を使用して、健康的な加齢を促進することができる。【選択図】 なし

Description

発明の詳細な説明
本発明は、アセチル補酵素Ａシンテターゼ短鎖２（ＡＣＳＳ２）タンパク質の酵素活性の阻害における使用のための小分子に関する。したがって、小分子は、疾患、例えばがん、心障害、代謝障害、神経障害、線維性疾患、加齢障害、細菌及びウイルス感染症などの処置における使用のためであってもよい。本発明は、化合物それ自体、医薬組成物、化合物を製造する方法及びＡＣＳＳ２タンパク質を阻害する方法に及ぶ。
アセチルＣｏＡシンテターゼ（ＡＣＳＳ１～３）は、ＡＴＰ駆動プロセスにおけるＣｏＡとの酢酸の連結を通じた多機能代謝産物アセチル補酵素Ａ（アセチル－ＣｏＡ）への酢酸の変換において第１の酵素ステップを行う細胞酵素の一ファミリーである（Ｋｎｏｗｌｅｓ，Ｓ．Ｅ．；Ｊａｒｒｅｔｔ，Ｉ．Ｇ．；Ｆｉｌｓｅｌｌ，Ｏ．Ｈ．；Ｂａｌｌａｒｄ，Ｆ．Ｊ．、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．、１９７４、１４２、４０１～４１１）。ＡＣＳＳ１及びＡＣＳＳ３は、細胞のミトコンドリアで主に発現され、一方、ＡＣＳＳ２は、核区画及び細胞質区画の両方で発現される（Ｆｕｊｉｎｏ，Ｔ．；Ｋｏｎｄｏ，Ｊ．；Ｉｓｈｉｋａｗａ，Ｍ．；Ｍｏｒｉｋａｗａ，Ｋ．；Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｔ．Ｔ．、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００１、２７６、１１４２３～１１４２６；Ｌｕｏｎｇ，Ａ．；Ｈａｎｎａｈ，Ｖ．Ｃ．；Ｂｒｏｗｎ，Ｍ．Ｓ．；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｊ．Ｌ．、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２０００、２７５、２６４５８～２６４６６；Ａｒｉｙａｎｎｕｒ，Ｐ．Ｓ．；Ｍｏｆｆｅｔｔ，Ｊ．Ｒ．；Ｍａｄｈａｖａｒａｏ，Ｃ．Ｎ．；Ａｒｕｎ，Ｐ．ら、Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｎｅｕｒｏｌ、２０１０、５１８、２９５２～２９７７）。
アセチル－ＣｏＡは、細胞代謝において中心的役割を果たし、複数の細胞プロセスに関与する（Ｐｉｅｔｒｏｃｏｌａ，Ｆ．；Ｇａｌｌｕｚｚｉ，Ｌ．；Ｂｒａｖｏ－Ｓａｎ Ｐｅｄｒｏ，Ｊ．Ｍ．ら、Ｃｅｌｌ．Ｍｅｔａｂ、２０１５、２１、８０５～８２１）。栄養良好な哺乳類細胞では、アセチル－ＣｏＡがオキサロ酢酸と縮合することによりクエン酸回路に入ってクエン酸を生成し、クエン酸から様々な他の代謝産物を生成する（Ｓｒｅｒｅ，Ｐ．Ａ．、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９５９、２３４、２５４４～２５４７）。アセチル－ＣｏＡは、炭素源の鍵となる中間体であり、脂肪酸、アミノ酸及びステロールの合成に必須のビルディングブロックである。
細胞成長及び増殖は、代謝及びアセチル－ＣｏＡの利用能と密接に協調している。がんの特徴のうちの１つは、急速な、制御されない細胞増殖であり、これは、ＡＴＰ及び脂質産生を介したエネルギー及びバイオマスの産生の増加を必要とする。これは、細胞外の栄養が捕獲される方法と、細胞外の栄養がどのように代謝されるかとの両方の変化を伴う。栄養が制限された条件下で代謝率を増加させ、増殖能を亢進させる、がん細胞により採用された戦略を標的とすることは、魅力的な抗がん治療手法である。脂質、コレステロール及びアミノ酸合成の鍵となる細胞質制御因子の源、すなわちアセチル－ＣｏＡを標的とすることは特に説得力がある。
がん細胞内など、栄養が制限された条件では、好気的解糖が起こり、グルコース代謝から生成されたピルビン酸は、アセチル－ＣｏＡの合成に取られる代わりに、還元により乳酸へと優先的に変換される（「ワールブルク効果」）。応じて、酢酸取込み及びＡＣＳＳ２の両方が上方制御され、アセチル－ＣｏＡ合成に関してＡＣＳＳ２に大きく依拠しているプロセスである他の栄養からのアセチル－ＣｏＡの調達に著しい変化がある。
酢酸が取り込まれ、低酸素及び脂質欠乏腫瘍細胞を増殖させることによりバイオマスに代謝される（Ｃｏｒｂｅｔ，Ｃ．；Ｆｅｒｏｎ，Ｏ．、Ｃｕｒｒ．Ｏｐ Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．Ｍｅｔａｂ Ｃａｒｅ、２０１５、１８、３４６～３５３）。神経膠腫、肝細胞癌、非小細胞肺がん、及び前立腺がん患者における転移を検出するか、又はこれらのグレード分類を行う目的で、１１Ｃ－酢酸誘導陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）イメージングを使用することにより原発腫瘍を検出し、遠隔転移を確認するために、ある種の腫瘍の酢酸取込みの傾向が１０年間にわたって利用されてきた。これは、腫瘍細胞が栄養としてしばしばグルコースに優先して著しい量の酢酸を取り込んで、アセチル－ＣｏＡに対する腫瘍細胞の需要の増加を満たすことを示す初期の研究を強化する（Ｙｏｓｈｉｍｏｔｏ，Ｍ．；Ｗａｋｉ，Ａ．；Ｙｏｎｅｋｕｒａ，Ｙ．；Ｓａｄａｔｏ，Ｎ．ら、Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ．、２００１、２８、１１７～１２２）。
酢酸及びＡＣＳＳ２を栄養及び低酸素ストレス下の腫瘍細胞における決定的な代謝の中心点とする臨床的証拠がますます増えている。ゲノム解析は、ＡＣＳＳ２コピー数が、より高度で、より浸潤性の段階の乳がん及び転移性前立腺がんに関連することを明らかにする（Ｓｃｈｕｇ，Ｚ．Ｔ．；Ｐｅｃｋ，Ｂ．；Ｊｏｎｅｓ，Ｄ．Ｔ．；Ｚｈａｎｇ，Ｑ．；Ｇｒｏｓｓｋｕｒｔｈ，Ｓ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ、２０１５、２７、５７～７１）。ヒト乳房、卵巣、腎臓及び肺腫瘍サンプルに対して抗ＡＣＳＳ２抗体を使用する免疫組織化学（ＩＨＣ）は、ＡＣＳＳ２発現をほとんど示さなかったか、又は全く示さなかった対応する正常サンプルと比較して著しい発現を示した。グレード－２／３神経膠腫（Ｍａｓｈｉｍｏ，Ｔ．；Ｐｉｃｈｕｍａｎｉ，Ｋ．；Ｖｅｍｉｒｅｄｄｙ，Ｖ．；Ｈａｔａｎｐａａ，Ｋ．Ｊ．、Ｃｅｌｌ、２０１４、１５９、１６０３～１６１４）又はトリプルネガティブ乳がん（Ｃｏｍｅｒｆｏｒｄ，Ｓ．Ａ．；Ｈｕａｎｇ，Ｚ．；Ｄｕ，Ｘ．；Ｗａｎｇ，Ｙ．ら、Ｃｅｌｌ、２０１４、１５９、１５９１～１６０２）を有する患者の生存分析は、高いＡＣＳＳ２発現が、より短い全生存期間に関連することを示す。これらの臨床所見は、酢酸取込みと、ＡＣＳＳ２発現と、がん進行との間の強い相関を示す。これは、ＡＣＳＳ２活性の阻害が、酢酸代謝性腫瘍を有する患者に利益をもたらし得ることを示唆する。
低酸素腫瘍細胞は、高レベルの細胞質ＡＣＳＳ２を発現させる。腫瘍細胞におけるＲＮＡ干渉によるＡＣＳＳ２のノックダウンは、長期低酸素下ｉｎ ｖｉｔｒｏで腫瘍細胞死を増強し、ｉｎ ｖｉｖｏで腫瘍成長を遅らせた（Ｙｏｓｈｉｉ，Ｙ．；Ｆｕｒｕｋａｗａ，Ｔ．；Ｙｏｓｈｉｉ，Ｈ．；Ｍｏｒｉ，Ｔ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ．、２００９、１００、８２１～８２７）。これは、腫瘍進行におけるＡＣＳＳ２の役割を支持し、薬理学的阻害剤の理論的根拠となる。ＡＣＳＳ２活性を制限することによる酢酸の代謝の妨害は、弾力的な腫瘍細胞から決定的な栄養源を奪うであろうし、難治性腫瘍の成長を停止又は終了させ得る。
ＡＣＳＳ２は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼにアセチル－ＣｏＡを供給して、ヒストンのリシン残基をアセチル化し（Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｈ．；ＭｃＣａｆｆｅｒｙ，Ｊ．Ｍ．；Ｉｒｉｚａｒｒｙ，Ｒ．Ａ．；Ｂｏｅｋｅ，Ｊ．Ｄ．、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ、２００６、２３、２０７～２１７）、それにより、クロマチンのエピジェネティック修飾を通じて成長遺伝子の転写を制御する（Ｋａｅｌｉｎ，Ｗ．Ｇ．；ＭｃＫｎｉｇｈｔ，Ｓ．Ｌ．、Ｃｅｌｌ、２０１３、１５３、５６～６９）。クロマチンの異常制御は、グルコース恒常性、ニューロン遺伝子転写、オートファジー及びミトコンドリア呼吸など、アセチル化に依存する多様な細胞プロセスに影響を及ぼす可能性があり、神経変性、神経障害、免疫不全及び代謝疾患などの状態と結び付いている（Ｍｉｒａｂｅｌｌａ，Ａ．Ｃ．；Ｆｏｓｔｅｒ，Ｂ．Ｍ．；Ｂａｒｔｋｅ，Ｔ．、Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａ、２０１６、１２５、７５～９３）。がん細胞がそのエネルギー需要及びバイオマス需要の増加を満たすために代謝的適応を利用する程度を考慮して、がん細胞もそのエピジェネティックなフットプリントの大きな変化を生じさせて腫瘍の成長及び生存を助け得ることが提案されている（Ｌｕ，Ｃ．；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｃ．Ｂ．、Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ．、２０１２、１６、９～１７）。
ヘテロ二量体のストレス応答性転写因子低酸素誘導因子２α（ＨＩＦ－２α）は、Ｃｒｅｂ結合タンパク質（ＣＢＰ）によるアセチル化を通じて制御され、ひいては、このアセチル化は、ＡＣＳＳ２によるアセチル－ＣｏＡ産生により制御される（Ｃｈｅｎ，Ｒ．；Ｘｕ，Ｍ．；Ｎａｇａｔｉ，Ｊ．Ｓ．；Ｈｏｇｇ，Ｒ．Ｔ．；Ｄａｓ，Ａ．ら、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ、２０１５、１０、ｅ０１１６５１５）。腫瘍細胞におけるＡＣＣＳ２又はＨＩＦ－２αのノックダウンは、低酸素中に細胞増殖、細胞遊走及び浸潤を障害し、ＨＴ１０８０側腹部腫瘍を有するマウスの腫瘍負荷の著しい減少につながる。
ＡＣＳＳ２は、ＮＡＤ依存性脱アセチル化酵素サーチュインにより翻訳後修飾される。サーチュインは、エネルギー恒常性及び加齢において中心的役割を果たし、したがって、ＡＣＳＳ２及び酢酸代謝の制御も加齢において中心的役割を果たし得ることが提案されている（Ｓｈｉｍａｚｕ，Ｔ．；Ｈｉｒｓｃｈｅｙ，Ｍ．Ｄ．；Ｈｕａｎｇ，Ｙ．；Ｈｏ，Ｌ．Ｔ．Ｙ．；Ｖｅｒｄｉｎ，Ｅ．、Ｍｅｃｈ．Ａｇｅｉｎｇ Ｄｅｖｅｌｏｐ．、２０１０、１３１、５１１～５１６）。
加齢の原因は多因子性であるが、代謝能の進行性の低下において明らかである。個体は加齢するので、細胞損傷並びに内因性の修復プロセス及び解毒プロセスへの変化の付随的な蓄積が存在する。健康的な加齢は、オートファジーによって部分的に媒介される、損傷した細胞物質の効率的な除去に依存する（Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇ，Ｔ．；Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ，Ｓ．；Ａｎｄｒｙｕｓｈｋｏｖａ，Ａ．ら、Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ．、２０１４、１９、４３１～４４４）。哺乳類細胞におけるＡＣＣＳ２のノックダウンは、オートファジーの強い誘導及び寿命の維持をもたらし、一方、細胞の栄養飢餓は、同じ効果を達成する（Ｍａｒｉｎｏ，Ｇ．；Ｐｉｅｔｒｏｃｏｌａ，Ｆ．；Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇ，Ｔ．；Ｋｏｎｇ，Ｙ．ら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ、２０１４、５３、７１０～７２５）。
ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）は、脂質合成の堅調な増加を誘導して、増殖性感染の機会を増加させる。ＡＣＳＳ２ノックアウトヒト線維芽細胞において、ＨＣＭＶ誘導脂質生合成及びウイルス増殖の両方が正常対照と比較して急激に低下したことが最近示され（Ｖｙｓｏｃｈａｎ，Ａ．；Ｓｅｎｇｕｐｔａ，Ａ．；Ｗｅｌｊｉｅ，Ａ．Ｍ．；Ａｌｗｉｎｅ，Ｊ．Ｃ．；Ｙｕ，Ｙ．、ＰＮＡＳ、２０１７、１１４、Ｅ１５２８～Ｅ１５３５）、ＡＣＳＳ２の障害が、いくつかのタイプの感染において抗ウイルス療法として何らかの有用性を有し得ることを示唆している。Ｍａｒｔｉｎｅｚ－Ｍｉｃａｅｌｏらは、ＡＣＳＳ２が栄養センシングタンパク質、及び代謝恒常性の鍵となる制御因子であることを示した（Ｍａｒｔｉｎｅｚ－Ｍｉｃａｅｌｏ，Ｎ．；Ｇｏｎｚａｌｅｚ－Ａｂｕｉｎ，Ｎ．；Ｔｅｒｒａ，Ｘ．；Ａｒｄｅｖｏｌ，Ａ．；Ｐｉｎｅｎｔ，Ｍ．ら、Ｄｉｓｅａｓｅ Ｍｏｄ．Ｍｅｃｈａｎ、２０１６、９、１２３１～１２３９）。ＡＣＳＳ２遺伝子発現は、ＴＣＡが関与する代謝産物の肝濃度と、グルコース血漿レベルと相関した。高脂肪食が与えられたマウスのリンタンパク質分析（Ｓｈａｉｋ，Ａ．Ａ．；Ｑｉｕ，Ｂ．；Ｗｅｅ，Ｓ．；Ｃｈｏｉ，Ｈ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、２０１６、６、２５８４４）は、ＡＣＳＳ２のリン酸化の低下を含む、脂質及びグルコース恒常性に関与するいくつかの酵素における一連のリン酸化の変化を示した。これは、肥満症におけるこのタンパク質の役割を示す。Ｈｕａｎｇらは、ＡＣＳＳ２のノックダウン後の食餌誘発性肥満症モデルにおいて体重及び脂肪肝の著しい減少を観察した。ＡＣＳＳ２の欠損は、食餌性脂質の吸収、肝臓への脂質輸送（Ｈｕａｎｇ，Ｚ．；Ｚｈａｎｇ，Ｍ．；Ｐｌｅｃ，Ａ．Ａ．；Ｅｓｔｉｌｌ，Ｓ．Ｊ．ら、ＰＮＡＳ、２０１８、１１５、Ｅ９４９９～Ｅ９５０６）を低下させるように見受けられ、酢酸利用能にしたがって全身の脂質代謝を制御する。これらの研究は、ＡＣＳＳ２の選択的阻害剤が肥満症及び脂肪性肝疾患において治療上の利益を有し得ることを示す。
この発展途上の知識は、ＡＣＳＳ２阻害の可能性のある治療用途のかなりの研究を促進した。
したがって、従来の治療手法に対して抵抗性であり得る、がん、神経障害及び代謝障害などの疾患を処置するための改善された療法が当技術分野において依然として必要とされている。当分野において改善された組成物及び方法を開発することが必要とされている。特に、ヒトＡＣＳＳ２タンパク質を阻害する化合物、並びにこうした調節の利益を得ることができる、疾患を処置するための方法が必要とされている。
本発明は、ＡＣＳＳ２タンパク質阻害剤の同定を試みる本発明者らの研究から生じた。
本発明の第１の態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる複合体、塩、溶媒和物、互変異性体若しくは多形が提供される。
Figure 2022542144000002
［式中、Ｘは、ＣＲ３又はＮであり、
Ｙは、ＣＲ４又はＮであり、
Ｚは、ＣＲ５又はＮであり、
ＬはＮＲ８であるか、又は存在せず、
Ｒ及びＲ１は、Ｈ、単環式又は二環式の任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、単環式又は二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ１０アルキル、任意選択で置換された単環式又は二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、任意選択で置換された単環式又は二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルケニル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ１０アルケニル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ１０アルキニル、任意選択で置換された単環式又は二環式の３～８員複素環、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ１０アルコキシ及びＮＲ９Ｒ１０からなる群からそれぞれ独立的に選択されており、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＯＯＲ９、ＣＮ、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＣＯＲ１０、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ１０アルキル、任意選択で置換された単環式若しくは二環式の３～８員複素環、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ１０アルキルスルホニル、ＮＲ９Ｒ１０、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ１０アルコキシ、単環式若しくは二環式の任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール又は単環式若しくは二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリールであり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＯ２、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ１０アルキル、任意選択で置換された単環式若しくは二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、任意選択で置換された単環式若しくは二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルケニル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ１０アルケニル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ１０アルキニル、任意選択で置換された単環式若しくは二環式の３～８員複素環、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ１０アルコキシ、単環式若しくは二環式の任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール又は単環式若しくは二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリールであり、
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、単環式又は二環式の任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ１０アルキル、任意選択で置換された単環式又は二環式の３～８員複素環、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ１０アルコキシ及び任意選択で置換された単環式又は二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立的に選択されており、
Ｒ６は、Ｈ又は任意選択で置換されたＣ１～Ｃ１０アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ１０アルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ１０アルケニル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ１０アルキニル、単環式若しくは二環式の任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、単環式若しくは二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換された単環式若しくは二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、又は任意選択で置換された単環式若しくは二環式の３～８員複素環であり、
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン及び任意選択で置換されたＣ１～Ｃ１０アルキルからなる群から選択されており、
Ｒ９及びＲ１０は、Ｈ、単環式又は二環式の任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、単環式又は二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ１０アルキル、任意選択で置換された単環式又は二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、任意選択で置換された単環式又は二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルケニル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ１０アルケニル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ１０アルキニル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ１０アルコキシ及びＮＨ２からなる群からそれぞれ独立的に選択されている。］
本発明者らは、式（Ｉ）の化合物が療法において、又は医薬として有用であることを見出した。
本発明は、式（Ｉ）の化合物のコンジュゲートにも及ぶ。
したがって、本発明の第２の態様において、式（ＩＩ）のコンジュゲートが提供される。
Figure 2022542144000003
［式中、Ｃは、式（Ｉ）の化合物であり、
Ｌ１及びＬ２はリンカーであり、
Ｔは標的化部分であり、
ａは、１～５の間の整数であり、
ｂは、１～１０の間の整数であり、
ｚは、１～５の間の整数である。］
水素が式（Ｉ）の化合物から除去されてもよく、且つさもなければ水素が存在するであろう位置にＬ１が結合されてもよいことを理解することができる。
こうしたコンジュゲートは、標的化部分を介して、ある種の細胞型又は腫瘍型を特異的に標的とするように設計されてもよく、標的化部分は、ちょうどそれらの細胞又は腫瘍に式（Ｉ）の化合物を導き、細胞特異的な方法でＡＣＳＳ２阻害剤を送達する。この標的送達の原理は、例えばＰｏｌａｋｉｓ，Ｐ．、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖｓ、２０１６、６８、３～１９に記載されているように、ＡＤＣ（抗体－薬物コンジュゲート）技術に密接に関係していることが当業者に既知であろう。次いで、リンカーは、切断するように設計されることになり、次いで、活性化合物は、細胞内に拡散し、ＡＣＳＳ２タンパク質に接触するであろう。
したがって、第３の態様において、療法における使用のための式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる複合体、塩、溶媒和物、互変異性体若しくは多形、或いは式（ＩＩ）のコンジュゲートが提供される。
本発明者らは、式（Ｉ）の化合物及び式（ＩＩ）のコンジュゲートがアセチル補酵素Ａシンテターゼ短鎖２（ＡＣＳＳ２）タンパク質の調節において有用であることも見出した。
したがって、第４の態様において、アセチル補酵素Ａシンテターゼ短鎖２（ＡＣＳＳ２）タンパク質の調節における使用のための式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる複合体、塩、溶媒和物、互変異性体若しくは多形、或いは式（ＩＩ）のコンジュゲートが提供される。
好ましくは、式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）のコンジュゲートは、ＡＣＳＳ２タンパク質の阻害、又は不活化における使用のためである。式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）のコンジュゲートは、アセチル－ＣｏＡの産生、脂質への酢酸取込み、ヒストンへの酢酸取込み及び腫瘍細胞への酢酸の取込みからなる群から選択される１つ又は複数の生物学的作用の低下から分かるようなＡＣＳＳ２酵素活性の阻害、又は不活化における使用のためであってもよい。
ＡＣＳＳ２タンパク質を阻害することにより、がん、細菌感染症、ウイルス感染症、寄生虫感染症、神経変性疾患、心血管疾患、脂肪性肝疾患、代謝障害を処置、寛解又は防止し、健康的な加齢を促進することが可能である。
有利に、本発明の化合物及びコンジュゲートは、タンパク質のヒトＡＣＣＳファミリーのただ１つのサブタイプを選択的に阻害する。本発明の化合物は、ＡＣＣＳ２の強力な阻害剤であるが、ＡＣＳＳ１又はＡＣＳＳ３を阻害しない。
ＡＣＳＳ２タンパク質を阻害することにより、がん、細菌感染症、ウイルス感染症、寄生虫感染症、真菌感染症、神経変性疾患、神経障害、脳血管疾患、心血管疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患、肥満症を処置、寛解又は防止し、健康的な加齢を促進することが可能である。
したがって、第５の態様において、がん、細菌感染症、ウイルス感染症、寄生虫感染症、真菌感染症、神経変性疾患、神経障害、脳血管疾患、心血管疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患及び肥満症から選択される疾患の処置、寛解若しくは防止における使用又は健康的な加齢の促進における使用のための式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる複合体、塩、溶媒和物、互変異性体若しくは多形、或いは式（ＩＩ）のコンジュゲートが提供される。
好ましくは、疾患はがんである。
第６の態様において、対象においてＡＣＳＳ２タンパク質を阻害する方法であって、こうした処置を必要とする対象に、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる複合体、塩、溶媒和物、互変異性体若しくは多形、或いは式（ＩＩ）のコンジュゲートを投与するステップを含む、方法が提供される。
好ましくは、本方法は、ＡＣＳＳ２タンパク質を阻害するステップを含む。
第７の態様において、がん、細菌感染症、ウイルス感染症、寄生虫感染症、真菌感染症、神経変性疾患、神経障害、脳血管疾患、心血管疾患、代謝障害、非アルコール性脂肪性肝疾患及び肥満症から選択される疾患を処置、寛解若しくは防止する方法又は健康的な加齢を促進する方法であって、こうした処置を必要とする対象に、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる複合体、塩、溶媒和物、互変異性体若しくは多形、或いは式（ＩＩ）のコンジュゲートを投与するステップを含む、方法が提供される。
「を防止すること」という用語は、「の可能性を低減すること」を意味し得ると理解することができる。
神経変性障害は、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病又はハンチントン病であってもよい。神経障害は、不安、うつ病、自閉症又は外傷後ストレス障害であってもよい。
寄生虫感染症はマラリアであってもよい。
代謝障害は、肥満症又は脂肪性肝疾患、例えば非アルコール性脂肪性肝炎であってもよい。
健康的な加齢の促進は、オートファジー及びオートファジータンパク質クリアランスの回復又は亢進を含んでもよい。
１つの好ましい実施形態において、疾患はがんである。がんは、結腸直腸がん、気道－消化器扁平上皮がん、消化管間質腫瘍、肺がん、脳がん、神経芽細胞腫、グリア腫瘍、星細胞腫、神経膠芽細胞腫、肝がん、胃がん、肉腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、卵巣がん、子宮がん、乳がん、黒色腫、前立腺がん、膀胱がん、膵癌又は腎癌からなる群から選択されてもよい。いくつかの実施形態において、がんは、健常対象のものと比較して、組織において上方制御されたＡＣＳＳ２発現及び／又はＡＣＳＳ２活性を有してもよい。
代替の好ましい実施形態において、疾患はウイルス感染症である。ウイルス感染症は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症又はヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）感染症であってもよい。
文脈が特に示さない限り、本発明の化合物に関連して以下の定義が使用される。
本明細書の説明及び特許請求の範囲全体にわたって、「を含む（comprise）」という語並びに「を含む（comprising）」及び「を含む（comprises）」などの他の形態の語は、を含むがこれらに限定されない（including but not limited to）を意味し、例えば、他の添加剤、成分、整数、又はステップを排除することは意図されない。
本説明及び添付の特許請求の範囲において使用されるとき、単数形「a」、「an」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が特に明確に示さない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「組成物（a composition）」への言及は、２種以上のこうした組成物の混合物を含む。
「任意選択の（optional）」又は「任意選択で（optionally）」は、続いて記載される事象、操作若しくは状況が起こり得るか、又は起こり得ないこと、並びに説明が、事象、操作又は状況が発生する場合の例、及び事象、操作又は状況が発生しない場合の例を含むことを意味する。
本明細書において使用される「アルキル」という用語は、特に指定のない限り、飽和直線状又は分岐状炭化水素を指す。特定の実施形態において、アルキル基は、一級、二級、又は三級炭化水素である。特定の実施形態において、アルキル基は、１～１０個の炭素原子、すなわちＣ１～Ｃ１０アルキルを含む。Ｃ１～Ｃ１０アルキルは、例えばメチル、エチル、ｎ－プロピル（１－プロピル）及びイソプロピル（２－プロピル、１－メチルエチル）、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル並びにデシルを含む。アルキル基は、非置換であり得るか、又はハロゲン、ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択で置換されたアリールオキシ、任意選択で置換されたヘテロアリールオキシ、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＣＮ、オキソ、アジド、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯＯＲ９、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、＝ＮＯＲ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル及び任意選択で置換された３～８員複素環のうちの１つ若しくは複数で置換され得る。したがって、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ１０アルキルは、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ１０ハロアルキル、すなわち少なくとも１個のハロゲンで置換された、且つＯＨ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択で置換されたアリールオキシ、任意選択で置換されたヘテロアリールオキシ、ＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＣＮ、オキソ、アジド、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯＯＲ９、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、＝ＮＯＲ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び任意選択で置換された３～８員複素環のうちの１つ又は複数で任意選択でさらに置換されたＣ１～Ｃ１０アルキルであってもよいことが理解されるであろう。任意選択で置換されたＣ１～Ｃ１０アルキルは、ポリフルオロアルキル、好ましくはＣ１～Ｃ３ポリフルオロアルキルであってもよい。Ｒ９及びＲ１０は、第１の態様に関して定義された通りであってもよい。Ｒ９及びＲ１０は、Ｈ、ハロゲン及び任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルからなる群からそれぞれ独立的に選択されてもよい。
「アルキレン」という用語は、本明細書において使用されるとき、特に指定のない限り、二価の飽和直線状又は分岐状炭化水素を指す。特定の実施形態において、アルキレン基は、一級、二級、又は三級炭化水素である。特定の実施形態において、アルキレン基は、１～６個の炭素原子、すなわちＣ１～Ｃ６アルキレンを含む。Ｃ１～Ｃ６アルキレンは、例えばメチレン、エチレン、ｎ－プロピレン及びイソプロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、イソブチレン、ｓｅｃ－ブチレン、ｔｅｒｔ－ブチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、及びイソヘキシレンを含む。アルキレン基は、非置換であり得るか、又は任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択で置換されたアリールオキシ、任意選択で置換されたヘテロアリールオキシ、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮ、オキソ、アジド、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯＯＲ９、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、＝ＮＯＲ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル及び任意選択で置換された３～８員複素環のうちの１つ若しくは複数で置換され得る。したがって、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキレンは、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６ハロアルキレン、すなわち少なくとも１個のハロゲンで置換された、且つ任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択で置換されたアリールオキシ、任意選択で置換されたヘテロアリールオキシ、ＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＣＮ、オキソ、アジド、アジド、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯＯＲ９、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、＝ＮＯＲ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル及び任意選択で置換された３～８員複素環のうちの１つ又は複数で任意選択でさらに置換されたＣ１～Ｃ６アルキレンであってもよいことが理解されるであろう。任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキレンは、任意選択で置換されたポリフルオロアルキレン、好ましくはＣ１～Ｃ３ポリフルオロアルキレンであってもよいことが理解されるであろう。Ｒ９及びＲ１０は、第１の態様に関して定義された通りであってもよい。Ｒ９及びＲ１０は、Ｈ、ハロゲン及び任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルからなる群からそれぞれ独立的に選択されてもよい。
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フルオロ（－Ｆ）、クロロ（－Ｃｌ）、ブロモ（－Ｂｒ）及びヨード（－Ｉ）を含む。
「ポリフルオロアルキル」という用語は、２個以上の水素原子がフッ素原子によって置き換えられているＣ１～Ｃ３アルキル基を表してもよい。この用語は、ペルフルオロアルキル基、すなわち、すべての水素原子がフッ素原子によって置き換えられているＣ１～Ｃ３アルキル基を含んでもよい。したがって、用語Ｃ１～Ｃ３ポリフルオロアルキルは、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３，３，３－トリフルオロプロピル、２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル、及び２，２，２－トリフルオロ－１－（トリフルオロメチル）エチルを含むがこれらに限定されない。
「アルコキシ」は、Ｒ１１が、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル基、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル又は任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニルである基Ｒ１１－Ｏ－を指す。例示的なＣ１～Ｃ６アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ（１－プロポキシ）、ｎ－ブトキシ及びｔｅｒｔ－ブトキシを含むがこれらに限定されない。アルコキシ基は、非置換であり得るか、又はハロゲン、ＯＨ、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＣＮ、オキソ、アジド、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯＯＲ９、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、＝ＮＯＲ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、任意選択で置換されたアリールオキシ、任意選択で置換されたヘテロアリールオキシ、任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び３～８員複素環のうちの１つ若しくは複数で置換され得る。Ｒ９及びＲ１０は、第１の態様に関して定義された通りであってもよい。Ｒ９及びＲ１０は、Ｈ、ハロゲン及び任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルからなる群からそれぞれ独立的に選択されてもよい。
「アリール」は、芳香族６～１２員炭化水素基を指す。Ｃ６～Ｃ１２アリール基の例は、フェニル、α－ナフチル、β－ナフチル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル及びインダニルを含むがこれらに限定されない。アリール基は、非置換であり得るか、又は任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択で置換されたアリールオキシ、任意選択で置換されたヘテロアリールオキシ、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＣＮ、アジド、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯＯＲ９、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、＝ＮＯＲ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル及び任意選択で置換された３～８員複素環のうちの１つ若しくは複数で置換され得る。Ｒ９及びＲ１０は、第１の態様に関して定義された通りであってもよい。Ｒ９及びＲ１０は、Ｈ、ハロゲン及び任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルからなる群からそれぞれ独立的に選択されてもよい。
「アリーレン」は、二価の芳香族５～１０員炭化水素基を指す。アリーレン基は、アリール基に関して上記で定義された通りであってもよいが、アリール基から水素原子が除去されて、基が二価になっている。
「アリールオキシ」は、「アリール」が、任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール基である基アリール－Ｏ－を指す。
本明細書において使用される「二環」又は「二環式」という用語は、２個の縮合環を特徴とする分子を指し、縮合環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールである。１つの実施形態において、環は、２個の原子間の結合にわたって縮合されている。縮合により形成された二環式部分は、環間の結合を共有する。別の実施形態において、二環式部分は、環の一連の原子にわたって２個の環を縮合して橋頭を形成することにより形成される。同様に、「架橋」は、多環式化合物の２個の橋頭を接続する１個又は複数の原子の非分岐鎖である。別の実施形態において、二環式分子は、「スピロ」又は「スピロ環式」部分である。スピロ環式基は、スピロ環式部分の単一の炭素原子を介して炭素環式又は複素環式部分の単一の炭素原子に結合されているＣ３～Ｃ６シクロアルキル又は単環式若しくは二環式の３～８員複素環であってもよい。１つの実施形態において、スピロ環式基は、シクロアルキルであり、別のシクロアルキルに結合されている。別の実施形態において、スピロ環式基は、シクロアルキルであり、ヘテロシクリルに結合されている。さらなる実施形態において、スピロ環式基は、ヘテロシクリルであり、別のヘテロシクリルに結合されている。さらに別の実施形態において、スピロ環式基は、ヘテロシクリルであり、シクロアルキルに結合されている。スピロ環式基は、非置換であり得るか、又は任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択で置換されたアリールオキシ、任意選択で置換されたヘテロアリールオキシ、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＣＮ、オキソ、アジド、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯＯＲ９、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、＝ＮＯＲ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル及び任意選択で置換された３～８員複素環のうちの１つ若しくは複数で置換され得る。Ｒ９及びＲ１０は、第１の態様に関して定義された通りであってもよい。Ｒ９及びＲ１０は、Ｈ、ハロゲン及び任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルからなる群からそれぞれ独立的に選択されてもよい。
「シクロアルキル」は、非芳香族、飽和、部分飽和、単環式、二環式又は多環式炭化水素の３～６員環系を指す。Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルの代表例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含むがこれらに限定されない。シクロアルキル基は、非置換であり得るか、又は任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択で置換されたアリールオキシ、任意選択で置換されたヘテロアリールオキシ、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＣＮ、オキソ、アジド、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯＯＲ９、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、＝ＮＯＲ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル及び任意選択で置換された３～８員複素環のうちの１つ若しくは複数で置換され得る。Ｒ９及びＲ１０は、第１の態様に関して定義された通りであってもよい。Ｒ９及びＲ１０は、Ｈ、ハロゲン及び任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルからなる群からそれぞれ独立的に選択されてもよい。
「シクロアルキレン」は、二価の非芳香族、飽和、部分飽和、単環式、二環式又は多環式炭化水素の３～６員環系を指す。シクロアルキレン基は、シクロアルキル基に関して上記で定義された通りであってもよいが、シクロアルキル基から水素原子が除去されて、基が二価になっている。
「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環原子がヘテロ原子である単環式又は二環式の芳香族５～１０員環系を指す。このヘテロ原子又は各ヘテロ原子は、酸素、硫黄及び窒素からなる群から独立的に選択されてもよい。５～１０員ヘテロアリール基の例は、フラン、チオフェン、インドール、アザインドール、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、Ｎ－メチルイミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、Ｎ－メチルピロール、ピラゾール、Ｎ－メチルピラゾール、１，３，４－オキサジアゾール、１，２，４－トリアゾール、１－メチル－１，２，４－トリアゾール、１Ｈ－テトラゾール、１－メチルテトラゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイミダゾール、Ｎ－メチルベンゾイミダゾール、アザベンゾイミダゾール、インダゾール、キナゾリン、キノリン、及びイソキノリンを含む。二環式の５～１０員ヘテロアリール基は、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン又はピリダジン環が５又は６員単環式のヘテロアリール環に縮合されたものを含む。ヘテロアリール基は、非置換であり得るか、又は任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択で置換されたアリールオキシ、任意選択で置換されたヘテロアリールオキシ、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＣＮ、オキソ、アジド、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯＯＲ９、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、＝ＮＯＲ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル及び任意選択で置換された３～８員複素環のうちの１つ若しくは複数で置換され得る。Ｒ９及びＲ１０は、第１の態様に関して定義された通りであってもよい。Ｒ９及びＲ１０は、Ｈ、ハロゲン及び任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルからなる群からそれぞれ独立的に選択されてもよい。
「ヘテロアリールオキシ」は、「ヘテロアリール」が、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール基である基ヘテロアリール－Ｏ－を指す。
「ヘテロアリーレン」は、少なくとも１個の環原子がヘテロ原子である二価の単環式又は二環式の芳香族５～１０員環系を指す。ヘテロアリーレン基は、ヘテロアリール基に関して上記で定義された通りであってもよいが、ヘテロアリール基から水素原子が除去されて、基が二価になっている。
「複素環」又は「ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の環原子がヘテロ原子である３～８員単環式、二環式又は架橋分子を指す。このヘテロ原子又は各ヘテロ原子は、酸素、硫黄及び窒素からなる群から独立的に選択されてもよい。複素環は、飽和していても、又は部分飽和していてもよい。例示的な３～８員ヘテロシクリル基は、アジリジン、オキシラン、オキシレン、チイラン、ピロリン、ピロリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジチオラン、ピペリジン、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－イル、テトラヒドロピラン、ピラン、モルホリン、ピペラジン、チアン、チイン、ピペラジン、アゼパン、ジアゼパン、オキサジンを含むがこれらに限定されない。ヘテロシクリル基は、非置換であり得るか、又は任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択で置換されたアリールオキシ、任意選択で置換されたヘテロアリールオキシ、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＣＮ、オキソ、アジド、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯＯＲ９、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、＝ＮＯＲ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル及び任意選択で置換された３～８員複素環のうちの１つ若しくは複数で置換され得る。Ｒ９及びＲ１０は、第１の態様に関して定義された通りであってもよい。Ｒ９及びＲ１０は、Ｈ、ハロゲン及び任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルからなる群からそれぞれ独立的に選択されてもよい。
「ヘテロシクレン」は、少なくとも１個の環原子がヘテロ原子である二価の３～８員単環式、二環式又は架橋分子を指す。ヘテロシクレン基は、複素環基に関して上記で定義された通りであってもよいが、複素環基から水素原子が除去されて、基が二価になっている。
「アルケニル」は、非分岐状又は分岐状であり得るオレフィン性不飽和炭化水素基を指す。特定の実施形態において、アルケニル基は、２～６個の炭素を有し、すなわちアルケニル基はＣ２～Ｃ６アルケニルである。Ｃ２～Ｃ６アルケニルは、例えばビニル、アリル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル及びヘキセニルを含む。アルケニル基は、非置換であり得るか、又は任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択で置換されたアリールオキシ、任意選択で置換されたヘテロアリールオキシ、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＣＮ、オキソ、アジド、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯＯＲ９、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、＝ＮＯＲ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル及び任意選択で置換された３～８員複素環のうちの１つ若しくは複数で置換され得る。Ｒ９及びＲ１０は、第１の態様に関して定義された通りであってもよい。Ｒ９及びＲ１０は、Ｈ、ハロゲン及び任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルからなる群からそれぞれ独立的に選択されてもよい。
「アルキニル」は、非分岐状又は分岐状であり得るアセチレン性不飽和炭化水素基を指す。特定の実施形態において、アルキニル基は、２～６個の炭素を有し、すなわちアルキニル基はＣ２～Ｃ６アルキニルである。Ｃ２～Ｃ６アルキニルは、例えばプロパルギル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニルを含む。アルキニル基は、非置換であり得るか、又は任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル、ハロゲン、ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択で置換されたアリールオキシ、任意選択で置換されたヘテロアリールオキシ、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＣＮ、オキソ、アジド、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯＯＲ９、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、＝ＮＯＲ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル及び任意選択で置換された３～８員複素環のうちの１つ若しくは複数で置換され得る。Ｒ９及びＲ１０は、第１の態様に関して定義された通りであってもよい。Ｒ９及びＲ１０は、Ｈ、ハロゲン及び任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルからなる群からそれぞれ独立的に選択されてもよい。
「アルキリン」という用語は、本明細書において使用されるとき、特に指定のない限り、二価の不飽和直線状又は分岐状炭化水素を指す。特定の実施形態において、アルキリン基は、一級、二級、又は三級炭化水素である。特定の実施形態において、アルキリン基は、１～６個の炭素原子、すなわちＣ２～Ｃ６アルキリンを含む。Ｃ２～Ｃ６アルキリンは、例えばエチリン、プロピリン、ブチリン、ペンチリン又はヘキシリンを含む。アルキリン基は、非置換であり得るか、又は任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択で置換されたアリールオキシ、任意選択で置換されたヘテロアリールオキシ、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＣＮ、オキソ、アジド、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯＯＲ９、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、＝ＮＯＲ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル及び任意選択で置換された３～８員複素環のうちの１つ若しくは複数で置換され得る。したがって、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキリンは、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６ハロアルキリン、すなわち少なくとも１個のハロゲンで置換された、且つ任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択で置換されたアリールオキシ、任意選択で置換されたヘテロアリールオキシ、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＣＮ、オキソ、アジド、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯＯＲ９、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、＝ＮＯＲ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル及び任意選択で置換された３～８員複素環のうちの１つ又は複数で任意選択でさらに置換されたＣ２～Ｃ６アルキリンであってもよいことが理解されるであろう。任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキリンは、任意選択で置換されたポリフルオロアルキリンであってもよいことが理解されるであろう。Ｒ９及びＲ１０は、上記で定義された通りであってもよい。Ｒ９及びＲ１０は、Ｈ、ハロゲン及び任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルからなる群からそれぞれ独立的に選択されてもよい。
「アルキルスルホニル」は、アルキルが、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、上記のように定義された通りである基アルキル－ＳＯ２－を指す。
式（Ｉ）の化合物の複合体は、薬物及び少なくとも１種の他の成分が化学量論量又は非化学量論量で存在する多成分複合体であると理解することができる。複合体は、塩又は溶媒和物以外であってもよい。このタイプの複合体は、クラスレート（薬物－ホスト包接複合体）及び共結晶を含む。後者は、非共有結合相互作用を通じて互いに結合されている中性分子構成成分の結晶複合体と典型的に定義されるが、塩との中性分子の複合体でもあり得る。溶融結晶化によるか、溶媒からの再結晶によるか、又は成分を一緒に物理的に摩砕することにより共結晶が調製されてもよい－参照により本明細書に組み込まれている、Ｏ．Ａｌｍａｒｓｓｏｎ及びＭ．Ｊ．Ｚａｗｏｒｏｔｋｏ（２００４）によるＣｈｅｍ Ｃｏｍｍｕｎ、１７、１８８９～１８９６を参照されたい。多成分複合体の一般的な総説については、参照により本明細書に組み込まれている、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ（１９７５年８月）によるＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９～１２８８を参照されたい。
「薬学的に許容できる塩」という用語は、その生物学的特性を保持し、毒性ではないか、又はさもなければ薬学的使用に望ましくないわけではない本明細書に記載の化合物の任意の塩を指すと理解することができる。こうした塩は、当技術分野において周知の様々な有機及び無機対イオンから誘導されてもよい。こうした塩は、以下を含むがこれらに限定されない：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、アジピン酸、アスパラギン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンチルプロピオン酸、グリコール酸、グルタル酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、ソルビン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ピクリン酸、ケイ皮酸、マンデル酸、フタル酸、ラウリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタン－ジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、４－メチルビシクロ［２．２．２］－オクタ－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ－ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、安息香酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キナ酸、ムコン酸及び同様の酸などの有機酸又は無機酸により生成される酸付加塩；或いは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、（ａ）金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン若しくはアルミニウムイオン、又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化亜鉛、及び水酸化バリウムなどのアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属水酸化物、アンモニアによって置き換えられるか、或いは（ｂ）アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレン－ジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ－ベンジルフェネチルアミン、Ｎ－メチルグルカミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）－アミノメタン、テトラメチルアンモニウムヒドロキシドなどの脂肪族、脂環式、又は芳香族有機アミンなどの有機塩基により配位されると生成される塩基付加塩。
薬学的に許容できる塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど、並びに化合物が塩基性官能基を含むとき、ハロゲン化水素酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩及びヨウ化水素酸塩、炭酸塩又は重炭酸塩、硫酸塩又は重硫酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、スルファミン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、シクロペンチルプロピオン酸塩、グリコール酸塩、グルタル酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、ソルビン酸塩、アスコルビン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、安息香酸塩、イセチオン酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩、ピクリン酸塩、ケイ皮酸塩、マンデル酸塩、フタル酸塩、ラウリン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２－ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、エタンスルホン酸塩、１，２－エタン－ジスルホン酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、４－クロロベンゼンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、４－トルエンスルホン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、４－メチルビシクロ［２．２．２］－オクタ－２－エン－１－カルボン酸塩、グルコヘプトン酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、トリメチル酢酸塩、ｔｅｒｔ－ブチル酢酸塩、ラウリル硫酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、キナ酸塩、ムコン酸塩、キシナホ酸塩などの非毒性の有機酸又は無機酸の塩を含んでもよい。
酸及び塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩も生成されてもよい。前述の塩は、対イオンが光学活性である塩、例えばＤ－乳酸塩、又はラセミである塩、例えばＤＬ－酒石酸塩を含むことを当業者は理解するであろう。
適した塩に関する総説については、Ｓｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２）を参照されたい。
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、以下の３つの方法のうちの１つ又は複数により調製されてもよい：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を所望の酸若しくは塩基と反応させることによる方法、
（ｉｉ）所望の酸若しくは塩基を使用して式（Ｉ）の化合物の適した前駆体から酸若しくは塩基不安定性の保護基を除去することによる方法、或いは
（ｉｉｉ）適切な酸若しくは塩基との反応によるか、又は適したイオン交換カラムにより式（Ｉ）の化合物のある塩を別の塩に変換することによる方法。
すべての３つの反応が溶液中で典型的に行われる。得られた塩は、析出して濾過により捕集することができるか、又は溶媒の蒸発により回収することができる。得られた塩におけるイオン化度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで様々であってもよい。
「溶媒和物」という用語は、非共有結合分子間力により結合された化学量論量又は非化学量論量の溶媒をさらに含む、本明細書に記載の化合物又はその塩を指すと理解することができる。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。本発明による薬学的に許容できる溶媒和物は、結晶化溶媒が同位体で置換されてもよいもの、例えばＤ２Ｏ、ｄ６－アセトン及びｄ６－ＤＭＳＯを含む。
有機水和物の現在受け入れられている分類体系は、隔離部位、チャネル、又は金属イオン配位水和物を定義するものである－参照により本明細書に組み込まれている、Ｋ．Ｒ．ＭｏｒｒｉｓによるＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５）を参照されたい。隔離部位水和物は、水分子が、介在する有機分子により互いとの直接接触から隔離されている水和物である。チャネル水和物では、水分子が他の水分子の隣にある格子チャネル内に水分子がある。金属イオン配位水和物では、水分子は金属イオンに結合されている。
溶媒又は水が堅く結合されているとき、複合体は、湿度とは無関係の明確な化学量論を有することになる。しかし、溶媒又は水が弱く結合されているとき、チャネル溶媒和物及び吸湿性化合物でのように、水／溶媒含有量は、湿度及び乾燥条件に依存することになる。こうした場合、非化学量論が標準になることになる。
本発明の化合物は、完全な非晶質から完全な結晶質までの範囲の連続した固体状態で存在してもよく、前記結晶材料の多形を含む。「非晶質」という用語は、材料が分子レベルで長距離秩序を欠き、温度に応じて、固体又は液体の物理的特性を示すことがある状態を指す。典型的には、こうした材料は、独特のＸ線回折パターンを与えず、固体の特性を示しながらも、より形式的には液体として記載される。加熱すると、状態の変化、典型的には二次（「ガラス転移」）によって特徴付けられる、固体特性から液体特性への変化が起こる。「結晶質」という用語は、材料が、分子レベルで規則配列した内部構造を有し、明確なピークを有する独特のＸ線回折パターンを与える固相を指す。こうした材料も、十分に加熱されると、液体の特性を示すことになるが、固体から液体への変化は、相変化、典型的には一次（「融点」）によって特徴付けられる。
本発明の化合物は、適した条件に曝されると、中間状態（中間相又は液晶）で存在することがある。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態（融解物又は溶液のいずれか）との間の中間である。温度変化の結果として生じる液晶性は「サーモトロピック」と記載され、水又は別の溶媒などの第２の成分の添加の結果生じる液晶性は「リオトロピック」と記載される。リオトロピック中間相を形成する可能性を有する化合物は「両親媒性」と記載され、イオン性（－ＣＯＯ－Ｎａ＋、－ＣＯＯ－Ｋ＋、若しくは－ＳＯ３ －Ｎａ＋など）又は非イオン性（－Ｎ－Ｎ＋（ＣＨ３）３など）極性頭部基を持つ分子からなる。さらなる情報については、参照により本明細書に組み込まれている、Ｎ．Ｈ．Ｈａｒｔｓｈｏｒｎｅ及びＡ．ＳｔｕａｒｔによるＣｒｙｓｔａｌｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ、第４版（Ｅｄｗａｒｄ Ａｒｎｏｌｄ、１９７０）を参照されたい。
Ｒ及びＲ１は、Ｈ、単環式又は二環式の任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、単環式又は二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換された単環式又は二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、任意選択で置換された単環式又は二環式の３～８員複素環、任意選択で置換された単環式又は二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルケニル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル及び任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニルからなる群からそれぞれ独立的に選択されてもよい。より好ましくは、Ｒ及びＲ１は、任意選択で置換されたフェニル環、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニル又は任意選択で置換された５若しくは６員ヘテロアリールからそれぞれ独立的に選択されている。最も好ましくはＲ及びＲ１は、それぞれ任意選択で置換されたフェニル環又はメチルである。
Ｒ及び／又はＲ１が、任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリールであるとき、アリールは、好ましくは任意選択で置換されたフェニルである。フェニルは、非置換であっても、又はハロゲン、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、ＣＯＲ、ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮ、Ｒ９ＣＯＲ１０、任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール若しくは任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリールのうちの１つ若しくは複数で置換されていてもよく、式中、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれＨ又は任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。より好ましくは、フェニルは非置換であるか、又はフッ素、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ＣＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮ、Ｒ９ＣＯＲ１０若しくはＣ６～Ｃ１２アリールのうちの１つ若しくは複数で置換されており、式中、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれＨ又はＣ１～Ｃ６アルキルである。最も好ましくは、フェニルは非置換であるか、又はフッ素、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＯＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３若しくはフェニルのうちの１つ若しくは複数で置換されている。
Ｒ及び／又はＲ１が、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリールであるとき、ヘテロアリールは、好ましくは任意選択で置換された５又は６員ヘテロアリール、より好ましくは任意選択で置換されたピリジニル又は任意選択で置換されたピラゾリルである。ヘテロアリールは、非置換であっても、又は任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ若しくはＯＨで置換されていてもよい。より好ましくは、ヘテロアリールは非置換であるか、又はＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ若しくはＯＨのうちの１つ若しくは複数で置換されている。最も好ましくは、ヘテロアリールは非置換であるか、又はメチル、ＯＣＨ３若しくはＯＨのうちの１つ若しくは複数で置換されている。
Ｒ及び／又はＲ１が、任意選択で置換された単環式又は二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルキルであるとき、シクロアルキルは、好ましくは非置換である。
Ｒ及び／又はＲ１が、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル又は任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニルであるとき、アルキル、アルケニル又はアルキニルは、好ましくは任意選択で置換されたＣ１～Ｃ３アルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ３アルケニル又は任意選択で置換されたＣ２～Ｃ３アルキニル、より好ましくは任意選択で置換されたＣ１～Ｃ２アルキル、任意選択で置換されたＣ２アルケニル又は任意選択で置換されたＣ２アルキニルである。アルキル、アルケニル又はアルキニルは、非置換であっても、又はハロゲン、任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール若しくは任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリールのうちの１つ若しくは複数で置換されていてもよい。好ましくは、アルキル、アルケニル又はアルキニルは非置換であるか、又はフッ素若しくはＣ６～Ｃ１２アリールのうちの１つ若しくは複数で置換されている。最も好ましくは、アルキル、アルケニル又はアルキニルは非置換であるか、又はフッ素若しくはフェニルのうちの１つ若しくは複数で置換されている。
Ｒ２は、Ｈ、ＣＯＯＲ９、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＣＮ、ＮＲ９ＣＯＲ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換された単環式若しくは二環式の３～８員複素環、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、単環式若しくは二環式の任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール又は単環式若しくは二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリールであってもよい。
Ｒ２が、ＣＯＯＲ９、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＣＮ、ＮＲ９ＣＯＲ１０、ＮＲ９Ｒ１０又はＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０であるとき、Ｒ９及びＲ１０は、独立的に、Ｈ又は任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換された単環式若しくは二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、単環式若しくは二環式の任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール又は単環式若しくは二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリールであってもよい。より好ましくは、Ｒ９及びＲ１０は、独立的にＨ又は任意選択で置換されたＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、任意選択で置換されたフェニル又は任意選択で置換された５若しくは６員ヘテロアリールである。Ｒ９及びＲ１０は、Ｈ、任意選択で置換されたメチル、シクロプロピル又は任意選択で置換されたピラゾリルであってもよい。Ｒ９又はＲ１０が、任意選択で置換されたアルキル又はシクロアルキルであるとき、アルキル又はシクロアルキルは、単環式若しくは二環式の任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール又は単環式若しくは二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリールで、好ましくは任意選択で置換されたフェニル又は単環式若しくは二環式の任意選択で置換された５若しくは６員ヘテロアリールで、より好ましくはフェニル又は任意選択で置換されたピラゾリルで置換されていてもよい。Ｒ９又はＲ１０が、任意選択で置換されたヘテロアリールであるとき、ヘテロアリールは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、より好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル、最も好ましくはメチルで置換されていてもよい。したがって、Ｒ２は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、
Figure 2022542144000004
、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、
Figure 2022542144000005
、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、
Figure 2022542144000006
であってもよい。
Ｒ２が、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル又は任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシであるとき、Ｒ２は、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ３アルキル又は任意選択で置換されたＣ１～Ｃ３アルコキシであってもよく、好ましくはＣＨ３又はＯＣＨ３である。
Ｒ２が、単環式又は二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリールであるとき、ヘテロアリールは、任意選択で置換された５又は６員ヘテロアリールであってもよく、任意選択で置換されたオキサゾリルであってもよい。ヘテロアリールは非置換であってもよい。
ＸはＣＲ３であってもよい。
ＹはＣＲ４であってもよい。
ＺはＣＲ５であってもよい。
好ましい実施形態において、ＸはＣＲ３であり、ＹはＣＲ４であり、ＺはＣＲ５である。
代替的に、ＸはＮであってもよい。ＹはＣＲ４であってもよく、ＺはＣＲ５であってもよい。したがって、代替の実施形態において、ＸはＮであり、ＹはＣＲ４であり、ＺはＣＲ５である。代替的に、ＹはＮであってもよく、ＺはＣＲ５であってもよい。したがって、さらなる代替の実施形態において、ＸはＮであり、ＹはＮであり、ＺはＣＲ５である。代替的に、ＹはＣＲ４であってもよく、ＺはＮであってもよい。したがって、さらなる別の代替の実施形態において、ＸはＮであり、ＹはＣＲ４であり、ＺはＮである。
代替的に、ＹはＮであってもよい。ＸはＣＲ３であってもよく、ＺはＣＲ５であってもよい。したがって、さらなる代替の実施形態において、ＸはＣＲ３であり、ＹはＮであり、ＺはＣＲ５である。
代替的に、ＺはＮであってもよい。ＸはＣＲ３であってもよく、ＹはＣＲ４であってもよい。したがって、さらなる別の実施形態において、ＸはＣＲ３であり、ＹはＣＲ４であり、ＺはＮである。
Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＲ２、ＮＲ２、ＮＯ２、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換された単環式又は二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、任意選択で置換された単環式又は二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルケニル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、単環式又は二環式の任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、単環式又は二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換された単環式又は二環式の３～８員複素環であってもよい。好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、単環式若しくは二環式の任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、任意選択で置換された単環式若しくは二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルキル又は単環式若しくは二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリールである。より好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、Ｂｒ、シクロプロピル又は任意選択で置換された５若しくは６員ヘテロアリールである。最も好ましくは、Ｒ３はＨである。
Ｒ３がハロゲンであるとき、ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであってもよく、より好ましくはＢｒである。
Ｒ３が、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであるとき、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルは、好ましくは任意選択で置換されたＣ１～Ｃ３アルキルであり、より好ましくは任意選択で置換されたメチルである。好ましくは、Ｃ１～Ｃ６アルキルは非置換である。
Ｒ３が、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキルであるとき、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキルは、好ましくは任意選択で置換されたシクロプロピルである。好ましくは、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルは非置換である。
Ｒ３が、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリールであるとき、ヘテロアリールは、好ましくは任意選択で置換された５又は６員ヘテロアリール、より好ましくは任意選択で置換されたピリジニル又はピラゾリルである。ヘテロアリールは、非置換であっても、又は任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ若しくはＯＨで置換されていてもよい。より好ましくは、ヘテロアリールは非置換であるか、又はＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ若しくはＯＨのうちの１つ若しくは複数で置換されている。最も好ましくは、ヘテロアリールは非置換であるか、又はメチル、ＯＣＨ３若しくはＯＨのうちの１つ若しくは複数で置換されている。
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、単環式若しくは二環式の任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択で置換された単環式若しくは二環式の３～８員複素環、又は任意選択で置換された単環式若しくは二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立的に選択されてもよい。より好ましくは、Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ又は任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであってもよい。最も好ましくは、Ｒ４及びＲ５はＨである。
Ｒ４及び／又はＲ５がハロゲンであるとき、ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであってもよく、より好ましくはＦである。
Ｒ６は、Ｈ又は任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであってもよい。最も好ましくは、Ｒ６はＨである。
Ｒ７は、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ１０アルキル又は任意選択で置換された単環式若しくは二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルキルであってもよい。より好ましくは、Ｒ７は、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ１０アルキル又は任意選択で置換された単環式若しくは二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルキルであってもよい。さらにより好ましくは、Ｒ７は、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、最も好ましくは任意選択で置換されたＣ３～Ｃ５アルキルである。
Ｒ７は、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニル、単環式若しくは二環式の任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、単環式若しくは二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換された単環式若しくは二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、又は任意選択で置換された単環式若しくは二環式の３～８員複素環であってもよい。より好ましくは、Ｒ７は、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換された５若しくは６員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル、又は任意選択で置換された３～６員複素環である。
Ｒ７が、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル又は任意選択で置換されたアルキニルであるとき、アルキル、アルケニル又はアルキニルは、非置換であっても、又はハロゲン、－ＯＨ、オキソ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯＯＲ９、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２及びＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０からなる群から選択される１個若しくは複数の置換基で置換されていてもよい。Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル又は任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニルであってもよい。より好ましくは、アルキル、アルケニル又はアルキニルは、非置換であっても、又はＦ、－ＯＨ、オキソ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２及びＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０からなる群から選択される１個若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、式中、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれＨ又はＣ１～Ｃ６アルキルである。最も好ましくは、アルキル、アルケニル又はアルキニルは、非置換であっても、又はＦ、－ＯＨ、オキソ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２及びＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択される１個若しくは複数の置換基で置換されていてもよい。
Ｒ７が、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたシクロアルキル又は任意選択で置換された複素環であるとき、ヘテロアリール、シクロアルキル又は複素環は、非置換であっても、又はハロゲン、－ＯＨ、オキソ、任意選択で置換されたＣ１～６アルキル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯＯＲ９、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２及びＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０からなる群から選択される１個若しくは複数の置換基で置換されていてもよい。Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル又は任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニルであってもよい。ヘテロアリール、シクロアルキル又は複素環が、アルキル、アルケニル及び／又はアルキニルで直接的又は間接的に置換されているとき、このアルキル、アルケニル若しくはアルキニル又は各アルキル、アルケニル若しくはアルキニルは、非置換であっても、又はハロゲン、－ＯＨ及びオキソからなる群から選択される１個若しくは複数の置換基で置換されていてもよい。好ましくは、ヘテロアリール、シクロアルキル又は複素環は非置換であるか、又はＦ、－ＯＨ、オキソ、任意選択で置換されたＣ１～３アルキル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ３アルケニル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ３アルキニル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２及びＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０からなる群から選択される１個若しくは複数の置換基で置換されており、式中、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれＨ又はＣ１～Ｃ６アルキルである。最も好ましくは、ヘテロアリール、シクロアルキル又は複素環は、非置換であっても、又はＦ、－ＯＨ、オキソ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２及びＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択される１個若しくは複数の置換基で置換されていてもよい。
Ｒ７が、任意選択で置換されたアリールであるとき、アリールは、非置換であっても、又はハロゲン、－ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１～６アルキル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯＯＲ９、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２及びＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０からなる群から選択される１個若しくは複数の置換基で置換されていてもよい。Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル又は任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニルであってもよい。アリールが、アルキル、アルケニル及び／又はアルキニルで直接的又は間接的に置換されているとき、このアルキル、アルケニル若しくはアルキニル又は各アルキル、アルケニル若しくはアルキニルは、非置換であっても、又はハロゲン、－ＯＨ及びオキソからなる群から選択される１個若しくは複数の置換基で置換されていてもよい。好ましくは、アリールは非置換であるか、又はＦ、－ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１～３アルキル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ３アルケニル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ３アルキニル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２及びＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０からなる群から選択される１個若しくは複数の置換基で置換されており、式中、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれＨ又はＣ１～Ｃ６アルキルである。最も好ましくは、アリールは、非置換であっても、又はＦ、－ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２及びＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択される１個若しくは複数の置換基で置換されていてもよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、ブチル、ペンチル、シクロヘキシル、
Figure 2022542144000007
であってもよい。
いくつかの実施形態において、Ｌは存在しない。代替の実施形態において、ＬはＮＲ８である。Ｒ８は、Ｈ又は任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであってもよい。より好ましくは、Ｒ８はＨである。
式（Ｉ）の化合物は、１つ又は複数の不斉中心を含んでもよく、したがって、エナンチオマー及びジアステレオマーなどの光学異性体として存在してもよい。すべてのこうした異性体及びそれらの混合物が、本発明の範囲内に含まれる。
不斉中心は、基Ｒ及びＲ１～Ｒ９のいずれかの中で生じてもよい。
上記の化合物は、エナンチオマー及びジアステレオ異性体対として存在してもよいことが理解されるであろう。これらの異性体も、本発明のさらなる実施形態となる。
個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来の技法は、適した光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、或いは例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用する、ラセミ体（又は塩若しくは誘導体のラセミ体）の分割を含む。
代替的に、ラセミ体（又はラセミ前駆体）を、適した光学活性な化合物、例えば、アルコールと、又は式（Ｉ）の化合物が酸性若しくは塩基性部分を含む場合、１－フェニルエチルアミン又は酒石酸などの塩基若しくは酸と反応させてもよい。得られたジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶により分離することができ、ジアステレオ異性体のうちの一方又は両方を、当業者に周知の手段により、（１種又は複数種の）対応する純粋なエナンチオマーに変換することができる。
本発明のキラル化合物（及びそのキラル前駆体）は、０～５０体積％、典型的には２％～２０％のイソプロパノールと、０～５体積％のアルキルアミン、典型的には０．１％のジエチルアミンとを含む炭化水素、典型的にはヘプタン又はヘキサンからなる移動相を使用する不斉樹脂でのクロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを使用して、鏡像異性的に濃縮された形態で得られてもよい。溶出液の濃縮は、濃縮混合物を与える。
立体異性体の混合物は、当業者に既知の従来の技法により分離することができ、例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ及びＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９４）を参照されたい。
構造（－Ｌ１－）ａ－Ｌ２－は「リンカー」と呼ばれることがある。
Ｌ１は存在しなくてもよいか、又は：
－Ａ－Ｗ－Ｄ－
［式中、
Ａは存在しないか、又は－Ｌ３－、－Ｘ４Ｌ３－、－Ｌ３Ｘ４－、－Ｃ（Ｏ）Ｘ４、－Ｌ３Ｃ（Ｏ）Ｘ４、
Figure 2022542144000008
、－Ｘ４Ｌ４－、－Ｌ４Ｘ４－、－Ｘ４Ｌ３Ｌ４－、－Ｌ４Ｌ３Ｘ４－、－Ｘ４Ｌ３Ｌ４Ｌ５－、－Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｘ４－、－Ｌ３Ｌ４－、－Ｌ４Ｌ３－、－Ｌ３Ｘ４Ｌ４－、－Ｌ４Ｘ４Ｌ３－、－Ｌ３Ｌ４Ｌ６－、－Ｌ３Ｘ４Ｌ４Ｘ５Ｌ６－、
Figure 2022542144000009
からなる群から選択されており、
Ｗは存在しないか、又は－Ｌ７ＮＨ－、－Ｌ３Ｌ７ＮＨ－、－Ｌ７ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｌ３Ｌ７ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｌ７Ｌ８ＮＨ－、－Ｌ３Ｌ７Ｌ８ＮＨ－、－Ｌ７Ｌ８ＮＨＣ（Ｏ）－、及び－Ｌ３Ｌ７Ｌ８ＮＨＣ（Ｏ）－からなる群から選択されており、
Ｄは存在しないか、又は式－（Ｄ１）ｑ－若しくは－（Ｄ１）ｑＣ（Ｏ）－を有し、式中、（Ｄ１）ｑは、線状又は環状のいずれかであり、
このＬ３及びＬ６又は各Ｌ３及びＬ６は、それぞれ独立的に、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ２５アルキレン又は任意選択で置換されたＣ２～Ｃ２５アルキリンであり、
Ｌ４及びＬ５は、任意選択で置換された単環式又は二環式のＣ６～Ｃ１２アリール；任意選択で単環式又は二環式の５～１０員ヘテロアリール；任意選択でＣ３～Ｃ１２シクロアルキル；及び任意選択で単環式又は二環式の３～１２員複素環からなる群からそれぞれ独立的に選択されており、
Ｌ７及びＬ８は、それぞれ独立的に、任意選択で置換された単環式若しくは二環式のＣ６～Ｃ１２アリール；又は任意選択で置換された単環式若しくは二環式の５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、アリール又はヘテロアリールは、少なくとも１個の－ＯＲ１８基で任意選択でさらに置換されており、
Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７のそれぞれは、独立的にＯ、Ｓ又はＮＲ１６であり、
Ｒ１６は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＨＣＯＲ９、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ３ポリフルオロアルキル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルスルホニル、任意選択で置換された単環式又は二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシカルボニル、単環式又は二環式の任意選択で置換されたＣ５～Ｃ１０アリール、単環式又は二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換された単環式又は二環式の３～８員複素環、任意選択で置換されたアリールオキシ、任意選択で置換されたヘテロアリールオキシ、及び任意選択で置換されたヘテロシクリルオキシからなる群から選択されており、
Ｒ１７は、水素又は任意選択で置換されたＣ１～６アルキルであり、
Ｒ１８は、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル、又は任意選択で置換された単環式若しくは二環式の３～８員複素環であり、
各Ｄ１は独立的に、一般式
Figure 2022542144000010
を有し、
Ｓｃは、天然又は非天然アミノ酸の側鎖であり、Ｒ１９はＨであるか、又はＳｃ及びＲ１９は、それらが結合されている原子と一緒に環を形成し、
ｑは、２～２０の間の整数である。］
であってもよい。
Ｌ２は存在しなくてもよいか、又は：
－Ｇ－（Ｓ－）ｚ
［式中、Ｇは存在しないか、又は（－Ｇ１）ａ－Ｇ２－（Ｇ３－）ｚであり、
式中、このＧ１又は各Ｇ１は、独立的に存在しないか、又は－Ｌ３－、－（Ｘ４Ｌ３）ｐ－、－（Ｌ３Ｘ４）ｐ－、－Ｌ４－、－Ｘ４－、－Ｘ８－、－Ｘ４Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｘ４－、
Figure 2022542144000011
、－Ｌ３Ｘ４Ｃ（Ｏ）－、－Ｌ３Ｃ（Ｏ）Ｘ４、
Figure 2022542144000012
、－Ｌ９－、－Ｌ９Ｌ３－、－Ｌ９Ｌ３Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｌ３－、－Ｃ（Ｏ）Ｌ９－、－Ｃ（Ｏ）Ｌ３Ｘ４Ｌ６－、－Ｃ（Ｏ）Ｌ３Ｘ４Ｃ（Ｏ）Ｌ６－、－Ｃ（Ｏ）Ｌ９Ｌ３－、－Ｃ（Ｏ）Ｌ３Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｌ９Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｌ９Ｌ３Ｃ（Ｏ）－、１～２５単位の間のポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）鎖及びシクロデキストリンからなる群から選択されており、
Ｇ２は存在しないか、又は
Figure 2022542144000013
からなる群から選択されており、式中、波線は、Ｇ１との、若しくはＧ１が存在しない実施形態において、Ｌ１とのＧ２の結合、又はＧ３との、若しくはＧ３が存在しない実施形態において、ＳとのＧ２の結合を示し、各Ｇ２は、Ｇ１が存在する実施形態において、少なくとも１個のＧ１に、又はＧ１が存在しない実施形態において、少なくとも１個の基Ｌ１に結合されており、各Ｇ２は、Ｇ３が存在する実施形態において、少なくとも１個のＧ３に、又はＧ３が存在しない実施形態において、少なくとも１個の基Ｓに結合されており、
このＧ３又は各Ｇ３は、独立的に存在しないか、又は－Ｌ３－、－（Ｘ４Ｌ３）ｐ－、－（Ｌ３Ｘ４）ｐ－、－Ｌ４－、－Ｘ４－、－Ｘ８－、－Ｘ４Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｘ４－、
Figure 2022542144000014
、－Ｌ３Ｘ４Ｃ（Ｏ）－、－Ｌ３Ｃ（Ｏ）Ｘ４、－Ｌ３Ｘ４Ｃ（Ｏ）Ｌ６－、－Ｌ３Ｃ（Ｏ）Ｘ４Ｌ６－、
Figure 2022542144000015
、－Ｌ９－、－Ｘ４Ｌ９－、－Ｌ９Ｌ３－、－Ｌ９Ｌ３Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｌ３－、－Ｃ（Ｏ）Ｌ９－、－Ｃ（Ｏ）Ｌ３Ｘ４Ｌ６－、－Ｃ（Ｏ）Ｌ３Ｘ４Ｃ（Ｏ）Ｌ６－、－Ｃ（Ｏ）Ｌ９Ｌ３－、－Ｃ（Ｏ）Ｌ３Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｌ９Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｌ９Ｌ３Ｃ（Ｏ）－、１～２５単位の間のポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）鎖及びシクロデキストリンからなる群から選択されており、
このＧ４又は各Ｇ４は、独立的に存在しないか、又は－Ｌ３－、－（Ｘ４Ｌ３）ｐ－、－（Ｌ３Ｘ４）ｐ－、－Ｘ４－、－Ｘ８－、－Ｘ４Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｘ４－、
Figure 2022542144000016
、－Ｌ３Ｘ４Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｘ４Ｌ３－、－Ｌ３Ｃ（Ｏ）Ｘ４－、－Ｘ４Ｃ（Ｏ）Ｌ３－、－Ｘ４Ｌ３Ｃ（Ｏ）Ｘ５－、－Ｘ４Ｃ（Ｏ）Ｌ３Ｘ５－、－Ｌ３Ｘ４Ｌ６Ｃ（Ｏ）Ｘ５－、－Ｘ４Ｃ（Ｏ）Ｌ３Ｘ５Ｌ３－、
Figure 2022542144000017
、－Ｌ９－、－Ｌ９Ｌ３－、－Ｌ９Ｌ３Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｌ３－、－Ｃ（Ｏ）Ｌ９－、－Ｃ（Ｏ）Ｌ３Ｘ４Ｌ６－、－Ｃ（Ｏ）Ｌ３Ｘ４Ｃ（Ｏ）Ｌ６－、－Ｃ（Ｏ）Ｌ９Ｌ３－、－Ｃ（Ｏ）Ｌ３Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｌ９Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｌ９Ｌ３Ｃ（Ｏ）－、１～２５単位の間のポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）鎖及びシクロデキストリンからなる群から選択されており、
Ｇ５は、－Ｌ３－、－（Ｘ４Ｌ３）ｐ－、－（Ｌ３Ｘ４）ｐ－、－Ｘ４－、－Ｘ８－、－Ｘ４Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｘ４－、
Figure 2022542144000018
、－Ｌ３Ｘ４Ｃ（Ｏ）－、－Ｌ３Ｃ（Ｏ）Ｘ４、－Ｌ３Ｘ４Ｃ（Ｏ）Ｌ６－、－Ｌ３Ｃ（Ｏ）Ｘ４Ｌ６－、
Figure 2022542144000019
、－Ｌ９－、－Ｘ４Ｌ９－、－Ｌ９Ｌ３－、－Ｌ９Ｌ３Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｌ３－、－Ｃ（Ｏ）Ｌ９－、－Ｃ（Ｏ）Ｌ３Ｘ４Ｌ６－、－Ｃ（Ｏ）Ｌ３Ｘ４Ｃ（Ｏ）Ｌ６－、－Ｃ（Ｏ）Ｌ９Ｌ３－、－Ｃ（Ｏ）Ｌ３Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｌ９Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｌ９Ｌ３Ｃ（Ｏ）－、１～２５単位の間のポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）鎖及びシクロデキストリンのいずれかであり、
Ｓは存在しないか、又は－Ｘ４－、－Ｘ４－、－Ｘ８－、－Ｃ（Ｘ９）－、－Ｘ４Ｃ（Ｘ９）－、－Ｘ４Ｃ（Ｘ９）Ｌ３－、－Ｘ４Ｃ（Ｘ９）Ｌ３Ｃ（Ｏ）－、－Ｘ８Ｌ３－、－Ｘ４Ｘ８Ｌ３－、Ｘ８Ｌ３Ｃ（Ｏ）－、－Ｌ３－、－Ｌ４－、－Ｌ４Ｌ３－、－Ｌ４Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｌ４Ｃ（Ｏ）－、－Ｌ３Ｃ（Ｏ）Ｌ４Ｃ（Ｏ）－、－Ｌ４Ｌ３Ｌ５－、Ｌ４Ｌ３Ｌ５Ｃ（Ｏ）－、
Figure 2022542144000020
からなる群から選択されており、
Ｌ３～Ｌ８及びＸ４～Ｘ７は、上記で定義された通りであり、
Ｌ９は、１～２５単位長のポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）鎖であり、
Ｘ８は、－Ｓ（Ｏ）－又は－ＳＯ２－であり、
Ｘ９は、Ｏ又はＳであり、
Ｒ２０は、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニル、－Ｌ９Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｌ３Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｌ９Ｈ、－Ｘ４Ｌ３Ｈ、－Ｘ４Ｌ９Ｈ、－Ｘ４Ｃ（Ｏ）Ｌ３Ｈ、－Ｘ４Ｃ（Ｏ）Ｌ９Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｘ４Ｌ３Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）Ｘ４Ｌ９Ｈであり、
ｐは、１～２５の間の整数である。］
であってもよい。
ａは、１、２、３、４又は５であってもよい。好ましくは、ａは、１～３の間の整数である。
ｚは、１、２、３、４又は５であってもよい。好ましくは、ｚは、１～３の間の整数である。
－Ｌ９－は
Figure 2022542144000021
であってもよい。
好ましくは、Ｌ１及びＬ２のうちの少なくとも１つが存在する。
好ましくは、Ａ、Ｗ、Ｄ、Ｇ及びＳのうちの３つ以下が存在せず、より好ましくはＡ、Ｗ、Ｄ、Ｇ及びＳのうちの２つ以下又は１つ以下が存在しない。いくつかの実施形態において、Ａ、Ｗ、Ｄ、Ｇ及びＳのいずれも不在ではない。
Ａは－Ｌ３－であってもよい。Ｌ３は、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキレンであってもよい。好ましくは、Ｌ３は、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ２アルキレン又は任意選択で置換されたＣ１アルキレンである。
Ａは－Ｌ３Ｘ４－であってもよい。Ｌ３は、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキレンであってもよく、好ましくは－ＣＨ２ＣＨ２－又は－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－である。したがって、Ａは、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ－又は－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ－であってもよい。
Ａは、－Ｃ（Ｏ）Ｘ４又は－Ｌ３Ｃ（Ｏ）Ｘ４であってもよい。Ｘ４はＯであってもよい。Ｌ３は、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキレンであってもよく、好ましくはＣ１～Ｃ３アルキレンであり、最も好ましくは－ＣＨ２－である。したがってＡは、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－又は－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ－であってもよい。
Ａは
Figure 2022542144000022
であってもよい。Ｘ４は、－Ｏ－又は－ＮＲ１６－であってもよい。Ｘ５は、－Ｏ－又はＮＲ１６－であってもよい。
したがって、Ａは、
Figure 2022542144000023
であってもよい。Ｒ１６は、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル又は水素であってもよい。任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルは、－ＯＨで置換されていてもよい任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシで置換されていてもよい。したがって、Ｒ１６は、メチル又は－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨであってもよい。
したがって、Ａは、
Figure 2022542144000024
であってもよい。
Ａは
Figure 2022542144000025
であってもよい。Ｘ４は、－Ｏ－、－Ｓ－又は－ＮＨ－であってもよい。Ｘ５は、－Ｏ－又は－ＮＲ１６－であってもよい。
したがって、Ａは、
Figure 2022542144000026
であってもよい。Ｌ３は、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ１０アルキレンであってもよく、好ましくは任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキレンである。
Ａは
Figure 2022542144000027
であってもよい。Ｘ４は、－Ｏ－又は－ＮＲ１６－であってもよい。Ｘ５は、－Ｏ－又はＮＲ１６－であってもよい。Ｌ３は、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキレンであってもよい。したがって、Ａは、
Figure 2022542144000028
であってもよい。
好ましくは、Ｌ３は、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ２アルキレン又は任意選択で置換されたＣ１アルキレンである。
Ａは
Figure 2022542144000029
であってもよい。Ｘ６は、－Ｏ－、－Ｓ－又は－ＮＨ－であってもよい。Ｘ４は、－Ｏ－又は－ＮＲ１６－であってもよい。
Ｘ５は、－Ｏ－又は－ＮＲ１６－であってもよい。Ａは、
Figure 2022542144000030
であってもよい。
Ａは、
Figure 2022542144000031
であってもよい。Ｘ４は－Ｏ－であってもよい。Ｘ５は、－Ｏ－又はＮＲ１６－であってもよい。Ｌ３は、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキレンであってもよく、好ましくは－ＣＨ２ＣＨ２－である。Ｘ６は、－Ｏ－又はＮＲ１６－であってもよい。Ｘ７は－Ｏ－であってもよい。したがって、Ａは、
Figure 2022542144000032
であってもよい。
Ａは
Figure 2022542144000033
であってもよい。好ましくは、Ｘ４は－Ｏ－である。好ましくは、Ｘ５は－Ｏ－である。
Ａは、－Ｘ４Ｌ３Ｌ４－又は－Ｘ４Ｌ３Ｌ４Ｌ５－であってもよい。Ｘ４は－Ｏ－であってもよい。Ｌ３は、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキレンであってもよく、好ましくはＣ１～Ｃ２アルキレンであり、より好ましくは－ＣＨ２－である。Ｌ４は、任意選択で置換された３～１２員複素環であってもよく、好ましくはＬ４は、任意選択で置換された３～８員複素環であってもよく、最も好ましくはＬ４は、任意選択で置換された５又は６員複素環である。Ｌ４は、
Figure 2022542144000034
であってもよく、ここで、Ｒ２２は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル又は単環式若しくは二環式のＣ６～Ｃ１２アリールであってもよい。したがって、Ｌ４は、
Figure 2022542144000035
であってもよい。Ｌ５は、任意選択で置換された単環式又は二環式のＣ６～Ｃ１２アリールであってもよい。好ましくは、Ｌ５は、任意選択で置換されたフェニルであり、いくつかの実施形態において非置換のフェニルである。したがって、Ａは、
Figure 2022542144000036
であってもよい。
Ａは－Ｌ３Ｘ４Ｌ４Ｘ５Ｌ６－であってもよい。Ｌ３及びＬ６は、独立的に、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキレンであってもよく、好ましくは独立的にＣ１～Ｃ２アルキレンである。Ｌ３は－ＣＨ２ＣＨ２－であってもよい。Ｌ６は－ＣＨ２－であってもよい。Ｘ４は－Ｏ－であってもよい。Ｘ５は－Ｏ－であってもよい。Ｌ４は、任意選択で置換された３～１２員複素環であってもよい。Ｌ４は、好ましくは任意選択で置換された６～１２員二環式複素環、より好ましくは任意選択で置換された６～１２員スピロ環式複素環である。したがって、Ｌ４は
Figure 2022542144000037
であってもよく、ここで、Ｒ２２は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル又は単環式若しくは二環式のＣ６～Ｃ１２アリールであってもよい。したがって、Ｌ４は
Figure 2022542144000038
であってもよく、好ましくは
Figure 2022542144000039
である。したがって、Ａは
Figure 2022542144000040
であってもよい。
Ａは
Figure 2022542144000041
であってもよい。Ｘ４は、好ましくは－Ｏ－である。Ｌ３は、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキレンであってもよく、好ましくはＣ１～Ｃ２アルキレンであり、より好ましくは－ＣＨ２－である。Ｒ１７は、任意選択で置換されたＣ１～６アルキルであってもよく、好ましくはＣ１～３アルキルであり、より好ましくはメチルである。Ｘ５は、好ましくは－ＮＨ－又は－Ｏ－である。Ｌ４は、任意選択で置換された単環式又は二環式のＣ６～Ｃ１２アリールであってもよい。好ましくは、Ｌ４は、任意選択で置換されたフェニルであり、いくつかの実施形態において非置換のフェニルである。したがって、Ａは、
Figure 2022542144000042
であってもよい。
上記で説明の通り、Ｗは、－Ｌ７ＮＨ－、－Ｌ３Ｌ７ＮＨ－、－Ｌ７ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｌ３Ｌ７ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｌ７Ｌ８ＮＨ－、－Ｌ３Ｌ７Ｌ８ＮＨ－、－Ｌ７Ｌ８ＮＨＣ（Ｏ）－、又は－Ｌ３Ｌ７Ｌ８ＮＨＣ（Ｏ）－である。
Ｌ３は、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン又はＣ１～Ｃ６アルキリン、好ましくはＣ１～Ｃ３アルキレン又はＣ１～Ｃ３アルキリンであってもよく、最も好ましくは－ＣＨ２－又は－ＣＨ２ＣＨＣＨ－である。
好ましくは、Ｌ７及びＬ８は、それぞれ独立的に、単環式若しくは二環式のＣ６～Ｃ１２アリール；又は単環式若しくは二環式の５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、アリール又はヘテロアリールは、１個の－ＯＲ１８基で任意選択で置換されている。
Ｌ７は、フェニル、ナフタレニル又は２Ｈ－クロメン－２－オンイル基であってもよく、ここで、各基は、１個の－ＯＲ１８基でさらに置換されていてもよい。
Ｌ８は、好ましくはフェニルである。
Ｒ１８は、好ましくは任意選択で置換された単環式又は二環式の３～８員複素環である。より好ましくは、Ｒ１８は、任意選択で置換された６員複素環、最も好ましくは任意選択で置換されたテトラヒドロピラニルである。好ましくは、複素環は、１～９個の間の置換基、より好ましくは２～７個の間又は３～５個の間の置換基で、最も好ましくは４個の置換基で置換されている。置換基は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ＯＨ及びＣＯＯＨから選択されてもよい。好ましくは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシは、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、より好ましくはＣ１～Ｃ２アルコキシ、最も好ましくは－ＣＨ２ＯＨである。好ましくは、複素環は、１～９個の間のＯＨ基、より好ましくは２～５個の間のＯＨ基で、最も好ましくは３個のＯＨ基で置換されている。
好ましくは、複素環は、１～９個の間のＣ１～Ｃ６アルコキシ及び／又はＣＯＯＨ基、より好ましくは１～５個の間のＣ１～Ｃ６アルコキシ及び／又はＣＯＯＨ基で、最も好ましくは１個のＣ１～Ｃ６アルコキシ又はＣＯＯＨ基で置換されている。
Ｒ１８は、
Figure 2022542144000043
であってもよい。より好ましくは、Ｒ１８は、
Figure 2022542144000044
である。
したがって、Ｗは、
Figure 2022542144000045
であってもよい。
Ｄ１は、一般式
Figure 2022542144000046
を有してもよい。
Ｓｃは、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換された単環式若しくは二環式のＣ６～Ｃ１２アリール、任意選択で単環式若しくは二環式の５～１０員ヘテロアリール、任意選択でＣ３～Ｃ１２シクロアルキル、又は任意選択で単環式若しくは二環式の３～１２員複素環であってもよい。好ましくは、Ｓｃは、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、単環式若しくは二環式のＣ６～Ｃ１２アリール、単環式若しくは二環式の５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、又は単環式若しくは二環式の３～１２員複素環である。
Ｓｃが、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである実施形態において、アルキルは、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳｅＨ、ＳＲ９、任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル又は任意選択で置換された３～８員複素環のうちの少なくとも１つで置換されていてもよい。アルキルがＮＲ９Ｒ１０で置換されているときは、Ｒ１０はＨであってもよい。Ｒ９もＨであってもよい。代替的に、Ｒ９はＣ（Ｏ）ＮＨ２であってもよい。したがって、アルキルは、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２で置換されていてもよい。アルキルがＣＯＮＲ９Ｒ１０で置換されているときは、Ｒ１０はＨであってもよい。Ｒ９もＨであってもよい。代替的に、Ｒ９はＣ（Ｏ）ＮＨ２であってもよい。アルキルがＳＲ９で置換されているとき、Ｒ９は、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであってもよく、好ましくはＲ９は、Ｈ又はメチルである。アルキルが、任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリールで置換されているとき、任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリールは、好ましくは任意選択で置換されたフェニルである。フェニルは、任意選択で、－ＯＨで置換されていてもよい。アルキルが、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリールで置換されているとき、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリールは、好ましくはイミダゾリル又は１Ｈ－インドリルである。
ＳｃがＮＣ（Ｏ）Ｒ９である実施形態において、Ｒ９は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであってもよく、好ましくはメチルである。
したがって、いくつかの実施形態において、Ｓｃは、Ｈ、又はＮＨ２、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＲ９Ｈ、ＳｅＨ、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＯＨで任意選択で置換されたフェニル、イミダゾリル及び１Ｈ－インドリルからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。
好ましくは、Ｓｃは、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２又はＣＯＯＨで任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。より好ましくは、Ｓｃは、メチル、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２又は－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨである。
代替的に、Ｄ１は
Figure 2022542144000047
、又はより好ましくは
Figure 2022542144000048
であってもよい。
ｑは、１～１０の間、より好ましくは２～７の間、最も好ましくは３～５の間の整数であってもよい。
したがって、Ｄは、
Figure 2022542144000049
であってもよい。
Ｇ１及びＧ３は、それぞれ独立的に、－Ｌ３－、－（Ｘ４Ｌ３）ｐ－又は－（Ｌ３Ｘ４－）ｐであってもよい。ｐは、１又は２であってもよい。Ｌ３は、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ１５アルキレン、より好ましくは任意選択で置換されたＣ１～Ｃ１０アルキレン、最も好ましくは任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキレンであってもよい。Ｌ３は、１つ又は複数の任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルで置換されていてもよい。好ましくは、Ｃ１～Ｃ６アルキルは非置換である。したがって、Ｇ１及びＧ３は、それぞれ独立的に、１個又は複数のメチル基で置換されていてもよい。Ｇ１及びＧ３は、それぞれ独立的に、－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）３－、－（ＣＨ２）４－、－（ＣＨ２）５－、－ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）Ｈ－、ＣＨ２ＣＭｅ２－、－ＣＨ２ＣＭｅ２Ｓ－－ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ－又は－（ＣＨ２）５ＮＨ－であってもよい。Ｇ２及びＧ３が存在しない実施形態において、Ｇは、－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）３－、－（ＣＨ２）４－、－（ＣＨ２）５－、－ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）Ｈ－、ＣＨ２ＣＭｅ２－、－ＣＨ２ＣＭｅ２Ｓ－又は－（ＣＨ２）５ＮＨ－であってもよい。Ｇ１及びＧ３が存在するが、Ｇ２が存在しないいくつかの実施形態において、Ｇは－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ－であってもよい。
Ｇ１及びＧ３は、それぞれ独立的に、
Figure 2022542144000050
であってもよい。Ｌ３及びＬ６は、独立的に、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ１０アルキレン、より好ましくは任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキレンであってもよい。Ｘ４はＮＨであってもよい。Ｘ５はＮＨであってもよい。したがって、Ｇ１及び／又はＧ３は
Figure 2022542144000051
であってもよい。Ｇ２及びＧ３が存在しない実施形態において、Ｇは
Figure 2022542144000052
であってもよい。
Ｇ１及びＧ３は、それぞれ独立的に、－Ｌ３Ｘ４Ｃ（Ｏ）－又は－Ｃ（Ｏ）Ｌ３Ｘ４Ｃ（Ｏ）Ｌ６－であってもよい。
好ましくは、Ｌ３は、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ１５アルキレン、より好ましくは任意選択で置換されたＣ１～Ｃ１０アルキレン、最も好ましくは任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキレンである。アルキレンは、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル又は－ＣＯＯＨで置換されていてもよい。アルキルは、ＮＨ２で置換されていてもよい。好ましくはＸ４は－ＮＨ－である。Ｌ６は、好ましくは、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ１５アルキレン、より好ましくは任意選択で置換されたＣ１～Ｃ１０アルキレン、最も好ましくは任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキレンである。アルキレンは、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル又は－ＣＯＯＨで置換されていてもよい。アルキルは、ＮＨ２で置換されていてもよい。代替的に、アルキレンは非置換であってもよい。したがって、Ｇ１及びＧ３は、それぞれ独立的に、－（ＣＨ２）５ＮＨＣ（Ｏ）－、
Figure 2022542144000053
であってもよい。より好ましくは、Ｇ１及びＧ３は、それぞれ独立的に、－（ＣＨ２）５ＮＨＣ（Ｏ）－、
Figure 2022542144000054
であってもよい。Ｇ２及びＧ３が存在しない実施形態において、Ｇは、－（ＣＨ２）５ＮＨＣ（Ｏ）－、
Figure 2022542144000055
であってもよい。
Ｇ１及びＧ３は、それぞれ独立的に、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル、単環式若しくは二環式の任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、単環式若しくは二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール又は単環式若しくは二環式の任意選択で置換された５～１０員複素環であってもよい。
いくつかの実施形態においてＧは－Ｌ３Ｘ４Ｃ（Ｏ）－であってもよい。Ｇ２は存在しなくてもよい。Ｇ３は－Ｌ４－であってもよい。
したがって、Ｇは
Figure 2022542144000056
であってもよく、好ましくは
Figure 2022542144000057
である。
Ｇ１及びＧ３は、それぞれ独立的に、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ９－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－Ｃ（Ｏ）Ｌ３－、－Ｃ（Ｏ）Ｌ３Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｌ３ＯＣ（Ｏ）－、－Ｌ３Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－（ＯＬ３）ｐ－、－（Ｌ３Ｏ）ｐ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９－、－ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ－又は－ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０－であってもよい。いくつかの実施形態において、Ｇ１及びＧ３は、それぞれ独立的に、－Ｃ（Ｏ）Ｌ３－又は－Ｃ（Ｏ）Ｌ３Ｃ（Ｏ）－であってもよく、式中Ｌ３は、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、より好ましくは任意選択で置換されたＣ４～Ｃ５アルキレンである。Ｇ２及びＧ３が存在しない実施形態において、Ｇは、－Ｃ（Ｏ）Ｌ３－又は－Ｃ（Ｏ）Ｌ３Ｃ（Ｏ）－であってもよく、式中Ｌ３は、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、より好ましくは任意選択で置換されたＣ４～Ｃ５アルキレンである。
Ｇ１及び／又はＧ３は－Ｌ４－であってもよい。したがって、Ｇ１及び／又はＧ３は、任意選択で置換された単環式又は二環式のＣ６～Ｃ１２アリールであってもよい。Ｇ１及び／又はＧ３は、任意選択で置換されたフェニルであってもよい。Ｇ２及びＧ３が存在しない実施形態において、Ｇは
Figure 2022542144000058
であってもよい。
Ｇ１及び／又はＧ３は、１～２５単位の間のポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）鎖であってもよい。ＰＥＧ鎖は、環状ＰＥＧ鎖、分岐状ＰＥＧ鎖又は線状ＰＥＧ鎖であってもよい。
Ｇ１及び／又はＧ３はシクロデキストリンであってもよい。シクロデキストリンは、α、β又はγシクロデキストリンであってもよい。
Ｇ１及び／又はＧ３は、－Ｃ（Ｏ）Ｌ９Ｌ３－、－Ｌ９Ｌ３Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｌ９Ｌ３Ｃ（Ｏ）－又は－Ｌ９Ｌ３－であってもよい。Ｌ３は、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキレンであってもよく、より好ましくはメチレン又はエチレンである。Ｇ１及び／又はＧ３は
Figure 2022542144000059
であってもよい。ｐは、１～１５の間、より好ましくは２～１０の間又は３～５の間の整数であってもよい。Ｇ２及びＧ３が存在しない実施形態において、Ｇは、
Figure 2022542144000060
であってもよい。
Ｇ２は
Figure 2022542144000061
であってもよい。各Ｇ４は存在しなくてもよいか、－Ｌ３－又は－Ｘ４Ｃ（Ｏ）－であってもよい。１つの実施形態において、１個のＧ４は存在せず、１個のＧ４は－Ｘ４Ｃ（Ｏ）－である。Ｘ４は－ＮＨ－であってもよい。したがって、Ｇ２は
Figure 2022542144000062
であってもよく、好ましくは
Figure 2022542144000063
であり、より好ましくは
Figure 2022542144000064
である。
代替的に、Ｇ２は
Figure 2022542144000065
であってもよく、好ましくは
Figure 2022542144000066
であり、より好ましくは
Figure 2022542144000067
である。１つの実施形態において、Ｒ２０は、－Ｌ９Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｌ９Ｈ、－Ｘ４Ｌ９Ｈ、－Ｘ４Ｃ（Ｏ）Ｌ９Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）Ｘ４Ｌ９Ｈであってもよい。好ましくはＲ２０は－Ｃ（Ｏ）Ｘ４Ｌ９Ｈである。Ｘ４は－ＮＨ－であってもよい。Ｌ９－は
Figure 2022542144000068
であってもよい。ｐは、２～１０の間、より好ましくは３～５の間の整数、最も好ましくは４であってもよい。したがって、Ｇ２は
Figure 2022542144000069
であってもよく、より好ましくは
Figure 2022542144000070
である。
Ｇ１及びＧ３は、それぞれ独立的に、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ１０アルキレン、より好ましくは任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキレンであってもよい。Ｇ１はエチレンであってもよい。Ｇ３はペンチレンであってもよい。したがって、Ｇは
Figure 2022542144000071
であってもよく、好ましくは
Figure 2022542144000072
である。
代替の実施形態において、Ｒ２０は、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル又は任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニルであってもよい。より好ましくは、Ｒ２０は、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ３アルキルであり、最も好ましくは任意選択で置換されたメチルである。好ましくは、アルキル、アルケニル又はＣ２～Ｃ６アルキニルは－ＮＲ９Ｒ１０で置換されている。好ましくは、Ｒ９及びＲ１０はＨである。したがって、Ｇ２は、
Figure 2022542144000073
であってもよく、より好ましくは
Figure 2022542144000074
である。
Ｇ１は、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ１０アルキレン、より好ましくは任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキレンであってもよい。Ｇ１はエチレンであってもよい。Ｇ３は存在しなくてもよい。したがって、Ｇは
Figure 2022542144000075
であってもよく、好ましくは
Figure 2022542144000076
である。
代替の実施形態において、Ｇ２は
Figure 2022542144000077
であってもよく、－Ｌ３－の場合、１個のＧ４は存在しない。－Ｌ３－は、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ１２アルキレン、より好ましくは任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、最も好ましくはメチレン又はエチレンであってもよい。したがって、Ｇ２は、
Figure 2022542144000078
であってもよい。Ｒ２０は、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであってもよく、いくつかの実施形態においてメチルである。したがって、Ｇ２は、
Figure 2022542144000079
であってもよい。
Ｇ１及びＧ３は存在しなくてもよい。したがって、いくつかの実施形態において、Ｇは、
Figure 2022542144000080
であってもよい。
いくつかの実施形態において、Ｇ２は
Figure 2022542144000081
であってもよい。各Ｇ４は、独立的に存在しなくてもよいか、又は－Ｌ３Ｘ４Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｘ４Ｌ３－、－Ｌ３Ｃ（Ｏ）Ｘ４、－Ｘ４Ｃ（Ｏ）Ｌ３－、－Ｘ４Ｌ３Ｃ（Ｏ）Ｘ５－、－Ｘ４Ｃ（Ｏ）Ｌ３Ｘ５－、－Ｌ３Ｘ４Ｌ６Ｃ（Ｏ）Ｘ５－及び－Ｘ４Ｃ（Ｏ）Ｌ３Ｘ５Ｌ３－からなる群から選択されてもよい。少なくとも１個のＧ４基は－Ｘ４Ｃ（Ｏ）Ｌ３－であってもよい。Ｘ４は－ＮＨ－であってもよい。－Ｌ３－は、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ１２アルキレン、より好ましくは任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、最も好ましくはメチレン又はエチレンであってもよい。少なくとも１個のＧ４基は－Ｌ３Ｘ４Ｌ６Ｃ（Ｏ）Ｘ５－であってもよい。好ましくは、少なくとも２個又は少なくとも３個のＧ４基は－Ｌ３Ｘ４Ｌ６Ｃ（Ｏ）Ｘ５－である。各Ｘ４は－ＮＨ－であってもよい。各Ｘ％は－ＮＨ－であってもよい。各－Ｌ３－及び－Ｌ６－は、独立的に、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ１２アルキレン、より好ましくは任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、最も好ましくはメチレン又はエチレンであってもよい。したがって、Ｇ２は
Figure 2022542144000082
であってもよい。
各Ｇ１及びＧ３は、独立的に存在しなくてもよいか、－Ｌ３－、－Ｌ９－、－Ｘ４Ｌ９－、－Ｌ９Ｌ３－、－Ｌ３Ｘ４Ｃ（Ｏ）－、－Ｌ３Ｃ（Ｏ）Ｘ４、－Ｌ３Ｘ４Ｃ（Ｏ）Ｌ６－又は－Ｌ３Ｃ（Ｏ）Ｘ４Ｌ６－であってもよい。
Ｇ基は、少なくとも１個のＧ１基を含んでもよい。したがって、ａは、１、２又は３であってもよい。好ましくは、ａは１である。Ｇ１は、－Ｌ９－又は－Ｘ４Ｌ９－であってもよい。好ましくは、Ｇ１は－Ｘ４Ｌ９－である。好ましくは、Ｘ４は－Ｏ－である。好ましくは、－Ｌ９－は
Figure 2022542144000083
であり、ｐは、１～１０の間、より好ましくは２～５の間の整数であり、最も好ましくはｐは３である。したがって、Ｇ１は
Figure 2022542144000084
であってもよい。
Ｇ基は、少なくとも１個、少なくとも２個又は少なくとも３個のＧ３基を含んでもよい。したがって、ｚは、１、２又は３であってもよい。好ましくは、ｚは３である。Ｇ３は、－Ｌ３Ｘ４Ｃ（Ｏ）－、－Ｌ３Ｃ（Ｏ）Ｘ４、－Ｌ３Ｘ４Ｃ（Ｏ）Ｌ６－又は－Ｌ３Ｃ（Ｏ）Ｘ４Ｌ６－であってもよい。好ましくは、Ｇ３は－Ｌ３Ｘ４Ｃ（Ｏ）Ｌ６－である。－Ｌ３－及び－Ｌ６－は、独立的に、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ１２アルキレン、より好ましくは任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、最も好ましくはＣ２～Ｃ５アルキレンであってもよい。好ましくは、Ｘ４は－ＮＨ－である。したがって、各Ｇ３は
Figure 2022542144000085
であってもよい。
したがって、いくつかの実施形態において、Ｇは
Figure 2022542144000086
であってもよい。
Ｇ２は
Figure 2022542144000087
であってもよい。各Ｇ４は、独立的に存在しなくてもよいか、－Ｌ３－、－Ｘ４－、－Ｘ８－、－Ｘ４Ｃ（Ｏ）－又は－Ｃ（Ｏ）Ｘ４－であってもよい。好ましくは、少なくとも１個、より好ましくは少なくとも２個のＧ４基は－Ｌ３－である。－Ｌ３－は、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ１２アルキレン、より好ましくは任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、最も好ましくはメチレン又はエチレンであってもよい。好ましくは、少なくとも１個のＧ４基は－Ｘ４Ｃ（Ｏ）－である。好ましくはＸ４は－ＮＨ－である。好ましくは、Ｇ５は、－Ｘ４Ｃ（Ｏ）－又は－Ｃ（Ｏ）Ｘ４－である。好ましくは、Ｘ４は－ＮＨ－である。したがって、Ｇ２は
Figure 2022542144000088
であってもよく、より好ましくは
Figure 2022542144000089
である。Ｒ２０は、－Ｘ４Ｃ（Ｏ）Ｌ３Ｈ、－Ｘ４Ｃ（Ｏ）Ｌ９Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｘ４Ｌ３Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）Ｘ４Ｌ９Ｈであってもよい。好ましくは、Ｘ４は－ＮＨ－である。
好ましくは、Ｒ２０は－Ｃ（Ｏ）Ｘ４Ｌ９Ｈである。好ましくは、－Ｌ９－は
Figure 2022542144000090
であり、ｐは、１～１０の間、より好ましくは２～５の間の整数であり、最も好ましくはｐは３である。
したがって、Ｇ２は
Figure 2022542144000091
であってもよく、より好ましくは
Figure 2022542144000092
である。
Ｇ１は存在しなくてもよい。Ｇ３は、－Ｌ３－、－Ｌ９－、又は－Ｌ９Ｌ３－であってもよい。好ましくは、－Ｌ９－は
Figure 2022542144000093
であり、ｐは、１～１０の間、より好ましくは２～５の間の整数であり、最も好ましくはｐは４である。－Ｌ３－は、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ１２アルキレン、より好ましくは任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、最も好ましくはエチレンであってもよい。
したがって、Ｇは
Figure 2022542144000094
であってもよく、より好ましくは
Figure 2022542144000095
である。
Ｓは－Ｌ３－であってもよい。Ｌ３は、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ１０アルキレン、より好ましくは任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキレンであってもよい。好ましくは、アルキレンは非置換である。
Ｓは－Ｘ４Ｌ３－であってもよい。Ｘ４は－ＮＨ－であってもよい。Ｌ３は、Ｃ１～Ｃ１２の任意選択で置換されたアルキレン、より好ましくはＣ１～Ｃ６の任意選択で置換されたアルキレン、最も好ましくはメチレン又はエチレンであってもよい。したがって、Ｓは－ＮＨＣＨ２－であってもよい。
Ｓは、任意選択で置換された単環式若しくは二環式のＣ６～Ｃ１２アリール、任意選択で置換された単環式若しくは二環式の５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ１２シクロアルキル、又は任意選択で置換された単環式若しくは二環式の３～１２員複素環であってもよい。好ましくはＳは、任意選択で置換された単環式若しくは二環式の５～１０員ヘテロアリール又は任意選択で置換された単環式若しくは二環式の３～１２員複素環である。より好ましくは、Ｓは、任意選択で置換された単環式若しくは二環式の５員ヘテロアリール又は任意選択で置換された単環式若しくは二環式の５員複素環である。いくつかの実施形態において、Ｇは、スクシンイミジル基、トリアゾリル基又はテトラゾリル基である。トリアゾリル基は１，２，３－トリアゾリル基であってもよい。したがって、Ｓは、
Figure 2022542144000096
であってもよく、式中、波線及びアスタリスクは、標的化部分Ｔとの基Ｓの結合を示す。２つの結合部位が示されている場合は、Ｓは、２つの別々の点で同じ標的化部分に結合されていてもよいと理解することができる。
Ｓは、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－又は－Ｃ（Ｏ）－であってもよい。
ＳはＬ３であってもよい。Ｌ３は、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ１５アルキレン、より好ましくは任意選択で置換されたＣ１～Ｃ１０アルキレン、最も好ましくは任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキレンであってもよい。いくつかの実施形態において、アルキレンは非置換である。
Ｓは、－Ｘ４Ｃ（Ｘ９）Ｌ３－、－Ｘ４Ｃ（Ｘ９）－、－Ｘ４Ｃ（Ｘ９）Ｌ３Ｃ（Ｏ）－、－Ｘ８Ｌ３－、－Ｘ４Ｘ８Ｌ３－又は－Ｘ８Ｌ３Ｃ（Ｏ）－であってもよい。Ｘ４はＮＨであってもよい。Ｘ９は、Ｏ又はＳであってもよい。Ｌ３は、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、より好ましくは任意選択で置換されたＣ１～Ｃ２アルキレンであってもよい。アルキレンは、ＣＯＯＨ又はＣＯＯＨ若しくはＳＯ２Ｒ９で任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルで置換されていてもよい。したがって、Ｓは、
Figure 2022542144000097
であってもよく、式中、波線及びアスタリスクは、標的化部分Ｔとの基Ｓの結合を示す。
Ｓは
Figure 2022542144000098
であってもよい。好ましくはＸ４及びＸ５はＯである。
Ｓは、
Figure 2022542144000099
であってもよい。
好ましくは、Ｘ４は、Ｏ又はＮＨである。したがって、Ｓは、
Figure 2022542144000100
であってもよく、式中、波線及びアスタリスクは、標的化部分Ｔとの基Ｓの結合を示す。
Ｓは－Ｌ４Ｌ３－であってもよい。Ｌ３は、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、より好ましくはＣ１～Ｃ２アルキレンであってもよい。Ｌ４は、任意選択で置換された単環式若しくは二環式のＣ６～Ｃ１２アリール又は任意選択で置換された単環式若しくは二環式の５～１０員ヘテロアリールであってもよく、好ましくはフェニル又は６員ヘテロアリールである。したがって、Ｓは
Figure 2022542144000101
であってもよく、式中、波線及びアスタリスクは、標的化部分Ｔとの基Ｓの結合を示す。
Ｓは－Ｌ４Ｌ３Ｌ５Ｃ（Ｏ）－であってもよい。Ｌ３は、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、より好ましくはＣ１～Ｃ２アルキレン、最も好ましくはメチレンであってもよい。Ｌ４は、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ１２シクロアルキル又は任意選択で置換された単環式若しくは二環式の３～１２員複素環であってもよく、より好ましくは任意選択で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル又は任意選択で置換された単環式若しくは二環式の３～６員複素環であり、さらにより好ましくは任意選択で置換された単環式又は二環式の５員複素環であり、最も好ましくはスクシンイミジルである。Ｌ５は、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ１２シクロアルキル又は任意選択で置換された単環式若しくは二環式の３～１２員複素環であってもよく、より好ましくは任意選択で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル又は任意選択で置換された単環式若しくは二環式の３～６員複素環であり、最も好ましくはシクロヘキシルである。
したがって、Ｓは
Figure 2022542144000102
であってもよく、式中、波線及びアスタリスクは、標的化部分Ｔとの基Ｓの結合を示す。
Ｓは－Ｌ３Ｃ（Ｏ）Ｌ４Ｃ（Ｏ）－であってもよい。Ｌ３は、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、より好ましくはＣ１～Ｃ２アルキレン、最も好ましくはメチレンであってもよい。Ｌ４は、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ１２シクロアルキル又は任意選択で置換された単環式若しくは二環式の３～１２員複素環であってもよく、より好ましくは任意選択で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル又は任意選択で置換された単環式若しくは二環式の３～６員複素環であり、最も好ましくは単環式又は二環式の６員複素環である。したがって、Ｓは
Figure 2022542144000103
であってもよく、式中、波線及びアスタリスクは、標的化部分Ｔとの基Ｓの結合を示す。
好ましい実施形態において、Ａは存在しなくてもよいか、－Ｌ３Ｘ４－、－Ｃ（Ｏ）Ｘ４－、－Ｌ３Ｃ（Ｏ）Ｘ４、
Figure 2022542144000104
、－Ｘ４Ｌ３Ｌ４－又は
Figure 2022542144000105
であってもよい。
Ａが－Ｌ３Ｘ４－である実施形態において、Ｌ３は、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ１２アルキレンであってもよく、好ましくはＣ１～Ｃ６アルキレンであり、より好ましくは－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－又は－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－である。好ましくはＸ４はＯである。したがって、Ａは、－ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－又は－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－であってもよい。
Ａが－Ｃ（Ｏ）Ｘ４－又は－Ｌ３Ｃ（Ｏ）Ｘ４である実施形態において、Ｘ４は－Ｏ－であってもよい。Ｌ３は、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキレンであってもよく、好ましくはＣ１～Ｃ３アルキレンであり、最も好ましくは－ＣＨ２－である。したがってＡは、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－又は－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ－であってもよい。
Ａが
Figure 2022542144000106
である実施形態において、Ａは、
Figure 2022542144000107
であってもよい。
Ａが－Ｘ４Ｌ３Ｌ４－である実施形態において、Ｘ４は、好ましくは－Ｏ－である。Ｌ３は、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキレンであってもよく、好ましくはＣ１～Ｃ２アルキレンであり、より好ましくは－ＣＨ２－である。Ｌ４は、任意選択で置換された３～１２員複素環であってもよく、好ましくはＬ４は、任意選択で置換された３～８員複素環であってもよく、最も好ましくはＬ４は、任意選択で置換された５又は６員複素環である。Ｌ４は
Figure 2022542144000108
であってもよい。
したがって、Ａは
Figure 2022542144000109
であってもよい。
Ａが
Figure 2022542144000110
である実施形態において、Ｘ４は、好ましくは－Ｏ－である。Ｌ３は、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキレンであってもよく、好ましくはＣ１～Ｃ２アルキレンであり、より好ましくは－ＣＨ２－である。Ｒ１７は、任意選択で置換されたＣ１～６アルキルであってもよく、好ましくはＣ１～３アルキルであり、より好ましくはメチルである。Ｘ５は、好ましくは－ＮＨ－又は－Ｏ－である。Ｌ４は、任意選択で置換された単環式又は二環式のＣ６～Ｃ１２アリールであってもよい。好ましくは、Ｌ４は、任意選択で置換されたフェニルであり、いくつかの実施形態において非置換のフェニルである。したがって、Ａは、
Figure 2022542144000111
であってもよい。
好ましい実施形態において、Ｗは存在しないか、又は－Ｌ３Ｌ７ＮＨ－である。より好ましくはＷは、
Figure 2022542144000112
である。
好ましい実施形態において、Ｄは存在しないか、又は－（Ｄ１）ｑＣ（Ｏ）－であり、ここで、ｑは、２～１０の間、より好ましくは３～４の間の整数である。好ましくは、Ｄ１は、一般式
Figure 2022542144000113
を有してもよい。好ましくは、各Ｓｃ基は、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。好ましくは、アルキルは、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２又はＣＯＯＨで任意選択で置換されている。したがって、Ｄは、
Figure 2022542144000114
であってもよい。
好ましい実施形態において、Ｓは、－Ｌ３－、－Ｘ４－、－Ｘ４Ｌ３－、－Ｃ（Ｘ９）－、－Ｌ４－、－Ｘ４Ｃ（Ｘ９）Ｌ３－、－Ｘ８Ｌ３－、－Ｘ４Ｘ８Ｌ３－、
Figure 2022542144000115
又は－Ｌ４Ｌ３－である。
Ｓが－Ｘ４Ｌ３－である実施形態において、Ｘ４は－ＮＨ－であってもよい。Ｌ３は、Ｃ１～Ｃ１２の任意選択で置換されたアルキレン、より好ましくはＣ１～Ｃ６の任意選択で置換されたアルキレン、最も好ましくはメチレン又はエチレンであってもよい。
Ｓが－Ｌ４－である実施形態において、Ｓは、任意選択で置換された単環式若しくは二環式の５～１０員ヘテロアリール又は任意選択で置換された単環式若しくは二環式の３～１２員複素環であってもよい。より好ましくは、Ｓは、任意選択で置換された単環式若しくは二環式の５員ヘテロアリール又は任意選択で置換された単環式若しくは二環式の５員複素環である。
Ｓが－Ｘ４Ｃ（Ｘ９）Ｌ３－、－Ｘ８Ｌ３－又は－Ｘ４Ｘ８Ｌ３－である実施形態において、Ｘ４はＮＨであってもよい。Ｘ９はＯであってもよい。Ｃ８は－ＳＯ２－であってもよい。Ｌ３は、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、より好ましくは任意選択で置換されたＣ１～Ｃ２アルキレンであってもよい。アルキレンは、非置換であっても、又はＣＯＯＨ若しくはＣＯＯＨで任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルで置換されていてもよい。
Ｓが－Ｌ４Ｌ３－である実施形態において、Ｌ３は、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、より好ましくはＣ１～Ｃ２アルキレンであってもよい。Ｌ４は、任意選択で置換された単環式若しくは二環式のＣ６～Ｃ１２アリール又は任意選択で単環式若しくは二環式の５～１０員ヘテロアリールであってもよく、好ましくはフェニル又は６員ヘテロアリールである。
したがって、好ましい実施形態において、Ｓは、－（ＣＨ２）５－、－ＮＨ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨＣＨ２－、
Figure 2022542144000116
であってもよい。
Ａ、Ｗ、Ｄ、Ｇ及びＳがすべて存在してもよい。いくつかの実施形態において、ａは１であり、ｚは１である。したがって、リンカーは、
Figure 2022542144000117
Figure 2022542144000118

Figure 2022542144000119

Figure 2022542144000120

Figure 2022542144000121

Figure 2022542144000122

Figure 2022542144000123

Figure 2022542144000124

Figure 2022542144000125

Figure 2022542144000126

Figure 2022542144000127

であってもよく、式中、波線及びアスタリスクは、標的化部分Ｔとのリンカーの結合を示し、波線及びアスタリスクなしは、活性化合物Ｃとのリンカーの結合を示す。
Ｗ、Ｄ、Ｇ及びＳがすべて存在してもよい。Ａは存在しなくてもよい。いくつかの実施形態において、ａは１であり、ｚは１である。したがって、リンカーは、
Figure 2022542144000128
Figure 2022542144000129

であってもよく、式中、波線及びアスタリスクは、標的化部分Ｔとのリンカーの結合を示し、波線及びアスタリスクなしは、活性化合物Ｃとのリンカーの結合を示す。
Ａ、Ｇ及びＳがすべて存在してもよい。Ｄは存在しなくてもよい。Ｗは存在しなくてもよい。いくつかの実施形態において、ａは１であり、ｚは１である。したがって、リンカーは、
Figure 2022542144000130
であってもよく、式中、波線及びアスタリスクは、標的化部分Ｔとのリンカーの結合を示し、波線及びアスタリスクなしは、活性化合物Ｃとのリンカーの結合を示す。
Ａ、Ｗ、Ｇ及びＳがすべて存在してもよい。Ｄは存在しなくてもよい。いくつかの実施形態において、ａは１であり、ｚは１である。したがって、リンカーは、
Figure 2022542144000131
Figure 2022542144000132

であってもよく、式中、波線及びアスタリスクは、標的化部分Ｔとのリンカーの結合を示し、波線及びアスタリスクなしは、活性化合物Ｃとのリンカーの結合を示す。
Ａ及びＧが両方存在してもよい。Ｄは存在しなくてもよい。Ｗは存在しなくてもよい。Ｓは存在しなくてもよい。いくつかの実施形態において、ａは１であり、ｚは１である。したがって、リンカーは
Figure 2022542144000133
であってもよく、式中、波線及びアスタリスクは、標的化部分Ｔとのリンカーの結合を示し、波線及びアスタリスクなしは、活性化合物Ｃとのリンカーの結合を示す。
いくつかの実施形態において、ａは１であり、ｚは、２又は３である。したがって、ａは１であってもよく、ｚは３であってもよい。いくつかの実施形態において、Ｇ及びＳが両方存在してもよい。Ａは存在しなくてもよい。Ｄは存在しなくてもよい。Ｗは存在しなくてもよい。したがって、リンカーは
Figure 2022542144000134
であってもよく、式中、波線及びアスタリスクは、標的化部分Ｔとのリンカーの結合を示し、波線及びアスタリスクなしは、活性化合物Ｃとのリンカーの結合を示す。
いくつかの実施形態において、ａは、２又は３であり、ｚはａである。したがって、ａは２であってもよく、ｚはａであってもよい。いくつかの実施形態において、Ｗ、Ｄ、Ｇ及びＳがすべて存在してもよい。Ａは存在しなくてもよい。したがって、リンカーは
Figure 2022542144000135
であってもよく、式中、波線及びアスタリスクは、標的化部分Ｔとのリンカーの結合を示し、波線及びアスタリスクなしは、活性化合物Ｃとのリンカーの結合を示す。
リンカーは、細胞内及び体循環内の分解に対して耐性がある「安定な」リンカー、或いはｐＨ又はエステル若しくはアミド加水分解などの代謝プロセスの変化であり得る定義されたトリガー事象後に細胞内条件下及び／又は体循環内で分解するように設計されている「切断可能な」リンカー又は「条件付きで不安定な」リンカーとして当業者に既知であろう。本発明のコンジュゲートは、酸誘導切断、ペプチダーゼ誘導切断（例えば、リソソームプロテアーゼ又はエンドソームプロテアーゼなどの細胞内プロテアーゼにより切断されるペプチドリンカー、Ｔｒｏｕｔら、１９８２、ＰＮＡＳ ＵＳＡ、７９、６２６～６２９参照）、エステラーゼ誘導切断、グリコシダーゼ誘導切断、グルクロニダーゼ誘導切断、ホスホジエステラーゼ誘導切断、ホスファターゼ誘導切断、リパーゼ誘導切断又はジスルフィド結合切断から選択されてもよい２つ以上の切断要素を含んでもよい。エンドソーム及びリソソームなどのある種の細胞内区画は、酸性のｐＨ（ｐＨ４．５）を有し、酸不安定性のリンカーを切断するのに適した条件を提供する。ジペプチド、例えば、臨床的に先例のあるＡＤＣブレンツキシマブベドチン、フェニルアラニン－リシンジペプチド、マレイミドカプロイル又はマレイミドカプロイル－バリン－シトルリンリンカーに含まれるバリン－シトルリンジペプチド部分（Ｄｕｃｒｙら、Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ、２０１０、２１、５～１３）のプロテアーゼ切断など、特定の加水分解プロセスが記載されている。自壊性基パラ－アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢＣ）も、適したトリガー事象を受けてコンジュゲートから脱離して親構造体を放出することになるリンカー構造体の一部を、例えばマレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－ＰＡＢＣリンカー内に形成することができる（Ｃａｒｌら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８１、２４、４７９及びＣｈａｋｒａｖａｒｔｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８３、２６、６３８）。他のリンカーは、ヒドラゾン、例えばゲムツズマブオゾガマイシン内のヒドラゾン部分など、特定のｐＨ又はｐＨ範囲で切断されるリンカーを含む。
切断不可能なリンカーはプロテアーゼ非感受性であってもよい。切断不可能なリンカーは、臨床的に先例のあるＡＤＣトラスツズマブエムタンシンに含まれるものを含み、活性薬物Ｃを放出するためにコンジュゲートが細胞内で分解されることが必要になる。例えば；Ｗｏｎｇ、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｒｏｓｓ－Ｌｉｎｋｉｎｇ、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、１９９１を参照されたい。
１個を超える小分子Ｃが、分岐状多官能性単位を通じて標的化部分に共有結合されてもよいという点で、リンカーは性質上樹状であってもよい（米国特許出願公開第２００６／１１６４２２号、米国特許出願公開第２００５／２７１６１５号）。樹状リンカーは、コンジュゲートの効力に関係する、標的化基に対する薬物のモル比を増加させることができる。したがって、標的化基が、例えば単一のチオール基のみを含む場合、多数の小分子が樹状又は分岐状リンカーを通じて結合することができる。
リンカーは、標的化部分の任意の適した利用可能な位置で、標的化部分の反応性基を通じて様々な方法で標的化部分Ｔに結合されてもよい。適した反応性基の例は、表面リシン、酸化された炭水化物、及びシステイン残基を含む。適した反応性基は当業者に既知であろう。例えば、アルキル化、還元的アミノ化、エステル交換、アミド化及びチオールマイケル付加経由を含め、様々な抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）結合技術が当技術分野において既知である。得られる結合は、ヒドラゾン、ジスルフィド、マレイミド、スクシンイミド及びペプチドベースの官能基を含む。例えばチオール基、又はシステイン残基が、マレイミド基を介してリンカー又はスペーサー基に結合されてもよい。代替のコンジュゲーション化学は、スクシニル又はＨＯＢｔエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、β－ラクタムアミド、イソシアネート、及びイソチオシアネートなどのリシン－反応性基；アルキン及び歪みアルキンなどのアジド反応性基；マレイミド、α－ハロアセトアミド、ピリジルジスルフィド及びビニルスルホキシドなどのシステイン反応性基；並びにヒドロキシルアミン、ヒドラジン及びアシルヒドラジドなどのケトン反応性基を含む。
いくつかの実施形態において、抗体分子あたりのコンジュゲートされた薬物／リンカー部分の数は、１～１０の範囲である。薬物抗体比（ＤＡＲ）は、典型的には１～１０であり、２～５又は２～３であってもよい。したがって、ｂは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であってもよい。
こうしたコンジュゲートは、標的化部分を介して、ある種の細胞型又は腫瘍型を特異的に標的とするように設計されてもよい。したがって、標的化部分は、特定の細胞型又は腫瘍型に式（Ｉ）の化合物を導き、それによって細胞特異的な方法でＳＴＩＮＧモジュレーターを送達するように構成されてもよい。したがって、コンジュゲートは、治療設定において適宜に使用することができる。この標的送達の原理は、例えばＰｏｌａｋｉｓ，Ｐ．、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｒｅｖｓ、２０１６、６８、３～１９及びＢｅｃｋら、Ｎａｔ． Ｒｅｖｓ． Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．、２０１７、１６、３１５～３３７に記載されているように、ＡＤＣ技術に密接に関係していることが当業者に既知であろう。次いで、コンジュゲートは、受容体媒介エンドサイトーシスを通じて細胞内又は腫瘍内に取り込まれてもよい。標的抗原又は受容体は、細胞若しくは腫瘍の一部であってもよいか、又は細胞若しくは腫瘍の微小環境内の細胞外マトリックスタンパク質であり得る。細胞内又は腫瘍内に入ると、コンジュゲート内の１つ又は複数の特定のペプチド配列を１種若しくは複数種の細胞又は腫瘍プロテアーゼにより加水分解的に切断することができる。例えば、リンカーを切断し、標的細胞内又は標的細胞の腫瘍微小環境内のいずれかに活性化合物を放出する腫瘍関連プロテアーゼ、カテプシンＢ、Ｃ若しくはＤ、又はプラスミンプロテアーゼ。次いで、活性薬物は、細胞内又は微小環境内を自由に移動し、それによってＳＴＩＮＧタンパク質に接触し、続いてＳＴＩＮＧタンパク質を調節する。いくつかの実施形態において、活性薬物を細胞又は腫瘍の外側で標的化部分から切断することができ、続いて活性薬物は、細胞表面で作用するか、又は細胞若しくは腫瘍に侵入する。
Ｔは標的化部分であり、抗体、抗体断片、核酸ベースの分子、炭水化物、ペプチド、修飾ペプチド又は小分子を含んでもよい。
１つの実施形態において、Ｔは、腫瘍抗原を標的とするように構成されてもよい。したがって、Ｔは、ヒト上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、プラスミノーゲンアクチベーター、ＣＴＬＡ－４などの細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原（ＣＴＬＡ）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、ＢＤＮＦなどの神経栄養因子、線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）、神経成長因子、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、トランスフォーミング成長因子（ＴＧＦ）、組織因子（ＴＦ）、ＥｐＣＡＭ、ＣＥＡＣＡＭ５、ＣＥＡＣＡＭ６、大腸特異抗原ｐ、ＦＬＴ３、ＰＳＡ、ＰＳＭＡ、ＰＳＣＡ、ＳＴＥＡＰ、ＢＣＭＡ、ＣＥＡ、葉酸受容体、カテプシンＤ、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、ＮＣＡ－９５、ＮＣＡ－９０、Ａ３、Ａ３３、Ｅｐ－ＣＡＭ、ＣＤ３３／ＣＤ３０／ＣＤ３７／ＣＤ５２／ＣＤ６６ｅ、ＣＤ５６／ＣＤ７４／ＣＤ７９／ＣＤ２２受容体、ＳＬＣ３４Ａ２遺伝子産物、ＳＬＣ４４Ａ４、メソテリンタンパク質、インテグリンαｖβ３、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＥＧＰ－１、ＥＧＰ－２、ＥｐｈＡ２チロシンキナーゼ、ムチン細胞－表面抗原、例えばＭＵＣ１６、ｈＬｅｗｉｓ Ｙ抗原、炭酸脱水酵素ＩＸ、５Ｔ４、ＥＦＮＡ４、ＤＬＬ４、Ａｘｌ、Ｂ７、ＡＬＫ、Ｆｙｎ３、ＨＬＡ、ＨＩＦ、ＩＧＦ、ＣＣ４９、ＡＦＰ、ＮａＰｉ２ｂ、ｂｒｃ－ａｂｌ、カスパーゼ－８、グアニリルシクラーゼＣ、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ４０、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ９８、ＣＤ１２３、ＰＴＫ７、ＣＤＫ４、ＲＡＮＴＥＳ、ＣＤ４４、ＣＤ４８、ＣＤ１３３、ＣＤ７０、ＣＤ７２、ＣＤ７４、ＣＤ１６６、ｃ－ｋｉｔ、ｃＭｅｔ、ＥｒｂＢ２／Ｈｅｒ２、ＥｒｂＢ３／Ｈｅｒ３、ＥｒｂＢ４／Ｈｅｒ４、ＯＸ４０、ｐ５３、α－フェトプロテイン、Ｒ１、ＰＡＰ、ＰＡＸ３、ＰＡＸ５、Ｒａｓ、Ｒｈｏ、ＲＯＲ２、ネクチン－４、Ｅ－カドヘリン、Ｐ－カドヘリン、カドヘリン－６、ＬＲＲＣ１５、ＢＭＰＲ１Ｂ、Ｅ１６、Ｓｅｍａ ５ｂ、ＥＴＢＲ、ＭＳＧ７８３、Ｔｒｏｐ２、ＴＲＰＭ４、ＥＮＰＰ３、ＳＬＩＴＲＫ６、ＬＩＶ－１、ＣＲＩＰＴＯ、ＦｃＲＨ１、ＩＲＴＡ２、ＴＥＮＢ２、ＦｃＲＨ２、ＮＣＡ、ＭＤＰ、ＩＬ３０Ｒα、ＥＲＫ、ｇｐＮＭＢ、ＬＹＰＤ３、ＧＥＤＡ、ＣＸＣＲ５、ＨＬＡ－ＤＯＢ、Ｐ２Ｘ５、ＬＹ６４又はＬＹ７５を標的とするように構成されてもよい。
好ましい実施形態において、Ｔは、Ｈｅｒ２を標的とするように構成される。ＨＥＲ２は、Ｅｒｂｂ２と呼ばれることもあり、且つ乳がん、胃がん、卵巣がん及び／又は肺がんのバイオマーカーであることを理解することができる。
好ましい実施形態において、Ｔは、抗体、又はその断片である。ある種の抗体が、従来、免疫腫瘍学の分野において適用されてきた。例示的な抗ＰＤ１抗体は、ランブロリズマブ（ＭＫ－３４７５、Ｍｅｒｃｋ）、ニボルマブ（ＢＭＳ－９３６５５８、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＡＭＰ－２２４（Ｍｅｒｃｋ）及びピディリズマブ（ＣＴ－０１１、Ｃｕｒｅｔｅｃｈ Ｌｔｄ．）を含む。既知の抗ＰＤＬ１抗体は、ＭＤＸ－１１０５（Ｍｅｄａｒｅｘ）、ＭＥＤＩ４７３６（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、ＭＰＤＬ４２８０Ａ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）及びＢＭＳ－９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）を含む。例示的な抗ＣＴＬＡ４抗体は、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）及びトレメリムマブ（Ｐｆｉｚｅｒ）を含む。例示的な抗ＥｒｂＢ２／Ｈｅｒ２抗体は、トラスツズマブ（Ｒｏｃｈｅ）、ペルツズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、マルゲツキシマブ（Ｍａｃｒｏｇｅｎｉｃｓ）及びＨＴ－１９（Ｍｅｒｓａｎａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）を含む。好ましい実施形態において、Ｔは、トラスツズマブ又はその断片若しくは誘導体である。
一例として、抗ＨＥＲ２抗体を含むコンジュゲートは、ＨＥＲ２陽性がん細胞又は腫瘍に特異的に標的化することができる。トラスツズマブ（ハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）又はハークロン（Ｈｅｒｃｌｏｎ））は、ＨＥＲ２受容体の細胞外ドメインの膜近傍部分に結合するヒト化モノクローナル抗体である（Ｈｕｄｉｓら、Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ．、２００７、３５７、３９～５１；Ｃｈｏら、Ｎａｔｕｒｅ、２００３、４２１、７５６～７６０）。トラスツズマブは、腫瘍がＨＥＲ２を過剰発現させ、患者の転移性疾患のための１種又は複数種の化学療法レジメンを受けた患者の転移性乳がんの治療に関して１９９８年９月に米国ＦＤＡ承認を得た。
本発明は、全抗体、並びに対応する全長抗体の抗原結合断片又は領域の両方に及ぶ。
抗体又はその抗原結合断片は、一価、二価又は多価であってもよい。一価抗体は、ジスルフィド架橋により軽鎖（Ｌ）と会合した重（Ｈ）鎖を含む二量体（ＨＬ）である。二価抗体は、少なくとも１つのジスルフィド架橋により会合した２つの二量体を含む四量体（Ｈ２Ｌ３）である。多価抗体も、例えば複数の二量体を結合することにより作製されてもよい。抗体分子の基本構造は、非共有結合的に会合し、且つジスルフィド結合により連結され得る２つの同一の軽鎖及び２つの同一の重鎖からなる。各重鎖及び軽鎖は、約１１０個のアミノ酸のアミノ末端可変領域と、鎖の残部の定常配列とを含む。可変領域は、抗体分子の抗原結合部位を形成し、抗原又はそのバリアント若しくは断片（例えばエピトープ）に対する抗体分子の特異性を決定するいくつかの超可変領域、又は相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。重鎖及び軽鎖のＣＤＲのいずれの側にも、ＣＤＲを固定し配向させるアミノ酸の比較的保存された配列であるフレームワーク領域がある。抗体断片は、二重特異性抗体（ＢｓＡｂ）又はキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含んでもよい。
定常領域は、５種の重鎖配列（μ、γ、ζ、α、又はε）のうちの１つと、２種の軽鎖配列（κ又はλ）のうちの１つとからなる。重鎖定常領域配列は、抗体のアイソタイプ及び分子のエフェクター機能を決定する。
好ましくは、抗体又はその抗原結合断片は、単離又は精製される。
１つの好ましい実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、ポリクローナル抗体、又はその抗原結合断片を含む。抗体又はその抗原結合断片は、ウサギ、マウス又はラットにおいて生成されてもよい。
別の好ましい実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、モノクローナル抗体又はその抗原結合断片を含む。好ましくは、抗体はヒト抗体である。本明細書において使用されるとき、「ヒト抗体」という用語は、免疫特異性を示す特定のヒト抗体に見出されるのと実質的に同じ重鎖及び軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む、モノクローナル抗体などの抗体を意味し得る。重鎖又は軽鎖ＣＤＲと実質的に同じであるアミノ酸配列は、参照配列と比較されたとき相当量の配列同一性を示す。こうした同一性は、決定的に既知であるか、又は特定のヒト抗体のアミノ酸配列を表すものとして認識できる。実質的に同じ重鎖及び軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列は、例えば、アミノ酸のわずかな修飾又は保存的置換を有し得る。
「ヒトモノクローナル抗体」という用語は、例えばファージライブラリ、リンパ球又はハイブリドーマ細胞による作製などの組換え法により作製された、実質的又は全体的にヒトＣＤＲアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体を含み得る。
「ヒト化抗体」という用語は、ヒトにおいて天然に産生される抗体とのタンパク質配列の類似性を増加させるようにタンパク質配列が修飾されている、非ヒト種（例えばマウス又はウサギ）からの抗体を意味し得る。
抗体は組換え抗体であってもよい。「組換えヒト抗体」という用語は、組換えＤＮＡ技術を使用して作製されたヒト抗体を含み得る。
「抗原結合領域」という用語は、抗体の標的抗原又はそのバリアント若しくは断片に対する特異的結合親和性を有する抗体の領域を意味し得る。好ましくは、断片はエピトープである。結合領域は、超可変ＣＤＲ又はその機能的部分であってもよい。ＣＤＲの「機能的部分」という用語は、標的抗原に対する特異親和性を示すＣＤＲ内の配列を意味し得る。ＣＤＲの機能的部分は、標的抗原又はその断片に特異的に結合するリガンドを含んでもよい。
「ＣＤＲ」という用語は、重可変鎖及び軽可変鎖の超可変領域を意味し得る。抗体の重鎖及び軽鎖のそれぞれに１つ、２つ、３つ以上のＣＤＲが存在してもよい。通常、一緒に構成されると、抗原結合部位、すなわち、抗原が結合するか、又は特異的に反応する三次元結合部位を形成する少なくとも３つのＣＤＲが各鎖に存在する。しかし、いくつかの抗体の重鎖には４つのＣＤＲが存在し得ると仮定されている。
ＣＤＲの定義は、互いに対して比較されたとき、アミノ酸残基の重複又はサブセットも含む。特定のＣＤＲ又はその機能的部分を包含する厳密な残基数は、ＣＤＲの配列及びサイズに応じて変わることになる。当業者は、抗体の可変領域アミノ酸配列を所与として、どの残基が特定のＣＤＲを含むかをルーチン的に決定することができる。
抗体の「機能的断片」という用語は、機能的活性を保持する抗体の一部を意味し得る。機能的活性は、例えば抗原結合活性又は特異性であり得る。機能的活性は、例えば、抗体定常領域によりもたらされるエフェクター機能でもあり得る。「機能的断片」という用語は、例えば、プロテアーゼ消化又はヒトモノクローナル抗体の還元及び当業者に既知の組換えＤＮＡ法により作製された断片を含むことも意図される。ヒトモノクローナル抗体の機能的断片は、例えば、ＶＬ、ＶＨ及びＦｄなどの個々の重鎖又は軽鎖及びそれらの断片；Ｆｖ、Ｆａｂ、及びＦａｂ’などの一価断片；Ｆ（ａｂ’）２などの二価断片；単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）；並びにＦｃ断片を含む。
「ＶＬ断片」という用語は、ＣＤＲを含む軽鎖可変領域のすべて又は一部を含むヒトモノクローナル抗体の軽鎖の断片を意味し得る。ＶＬ断片は、軽鎖定常領域配列をさらに含み得る。
「ＶＨ断片」という用語は、ＣＤＲを含む重鎖可変領域のすべて又は一部を含むヒトモノクローナル抗体の重鎖の断片を意味し得る。
「Ｆｄ断片」という用語は、第１の重鎖定常領域に結合された重鎖可変領域、すなわちＶＨ及びＣＨ－１を意味し得る。「Ｆｄ断片」は、軽鎖、又は重鎖の第２及び第３の定常領域を含まない。
「Ｆｖ断片」という用語は、重鎖及び軽鎖の可変領域のすべて又は一部を含み、重鎖及び軽鎖の定常領域が存在しない、ヒトモノクローナル抗体の一価抗原結合断片を意味し得る。重鎖及び軽鎖の可変領域は、例えば、ＣＤＲを含む。例えば、Ｆｖ断片は、重鎖及び軽鎖の両方の約１１０個のアミノ酸のアミノ末端可変領域のすべて又は一部を含む。
「Ｆａｂ断片」という用語は、Ｆｖ断片よりも大きい、ヒトモノクローナル抗体の一価抗原結合断片を意味し得る。例えば、Ｆａｂ断片は、可変領域、並びに重鎖及び軽鎖の第１の定常ドメインのすべて又は一部を含む。したがって、Ｆａｂ断片は、例えば、重鎖及び軽鎖の約１１０～約２２０のアミノ酸残基を追加的に含む。
「Ｆａｂ’断片」という用語は、Ｆａｂ断片よりも大きい、ヒトモノクローナル抗体の一価抗原結合断片を意味し得る。例えば、Ｆａｂ’断片は、軽鎖のすべて、重鎖の可変領域のすべて、並びに重鎖の第１及び第２の定常ドメインのすべて又は一部を含む。例えば、Ｆａｂ’断片は、重鎖のアミノ酸残基２２０～３３０のうちのいくつか又はすべてを追加的に含み得る。
「Ｆ（ａｂ’）２断片」という用語は、ヒトモノクローナル抗体の二価抗原結合断片を意味し得る。Ｆ（ａｂ’）２断片は、例えば、２つの重鎖及び２つの軽鎖の可変領域のすべて又は一部を含み、２つの重鎖及び２つの軽鎖の第１の定常ドメインのすべて又は一部をさらに含み得る。
「単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）」という用語は、短いリンカーペプチドで接続された重（ＶＨ）及び軽鎖（ＶＬ）の可変領域の融合物を意味し得る。
「二重特異性抗体（ＢｓＡｂ）」という用語は、より短い連結ペプチドにより互いに連結された２つのｓｃＦｖを含む二重特異性抗体を意味し得る。
抗体の断片の厳密な境界は、断片が機能的活性を維持する限り重要ではないことを当業者は知っている。周知の組換え法を使用して、当業者は、ポリヌクレオチド配列を操作して、特定の用途に望まれる任意のエンドポイントを含む機能的断片を発現させることができる。抗体の機能的断片は、ヒト抗体と実質的に同じ重鎖及び軽鎖可変領域を含む断片を含んでもよいか、又はそれからなってもよい。
その抗原結合断片は、ＶＨ、ＶＬ、Ｆｄ、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖ、Ｆ（ａｂ’）２及びＦｃ断片からなる群から選択される断片のいずれかを含んでもよいか、又はそれからなってもよい。
その抗原結合断片は、ＶＬの抗原結合領域配列のいずれか１つ、ＶＨの抗原結合領域配列のいずれか１つ、若しくはヒト抗体のＶＬ及びＶＨ抗原結合領域の組合せを含んでもよいか、又はそれからなってもよい。ＶＨ及びＶＬ抗原結合領域配列の適切な数及び組合せは、所望の親和性及び特異性並びに抗原結合断片の意図される使用に応じて当業者により決定することができる。抗体の機能的断片又は抗原結合断片は、当業者に周知の方法を使用して容易に作製及び単離することができる。こうした方法は、例えば、タンパク質分解法、組換え法及び化学合成を含む。機能的断片の単離のためのタンパク質分解法は、出発材料としてのヒト抗体の使用を含む。ヒト免疫グロブリンのタンパク質分解に適した酵素は、例えば、パパイン、及びペプシンを含み得る。適切な酵素は、例えば、一価断片又は二価断片のいずれが必要とされるかに応じて、当業者により容易に選ぶことができる。例えば、パパイン切断は、抗原を結合する２つの一価Ｆａｂ’断片及びＦｃ断片をもたらす。ペプシン切断は、例えば、二価Ｆ（ａｂ’）断片をもたらす。本発明のＦ（ａｂ’）２断片を、例えば、ＤＴＴ又は２－メルカプトエタノールを使用してさらに還元して、２つの一価Ｆａｂ’断片を作製することができる。
タンパク質分解により作製された抗体の機能的断片又は抗原結合断片は、アフィニティー及びカラムクロマトグラフィー手順により精製することができる。例えば、未消化抗体及びＦｃ断片は、タンパク質Ａに結合することにより除去することができる。加えて、機能的断片は、その電荷及びサイズにより、例えば、イオン交換及びゲル濾過クロマトグラフィーを使用して精製されてもよい。こうした方法は、当業者に周知である。
抗体又はその抗原結合断片は、当技術分野において周知の技法を使用して作製されてもよい。例えば、組換え方法論（米国特許第４，８１６，５６７号参照）、ハイブリドーマ技術（Ｋｏｈｌｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ、１９７５、２５６、４９５）、ファージディスプレイ技術（例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ、１９９１、３５２、６２４及びＭａｒｋｓら、Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．、１９９１、２２２、５８１参照）、合成技術又はこうした技術の組合せによる。好ましくは、抗体重鎖及び軽鎖の所望の領域をコードするポリヌクレオチドを最初に単離する。こうした領域は、例えば、重鎖及び軽鎖の可変領域のすべて又は一部を含んでもよい。好ましくは、こうした領域は、重鎖及び軽鎖の抗原結合領域、好ましくは抗原結合部位、最も好ましくはＣＤＲを特に含み得る。
本発明による抗体又はその抗原結合断片をコードするポリヌクレオチドは、当業者に既知の方法を使用して作製することができる。抗体又はその抗原結合断片をコードするポリヌクレオチドは、当技術分野において既知のオリゴヌクレオチド合成の方法により直接合成することができる。代替的に、より小さい断片を合成し、当技術分野において既知の組換え法を使用して連結して、より大きい機能的断片を生成することができる。使用の抗体は、多種多様な既知の源、例えばアメリカンタイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ、Ｍａｎａｓｓａｓ、Ｖａ．）から商業的に得ることができる。多種多様な疾患標的及び腫瘍関連抗原に対する多くの抗体がＡＴＣＣに寄託されており、並びに／又は公開された可変領域配列を有し、特許請求される方法及び組成物における使用のために利用可能である。
システイン操作抗体がＦａｂ抗体断片（ＴｈｉｏＦａｂ）として設計され、全長ＩｇＧモノクローナル（ｔｈｉｏＭａｂ）抗体として発現されている（米国特許第７，５２１，５４１号）。ＴｈｉｏＦａｂ及びＴｈｉｏＭａｂ抗体が、新たに導入されたシステインチオールにおいてリンカーを通じてコンジュゲートされて、部位特異性抗体－薬物コンジュゲートが調製されている（米国特許第７５２１５４１号、米国特許出願公開第２００８／００５０３１０号、国際公開第２００８／０５２１８７号）。
Ｐｏｌｙｔｈｅｒｉｃｓは、天然ジスルフィドヒンジの還元により誘導された、抗体タンパク質に含まれる１対のスルフヒドリル基を架橋して、均質な薬物負荷ＡＤＣを合成するための方法を記載している（Ｂａｄｅｓｃｕら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．、２０１４、２５、１１２４～１１３６）。同様の方法が、Ｃｏｎｃｏｒｔｉｓ（米国特許第０１０５５４０号、２０１５年４月２６日）、Ｔｈｉｏｌｏｇｉｃｓ（Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒら、Ｏｒｇ Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２０１４、１２、７２６１～７２６９）及びＩｇｅｎｉｃａ（Ｂｅｈｒｅｎｓら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．、２０１５、１２、３９８６～３９９８）により記載されている。関連する方法が、Ｆｒｉｇｅｒｉｏら、Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０１８、１８、１～３２に記載されている。
均質な薬物負荷ＡＤＣを標的とするために使用された他の最近の方法は、抗体へのセレノシステイン（Ｈｏｆｅｒ，Ｔ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２００９、４８、１２０４７～１２０５７）基又はホルミルグリシン（Ｄｒａｋｅ，Ｐ．Ｍ．ら、Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．、２０１４、２５、１３３１～１３４１）基などの非天然アミノ酸の取込みを含む。糖鎖工学が、シアル酸残基を特異的部位に導入するために使用されており（Ｚｈｏｕ，Ｑ．ら、Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．、２０１４、２５、５１０～５２０）、トランスグルタミナーゼが、一級アミン含有リンカー／ペイロードをグルタミン残基に酵素的にコンジュゲートするために使用された（Ｄｏｒｙｗａｌｓｋａ，Ｍ．ら、Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．、２０１５、２６、６５０～６５９）。これら及び他の方法が、Ｓｏｃｈａｊ，Ａ．Ｍ．ら、Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ａｄｖ．、２０１５、３３、７７５～７８４に記載されている。
本明細書において使用されるとき、「免疫特異性」という用語は、結合領域が、標的抗原、又はそのバリアント若しくは断片と特異的に結合することにより、それらと免疫反応することができることを意味し得る。抗体又はその抗原結合断片は、およそ１０－５～１０－１３Ｍ－１、好ましくは１０－６～１０－９Ｍ－１、さらにより好ましくは、１０－１０～１０－１２Ｍ－１の親和定数を有する抗原と選択的に相互作用することができる。
「免疫反応する」という用語は、結合領域が、標的抗原、又はそのエピトープと結合すると免疫応答を誘発することができることを意味し得る。
「エピトープ」という用語は、抗体又はその抗原結合断片の結合領域を誘発し、それらと組み合わさる能力を有する、抗原の任意の領域を意味し得る。
１つの実施形態において、Ｔは、核酸ベースの分子を含む。核酸ベースの分子はアプタマーであってもよい。核酸ベースの分子は、Ｚａｉｍｙ，Ｍ．Ａ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．、２０１６、２３、３１５～３２０に記載されているようなＣＤ３３／ＣＤ３４抗原若しくはＬｕｐｏｌｄ，Ｓ．Ｅ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、２００２、６２、４０２９～４０３３；Ｄａｓｓｉｅ，Ｊ．Ｐ．ら、Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．、２００９、２７、８３９～８４９；Ｒｏｃｋｅｙ，Ｗ．Ｍ．ら、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｔｈｅｒ．、２０１１、２１、２９９～３１４により記載されたＡ９、Ａ１０及びＡ９ＬなどのＰＳＭＡ腫瘍抗原、又は例えばＯｒａｖａ，Ｅ．、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、２０１０、１７９８、２１９０～２２００に記載されているような、当業者に既知の他の任意の腫瘍抗原を標的とすることができる。
アプタマーは、特異的な配列依存性形状を取り、アプタマーとリガンドとの間の鍵と鍵穴の嵌合に基づいて特異的な標的リガンドに結合する核酸又はペプチド分子である。典型的には、アプタマーは、一本鎖若しくは二本鎖ＤＮＡ分子（ｓｓＤＮＡ若しくはｄｓＤＮＡ）又は一本鎖ＲＮＡ分子（ｓｓＲＮＡ）のいずれかを含み得る。ペプチドアプタマーは、タンパク質スキャフォールドに両端で結合された短い可変ペプチドドメインからなる。アプタマーを使用して、核酸標的及び非核酸標的の両方を結合することができる。
適したアプタマーは、ランダム配列プールから選択することができ、ここから、選択された抗原に高い親和性で結合する特異的なアプタマーを特定することができる。所望の特異性を有するアプタマーの作製及び選択のための方法は、当業者に周知であり、ＳＥＬＥＸ（指数関数的濃縮によるリガンドの系統的進化）プロセスを含む。簡潔には、オリゴヌクレオチドの大きいライブラリが生成され、ｉｎ ｖｉｔｒｏ選択、及びポリメラーゼ連鎖反応によるその後の増幅の反復プロセスにより、大量の機能性核酸の単離を可能にする。アプタマーを作製するための好ましい方法論は、国際公開第２００４／０４２０８３号に開示されているものを含む。
代替の実施形態において、Ｔは、ペプチド又は修飾ペプチドを含む。ペプチド又は修飾ペプチドは、Ｍｏｕｓａｖｉｚａｄｅｈ，Ａ．、Ｃｏｌｌｏｉｄｓ Ｓｕｒｆａｃｅｓ Ｂ．、２０１７、１５８、５０７～５１７に記載されているようにＲＧＤ配列モチーフを含んで、Ｂｅｌｖｉｓｉ，Ｌら、Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．，Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．、２０１６、１６、３１４～３２９に記載されているような線状ＲＧＤペプチド配列又はその環化バージョンを含んでもよい。標的化部分が標的とし、結合することができるＲＧＤリガンドの例示的な実施形態は以下の通りである：
Figure 2022542144000136
ペプチド又は修飾ペプチドは、トランスフェリン、又はトランスフェリンの修飾バージョンを含んでもよく、これらは、血液脳関門の横断（Ｆｉｓｈｍａｎら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．、１９８７、１０１、４２３～４２７）を含む、生体異物の標的送達の見込みを示すと記載されている（Ｋｒａｔｚら、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９８、４１、１５５～１６０）。ペプチド又は修飾ペプチドは、アルブミン、又はアルブミンの修飾バージョンも含んでもよく、ここで、アルブミンタンパク質は、Ｌａｒｓｅｎら、Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｔｈｅｒ．、２０１６、４、３に記載されているようなＣｙｓ３４又は他の適した残基を介して、適したリンカーにコンジュゲートされてもよい。
代替の実施形態において、Ｔは、標的腫瘍及び細胞の腫瘍関連炭水化物抗原受容体を標的とすることができる炭水化物又は修飾炭水化物分子を含む。例えば、スフィンゴ糖脂質、ガングリオシド、シアル酸及びムチンは、がん細胞の悪性形質転換及び異常なグリコシル化パターンを示しており（Ｆｅｎｇ，Ｄ．ら、ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１６、１１、８５０～８６３；Ｈａｋｏｍｏｒｉ，Ｓ．、Ａｎｎ．Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９８４、２、１０３～１２６；Ｄｕｂｅ，Ｄ．Ｈ．及びＢｅｒｔｏｚｚｉ，Ｃ．Ｒ．、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．、２００５、４、４７７～４８８に総説されている通り）、これらに対して炭水化物分子に基づく標的化リガンド、例えばマンノース、ガラクトース又はセレブロシダーゼ誘導体が設計された。関連する方法において、関心組織の細胞表面受容体も標的とされてよく、最近の例は、肝細胞のアシアロ糖タンパク質受容体を標的とするように開発されたＮ－アセチル－ガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）の誘導体を含む（Ｄ’Ｓｏｕｚａ，Ａ．ら、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌ．、２０１５、２０３、１２６～１３９に総説され、Ｓａｎｈｕｅｚａ，Ｃ．Ａ．ら、ＪＡＣＳ、２０１７、１３９、３５２８～３５３６に最近の例）。標的化部分として使用されてもよい炭水化物の例示的な実施形態は以下の通りである：
Figure 2022542144000137
Figure 2022542144000138

したがって、Ｔは、
Figure 2022542144000139
であってもよい。
別の実施形態において、Ｔは、細胞又は腫瘍表面受容体に対する親和性を有する小分子リガンドを含む。例えば、葉酸又はその誘導体を使用して、葉酸受容体α、β又はγ（ＦＲα、ＦＲβ及びＦＲγ）を標的とすることができる。ＦＲαは特に、乳房、肺及び腎臓などの複数の内皮腫瘍型において発現されることが既知であり（最近の総説についてはＦｅｒｎａｎｄｅｚ，Ｍ．ら、２０１８、４、７９０～８１０参照）、葉酸誘導体及びトキシンのコンジュゲートが、以前に記載されている（Ｖｌａｈｏｖ，Ｉ．及びＬｅａｍｏｎ，Ｃ．Ｐ．、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．、２０１２、２３、１３５７～１３６９）。
リンカーが、Ｃ原子、Ｏ原子、Ｎ原子又はＳ原子を通じて式（Ｉ）の化合物に連結されてもよい。
リンカーが、切断可能、切断不可能、親水性又は疎水性であってもよい。切断可能なリンカーは、酵素に対して感受性であり得、プロテアーゼなどの酵素により切断されてもよい。例えば、切断可能なリンカーは、バリン－シトルリンリンカー又はバリン－アラニンリンカーであり得る。例えば：
Figure 2022542144000140
切断不可能なリンカーはプロテアーゼ非感受性であってもよい。
本発明者らは、本発明の化合物を様々な位置で様々なリンカー及びスペーサーで官能化して、コンジュゲート分子を提供することができることを見出した。前記リンカーは、加水分解事象時に、例えばアミド、ペプチド又はカルバメート加水分解後に、親ＡＣＳＳ２阻害剤を放出するように設計されている自壊性基（例えばｐ－アミノベンジルエーテル若しくはアミン及び／又はバリン－シトルリン単位）を含んでもよい。
「ＡＣＳＳ２」という用語は、アセチル補酵素Ａシンテターゼ短鎖２、及び酢酸からのアセチル補酵素Ａの合成を触媒するＡＴＰ依存性酵素を指す。ＡＣＳＳ２は、脂質及びヒストンへの酢酸の取込みを含む、細胞への酢酸の取込みの役目を負う。
「アンタゴニスト」、又は「阻害剤」は、これらがリガンド及びＡＣＳＳ２に関係するとき、ＡＣＳＳ２活性を阻害、抑制、下方制御、及び／又は脱感作する分子、分子の組合せ、又は複合体を含むことが理解されるであろう。「アンタゴニスト」は、ＡＣＳＳ２の構成的活性を阻害する任意の試薬を包含する。構成的活性は、リガンド／ＡＣＳＳ２相互作用の不在下で明らかであるものである。「アンタゴニスト」は、ＡＣＳＳ２の刺激された（又は制御された）活性を阻害又は防止する任意の試薬も包含する。
好ましくは、式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）のコンジュゲートは、ＡＣＳＳ２タンパク質の阻害剤である。
本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、互変異性体若しくは多形が、ＡＣＳＳ２タンパク質を調節するために、及び／又は疾患を処置、寛解若しくは防止するために、単独療法（すなわち化合物単独の使用）において使用されてもよい医薬に使用されてもよいことが理解されるであろう。
代替的に、本化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、互変異性体若しくは多形は、ＡＣＳＳ２タンパク質を調節するために、及び／又は疾患を処置、寛解若しくは防止するために既知の療法の補助剤として、或いは既知の療法と組み合わせて使用されてもよい。
したがって、１つの態様において、第２の療法剤が式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）のコンジュゲートと共に投与されてもよい。式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）のコンジュゲートは、第２の療法剤の前、後、及び／又は第２の療法剤と一緒に投与されてもよい。第２の療法剤は、抗ウイルス剤、抗炎症剤、従来の化学療法、抗がんワクチン及び／又はホルモン療法を含んでもよい。代替的又は追加的に、第２の療法剤は、Ｂ７共刺激分子、インターロイキン－２、インターフェロン－ｇ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＣＴＬＡ－４アンタゴニスト（イピリムマブ及びトレメリムマブなど）、ＩＤＯ阻害剤若しくはＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤（エパカドスタット及びＧＤＣ－０９１９など）、ＰＤ－１阻害剤（ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＡＭＰ－２２４、及びＭＤＸ－１１０６など）、ＰＤ－Ｌ１阻害剤（デュルバルマブ、アベルマブ及びアテゾリズマブなど）、ＯＸ－４０リガンド、ＬＡＧ３阻害剤、ＣＤ４０リガンド、４１ＢＢ／ＣＤ１３７リガンド、ＣＤ２７リガンド、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）、リポソーム、ミョウバン、フロイントの完全若しくは不完全アジュバント、ＴＬＲアゴニスト（Ｐｏｌｙ Ｉ：Ｃ、ＭＰＬ、ＬＰＳ、細菌フラジェリン、イミキモド、レシキモド、ロキソリビン及びＣｐＧジヌクレオチドなど）並びに／又は無毒化エンドトキシンを含んでもよい。
追加の療法剤との共投与のための方法は、当技術分野において周知である（Ｈａｒｄｍａｎら（編）、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第１０版、２００１、ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ；Ｐｏｏｌｅ及びＰｅｔｅｒｓｏｎ（編）、Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｆｏｒ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ、２００１、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ；Ｃｈａｂｎｅｒ及びＬｏｎｇｏ（編）、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｙ、２００１、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ）。
１つの態様において、疾患はがんであり、化学療法剤が式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）のコンジュゲートと共に投与されてもよい。化学療法剤は、がんワクチン、標的薬物、標的抗体、抗体断片、抗代謝剤、抗新生物剤、抗葉酸剤、トキシン、アルキル化剤、ＤＮＡ鎖切断剤、ＤＮＡ副溝結合剤、ピリミジンアナログ、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、チューブリン相互作用剤、抗ホルモン剤、免疫調節剤、抗副腎剤、サイトカイン、放射線療法、細胞療法、Ｂ細胞除去療法などの細胞除去療法及びホルモン療法からさらになる群から選択されてもよい。代替的又は追加的に、化学療法剤は、アビラテロン、アルトレタミン、アンヒドロビンブラスチン、アウリスタチン、ベキサロテン、ビカルタミド、ブレオマイシン、カケクチン、セマドチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、ドセタキソール、ドキセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、シタラビン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、ドキソルビシン、エトポシド、５－フルオロウラシル、フィナステリド、フルタミド、ヒドロキシウレア、ストレプトゾシン、マイトマイシン、メトトレキサート、タキサン類、タモキシフェン、ビンブラスチン、ビンクリスチン及び／又はビンデシンを含んでもよい。
式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）のコンジュゲートは、組成物が使用されることになる方法に特に応じていくつかの異なる形態を有する組成物中で組み合わせられてもよい。したがって、例えば、組成物は、粉末、錠剤、カプセル、液体、軟膏、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、エアロゾル、スプレー、ミセル溶液、経皮パッチ、リポソーム懸濁液の形態、又は処置を必要とするヒト若しくは動物に投与され得る任意の他の適した形態であってもよい。本発明による医薬のビヒクルが、それが与えられる対象によって良好な忍容性が示されるものであるべきであることが理解されるであろう。
本明細書に記載の化合物を含む医薬は、いくつかの方法で使用されてもよい。適した投与モードは、経口、腫瘍内、非経口、局所、吸入／鼻腔内、直腸／膣内、及び眼／耳投与を含む。
前述の投与モードに適した製剤は、即時及び／又は調節放出のために製剤化されてもよい。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出及びプログラム放出を含む。
本発明の化合物は、経口的に投与されてもよい。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下を含んでもよいか、又は化合物が口から直接的に血流に入る頬側若しくは舌下投与が使用されてもよい。経口投与に適した製剤は、錠剤などの固形製剤、微粒子、液体、又は粉末を含むカプセル、ロゼンジ（液体充填ロゼンジを含む）、咀嚼剤、マルチ及びナノ微粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム、卵形剤（ｏｖｕｌｅ）、スプレー、液体製剤並びに頬側／粘膜付着性パッチを含む。
液体製剤は、懸濁液、溶液、シロップ及びエリキシルを含む。こうした製剤は、軟又は硬カプセルの充填剤として使用されてもよく、キャリア、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、又は適した油、並びに１種若しくは複数種の乳化剤及び／又は懸濁化剤を典型的に含む。液体製剤は、固体の再構成により、例えば、サシェから調製することもできる。
本発明の化合物は、Ｌｉａｎｇ及びＣｈｅｎ（２００１）によるＥｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１～９８６に記載のものなどの速溶性、速崩壊性の剤形で使用することもできる。
錠剤剤形については、用量に応じて、薬物が、剤形の１重量％～８０重量％、より典型的には剤形の５重量％～６０重量％を構成してもよい。薬物に加えて、錠剤は崩壊剤を一般に含む。崩壊剤の例は、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン及びアルギン酸ナトリウムを含む。一般には、崩壊剤は、剤形の１重量％～２５重量％、好ましくは５重量％～２０重量％を構成することになる。
錠剤製剤に粘着質を与えるために結合剤が一般に使用される。適した結合剤は、微結晶セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然及び合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース並びにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、デンプン及び第二リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含むこともできる。
錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート８０などの界面活性剤、並びに二酸化ケイ素及びタルクなどの滑剤を任意選択で含むこともできる。存在するとき、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％～５重量％を構成してもよく、滑剤は、錠剤の０．２重量％～１重量％を構成してもよい。錠剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、及びラウリル硫酸ナトリウムとのステアリン酸マグネシウムの混合物などの滑沢剤も一般に含む。滑沢剤は、錠剤の０．２５重量％～１０重量％、好ましくは０．５重量％～３重量％を一般に構成する。他の可能な原料は、抗酸化剤、着色料、香味剤、保存料及び矯味剤を含む。
例示的な錠剤は、最大約８０％の薬物、約１０重量％～約９０重量％の結合剤、約０重量％～約８５重量％の希釈剤、約２重量％～約１０重量％の崩壊剤、及び約０．２５重量％～約１０重量％の滑沢剤を含む。錠剤ブレンドを直接か、又はローラーにより圧縮して、錠剤を形成することができる。錠剤ブレンド又はブレンドの一部が代替的に打錠前に湿式造粒、乾式造粒、若しくは溶融造粒、溶融凝固、又は押出しされてもよい。最終製剤は、１つ若しくは複数の層を含んでもよく、被覆されていても、又は被覆されていなくてもよく、最終製剤はカプセル化されることさえある。錠剤の製剤は、Ｈ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ及びＬ．Ｌａｃｈｍａｎ（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８０）による「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ」、第１巻で論じられている。
本発明の目的に適した調節放出製剤が米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散並びに浸透圧性及び被覆粒子などの他の適した放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａら（２００１）による「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｏｎ－ｌｉｎｅ」、２５（２）、１～１４に見出される。制御放出を達成するためのチューインガムの使用が国際公開第００／３５２９８号に記載されている。
本発明の化合物は、血流中、筋肉内、又は内臓内に直接投与されてもよい。非経口投与に適した手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内及び皮下を含む。非経口投与に適したデバイスは、針（マイクロニードルを含む）注射器、無針注射器及び注入技法を含む。非経口製剤は、典型的には、塩、炭水化物及び緩衝化剤（好ましくは３～９のｐＨまで）などの賦形剤を含んでもよい水性溶液であるが、いくつかの用途については、非経口製剤は、滅菌非水性溶液としてか、又は滅菌パイロジェンフリー水などの適したビヒクルと併せて使用されることになる乾燥形態として、より好適に製剤化され得る。
滅菌条件下での、例えば凍結乾燥による、非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準的な薬学的技法を使用して容易に達成することができる。
非経口溶液の調製において使用される式（Ｉ）の化合物及び式（ＩＩ）のコンジュゲートの溶解性は、溶解性向上剤の取込みなどの適切な製剤技法の使用により増加させることができる。非経口投与のための製剤は、即時及び／又は調節放出のために製剤化されてもよい。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出及びプログラム放出を含む。したがって本発明の化合物は、活性化合物の調節放出を実現する移植デポーとしての投与のための固体、半固体、又は揺変性液体として製剤化されてもよい。こうした製剤の例は、薬物被覆ステント及びポリ（ｄｌ－乳酸－コグリコール）酸（ＰＧＬＡ）マイクロスフェアを含む。
本発明の化合物は、皮膚又は粘膜に、すなわち、皮膚にか、又は経皮的に、局所的に投与されてもよい。この目的のための典型的な製剤は、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散粉剤、ドレッシング材、泡、フィルム、皮膚パッチ、オブラート、インプラント、スポンジ、繊維、包帯及びマイクロエマルションを含む。リポソームも使用されてもよい。典型的なキャリアは、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールを含む。浸透促進剤が組み込まれてもよい－例えば、Ｆｉｎｎｉｎ及びＭｏｒｇａｎ（１９９９年１０月）によるＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５～９５８を参照されたい。
局所投与の他の手段は、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシス及びマイクロニードル又は無針（例えばパウダージェクト（Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ）（商標）、バイオジェクト（Ｂｉｏｊｅｃｔ）（商標）など）注射による送達を含む。
本発明の化合物は、典型的にはドライパウダー吸入器からのドライパウダーの形態で（単独で、混合物、例えば、ラクトースとのドライブレンド中の混合物として、若しくは混合成分粒子、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された混合成分粒子として）、又は加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザ（好ましくは微細なミストを生成するために電気流体力学を使用するアトマイザ）、若しくはネブライザからのエアロゾルスプレーとして、１，１，１，２－テトラフルオロエタン又は１，１，１，２，３，３，３－ヘプタフルオロプロパンなどの適した噴射剤の使用ありか、又はなしで、鼻腔内にか、又は吸入により投与することもできる。鼻腔内の使用については、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサン又はシクロデキストリンを含んでもよい。
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザ、又はネブライザは、例えば、エタノール、水性エタノール、又は活性物質の分散、可溶化、若しくは放出延長に適した代替の薬剤と、溶媒としての（１種又は複数種の）噴射剤と、ソルビタントリオレエート、オレイン酸、又はオリゴ乳酸などの任意選択の界面活性物質とを含む、本発明の（１種又は複数種の）化合物の溶液又は懸濁液を含む。
ドライパウダー又は懸濁製剤における使用の前に、薬物製品は、吸入による送達に適したサイズ（典型的には５ミクロン未満）まで微粒子化される。これは、スパイラルジェットミル粉砕、流動層ジェットミル粉砕、ナノ粒子を生成するための超臨界流体加工、高圧均質化、又は噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕法により達成することができる。
カプセル（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースから作製）、ブリスター、及び吸入器又は注入器における使用のためのカートリッジが、本発明の化合物と、ラクトース又はデンプンなどの適した粉末基剤と、Ｌ－ロイシン、マンニトール、又はステアリン酸マグネシウムなどの性能調節剤との粉末混合物を含むように製剤化されてもよい。ラクトースは、無水であっても、又は一水和物の形態であってもよく、好ましくは後者であってもよい。他の適した賦形剤は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース及びトレハロースを含む。
微細なミストを生成するために電気流体力学を使用するアトマイザにおける使用に適した溶液製剤は、作動あたり１μｇ～２０ｍｇの本発明の化合物を含んでもよく、作動体積は、１μｌ～１００μｌで様々であってもよい。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）のコンジュゲート、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール及び塩化ナトリウムを含み得る。プロピレングリコールの代わりに使用されてもよい代替の溶媒は、グリセロール及びポリエチレングリコールを含む。
吸入／鼻腔内投与が意図された本発明の製剤に、メンソール及びレボメントールなどの適した香料、又はサッカリン若しくはサッカリンナトリウムなどの甘味料が加えられてもよい。
ドライパウダー吸入器及びエアロゾルの場合、投与量単位は、計量された量を送達する弁により決定される。本発明による単位は、１μｇ～１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物若しくは式（ＩＩ）のコンジュゲートを含む計量された用量又は「パフ」を投与するように典型的に準備される。全１日用量は、単一用量で、又はより一般には、１日を通して分割用量として投与されてもよい１μｇ～２００ｍｇの範囲内に典型的になる。
本発明の化合物は、直腸又は腟に、例えば、坐剤、ペッサリー、殺菌薬、膣リング又は浣腸の形態で投与されてもよい。カカオバターが従来の坐剤基剤であるが、様々な代替が適宜使用されてもよい。
本発明の化合物は、眼又は耳に、典型的には等張のｐＨ調整された滅菌生理食塩水中の微粒子化懸濁液又は溶液の液滴の形態で直接投与されてもよい。眼及び耳投与に適した他の製剤は、軟膏、生分解性（例えば吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）及び非生分解性（例えばシリコーン）インプラント、オブラート、レンズ、並びにニオソーム又はリポソームなどの微粒子系又は小胞系を含む。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、若しくはメチルセルロース、又はヘテロ多糖ポリマー、例えば、ジェランガムなどのポリマーが、塩化ベンザルコニウムなどの保存料と一緒に組み込まれてもよい。こうした製剤は、イオントフォレーシスにより送達することもできる。
本発明の化合物は、活性薬物物質を含む溶液又は懸濁液の注入により関心部位に直接投与されてもよい。関心部位は腫瘍であってもよく、化合物は、腫瘍内注入を介して投与されてもよい。典型的な注入溶液は、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール及び塩化ナトリウムからなる。プロピレングリコールの代わりに使用されてもよい代替の溶媒は、グリセロール及びポリエチレングリコールを含む。
本発明の化合物は、前述の投与モードのいずれかにおける使用のためのその溶解性、溶解速度、味マスキング、バイオアベイラビリティ及び／又は安定性を改善するために、シクロデキストリン及びその適した誘導体又はポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性巨大分子実体と組み合わせられてもよい。
薬物－シクロデキストリン複合体は、例えば、大部分の剤形及び投与経路に一般に有用であることが見出される。包接複合体及び非包接複合体の両方が使用されてもよい。薬物との直接的な複合体形成の代替として、シクロデキストリンが補助的な添加剤として、すなわちキャリア、希釈剤、又は可溶化剤として使用されてもよい。これらの目的のために最も一般に使用されるのは、アルファ－、ベータ－及びガンマ－シクロデキストリンであり、これらの例は、国際特許出願番号国際公開第９１／１１１７２号、国際公開第９４／０２５１８号及び国際公開第９８／５５１４８号に見出すことができる。
必要とされる化合物の量が、化合物の生物学的活性及びバイオアベイラビリティにより決定され、ひいては、これが、投与モード、化合物の生理化学的特性、及び化合物が単独療法として使用されているか、又は併用療法において使用されているかに依存することが理解されるであろう。投与頻度は、処置されている対象内の化合物の半減期にも影響されることになる。投与されるべき最適な投与量は、当業者により決定することができ、使用中の特定の化合物、医薬組成物の強度、投与モード、及び疾患の進行により変わることになる。対象の年齢、体重、性別、食餌、及び投与の時間を含め、処置されている特定の対象に応じた追加の因子は、投与量を調整する必要をもたらすことになる。
一般には、ヒトへの投与については、本発明の化合物の総１日用量は、典型的には、１ｍｇ～１ｇ、例えば１０ｍｇ～５００ｍｇなど、１００μｇ～１０ｇの範囲内である。例えば、経口投与は、２５ｍｇ～２５０ｍｇの総１日用量を必要とし得る。総１日用量は、単一用量又は分割用量で投与されてもよく、医師の裁量で、本明細書に記載の典型的な範囲から外れてもよい。これらの投与量は、約６０ｋｇ～７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象に基づく。医師は、乳児及び高齢者など、体重がこの範囲から外れる対象に対する用量を容易に決定することができるであろう。
本化合物は、処置されることになる疾患の発症前、発症中又は発症後に投与されてもよい。
医薬産業により従来使用される手順などの既知の手順（例えばｉｎ ｖｉｖｏ実験、臨床試験など）を使用して、本発明による化合物を含む特定の製剤を生成し、正確な治療レジメ（化合物の１日用量及び投与頻度など）を形成することができる。本発明者らは、本発明の化合物の使用に基づいた、疾患を処置するための医薬組成物を記載するのは本発明者らが最初であると考える。
したがって、本発明の第８の態様において、第１の態様による化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、互変異性体若しくは多形、或いは第２の態様によるコンジュゲートと、薬学的に許容できるビヒクルとを含む医薬組成物が提供される。
本発明は、第９の態様において、第８の態様による組成物を製造するためのプロセスであって、治療的有効量の第１の態様の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、互変異性体若しくは多形、或いは第２の態様によるコンジュゲートと、薬学的に許容できるビヒクルとを接触させるステップを含む、プロセスも提供する。
「対象」は、脊椎動物、哺乳動物、又は飼育動物であってもよい。したがって、本発明による化合物、組成物及び医薬は、任意の哺乳動物、例えば家畜（例えばウマ）、ペットを処置するために使用されてもよいか、又は他の獣医学的用途において使用されてもよい。しかし、最も好ましくは、対象はヒトである。
化合物の「治療有効量」は、対象に投与されたとき、標的疾患を処置するか、又は所望の効果を生じる、すなわちＡＣＳＳ２タンパク質を阻害するために必要とされる薬物の量である任意の量である。例えば、使用される治療的有効量の化合物は、約０．０１ｍｇ～約８００ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ～約５００ｍｇであってもよい。化合物の量が約０．１ｍｇ～約２５０ｍｇ、最も好ましくは約０．１ｍｇ～約２０ｍｇの量であることが好ましい。
本明細書において言及される「薬学的に許容できるビヒクル」は、医薬組成物の製剤化において有用であることが当業者に既知である任意の既知の化合物又は既知の化合物の組合せである。
１つの実施形態において、薬学的に許容できるビヒクルは固体であってもよく、組成物は、粉末又は錠剤の形態であってもよい。固体の薬学的に許容できるビヒクルは、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、色素、充填剤、滑剤、圧縮助剤、不活性結合剤、甘味料、保存料、色素、コーティング、又は錠剤崩壊剤としても作用し得る１種又は複数種の物質を含んでもよい。ビヒクルはまた、カプセル化材料であってもよい。粉末では、ビヒクルは、本発明による微細化活性剤（すなわち第１、第２及び第３の態様による化合物）と混合している微細化固体である。錠剤では、活性化合物は、必要な圧縮特性を有するビヒクルと適した割合で混合され、望まれる形状及びサイズに圧縮されてもよい。粉末及び錠剤は、好ましくは、最大９９％の活性化合物を含む。適した固体ビヒクルは、例えばリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、ポリビニルピロリジン、低融点ワックス及びイオン交換樹脂を含む。別の実施形態において、医薬ビヒクルはゲルであってもよく、組成物は、クリームなどの形態であってもよい。
しかし、医薬ビヒクルは液体であってもよく、医薬組成物は、溶液の形態である。液体ビヒクルは、溶液、懸濁液、エマルション、シロップ、エリキシル及び加圧組成物の調製において使用される。本発明による化合物は、水、有機溶媒、両方の混合物又は薬学的に許容できる油若しくは脂肪などの薬学的に許容できる液体ビヒクルに溶解又は懸濁させてもよい。液体ビヒクルは、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存料、甘味料、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調整剤、安定剤又は浸透圧調整剤などの他の適した医薬添加剤を含むことができる。経口及び非経口投与のための液体ビヒクルの適した例は、水（上記のような添加剤、例えばセルロース誘導体を部分的に含む水、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液）、アルコール（一価アルコール及び多価アルコール、例えばグリコールを含む）及びその誘導体、並びに油（例えば分別ココナッツ油及び落花生油）を含む。非経口投与については、ビヒクルは、オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルなどの油性エステルでもあり得る。滅菌液体ビヒクルは、非経口投与のための滅菌液体形態組成物において有用である。加圧組成物のための液体ビヒクルは、ハロゲン化炭化水素又は他の薬学的に許容できる噴射剤であり得る。
滅菌溶液又は懸濁液である液体医薬組成物は、例えば、筋肉内、くも膜下腔内、硬膜外、腹腔内、静脈内、特に皮下の注射により利用することができる。本化合物は、滅菌水、生理食塩水、又は他の適切な滅菌注射用媒体を使用して、投与の時間に溶解又は懸濁させてもよい滅菌固体組成物として調製されてもよい。
本発明の化合物及び組成物は、他の溶質又は懸濁化剤（例えば、溶液を等張にするのに十分な生理食塩水又はグルコース）、胆汁酸塩、アカシア、ゼラチン、ソルビタンモノオレエート（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｍｏｎｏｌｅａｔｅ）、ポリソルベート８０（エチレンオキシドと共重合された、ソルビトール及びその無水物のオレイン酸エステル）などを含む滅菌溶液又は懸濁液の形態で投与されてもよい。本発明にしたがって使用される化合物は、液体又は固体組成物形態のいずれかで経口的に投与することもできる。経口投与に適した組成物は、丸剤、カプセル、顆粒、錠剤、及び粉末などの固体形態、並びに溶液、シロップ、エリキシル、及び懸濁液などの液体形態を含む。非経口投与に有用な形態は、滅菌溶液、エマルション、及び懸濁液を含む。
活性薬物原料が、体内で活性薬物物質へと変換される代謝的に不安定な誘導体であるプロドラッグへと変換されてもよいことが当業者に既知であろう。本発明の範囲内に同じく含まれるのは、ｉｎ ｖｉｖｏで式（Ｉ）の活性薬物へと変換される代謝的又は加水分解的に不安定な部分を含む式（Ｉ）の化合物であるプロドラッグである。プロドラッグが活性薬物物質へと変換されるプロセスは、Ｂｅａｕｍｏｎｔら、Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．、２００３、４、４６１～４８５及びＨｕｔｔｅｎｅｎら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖｓ．、２０１１、６３、７５０～７７１に記載されているようなエステル又はカーボネート又はカルバメート加水分解、リン酸エステル加水分解、Ｓ－酸化、Ｎ－酸化、脱アルキル及び代謝的酸化を含むがこれらに限定されない。こうしたプロドラッグ誘導体は、親薬物物質と比較して改善された溶解性、安定性若しくは透過性を与え得るか、又は薬物物質が代替の投与経路により、例えば静脈内溶液として投与されるのをよりよく可能にし得る。
本発明の範囲内に同じく含まれるのは、ｉｎ ｖｉｖｏで不活性誘導体へと変換される代謝的又は加水分解的に不安定な部分を含む式（Ｉ）の化合物であるソフトドラッグ又はアンテドラッグである。活性薬物物質が不活性誘導体へと変換されるプロセスは、例えばＰｅａｒｃｅら、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．、２００６、３４、１０３５～１０４０及びＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩ、第５巻、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ｏｘｆｏｒｄ、２００７、１００９～１０４１ページのＢ．Ｔｅｓｔａ、Ｐｒｏｄｒｕｇ ａｎｄ Ｓｏｆｔ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ及びＢｏｄｏｒ，Ｎ．Ｃｈｅｍ．Ｔｅｃｈ．１９８４、１４、２８～３８に記載されているようなエステル加水分解、Ｓ－酸化、Ｎ－酸化、脱アルキル及び代謝的酸化を含むがこれらに限定されない。
本発明の範囲は、同じ原子番号を有するが、自然界で優勢である原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって１個又は複数の原子が置き換えられている、本発明のすべての薬学的に許容できる同位体標識化合物を含む。
本発明の化合物中の含有に適した同位体の例は、２Ｈ及び３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉ及び１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎ及び１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、並びに３５Ｓなどの硫黄の同位体を含む。
本発明のある種の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を取り込んでいるものは、薬物及び／又は基質組織分布調査において有用である。放射性同位体三重水素、すなわち３Ｈ、及び炭素－１４、すなわち１４Ｃは、それらの取込みの容易さ及び迅速な検出手段に鑑みて、この目的のために特に有用である。重水素、すなわち２Ｈなどの同位体での置換は、より大きい代謝安定性の結果生じるある種の治療上の利点、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長又は投与量要件の軽減をもたらすことがあり、したがって、ある状況においては好ましいことがある。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎなどの陽電子放射同位体での置換は、基質受容体占有を調べるための陽電子放射断層撮影（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ）（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。
同位体標識された式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）のコンジュゲートは、従来使用される非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、当業者に既知の従来の技法又は添付の実施例及び調製に記載されるプロセスと類似のプロセスにより、一般に調製することができる。
本明細書に記載のすべての特徴（任意の添付の特許請求の範囲、図面及び要約書を含む）、及び／又はそのように開示された任意の方法若しくはプロセスのステップのすべては、こうした特徴及び／又はステップの少なくともいくつかが相互排他的である組合せを除いて、上記の態様のいずれかと任意の組合せで組み合わせられてもよい。
一般的なスキーム
一般的なスキーム１：
式（ＩＩＩ）の化合物が、以下に示されるように、尿素結合形成反応を使用して式（ＩＶ）及び（Ｖ）の化合物から調製されてもよい。
Figure 2022542144000141
式（Ｖ）の化合物の芳香族アミンの活性化のための典型的な反応条件は、４－ニトロフェニルクロロホルメートを使用して中間体を生成し、中間体は、アミン（ＩＶ）などの適した求核剤により攻撃されて、式（ＩＩＩ）の化合物のような尿素を与えることができる。好ましい有機塩基は、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はＭｅＣＮなどの適した有機溶媒中のＤＩＰＥＡ又はＴＥＡを含む。反応は、室温で振盪又は撹拌されてもよい。
式（ＩＶ）及び（Ｖ）の化合物は、市販されているか、又は当業者により合成されてもよい。特に、式（Ｖ）の化合物を合成する方法が、一般的なスキーム３～１０に記載される。
一般的なスキーム２：
式（ＶＩ）の化合物が、以下に示されるように、アミド結合形成反応を使用して式（Ｖ）及び（ＶＩＩ）の化合物から調製されてもよい。
Figure 2022542144000142
典型的な条件は、適した有機塩基及び適したカップリング剤を使用する式（ＶＩＩ）の化合物のカルボン酸の活性化を使用する。好ましいカップリング剤は、ＥＤＣＩとＨＯＢｔ、Ｔ３Ｐ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ又はＢＯＰのいずれかである。好ましい有機塩基は、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はＭｅＣＮなどの適した有機溶媒中のＤＩＰＥＡ又はＴＥＡを含む。反応は、室温で振盪又は撹拌されてもよい。
式（Ｖ）及び（ＶＩＩ）の化合物は、市販されているか、又は当業者により合成されてもよい。特に、式（Ｖ）の化合物又はその誘導体を合成する方法が、一般的なスキーム３～１０に記載される。
一般的なスキーム３：
式（Ｖ）の化合物が、単純な還元により式（ＶＩＩＩ）のニトロ化合物から調製されてもよい。
Figure 2022542144000143
典型的な還元条件は、Ｐｄ触媒若しくはＲａ－Ｎｉ触媒水素化法、又はメタノール若しくはエタノールなどの適した溶媒中の遷移金属試薬、例えばＦｅ－ＡｃＯＨ、Ｚｎ－ＡｃＯＨ若しくはＳｎＣｌ２－Ｈ２Ｏ－ＨＣｌの存在下の還元を含んでもよい。
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、市販されているか、又は当業者により合成されてもよい。特に、式（ＶＩＩＩ）の化合物を合成する方法が、以下に示される一般的なスキーム６、７、９及び１１～１４に記載される。
一般的なスキーム４：
式（Ｖ）の化合物が、直接アンモノリシス反応により式（ＩＸ）のハロ芳香族化合物から調製されてもよい。
Figure 2022542144000144
典型的なアミノ化条件は、ジメチルエチレンジアミン（ＤＭＥＤＡ）、プロリンなどのアミノ酸、フェナントロリンなどのピリジンベースの配位子、ジオール及びジケトンなどの適した活性化配位子の存在下、適した触媒、典型的にはＣｕＩの存在下でアンモニアの液体又は水性溶液を使用する。代替的に、ハロゲン化物は、パラ－メトキシベンジルアミンでアミノ化され、次いで、当業者に既知の方法を使用して、例えばＴＦＡ、硝酸セリウムアンモニウム又はＰｄ触媒水素化反応を使用して脱保護されてもよい。
式（ＩＸ）の化合物は、市販されているか、又は当業者により合成されてもよい。特に、式（ＩＸ）の化合物を合成する方法が、以下に示される一般的なスキーム８及び１０に記載される。
一般的なスキーム５：
式（Ｖ）のアミンが、以下のスキームにしたがってＸ位でさらに官能化されてもよい。
Figure 2022542144000145
式（Ｖ）の化合物がハロゲン化されてもよく、例えばＡｃＯＨ中の臭素を使用して臭素化されて、式（ＸＩＩ）の臭化物を与えてもよい。次いで、前記臭化物を、一般には還流温度で、任意選択でテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）などの触媒の存在下で、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ又はピリジンなどの適した極性溶媒中のＣｕＣＮ又はＺｎ（ＣＮ）２などの適したシアノ源と反応させて、式（ＸＩ）のニトリルを与えてもよい。代替的に、式（ＸＩＩ）の臭化物が、遷移金属触媒、典型的にはＰｄ、例えばＰｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２ｄｂａ３又はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、ＫＯｔＢｕ、Ｋ３ＰＯ４、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３又はＮａ２ＣＯ３などの適した塩基及びＴＨＦ－水、エタノール－水、ＤＭＦ、ジオキサン又はトルエンなどの適した溶媒系の存在下で、適したボロン酸Ｒ３－Ｂ（ＯＨ）２又はボロン酸エステルとの鈴木反応を経てもよい。反応は、典型的に加熱されて、Ｒ３官能化アミン（Ｘ）を与える。
一般的なスキーム６：
式（ＸＩＩＩ）のニトロ化合物が、式（ＸＸ）のベンゾピリドンから出発して合成されてもよい。
Figure 2022542144000146
式（ＸＸ）のベンゾピリドンが、典型的には室温で、例えば硫酸及び発煙硝酸の混合物中で、ニトロ化反応を経て、式（ＸＩＸ）のニトロ化合物を与えてもよい。次いで、これらのニトロ化合物がハロゲン化されてもよく、例えば加熱下で臭素酸ナトリウム及び水性ＨＢｒなどの強酸で臭素化されて、式（ＸＶＩＩＩ）のブロモ誘導体を与えてもよい。ＰＯＢｒ３での式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の処理は、ピリジンを対応するブロモピリジンへと変換して、式（ＸＶＩＩ）のジブロモ化合物を与える。次いで、式（ＸＶＩＩ）の化合物が、ボロネート又はボロン酸Ｒ１－Ｂ（ＯＨ）２及び／又はＲ－Ｂ（ＯＨ）２との、一般的なスキーム５に記載されているような鈴木反応を経て、式（ＸＶＩ）のキノリンを与えてもよい。代替的に、式（ＸＶＩＩＩ）のブロモピリドンをボロネート又は式Ｒ１－Ｂ（ＯＨ）２のボロン酸との鈴木反応において反応させて、式（ＸＶ）の官能化ピリジンを与えることもできて、次いで、これがブロモピリジン（ＸＩＶ）にさらに臭素化され、ボロネート又はボロン酸Ｒ－Ｂ（ＯＨ）２との鈴木反応にかけられて、式（ＸＩＩＩ）のキノリンを与えてもよい。
式（ＸＸ）の化合物は、市販されているか、又は当業者により合成されてもよい。
一般的なスキーム７：
式（ＸＸＩＩ）のニトロアニリン及び式（ＸＸＶＩ）の酢酸誘導体から出発して、以下のスキームにしたがってニトロ－キノリンを生成することもできる。
Figure 2022542144000147
式（ＸＸＶＩ）の酸が、適した有機塩基及び適したカップリング剤を使用して、例えば、Ｎ，Ｏ－ジメチル－ヒドロキシルアミンで式（ＸＸＶ）のワインレブアミドへと変換されてもよい。好ましいカップリング剤は、ＥＤＣＩとＨＯＢｔ、Ｔ３Ｐ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ又はＢＯＰのいずれかである。好ましい有機塩基は、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はＭｅＣＮなどの適した有機溶媒中のＤＩＰＥＡ又はＴＥＡを含む。反応は、室温で振盪又は撹拌されてもよい。次いで、ワインレブアミドをＴＨＦ又はジエチルエーテルなどの適した溶媒中の適した求核種、典型的にはグリニャール又は有機リチウム試薬と反応させて、式（ＸＸＩＶ）のケトンを与えてもよい。ＤＭＦ又はＤＣＭなどの適した溶媒中のＰＯＣｌ３での式（ＸＸＩＶ）のケトンの処理は、式（ＸＸＩＩＩ）のビニロガスアルデヒドを与え、これは、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はＤＭＳＯなどの適した溶媒中の式（ＸＸＩＩ）のアニリンと組み合わせられたとき、式（ＸＸＩ）の官能化キノリンを与えることができる。
式（ＸＸＶＩ）及び（ＸＸＩＩ）の化合物は、市販されているか、又は当業者により合成されてもよい。
一般的なスキーム８：
式（ＸＸＶＩＩ）のブロモキノリンが、式（ＸＸＩＸ）のニトロカルボニル化合物、例えばケトン又はアルデヒドから出発して調製されてもよい。
Figure 2022542144000148
式（ＸＸＩＸ）のニトロカルボニル化合物が、例えば適した酸、例えばＨＣｌ中のＦｅなどの、例えば遷移金属触媒を使用して、ニトロ基の還元にかけられてもよい。代替の還元法は、一般的なスキーム３に記載されたもののいずれかを含む。還元の生成物は、式（ＸＸＶＩＩＩ）のアニリン化合物であり、これは、基Ｒ２の性質に応じて、ＴＨＦ、ジオキサン若しくはエタノールなどの適した溶媒中のＫＯＨ若しくはＮａＯＨなどの強塩基、又は代替的にＡｃＯＨなどの適した溶媒中の硫酸若しくはパラ－トルエンスルホン酸などの強酸のいずれかを使用して、式（ＸＸＩＶ）のケトンとのフリードレンダーキノリン合成において縮合されてもよい。縮合反応の生成物は、式（ＸＸＶＩＩ）のキノリンである。
一般的なスキーム９：
式（ＸＸＸ）のニトロ－キノリンの代替の合成は、式（ＸＸＸＩＩ）のブロモ－ニトロベンズアルデヒドから出発する。ハロゲン化物は、典型的には高温で、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はＮＭＰなどの適した溶媒中のＮａＮ３又はＫＮ３などの窒素求核剤を使用して置換されて、式（ＸＸＸＩ）のアジド化合物を与えてもよい。
Figure 2022542144000149
次いで、式（ＸＸＸＩ）のアジド化合物が、アルキン及びＭｅＯＨなどの適した溶媒中のＴＭＳＯＴｆ又はＡｇＮＴｆ２などの適した試薬との反応を経て、式（ＸＸＸ）の官能化キノリン化合物を与えてもよい。
一般的なスキーム１０：
ハロ－キノリンを製造する柔軟な方法が、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）のオキシンドールから出発する、以下のスキームに示される。式（ＸＸＸＶＩＩＩ）のオキシンドール化合物を、典型的には加熱しながらか、又は還流条件下、ＮａＯＨ又はＫＯＨなどの強塩基の存在下で式（ＸＸＩＶ）のケトンと反応させて、式（ＸＸＸＶＩＩ）の鍵となる中間体ブロモ－キノリンカルボン酸を与えてもよい。
Figure 2022542144000150
次いで、（ＸＸＸＶＩＩ）の酸基が、上記のスキームにしたがってＲ２位でいくつかの異なる官能基へと合成されてもよい。例えば、式（ＸＸＸＶＩＩ）の酸がα－アシルアミノカルボニル化合物へと変換されてもよく、次いで、これが脱水環化反応を経て、式（ＸＸＸＶＩ）のオキサゾール化合物を生成することができる。典型的には、この変換は、カルボン酸の活性化とその後に続く２－アミノアセトアルデヒド又はその誘導体などのアミノカルボニル試薬での処理を伴うことになる。好ましい活性化剤は、ＤＣＣ、ＣＤＩ、Ｔ３Ｐ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、又は塩化オキサリル及び触媒量のＤＭＦでの酸の処理を含む。好ましい有機塩基は、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はＭｅＣＮなどの適した有機溶媒中のＤＩＰＥＡ又はＴＥＡを含む。反応は、室温で振盪又は撹拌されてもよい。続いて、中間体α－アシルアミノカルボニル化合物が、次いで、Ｈ２ＳＯ４などの強酸で処理されて、式（ＸＸＸＶＩ）のオキサゾールを与える。
代替的に、式（ＸＸＸＶＩＩ）の酸が、酸を一級カルボキサミドへと最初に変換する２ステッププロセスで式（ＸＸＸＶ）のニトリルに変換されてもよい。典型的な条件は、適した有機塩基及び適した活性化剤を使用する式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物のカルボン酸の活性化、次いで、アンモニア源での活性化された酸の処理を使用する。好ましい活性化剤は、ＤＣＣ、ＣＤＩ、Ｔ３Ｐ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、又は塩化オキサリル及び触媒量のＤＭＦでの酸の処理である。好ましい有機塩基は、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はＭｅＣＮなどの適した有機溶媒中のＤＩＰＥＡ又はＴＥＡを含む。好ましいアンモニア源は、ＮＨ４ＯＨ及びＮＨ４ＯＡｃである。反応は、室温で振盪又は撹拌されてもよい。こうして生成された一級カルボキサミドが続いて脱水されて、式（ＸＸＸＶ）のニトリルを与えてもよい。典型的な条件は、室温から還流の間の温度の適した試薬、好ましくはＳＯＣｌ２、バージェスの試薬、ＰＯＣｌ３又はＴＦＡＡでのカルボキサミドの処理を伴って、式（ＸＸＸＶ）のニトリルを与える。
代替的に、式（ＸＸＸＶＩＩ）の酸が、一般的なスキーム２に記載された方法を使用して、式（ＸＸＸＩＶ）のアミドに変換されてもよい。典型的な条件は、適した有機塩基及び適したカップリング剤を使用する式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物のカルボン酸の活性化を使用する。好ましいカップリング剤は、ＥＤＣＩとＨＯＢｔ、Ｔ３Ｐ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ又はＢＯＰのいずれかである。好ましい有機塩基は、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はＭｅＣＮなどの適した有機溶媒中のＤＩＰＥＡ又はＴＥＡを含む。反応は、室温で振盪又は撹拌されてもよい。
代替的に、式（ＸＸＸＶＩＩ）の酸が、ＤＩＰＥＡ又はＴＥＡなどの適した塩基の存在下で、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＭｅＣＮ又はＮＭＰなどの適した溶媒中のジフェニルホスホラジド（ｄｉｐｈｅｎｙｌ ｐｈｏｓｐｈｏｒａｚｉｄｅ）などの適したアジド試薬を使用して、式（ＸＸＸＩＩＩ）のアミンに変換されてもよい。反応は、室温で典型的に行われる。こうして生成された中間体アシルアジドが、次いで、加熱条件下又は還流条件下、水で典型的に処理されて、式（ＸＸＸＩＩＩ）のアミンを与える。
一般的な合成手順
一般的な精製法及び分析法
すべての最終化合物が、Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ又はｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ精製のいずれかにより精製され、以下の方法のうちの１つにしたがってＵＰＬＣ又はＬＣＭＳにより純度及び生成物同一性に関して分析された。
ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ
分取ＨＰＬＣは、１６．０～５０．０ｍＬ／分の流量で周囲温度から５０℃の間で動作するＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８カラム（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）又はフェニルヘキシルカラム（２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ）又はＫｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８カラム（２５０×２１．２ｍｍ、１０μｍ）のいずれかを使用してＷａｔｅｒｓ自動精製装置で行われた。移動相１：Ａ＝水中の２０ｍＭ重炭酸アンモニウム、Ｂ＝アセトニトリル；勾配プロファイル：移動相 ８０％ Ａ及び２０％ Ｂの初期組成、次いで、３分後に６０％ Ａ及び４０％ Ｂ、次いで、２０分後に３０％ Ａ及び７０％ Ｂ、次いで、２１分後に５％ Ａ及び９５％ Ｂ、カラム洗浄のためにこの組成で１分間保持され、次いで、３分にわたって初期組成に戻される。
移動相２：Ａ＝水中の１０ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝アセトニトリル；勾配プロファイル：移動相 ９０％ Ａ及び１０％ Ｂの初期組成、次いで、２分後に７０％ Ａ及び３０％ Ｂ、次いで、２０分後に２０％ Ａ及び８０％ Ｂ、次いで、２１分後に５％ Ａ及び９５％ Ｂ、カラム洗浄のためにこの組成で１分間保持され、次いで、３分にわたって初期組成に戻される。
移動相３：Ａ＝水中の０．１％ギ酸、Ｂ＝アセトニトリル；勾配プロファイル：移動相 ９０％ Ａ及び１０％ Ｂの初期組成、次いで、２分後に７０％ Ａ及び３０％ Ｂ、次いで、２０分後に２０％ Ａ及び８０％ Ｂ、次いで、２１分後に５％ Ａ及び９５％ Ｂ、カラム洗浄のためにこの組成で１分間保持され、次いで、３分にわたって初期組成に戻される。
ＬＣＭＳ法
一般的な５分の方法：周囲温度及び１．２ｍＬ／分の流量で動作するＺｏｒｂａｘ Ｅｘｔｅｎｄ Ｃ１８カラム（５０×４．６ｍｍ、５μｍ）又はＬｕｎａ Ｃ１８カラム（５０×４．６ｍｍ、５μｍ）。移動相：Ａ＝水中の１０ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝アセトニトリル；勾配プロファイル：１．５分で９０％ Ａ及び１０％ Ｂから７０％ Ａ及び３０％ Ｂまで、次いで、３．０分で１０％ Ａ及び９０％ Ｂまで、この組成で１．０分間保持され、最後に２．０分にわたって初期組成に戻される。
ＵＰＬＣ法
ＵＰＬＣは、周囲温度及び０．３～１．５ｍｌ／分の流量でＺｏｒｂａｘ Ｅｘｔｅｎｄ Ｃ１８カラム（５０×４．６ｍｍ、５μｍ）又はＫｉｎｅｔｅｘ Ｅｖｏ Ｃ１８カラム（１００×２．１ｍｍ、１．７μｍ）を使用してＷａｔｅｒｓ自動精製装置で行われた。
移動相１：Ａ＝水中の５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝９０／１０ アセトニトリル／水中の５ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配プロファイル ２分で９５％ Ａ及び５％ Ｂから６５％ Ａ及び３５％ Ｂまで、次いで、３．０分で１０％ Ａ及び９０％ Ｂまで、この組成で４．０分間保持され、最後に５．０分にわたって初期組成に戻される。
移動相２：Ａ＝水中の０．０５％ギ酸、Ｂ＝アセトニトリル；勾配プロファイル １分にわたって９８％ Ａ及び２％ Ｂから、次いで、１分にわたって９０％ Ａ及び１０％ Ｂ、次いで、２分にわたって２％ Ａ及び９８％ Ｂ、次いで、３分にわたって初期組成に戻る。
一般的な手順１：尿素生成
Figure 2022542144000151
ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＭｅＣＮ又はＴＨＦなどの適した溶媒（８ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の芳香族アミン（Ｖ）（１．０当量）の撹拌溶液に、０～５℃でｐ－ニトロフェニルクロロホルメート（１．１当量）が加えられ、全体が室温で１～３時間撹拌された。次いで、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ（６当量）及びアミンＲ８－ＮＨ－Ｒ７（ＩＶ）（２．０当量）が滴加され、全体が室温で１～５時間さらに撹拌された。反応の進行がＴＬＣ／ＬＣＭＳにより監視され、完了後、反応塊がＥｔＯＡｃで希釈され、ＮａＨＣＯ３又は１Ｎ ＮａＯＨなどの適した無機塩基の希薄溶液で、最後にブラインで洗浄された。有機層が無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、真空中で蒸発させて残留物が得られ、これがカラムクロマトグラフィー又はｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ又はｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製されて、式（ＩＩＩ）の化合物（収率４～８０％）がオフホワイト色から白色の固体として得られた。同様の手順にしたがって、式（ＩＩＩ）のすべての尿素類を合成することができる。
一般的な手順２：アミド化
Figure 2022542144000152
ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＤＭＡ、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ又はＤＭＦなどの適した溶媒（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中のカルボン酸（ＶＩＩ）（１．５当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡなどの適した有機塩基（１．５当量）及びＴ３Ｐ、ＨＡＴＵ、ＥＤＣ．ＨＣｌ、ＨＯＢＴ、ＢＯＰ、ＨＢＴＵ又はＨＡＴＵなどのカップリング試薬（１．５当量）が加えられた。撹拌が１０分間続けられ、次いで、芳香族アミン（Ｖ）（１．０当量）が加えられた。全体が室温で１～５時間撹拌された。反応の進行がＴＬＣ／ＬＣＭＳにより確認され、完了後、反応混合物が水で希釈され、ＭＴＢＥ又はＥｔＯＡｃ又はＤＣＭで抽出され、ブラインで洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、真空中で蒸発させて粗生成物が得られ、これがカラムクロマトグラフィー又はｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ又はｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製されて、式（ＶＩ）の化合物（２５～９０％）がオフホワイト色から白色の固体として得られた。同様の手順にしたがって、式（ＶＩ）のすべてのアミドを合成することができる。
一般的な手順３：ニトロ基還元
Figure 2022542144000153
オプションＡ：
ＤＭＦ、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ又はＴＨＦなどの適した溶媒（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の式（ＶＩＩＩ）の化合物（１．０当量）の撹拌溶液に、室温で水性ＨＣｌ（０．１２ｍＬ／ｍｍｏｌ、水中３６％ ｗ／ｗ）、続いてＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ又はＳｎＣｌ２（４．０当量）が加えられ、得られた反応混合物が室温～１００℃で１～５時間撹拌された。反応の進行がＴＬＣ／ＬＣＭＳにより監視され、完了後、反応混合物がＥｔＯＡｃで希釈され、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液又は０．５Ｎ ＮａＯＨ溶液で、最後にブラインで洗浄された。有機層が無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、真空中で濃縮されて粗生成物が得られ、これがカラムクロマトグラフィーにより精製されて、式（Ｖ）の化合物（収率７０～８０％）がオフホワイト色から黄色の固体として得られた。
オプションＢ：
ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＨ又はＭｅＯＨなどの適した溶媒（７ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の式（ＶＩＩＩ）の化合物（１．０当量）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下で１０％ Ｐｄ－Ｃ（６８ｍｇ／ｍｍｏｌ、水中５０％ ｗ／ｗ）が加えられ、得られた反応混合物が、Ｈ２ガスバルーン圧下室温で２～１２時間撹拌された。反応の進行がＴＬＣ及びＵＰＬＣ－ＭＳにより監視され、これは、ニトロ基のその対応するアミノ基への完全な変換を示した。Ｈ２ガスバルーンが取り外され、反応混合物が不活性雰囲気下で濾過された。得られた濾液を真空中で蒸発させて式（Ｖ）の化合物が粗製物として得られ、これがさらに精製されることなく次のステップで使用された。
一般的な手順４：アミノ化
Figure 2022542144000154
オプションＡ：水性ＮＨ３によるアミノ化
封管中の式（ＩＸ）の化合物（１．０当量）、ＣｕＩ（０．０５当量）、ＢＩＮＡＰ、Ｎ１，Ｎ２－ビス（４－フェノキシフェニル）オキサルアミド、ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシ－Ｌ－プロリン又はＬ－プロリンなどの適した配位子（０．０５当量）及びＫＨＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４又はＫ２ＣＯ３などの適した塩基（１．０当量）並びにＤＭＳＯ（１１ｍＬ／ｍｍｏｌ）の溶液がアルゴンで３０分間パージされ、次いで、水性ＮＨ３（０．５ｍＬ／ｍｍｏｌ、水中３６％ ｗ／ｗ）が加えられ、全体が６０～１００℃で４～１６時間撹拌された。反応（ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより監視された）の完了後、反応混合物が水で希釈され、ＥｔＯＡｃで抽出された。有機層が、ブラインで洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、真空中で濃縮されて、表題化合物が粗褐色固体として得られた。
オプションＢ：ｐ－メトキシベンジルアミンを使用するアミノ化
ＤＭＦ又はＤＭＳＯなどの適した溶媒（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の式（ＩＸ）の化合物（１．０当量）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下でｐ－メトキシベンジルアミン（６当量）、続いてＫＨＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４又はＫ２ＣＯ３などの適した塩基（２．５当量）が加えられた。次いで、ＣｕＩ（１．０当量）及びＢＩＮＡＰ、Ｎ１，Ｎ２－ビス（４－フェノキシフェニル）オキサルアミド、ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシ－Ｌ－プロリン又はＬ－プロリンなどの適した配位子（０．５当量）が加えられた。得られた反応混合物が封管に移され、６０～１００℃で４～１６時間加熱された。反応の進行がＬＣＭＳにより監視され、完了後、反応混合物が氷水に注がれた。水性反応混合物がＥｔＯＡｃで抽出され、ブラインで洗浄された。有機層が無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、真空中で濃縮されて残留物が得られ、これが、室温でＨＣｌ又はＴＦＡなどの適した酸と共に撹拌された。得られた反応混合物が氷水中でクエンチされ、固体Ｋ２ＣＯ３で塩基性化され、ＥｔＯＡｃで抽出された。合わせられた有機層がブラインで洗浄され、乾燥され、真空中で濃縮されて粗生成物が得られ、これがカラムクロマトグラフィー／ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈにより精製されて、式（Ｖ）の化合物（収率６０～９０％）が薄褐色から黄色の固体として得られた。
一般的な手順５：臭素化
Figure 2022542144000155
ＡｃＯＨ（８ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の式（Ｖ）の化合物（１．０当量）の撹拌溶液に、０～５℃でＡｃＯＨ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中のＢｒ２（１．０当量）が加えられた。全体が室温で１～４時間撹拌された。反応の進行がＬＣＭＳにより監視され、完了後、反応混合物が、メタ重亜硫酸ナトリウムの飽和水性溶液でクエンチされた。水性塊が固体ＮａＨＣＯ３で塩基性化され、ＥｔＯＡｃで抽出され、ブラインで洗浄され、乾燥され、濃縮されて粗生成物が得られ、これがカラムクロマトグラフィーにより精製されて、式（ＸＩＩ）の化合物（収率８０～９５％）がオフホワイト色固体として得られた。
一般的な手順６：シアノ化
Figure 2022542144000156
ＮＭＰ（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の式（ＸＩＩ）の化合物（１．０当量）の撹拌溶液に、ＣｕＣＮ（４当量）が加えられ、全体が封管中１００～１２０℃で１０～１６時間撹拌された。反応の進行がＴＬＣ／ＬＣＭＳにより監視され、完了後、反応混合物が水で希釈され、ＭＴＢＥで抽出された。有機層が、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液で、最後にブラインで洗浄され、乾燥され、真空中で濃縮されて粗生成物が得られ、これがカラムクロマトグラフィーにより精製されて、式（ＸＩ）の化合物（収率６０～８０％）がオフホワイト色から薄褐色の固体として得られた。
一般的な手順７：鈴木－宮浦クロスカップリング反応
Figure 2022542144000157
溶媒１，４－ジオキサン（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）及び水（０．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）の混合物中の式ＸＩＩの化合物（４．８０５ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｒ３－Ｂ（ＯＨ）２（２．０当量）及びＫ２ＣＯ３、ＴＥＡ、ＮａＨＣＯ３又はＫ３ＰＯ４などの適した塩基（３．０当量）の溶液がアルゴンで３０分間脱気され、次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２又はＰｄ２（ｄｂａ）３などの適した遷移金属触媒（０．１当量）及びＢＩＮＡＰ又はＰＣｙ３などの適した配位子（０．２当量）が加えられた。得られた反応混合物が、不活性雰囲気下８０～１００℃で４～１６時間撹拌された。反応の進行がＴＬＣ／ＬＣＭＳにより監視され、完了後、反応混合物がＥｔＯＡｃで希釈され、濾過され、水の添加により濾液が分配された。層が分離され、水性層がＥｔＯＡｃで抽出された。合わせられた有機層がブラインで洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、真空中で濃縮されて粗生成物が得られ、これがカラムクロマトグラフィーにより精製されて、式の化合物（収率５０～８０％）が淡黄色固体として得られた。
一般的な手順８：ニトロ化
Figure 2022542144000158
Ｈ２ＳＯ４（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の式（ＸＸ）の化合物（１．０当量）の撹拌溶液に、ＫＮＯ３（１．１当量）が－１０～０℃で分割して加えられた。全体が０～５℃で３０分間撹拌された。反応の完了がＴＬＣ／ＬＣＭＳにより確認された。反応混合物が氷水でクエンチされ、ＥｔＯＡｃで抽出された。合わせられた有機層がブラインで洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、真空中で濃縮されて、式（ＸＩＸ）の化合物が粗黄色固体として得られた。
一般的な手順９：水性ＨＢｒによる臭素化
Figure 2022542144000159
水（０．６ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の式（ＸＩＸ）の化合物（１．０当量）の撹拌溶液に、－１０～５℃でＮａＢｒＯ３（１．２当量）が加えられ、次いで、同じ温度で水性４８％ ＨＢｒ（３．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）が滴加された。次いで、全体を９０～１００℃で２～６時間還流させた。反応の進行がＴＬＣ／ＬＣＭＳにより監視され、完了後、反応混合物が氷水でクエンチされ、０～５℃で１時間撹拌された。得られた固体沈殿物が濾別され、水で洗浄されて固体材料が得られ、これがヘキサンでスラリー洗浄されて、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（収率６５～８０％）が黄色固体として得られた。
一般的な手順１０：ＰＯＢｒ ３ による臭素化
Figure 2022542144000160
ＰＯＢｒ３（２．０当量）中の式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（１．０当量）の溶液が１２０～１４０℃で１０～１６時間加熱された。反応の進行がＴＬＣ／ＬＣＭＳにより監視され、完了後、反応混合物が冷水でクエンチされ、水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ７～８まで塩基性化された。次いで、水性塊がＥｔＯＡｃで抽出され、ブラインで洗浄された。合わせられた有機層が無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、減圧下で濃縮されて、式（ＸＶＩＩ）の化合物が粗褐色固体として得られた。
一般的な手順１１：ワインレブアミド生成
Figure 2022542144000161
ＤＣＭ（１．３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の式（ＸＸＶＩ）の化合物（１．０当量）の撹拌溶液に、０～５℃で触媒量のＤＭＦ（２滴）及び塩化オキサリル（１．５当量）が滴加された。得られた反応混合物が、室温で１～２時間撹拌され、次いで、０～５℃で市販のＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０当量）、続いてＴＥＡ（４．０当量）が加えられ、混合物が、室温で３０分間さらに撹拌された。反応の進行がＴＬＣ及びＬＣＭＳにより監視され、完了後、反応混合物が水で希釈され、ＤＣＭで抽出された。有機層が無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、真空中で濃縮されて粗生成物が得られ、これがカラムクロマトグラフィー又はｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈにより精製されて、式（ＸＸＶ）の化合物（収率６５～８０％）がオフホワイト色固体として得られた。
一般的な手順１２：グリニャール反応
Figure 2022542144000162
乾燥ジエチルエーテル又は乾燥ＴＨＦなどの適した溶媒（３．２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の式（ＸＸＶ）の化合物（１．０当量）の撹拌溶液に、－７８℃でＲ－ＭｇＢｒ（０．６７ｍＬ／ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中３Ｍ溶液）が加えられた。混合物が、室温まで加温され、室温で２～３時間撹拌された。反応がＴＬＣ及びＬＣＭＳにより監視され、これらは、ここで、反応の完了を示した。反応混合物が、塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチされ、ＥｔＯＡｃで抽出された。有機層が、ブラインで洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、真空中で濃縮されて粗生成物が得られ、これがカラムクロマトグラフィー又はｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈにより精製されて、式（ＸＸＩＶ）の化合物（収率８０～９０％）が白色固体として得られた。
一般的な手順１３：ビルスマイヤー－ハック反応
Figure 2022542144000163
撹拌されたＤＭＦ（０．２４ｍＬ／ｍｍｏｌ）に、０～５℃でＰＯＣｌ３（３．０当量）が滴加され、全体が室温で１～２時間撹拌された後、式（ＸＸＩＶ）の化合物（１．０当量）が室温でゆっくり加えられた。得られた反応混合物が、５５～６０℃で１０～１６時間撹拌された。反応の進行がＴＬＣ／ＬＣＭＳにより監視され、完了後、反応混合物が砕氷に注がれ、室温で１～２時間撹拌された。得られた固体沈殿物が濾過により捕集され、ＥｔＯＡｃに溶解され、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、溶媒が真空中で除去されて、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物（収率８５～９５％）が粗オフホワイト色固体として得られ、これがさらに精製されることなく次のステップで使用された。
一般的な手順１４：縮合
Figure 2022542144000164
ＡｃＯＨ（０．３６ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の式（ＸＸＩＩ）の化合物（１．０当量）及び式（ＸＸＩＩＩ）の化合物（１．０当量）の撹拌溶液を１０～１６時間還流させた。ＴＬＣは、新しい極性スポットの生成を示した。生成物の質量がＬＣＭＳにより確認された。反応混合物が冷水で希釈され、生成物がＥｔＯＡｃで抽出された。有機物が水、続いてブラインで洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、減圧下で濃縮されて粗生成物が得られ、これがシリカゲルカラムクロマトグラフィー又はｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈにより精製されて、式（ＸＸＩ）の化合物（収率３０～４５％）が黄色固体として得られた。
一般的な手順１５：縮合
Figure 2022542144000165
エタノール（８ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の式（ＸＸＩＶ）の化合物（１．０当量）及び式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物（１．０当量）の撹拌溶液に、室温で３３％水性ＫＯＨ溶液（０．８１ｍＬ／ｍｍｏｌ）又はピペリジンが加えられた。得られた反応混合物を７０～７５℃で１～４時間還流させた。反応がＴＬＣ及びＬＣＭＳにより監視され、完了後、溶媒を蒸発させて残留物が得られ、これがＥｔＯＡｃで希釈され、ブラインで洗浄された。有機層が無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、真空中で濃縮されて粗生成物が得られ、これがカラムクロマトグラフィー又はｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈにより精製されて、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物（収率３０～５０％）が白色固体として得られた。
一般的な手順１６：縮合
Figure 2022542144000166
氷酢酸（４．４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物（１．０当量）の撹拌溶液に、式（ＸＸＩＶ）の化合物（１．０当量）及び濃Ｈ２ＳＯ４（０．１ｍＬ／ｍｍｏｌ）が加えられた。全体が１１０～１２０℃で４～６時間加熱された。反応がＴＬＣ及びＬＣＭＳにより監視され、完了後、溶媒を減圧下で部分的に蒸発させて残留物が得られ、これが水に溶解され、ＥｔＯＡｃで抽出された。有機層が、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、続いてブラインで洗浄された。有機層が無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、真空中で濃縮されて粗生成物が得られ、これがカラムクロマトグラフィー又はｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈにより精製されて、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物（収率４０～５０％）が淡黄色固体として得られた。
一般的な手順１７：アジド生成
Figure 2022542144000167
ＨＭＰＡ又はＤＭＦなどの適した溶媒中の式（ＸＸＸＩＩ）の化合物（１．０当量）の撹拌溶液に、４５～５０℃でＮａＮ３（１．５当量）が加えられ、撹拌が同じ温度で３０分間続けられた。反応がＴＬＣにより監視され、臭化物試薬の完全消費後、反応混合物が氷水でクエンチされ、さらに３０分間撹拌されて固体沈殿物が得られ、これが濾去された。次いで、濾液がＭＴＢＥで抽出され、ブラインで洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、真空中で濃縮されて、式（ＸＸＸＩ）の化合物（収率７５～８５％）が黄色固体として得られた。
一般的な手順１８：縮合
Figure 2022542144000168
乾燥ＤＣＭ（２．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の式（ＸＸＸＩ）の化合物（１．０当量）の撹拌溶液に、室温でＭｅＯＨ（０．１６ｍＬ／ｍｍｏｌ）、続いてアセチレン誘導体（１．０当量）が加えられた。反応混合物が０～５℃まで冷却され、次いで、ＴＭＳＯＴｆ（４．０当量）が滴加された。得られた反応混合物が、室温で１０～１６時間撹拌された。反応混合物の進行がＴＬＣ／ＬＣＭＳにより監視され、完了後、反応混合物がＥｔＯＡｃで希釈され、ブラインで洗浄された。有機層が無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、真空中で濃縮されて粗生成物が得られ、これがカラムクロマトグラフィー又はｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈにより精製されて、式（ＸＸＸ）の化合物（収率８０～９０％）が黄色固体として得られた。
一般的な手順１９：フィッツィンガー反応
Figure 2022542144000169
２Ｎ ＮａＯＨ溶液（４．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物（１．０当量）の撹拌溶液を８５～９０℃で３０分間還流させた。次いで、反応混合物が室温まで冷却され、式（ＸＸＩＶ）の化合物（１．１当量）が室温で加えられた。全体を８５～９０℃で１０～１６時間還流させた。反応の進行がＴＬＣ／ＬＣＭＳにより監視され、完了後、反応混合物が濾過され、得られた固体が水に溶解され、２Ｎ ＨＣｌ溶液で酸性化されて固体沈殿物が得られ、これが濾過され、水で洗浄されて、式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物（２５～４５％）が白色固体として得られた。
一般的な手順２０：オキサゾール生成
Figure 2022542144000170
ＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦなどの適した溶媒（２．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物（１．０当量）の撹拌溶液に、室温でＴＥＡ又はＤＩＰＥＡなどの有機塩基（４．０当量）、及びＥＤＣ．ＨＣｌ（１．５当量）及びＨＯＢＴ（１．５当量）などのカップリング剤が加えられ、全体が室温で１０～１５分間撹拌された。次いで、２，２－ジメトキシエタンアミン（１．２当量）が加えられ、全体を室温で１０～１２時間撹拌させた。反応混合物の進行がＴＬＣ／ＬＣＭＳにより監視され、完了後、反応混合物が水で希釈され、ＥｔＯＡｃで抽出された。合わせられた有機物がブラインで洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、真空中で濃縮されて粗生成物が得られ、これがカラムクロマトグラフィーにより精製されて、対応するアミド中間体（４０～５０％）がオフホワイト色固体として得られた。
得られたアミド中間体（１．０当量）が、室温でメタンスルホン酸（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解され、次いで、Ｐ２Ｏ５（３．０当量）が加えられた。全体が１２０～１３０℃で３～５時間加熱された。反応の進行がＴＬＣにより監視され、アミドの完全消費後、反応混合物が氷水に注がれ、ＥｔＯＡｃで抽出された。合わせられた有機物がブラインで洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、真空中で濃縮されて粗生成物が得られ、これがカラムクロマトグラフィーにより精製されて、式（ＸＸＸＶＩ）の化合物（収率３５～４０％）がオフホワイト色固体として得られた。
一般的な手順２１：酸塩化物生成を介したアミド／シアン化物
Figure 2022542144000171
溶媒ＤＣＭ（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０１５ｍＬ／ｍｍｏｌ）の混合物中の式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物（１．０当量）の撹拌溶液に、－５～０℃で塩化オキサリル（２．０当量）が滴加され、混合物が、室温で１～２時間撹拌された。対応する酸塩化物の生成がＬＣＭＳにより確認された。次いで、水性ＮＨ３又は別のアミン（３．０当量、水中３３％）を０～５℃で滴加した。得られた反応混合物が、室温で２～３時間撹拌された。反応の進行がＴＬＣ／ＬＣＭＳにより確認され、完了後、得られた固体が濾過され、ヘキサンで洗浄された。濾液が抽出されて、溶解材料がＤＣＭ中１０％ ＭｅＯＨで回収され、ブラインで洗浄された。合わせられた有機層が無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、真空中で蒸発させて、対応するアミド中間体が粗製物として得られた。
一般的な手順２２：バージェス反応
得られたアミド中間体（１．０当量）が乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解され、次いで、バージェス試薬（２．０当量）が０～５℃で加えられた。全体が不活性雰囲気下５０～６０℃で１～２時間加熱された。反応（ＴＬＣ／ＬＣＭＳにより監視された）の完了後、得られた固体が濾去され、濾液が水で希釈され、ＤＣＭ中５％ ＭｅＯＨで抽出された。合わせられた有機層がブラインで洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、真空中で濃縮されて、式（ＸＸＸＶ）の化合物（収率７０～８０％）が白色固体として得られた。
一般的な手順２３：クルチウス反応
Figure 2022542144000172
ＤＭＦ（６ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物（１．０当量）の撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下０～５℃でＤＩＰＥＡ又はＴＥＡ（１．５当量）、及びジフェニルホスホラジド（２．０当量）が加えられた。全体が室温で１～３時間撹拌され、次いで、水（６ｍＬ／ｍｍｏｌ）が加えられ、全体を１００～１１０℃で２～６時間還流させた。反応の進行がＬＣＭＳにより監視され、完了後、反応混合物が水で希釈されて固体沈殿物が得られ、これが濾過され、水、続いてヘキサンで洗浄された。得られた固体が真空オーブンで乾燥されて、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物（収率８０～８５％）が淡黄色固体として得られた。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、すべての場合において、提案された構造と一致した。特徴的な化学シフト（δ）は、主要ピークの呼称の従来の略記：例えばｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、ブロードを使用して、テトラメチルシランからの百万分率低磁場（１Ｈ－ＮＭＲの場合）及びトリクロロ－フルオロ－メタンからの百万分率高磁場（１９Ｆ ＮＭＲの場合）で示される。一般的な溶媒については、以下の略記が使用されている：ＣＤＣｌ３、ジュウテロクロロホルム；ｄ６－ＤＭＳＯ、ジュウテロジメチルスルホキシド；及びＣＤ３ＯＤ、ジュウテロメタノール。
エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を使用して質量スペクトル、ＭＳ（ｍ／ｚ）を記録した。関連性があり、特に記載のない限り、記載されるｍ／ｚデータは、同位体１９Ｆ、３５Ｃｌ、７９Ｂｒ及び１２７Ｉに関するものである。
すべての化学薬品、試薬及び溶媒を商業的供給源から購入し、さらに精製することなく使用した。特に記載のない限り、すべての反応を窒素雰囲気下で実施した。
Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈプラットホームでプレパックシリカゲルカートリッジを使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーを行った。上記の一般的な精製法及び分析法にしたがってｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ精製を行った。Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０プレート（５７２９）で薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を行った。特に記載のない限り、上記の一般的な精製法及び分析法に記載されたＬＣＭＳ又はＵＰＬＣ分析法で判断して、すべての最終化合物が純度９５％超であった。
例４５：１－（２，２－ジフルオロブチル）－３－（３－（２－フルオロフェニル）－２－フェニルキノリン－６－イル）尿素
Figure 2022542144000173
一般的な手順１、３、１３、１４に記載された方法及び以下に記載される方法にしたがって例４５を調製した。
調製１：３－（２－フルオロフェニル）－２－フェニルキノリン－６－アミン
Figure 2022542144000174
ステップ１：２－（２－フルオロフェニル）－１－フェニルエタノン
Figure 2022542144000175
ベンゼン（３５０ｍＬ）中の市販の２－（２－フルオロフェニル）酢酸（３５．０ｇ、２２２．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０～５℃で塩化チオニル（１０５ｍＬ）が加えられ、得られた反応混合物を室温までゆっくり昇温させ、次いで、４時間還流させた。溶媒を高真空下で除去し、残った残留物をベンゼン（１０５ｍＬ）で希釈した。次いで、ＡｌＣｌ３（３２．６１５ｇ、２４５．２２ｍｍｏｌ）を０～５℃で分割して注意深く加え、次いで、反応混合物を室温までゆっくり昇温させ、この温度で３時間撹拌させた。反応をＴＬＣ／ＬＣＭＳにより監視し、完了後、反応混合物を砕氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、次いで、水、続いてブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物（３５ｇ、収率７３．３％）を白色固体として得た。LCMS m/z: 215 [M+H].
ステップ２：３－クロロ－２－（２－フルオロフェニル）－３－フェニルアクリルアルデヒド
Figure 2022542144000176
撹拌されたＤＭＦ（５５ｍＬ、７００．９３ｍｍｏｌ）に、ＰＯＣｌ３（６５．４ｍＬ、７００．９３ｍｍｏｌ）を０～５℃で滴加し、全体を室温で１時間撹拌した後、２－（２－フルオロフェニル）－１－フェニルエタノン（調製１、ステップ１）（５０．０ｇ、２３３．６５ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり加えた。得られた反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応の進行をＴＬＣ／ＬＣＭＳにより監視し、完了後、反応混合物を砕氷に注ぎ、室温で１時間撹拌した。得られた固体沈殿物を、濾過により捕集し、ＥｔＯＡｃに溶解し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去して、表題化合物（５５．０ｇ、収率９０％）を粗オフホワイト色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS m/z: 261 [M+H].
ステップ３：３－（２－フルオロフェニル）－６－ニトロ－２－フェニルキノリン
Figure 2022542144000177
ＡｃＯＨ（７０ｍＬ）中の市販のｐ－ニトロアニリン（２６．５４ｇ、１９２．３０７ｍｍｏｌ）及び３－クロロ－２－（２－フルオロフェニル）－３－フェニルアクリルアルデヒド（調製１、ステップ２）（５０．０ｇ、１９２．３０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を１６時間還流させた。ＴＬＣは、新しい極性スポットの生成を示した。生成物の質量をＬＣＭＳにより確認した。反応混合物を冷水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を水、続いてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２１ｇ、収率３１．７％）を黄色固体として得た。LCMS m/z: 245 [M+H].
ステップ４：３－（２－フルオロフェニル）－２－フェニルキノリン－６－アミン
Figure 2022542144000178
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３－（２－フルオロフェニル）－６－ニトロ－２－フェニルキノリン（調製１、ステップ３）（５００ｍｇ、１．４５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下で１０％ Ｐｄ－Ｃ（１００ｍｇ、水中５０％ ｗ／ｗ）を加え、得られた反応混合物をＨ２ガスバルーン圧下室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＵＰＬＣ－ＭＳにより監視し、これは、ニトロ基のその対応するアミノ基への完全な変換を示した。Ｈ２ガスバルーンを取り外し、反応混合物を不活性雰囲気下で濾過した。得られた濾液を真空中で蒸発させて、表題化合物（４５０ｍｇ）を粗製物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS m/z: 315 [M+H].
調製２：１－（２，２－ジフルオロブチル）－３－（３－（２－フルオロフェニル）－２－フェニルキノリン－６－イル）尿素（例４５）
Figure 2022542144000179
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３－（２－フルオロフェニル）－２－フェニルキノリン－６－アミン（調製１、ステップ４）（４０４ｍｇ、１．２８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０～５℃でｐ－ニトロフェニルクロロホルメート（２８５ｍｇ、１．４１５）を加え、全体を室温で１時間撹拌した。次いで、ＴＥＡ（７８１ｍｇ、７．７１８ｍｍｏｌ）及び２，２－ジフルオロブタン－１－アミン（２８０．０６ｍｇ、２．５７３ｍｍｏｌ）を滴加し、室温で３時間さらに撹拌した。反応の進行をＴＬＣ／ＬＣＭＳにより監視し、完了後、反応塊をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液で、最後にブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発させて残留物を得、これをｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２５ｍｇ、収率４％）を白色固体として得た。LCMS m/z: 450.21 [M+H]; 純度99.86%; 1HNMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 0.99 (t, J = 7.5Hz.3H), 1.86-1.97 (m, 2H), 3.59-3.66 (m, 2H), 6.71 (t, J = 6.2 Hz, 1H),7.09-7.13 (m, 1H), 7.25-7.30 (m 4H), 7.35-7.42 (m 3H), 7.46-7.49 (m, 1H),7.76-7.78 (m, 1H), 7.99 (d, J = 9.05 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.28(s, 1H), 9.08 (s, 1H).
例１５：（Ｒ）－１－（３－（２－フルオロフェニル）－２－フェニルキノリン－６－イル）－３－（２－ヒドロキシブチル）尿素
Figure 2022542144000180
例４５の調製について記載された方法及び以下に記載される方法にしたがって例１５を調製した。
ＴＨＦ（９０ｍＬ）中の３－（２－フルオロフェニル）－２－フェニルキノリン－６－アミン（調製１、ステップ４）（９．０ｇ、２８．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０～５℃でｐ－ニトロフェニルクロロホルメート（６．４ｇ、３１．５２６ｍｍｏｌ）を加え、全体を室温で３時間撹拌した。次いで、ＴＥＡ（１１．５８ｇ、１１４．６４ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－アミノブタン－２－オール（２．５５ｇ、２８．６６ｍｍｏｌ）を滴加し、室温で２時間さらに撹拌した。反応の進行をＴＬＣ／ＬＣＭＳにより監視し、完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１Ｎ ＮａＯＨ溶液で洗浄して、すべてのｐ－ニトロフェノールを除去し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄して、未反応のアミンを除去し、最後にブライン溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをアセトン及びヘキサンとの研和により精製して、表題化合物（７．０ｇ、収率５７％）を白色固体として得た。LCMS m/z: 430.34 [M+H]; 純度99.46%; 1HNMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 0.90 (t, J = 7.4Hz, 3H), 1.34-1.46 (m 2H), 2.99-3.03 (m, 1H), 3.23-3.28 (m, 1H), 3.44 (t, J =6.5 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 5.15 Hz, 1H), 6.34 (t, J = 5.55 Hz, 1H), 7.11 (t, J =8.95 Hz, 1H), 7.25-7.29 (m, 4H), 7.35-7.46 (m, 3H), 7.46-7.49 (m, 1H), 7.74 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.05 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.25 (s,1H), 9.06 (s, 1H).
例７２：（Ｒ）－１－（２－ヒドロキシブチル）－３－（２－メチル－３－フェニルキノリン－６－イル）尿素
Figure 2022542144000181
一般的な手順１、４、１１、１４、１５に記載された方法及び以下に記載される方法にしたがって例７２を調製した。
調製３：２－メチル－３－フェニルキノリン－６－アミン
Figure 2022542144000182
ステップ１：Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－２－フェニルアセトアミド
Figure 2022542144000183
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の市販のフェニル酢酸（４．１８ｇ、３０．７５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０～５℃で触媒量のＤＭＦ（２滴）及び塩化オキサリル（５．８５５ｇ、４６．１３５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、０～５℃で市販のＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．０ｇ、３０．７５ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（１２．４５ｇ、１２３．０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間さらに撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳにより監視し、完了後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４．０ｇ、収率７２．７％）をオフホワイト色固体として得た。LCMS m/z: 180 [M+H].
ステップ２：１－フェニルプロパン－２－オン
Figure 2022542144000184
乾燥ＴＨＦ（１８ｍＬ）中のＮ－メトキシ－Ｎ－メチル－２－フェニルアセトアミド（調製３、ステップ１）（１．０ｇ、５．５８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下－７８℃でメチルマグネシウムブロミド（１．３３２ｇ、３．７２ｍＬ、ジエチルエーテル中３Ｍ溶液）を加え、反応混合物を同じ温度で１時間保持した。ＬＣＭＳは、反応が約６０％完了したことを示した。混合物を室温まで加温し、室温で２時間撹拌した。反応をＴＬＣ及びＬＣＭＳにより監視し、これらは、ここで、反応の完了を示した。反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．７ｇ、収率９３％）を白色固体として得た。LCMS m/z: 135 [M+H].
ステップ３：６－ブロモ－２－メチル－３－フェニルキノリン
Figure 2022542144000185
エタノール（６５ｍＬ）中の１－フェニルプロパン－２－オン（調製３、ステップ２）（１．０９８ｇ、８．１４６ｍｍｏｌ）及び市販の２－アミノ－５－ブロモベンズアルデヒド（１．６４６ｇ、８．１４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で３３％水性ＫＯＨ溶液（６．５８４ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を７０℃で１時間還流させた。反応をＴＬＣ及びＬＣＭＳにより監視し、完了後、溶媒を蒸発させて残留物を得、これをＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．９４ｇ、収率３８％）を白色固体として得た。LCMS m/z: 298 [M+H].
ステップ４：Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－メチル－３－フェニルキノリン－６－アミン
Figure 2022542144000186
ＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中の６－ブロモ－２－メチル－３－フェニルキノリン（調製３、ステップ３）（９２１ｍｇ、３．０９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下でｐ－メトキシベンジルアミン（２．４４ｍＬ、１８．５９４ｍｍｏｌ）、続いてＫ２ＣＯ３（１０７０ｍｇ、７．７４７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＣｕＩ（５９０ｍｇ、３．０９９ｍｍｏｌ）及びＬ－プロリン（１７８．６８ｍｇ、１．５４９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を封管に移し、９０℃で１２時間加熱した。反応の進行をＬＣＭＳにより監視し、完了後、反応混合物を氷水に注いだ。水性反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９５１ｍｇ、収率８７％）を黄色固体として得た。LCMS m/z: 355 [M+H].
ステップ５：２－メチル－３－フェニルキノリン－６－アミン
Figure 2022542144000187
ＴＦＡ（１０ｍＬ）中のＮ－（４－メトキシベンジル）－２－メチル－３－フェニルキノリン－６－アミン（調製３、ステップ４）（９２０ｍｇ、２．１３７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ／ＬＣＭＳにより監視し、完了後、反応混合物をＮａＨＣＯ３の水性溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、続いてブラインで洗浄した。合わせられた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、表題化合物（６４４ｍｇ、純度９０％）を粗固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS m/z: 235 [M+H].
調製４：（Ｒ）－１－（２－ヒドロキシブチル）－３－（２－メチル－３－フェニルキノリン－６－イル）尿素（例７２）
Figure 2022542144000188
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の２－メチル－３－フェニルキノリン－６－アミン（調製３、ステップ５）（６４４ｍｇ、２．７５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｐ－ニトロフェニルクロロホルメート（６０９．８ｍｇ、３．０２６ｍｍｏｌ）を加え、全体を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣによるアミンの完全消費後、ＴＥＡ（１．５３５ｍＬ、１１．００ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－アミノブタン－２－オール（２６９．６８ｍｇ、３．０２５ｍｍｏｌ）を滴加し、合わせられた混合物を室温で３時間さらに撹拌した。反応の進行をＴＬＣ／ＬＣＭＳにより監視し、完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液で３回、続いてブライン及び１Ｎ ＨＣｌ溶液で、再びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをアセトン及びヘキサンでの結晶化により精製して、表題化合物（３９３ｍｇ、収率４１％）を白色固体として得た。LCMS m/z: 350.22 [M+H]; 純度99.71%; 1HNMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 0.88 (t, J = 7.44Hz, 3H), 1.28-1.44 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.93-2.99 (m, 1H), 3.18-3.32 (m, 1H),3.40 (d, J = 4.84 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 4.96 Hz, 1H), 6.25 (t, J = 5.72 Hz,1H), 7.40-7.50 (m, 5H), 7.61-7.64 (m, 1H), 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.95 (s,1H), 7.99 (s, 1H), 8.90 (s, 1H).
例１０１：（Ｒ）－１－（２－ヒドロキシブチル）－３－（４－メトキシ－２，３－ジフェニルキノリン－６－イル）尿素
Figure 2022542144000189
一般的な手順１、３、１７、１８に記載された方法及び以下に記載される方法にしたがって例１０１を調製した。
調製５：４－メトキシ－２，３－ジフェニルキノリン－６－アミン
Figure 2022542144000190
ステップ１：２－アジド－５－ニトロベンズアルデヒド
Figure 2022542144000191
ＤＭＦ中の市販の２－ブロモ－５－ニトロベンズアルデヒド（２．０ｇ、８．６８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５０℃でＮａＮ３（０．８６９ｇ、１３．３７８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、この温度で３０分間保持した。反応をＴＬＣにより監視し、出発材料の完全消費後、反応混合物を氷水でクエンチし、さらに３０分間撹拌して固体沈殿物を得、これを濾去した。次いで、濾液をＭＴＢＥで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、表題化合物（１．３５ｇ、収率８０．８％）を黄色固体として得た。LCMS m/z: 193 [M+H].
ステップ２：４－メトキシ－６－ニトロ－２，３－ジフェニルキノリン
Figure 2022542144000192
乾燥ＤＣＭ中の２－アジド－５－ニトロベンズアルデヒド（調製５、ステップ１）（１．３５ｇ、５．８６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｅＯＨ（０．９４ｍＬ、２３．４４ｍｍｏｌ）、続いてジフェニルアセチレン（１．０４４ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を０～５℃まで冷却し、次いで、ＴＭＳＯＴｆ（５．２２ｇ、２３．４４ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物の進行をＴＬＣ／ＬＣＭＳにより監視し、完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。合わせられた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．２ｇ、収率８８％）を黄色固体として得た。LCMS m/z: 357.25 [M+H].
ステップ３：４－メトキシ－２，３－ジフェニルキノリン－６－アミン
Figure 2022542144000193
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－メトキシ－６－ニトロ－２，３－ジフェニルキノリン（調製５、ステップ２）（８３２ｍｇ、２．３３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水性ＨＣｌ（０．３ｍＬ）、続いてＳｎＣｌ２（１７４２ｍｇ、９．３３８ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた反応混合物を６０℃で２時間還流させた。反応混合物の進行をＴＬＣ／ＬＣＭＳにより監視し、完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．５Ｎ ＮａＯＨ及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６０５ｍｇ、収率７９．５％）を黄色固体として得た。LCMS m/z: 327 [M+H].
調製６：（Ｒ）－１－（２－ヒドロキシブチル）－３－（４－メトキシ－２，３－ジフェニルキノリン－６－イル）尿素（例１０１）
Figure 2022542144000194
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の４－メトキシ－２，３－ジフェニルキノリン－６－アミン（調製５、ステップ３）（６０５ｍｇ、１．８５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｐ－ニトロフェニルクロロホルメート（４１１．２９ｍｇ、２．０４１ｍｍｏｌ）を加え、全体を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣによるアミンの完全消費後、ＴＥＡ（１．０３５ｍＬ、７．４２ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－アミノブタン－２－オール（１８１．８７ｍｇ、２．０４０５ｍｍｏｌ）を滴加し、合わせられた混合物を室温で３時間さらに撹拌した。反応の進行をＴＬＣ／ＬＣＭＳにより監視し、完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液で３回、続いてブライン及び０．０２Ｎ ＨＣｌ溶液で、再びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをアセトン及びヘキサンでの結晶化により精製して、表題化合物（４００ｍｇ、収率４９％）を白色固体として得た。LCMS m/z: 442.27 [M+H]; 純度99.51%; 1HNMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 0.88 (t, J = 7.4Hz, 3H), 1.32-1.42 (m, 2H), 2.96-3.01 (m, 1H), 3.21-3.25 (m, 1H), 3.42 (d, J =4.76 Hz, 1H).3.49 (s, 3H), 4.75 (d, J = 5.16 Hz, 1H), 6.26 (t, J = 5.48 Hz,1H), 7.16-7.33 (m, 10H), 7.67 (dd, J' = 2.36 Hz, J" = 9.04 Hz, 1H), 7.93(d, J = 9.08 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H).
例２０：（Ｒ）－１－（２，３－ビス（２－フルオロフェニル）キノリン－６－イル）－３－（２－ヒドロキシブチル）尿素
Figure 2022542144000195
一般的な手順１、３、７、８、９、１０に記載された方法及び以下に記載される方法にしたがって例２０を調製した。
調製７：２，３－ビス（２－フルオロフェニル）キノリン－６－アミン
Figure 2022542144000196
ステップ１：６－ニトロキノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2022542144000197
Ｈ２ＳＯ４（１００ｍＬ、１．８７６ｍｍｏｌ）中の市販のキノリン－２（１Ｈ）－オン（５．０ｇ、３４．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＫＮＯ３（３．８３ｇ、３７．８８４ｍｍｏｌ）を－１０～０℃で分割して加えた。全体を０～５℃で３０分間撹拌した。反応の完了をＴＬＣ／ＬＣＭＳにより確認した。反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせられた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、表題化合物（７．４ｇ、粗製物）を黄色固体として得た。LCMS m/z: 188.97 [M-H].
ステップ２：３－ブロモ－６－ニトロキノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2022542144000198
水（２５．１５ｍＬ）中の６－ニトロキノリン－２（１Ｈ）－オン（調製７、ステップ１）（７．３１５ｇ、３８．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、－１０～５℃でＮａＢｒＯ３（６．９６５ｇ、４６．１６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、水性４８％ ＨＢｒ（１３３．８ｍＬ）を同じ温度で滴加した。次いで、全体を１００℃で４時間還流させた。反応の進行をＴＬＣ／ＬＣＭＳにより監視し、完了後、反応混合物を氷水中でクエンチし、０～５℃で１時間撹拌した。得られた固体沈殿物を濾別し、水で洗浄して固体材料を得、これをヘキサン（５００ｍＬ）でスラリー洗浄して、表題化合物（８．０ｇ、収率７７．３％）を黄色固体として得た。LCMS m/z: 266.98 [M-H].
ステップ３：２，３－ジブロモ－６－ニトロキノリン
Figure 2022542144000199
ＰＯＢｒ３（４．２６３ｇ、１４．８６９ｍｍｏｌ）中の３－ブロモ－６－ニトロキノリン－２（１Ｈ）－オン（調製７、ステップ２）（２．０ｇ、７．４３５ｍｍｏｌ）の溶液を１４０℃で１２時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ／ＬＣＭＳにより監視し、完了後、反応混合物を冷水でクエンチし、水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ７～８まで塩基性化した。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄した。合わせられた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１．６ｇ粗製物）を粗褐色固体として得た。LCMS m/z: 231 [M+H].
ステップ４：２，３－ビス（２－フルオロフェニル）－６－ニトロキノリン
Figure 2022542144000200
溶媒１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合物中の２，３－ジブロモ－６－ニトロキノリン（調製７、ステップ３）（１．６ｇ、４．８０５ｍｍｏｌ）、（２－フルオロフェニル）ボロン酸（１．７ｇ、１２．１５１ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（４．１１８ｇ、１９．３９９ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで３０分間脱気し、次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４４４ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）及びＰＣｙ３（２７２ｍｇ、０．９６９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を不活性雰囲気下１００℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ／ＬＣＭＳにより監視し、完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濾液を水で分配した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせられた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．２ｇ、収率６８．７３％）を淡黄色固体として得た。LCMS m/z: 363 [M+H].
ステップ５：２，３－ビス（２－フルオロフェニル）キノリン－６－アミン
Figure 2022542144000201
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２，３－ビス（２－フルオロフェニル）－６－ニトロキノリン（調製７、ステップ４）（１．２ｇ、３．３１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水性ＨＣｌ（０．２ｍＬ）、続いてＳｎＣｌ２．Ｈ２Ｏ（２．９８ｇ、１３．２２ｍｍｏｌ）を室温で加え、次いで、得られた反応混合物を６０℃で２時間還流させた。反応混合物の進行をＴＬＣ／ＬＣＭＳにより監視し、完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水性溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．０ｇ、収率９１％）を淡黄色固体として得た。LCMS m/z: 333 [M+H].
調製８：（Ｒ）－１－（２，３－ビス（２－フルオロフェニル）キノリン－６－イル）－３－（２－ヒドロキシブチル）尿素（例２０）
Figure 2022542144000202
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２，３－ビス（２－フルオロフェニル）キノリン－６－アミン（調製７、ステップ５）（１．０ｇ、３．００８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｐ－ニトロフェニルクロロホルメート（７５８ｍｇ、３．７６１ｍｍｏｌ）を加え、全体を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣによるアミンの完全消費後、ＴＥＡ（１．２５７ｇ、１２．４４５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－アミノブタン－２－オール（０．３３５ｇ、３．７６４ｍｍｏｌ）を滴加し、合わせられた混合物を室温で２時間さらに撹拌した。反応の進行をＴＬＣ／ＬＣＭＳにより監視し、完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で３回、続いてブライン及び０．０２Ｎ ＨＣｌ溶液で、再びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．６ｇ、収率４５％）を白色固体として得た。LCMS m/z: 448.37 [M+H]; 純度98.05%; 1HNMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 0.90 (t, J = 7.4Hz, 3H), 1.34-1.45 (m, 2H), 2.99-3.03 (m, 1H), 3.24-3.27 (m, 1H), 3.44 (d, J =4.9 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.39 (t, J = 5.45 Hz, 1H), 7.04-7.20 (m,4H), 7.30-7.36 (m, 3H), 7.44 (t, J = 7.35 Hz, 1H), 7.75-7.77 (m, 1H), 7.97 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.05 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 9.15 (s, 1H)
例１１５：（Ｒ）－６－（３－（２－ヒドロキシブチル）ウレイド）－３－メチル－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－フェニルキノリン－４－カルボキサミド
Figure 2022542144000203
一般的な手順１、４、１９、２３に記載された方法及び以下に記載される方法にしたがって例１１５を調製した。
調製９：６－アミノ－３－メチル－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－フェニルキノリン－４－カルボキサミド
Figure 2022542144000204
ステップ１：６－ブロモ－３－メチル－２－フェニルキノリン－４－カルボン酸
Figure 2022542144000205
２Ｎ ＮａＯＨ（６０ｍＬ）溶液中の市販の５－ブロモイサチン（３．０ｇ、１３．２７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を９０℃で３０分間還流させた。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、市販のプロピオフェノン（１．９５９ｇ、１４．６０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。全体を８５～９０℃で１６時間還流させた。反応の進行をＴＬＣ／ＬＣＭＳにより監視し、完了後、反応混合物を濾過し、得られた固体を水に溶解し、２Ｎ ＨＣｌ溶液で酸性化して固体沈殿物を得、これを濾過し、水で洗浄して、表題化合物（１．３ｇ、収率２８．６％）を白色固体として得た。LCMS m/z: 342 [M+H].
ステップ２：６－ブロモ－３－メチル－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－フェニルキノリン－４－カルボキサミド
Figure 2022542144000206
溶媒ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物中の６－ブロモ－３－メチル－２－フェニルキノリン－４－カルボン酸（調製９、ステップ１）（６００ｍｇ、１．７５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０～５℃で塩化オキサリル（０．２２９ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）を滴加した。全体を不活性雰囲気下室温で１時間撹拌した。対応する酸塩化物の生成後（小アリコートをＭｅＯＨ中でクエンチし、ＬＣＭＳにより確認した）、過剰な塩化オキサリルを真空中で蒸発させて残留物を得た。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（３４０ｍｇ、３．５０６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．９７７ｍＬ、７．０１ｍｍｏｌ）の事前に調製された混合物を低温で濃縮酸塩化物残留物に滴加し、得られた反応混合物を室温で１６時間さらに撹拌した。反応の進行をＴＬＣ／ＬＣＭＳにより監視し、完了後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機層を減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈにより精製して、表題化合物（６０３ｍｇ、収率７９．０％）を黄色固体として得た。LCMS m/z: 421.30 [M+H].
ステップ３：６－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－３－メチル－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－フェニルキノリン－４－カルボキサミド
Figure 2022542144000207
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の６－ブロモ－３－メチル－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－フェニルキノリン－４－カルボキサミド（調製９、ステップ２）（５５０ｍｇ、１．３０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下でｐ－メトキシベンジルアミン（８９９ｍｇ、６．５２７ｍｍｏｌ）、続いてＫ２ＣＯ３（４５１ｇ、２．２６３ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＣｕＩ（４９７ｍｇ、２．６１１ｍｍｏｌ）及びＬ－プロリン（１７１ｍｇ、１．３０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を封管に移し、９０℃で１４時間加熱した。反応の進行をＬＣＭＳにより監視し、完了後、反応混合物を氷水に注いだ。水性反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４８４ｍｇ、収率７７．５％）を黄色固体として得た。LCMS m/z: 478 [M+H].
ステップ４：６－アミノ－３－メチル－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－フェニルキノリン－４－カルボキサミド
Figure 2022542144000208
ＴＦＡ（５ｍＬ）中の６－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－３－メチル－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－フェニルキノリン－４－カルボキサミド（調製９、ステップ３）（４８４ｍｇ、１．０１４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ／ＬＣＭＳにより監視し、完了後、反応混合物をＮａＨＣＯ３の水性溶液で中和し、ＤＣＭ中５％ ＭｅＯＨで抽出し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、続いてブラインで洗浄した。合わせられた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、表題化合物（４５０ｍｇ、純度９１．６９％）を粗固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS m/z: 358.34 [M+H].
調製１０：（Ｒ）－６－（３－（２－ヒドロキシブチル）ウレイド）－３－メチル－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－フェニルキノリン－４－カルボキサミド（例１１５）
Figure 2022542144000209
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６－アミノ－３－メチル－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－フェニルキノリン－４－カルボキサミド（調製９、ステップ４）（２１２ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｐ－ニトロフェニルクロロホルメート（１３２ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）を加え、全体を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣによるアミンの完全消費後、ＴＥＡ（０．３３ｍＬ、２．３７４ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－アミノブタン－２－オール（６３．４７ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）を滴加し、合わせられた混合物を室温で３時間さらに撹拌した。反応の進行をＴＬＣ／ＬＣＭＳにより監視し、完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で３回、続いてブライン及び０．０２Ｎ ＨＣｌ溶液で、再びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（８９．６ｍｇ、収率３２％）を白色固体として得た。LCMS m/z: 473.5 [M+H]; 純度98.83%; 1HNMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 0.88 (bs, 3H),1.33-1.41 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.95 (bs, 1H), 3.20 (bs, 1H), 3.41 (s, 1H),3.79 (s, 3H), 4.77 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.49-7.57 (m, 5H), 7.68(s, 1H), 7.79-7.82 (m, 2H), 7.91 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 9.07 (s, 1H)11.12 (s,1H).
例９５：１－（４－アミノ－２，３－ジフェニルキノリン－６－イル）－３－（２－ヒドロキシブチル）尿素
Figure 2022542144000210
一般的な手順１、４、１９、２２に記載された方法及び以下に記載される方法にしたがって例９５を調製した。
調製１１：２，３－ジフェニルキノリン－４，６－ジアミン
Figure 2022542144000211
ステップ１：６－ブロモ－２，３－ジフェニルキノリン－４－アミン
Figure 2022542144000212
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の６－ブロモ－２，３－ジフェニルキノリン－４－カルボン酸（調製９、ステップ１に記載された方法にしたがって合成された）（２．０ｇ、４．９４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下０～５℃でＴＥＡ（１．０３ｍＬ、７．４２ｍｍｏｌ）を加え、ジフェニルホスホラジド（２．１２６ｍＬ、９．８９６ｍｍｏｌ）を加えた。全体を室温で２時間撹拌し、次いで、水（３０ｍＬ）を加え、１００℃で４時間還流させた。反応の進行をＬＣＭＳにより監視し、完了後、反応混合物を水で希釈して固体沈殿物を得、これを濾過し、水、続いてヘキサンで洗浄した。得られた固体を真空オーブンで乾燥して、表題化合物（１．５ｇ、収率８１％）を淡黄色固体として得た。LCMS m/z: 375.40/377.35 [M+H].
ステップ２：Ｎ６－（４－メトキシベンジル）－２，３－ジフェニルキノリン－４，６－ジアミン
Figure 2022542144000213
ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の６－ブロモ－２，３－ジフェニルキノリン－４－アミン（調製１１、ステップ１）（５００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下でｐ－メトキシベンジルアミン（０．８３ｍＬ、６．３９ｍｍｏｌ）、続いてＫ２ＣＯ３（３６５．７ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＣｕＩ（１００．９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＬ－プロリン（４８．８ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を封管に移し、９０℃で１６時間加熱した。反応の進行をＬＣＭＳにより監視し、完了後、反応混合物を氷水に注いだ。水性反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３２９ｍｇ、収率７１．５％）を黄色固体として得た。LCMS m/z: 432.35 [M+H].
ステップ３：２，３－ジフェニルキノリン－４，６－ジアミン
Figure 2022542144000214
ＴＦＡ（７ｍＬ）中のＮ６－（４－メトキシベンジル）－２，３－ジフェニルキノリン－４，６－ジアミン（調製１１、ステップ２）（３２０ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ／ＬＣＭＳにより監視し、完了後、反応混合物を水で希釈し、固体ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、続いてブラインで洗浄した。合わせられた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、表題化合物（４００ｍｇ、純度８８％）を粗固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS m/z: 312.19 [M+H].
調製１２：１－（４－アミノ－２，３－ジフェニルキノリン－６－イル）－３－（２－ヒドロキシブチル）尿素（例９５）
Figure 2022542144000215
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２，３－ジフェニルキノリン－４，６－ジアミン（調製１１、ステップ３）（８０ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｐ－ニトロフェニルクロロホルメート（６４．７８ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）を加え、全体を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣによるアミンの完全消費後、ＴＥＡ（０．１４ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）及び１－アミノブタン－２－オール（０．０３ｍＬ、０．３１２ｍｍｏｌ）を滴加し、合わせられた混合物を室温で３時間さらに撹拌した。反応の進行をＴＬＣ／ＬＣＭＳにより監視し、完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．５Ｎ ＮａＯＨ溶液、続いてブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２０ｍｇ、収率１８．３％）を白色固体として得た。LCMS m/z: 427.37 [M+H]; 純度98.19%; 1HNMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 0.90 (t, J = 7.4Hz, 3H), 1.42-1.47 (m, 2H), 2.98-3.03 (m, 1H), 3.24-3.28 (m, 1H), 3.44-3.45 (m,1H), 4.82 (d, J =4.95 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 7.21 (d, J = 7.05 Hz, 2H),7.36-7.39 (m, 10H), 7.87-7.92 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.99 (s, 1H).
例９４：Ｎ－（６－（３－（２－ヒドロキシブチル）ウレイド）－２，３－ジフェニルキノリン－４－イル）メタンスルホンアミド
Figure 2022542144000216
一般的な手順１、４、１９、２２に記載された方法及び以下に記載される方法にしたがって例９４を調製した。
調製１３：Ｎ－（６－アミノ－２，３－ジフェニルキノリン－４－イル）メタンスルホンアミド
Figure 2022542144000217
ステップ１：Ｎ－（６－ブロモ－２，３－ジフェニルキノリン－４－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド
Figure 2022542144000218
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６－ブロモ－２，３－ジフェニルキノリン－４－アミン（調製１１、ステップ１）（８００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０～５℃でＮａＨ（１５３ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％懸濁液）を加え、全体を室温で２０分間撹拌した。次いで、ＭｅＳＯ２Ｃｌ（０．５ｍＬ、６．３６ｍｍｏｌ）を０～５℃で滴加し、全体を室温でさらに２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ／ＬＣＭＳにより監視し、完了後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチし、ＭＴＢＥで抽出し、水、続いてブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、表題化合物（１．１３２ｇ粗製物）を黄色のゴム状固体として得た。LCMS m/z: 531.25 [M+H].
ステップ２：Ｎ－（６－ブロモ－２，３－ジフェニルキノリン－４－イル）メタンスルホンアミド
Figure 2022542144000219
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のＮ－（６－ブロモ－２，３－ジフェニルキノリン－４－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）メタン－スルホンアミド（調製１３、ステップ１）（１．１３２ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．７７６ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を封管中１２０℃で１６時間加熱した。反応をＴＬＣ／ＬＣＭＳにより確認し、完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈにより精製して、表題化合物（９００ｍｇ、収率９３％）を褐色固体として得た。LCMS m/z: 453.17 [M+H].
ステップ３：Ｎ－（６－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－２，３－ジフェニルキノリン－４－イル）メタンスルホンアミド
Figure 2022542144000220
ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中のＮ－（６－ブロモ－２，３－ジフェニルキノリン－４－イル）メタンスルホンアミド（調製１３、ステップ２）（３８３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下でｐ－メトキシベンジルアミン（０．６６７ｍＬ、５．０６ｍｍｏｌ）、続いてＫ２ＣＯ３（２８９．８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＣｕＩ（８０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びＬ－プロリン（３９ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を封管に移し、９０℃で１６時間加熱した。反応の進行をＬＣＭＳにより監視し、完了後、反応混合物を氷水に注いだ。水性反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３００ｍｇ、収率６９．７％）を黄色固体として得た。LCMS m/z: 510.37 [M+H].
ステップ４：Ｎ－（６－アミノ－２，３－ジフェニルキノリン－４－イル）メタンスルホンアミド
Figure 2022542144000221
ＴＦＡ（４ｍＬ）中のＮ－（６－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－２，３－ジフェニルキノリン－４－イル）メタンスルホンアミド（調製１３、ステップ３）（２９３ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ／ＬＣＭＳにより監視し、完了後、反応混合物を水で希釈し、固体ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、続いてブラインで洗浄した。合わせられた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、表題化合物（４００ｍｇ、粗製物）を黄色のゴム状半固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS m/z: 390.31 [M+H].
調製１４：Ｎ－（６－（３－（２－ヒドロキシブチル）ウレイド）－２，３－ジフェニルキノリン－４－イル）メタンスルホンアミド（例９４）
Figure 2022542144000222
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ－（６－アミノ－２，３－ジフェニルキノリン－４－イル）メタンスルホンアミド（調製１３、ステップ４）（４００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｐ－ニトロフェニルクロロホルメート（２５８．８６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を加え、全体を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣによるアミンの完全消費後、ＴＥＡ（０．５８ｍＬ、４．２０７ｍｍｏｌ）及び１－アミノブタン－２－オール（０．１２ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を滴加し、合わせられた混合物を室温で３時間さらに撹拌した。反応の進行をＴＬＣ／ＬＣＭＳにより監視し、完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．５Ｎ ＮａＯＨ溶液、続いてブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、収率２９％）を白色固体として得た。LCMS m/z: 505.37 [M+H]; 純度98.16%; 1HNMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 0.90 (t, J = 7.4Hz, 3H), 1.34-1.46 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.98-3.03 (m, 1H), 3.24-3.35 (m, 1H),3.45 (s, 1H), 4.81 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.22-7.34 (m,10H), 7.97 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.15 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 9.16 (s,1H), 9.56 (bs, 1H).
例１４５：１－（６，７－ジフェニル－１，８－ナフチリジン－３－イル）－３－（２－ヒドロキシブチル）尿素
Figure 2022542144000223
一般的な手順１、４、１５に記載された方法及び以下に記載される方法にしたがって例１４５を調製した。
調製１６：６，７－ジフェニル－１，８－ナフチリジン－３－アミン
Figure 2022542144000224
ステップ－１：６－ブロモ－２，３－ジフェニル－１，８－ナフチリジン
Figure 2022542144000225
ピペリジン（３ｍＬ）中の市販の２－アミノ－５－ブロモニコチンアルデヒド（２５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，２－ジフェニルエタン－１－オン（２４４ｍｇ．１．２４ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた反応混合物を封管中１２０℃で１６時間加熱した。反応をＬＣＭＳにより監視し、反応の完了後、これを飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、水（３×５０ｍＬ）、続いてブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率４５％）をオフホワイト色固体として得た。LCMS m/z: 361 [M+H].
ステップ－２：Ｎ－（４－メトキシベンジル）－６，７－ジフェニル－１，８－ナフチリジン－３－アミン
Figure 2022542144000226
トルエン（１０ｍＬ）中の６－ブロモ－２，３－ジフェニル－１，８－ナフチリジン（調製１６、ステップ１）（４００ｍｇ、１．１０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｐ－メトキシベンジルアミン（２２７．７０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（７０４．７０ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）及びＸ－Ｐｈｏｓ（１０５．４８ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ２ガスで１０分間脱気した。その後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０１．３８ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物全体にキャップをし、１００℃で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳにより監視し、反応の完了後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせられた有機層をブライン溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発させて粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ヘキサン中６０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、収率６５％）を赤みを帯びたゴム状固体として得た。LCMS m/z: 418.0 [M+H].
ステップ－３：６，７－ジフェニル－１，８－ナフチリジン－３－アミン
Figure 2022542144000227
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＮ－（４－メトキシベンジル）－６，７－ジフェニル－１，８－ナフチリジン－３－アミン（調製１６、ステップ２）（１９０ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．８ｍＬ）を加え、全体を２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳにより監視し、反応の完了後、これを飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、水（３×５０ｍＬ）、続いてブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ヘキサン中８０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、収率７３％）を黄色がかったゴムとして得た。LCMS m/z: 297.9 [M+H].
調製１７：１－（６，７－ジフェニル－１，８－ナフチリジン－３－イル）－３－（２－ヒドロキシブチル）尿素（例１４５）
Figure 2022542144000228
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の６，７－ジフェニル－１，８－ナフチリジン－３－アミン（調製１６、ステップ３）（１５０ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０～５℃でｐ－ニトロフェニルクロロホルメート（１５２．５１ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）を加え、全体を室温で３時間撹拌した。反応混合物に同じ温度でＴＥＡ（０．３５２ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）及び１－アミノブタン－２－オール（０．０５３ｍＬ、０．５５５ｍｍｏｌ）を加え、全体をさらに６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳにより監視し、完了後、溶媒を蒸発させて粗生成物が得られた。粗製物を逆相ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２３ｍｇ、収率１１％）をオフホワイト色固体として得た。LCMS m/z: 413.5 [M+H]; 純度99.45%; 1HNMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 0.89 (t, J = 7.4Hz, 3H), 1.32-1.39 (m, 1H), 1.41-1.48 (m, 1H), 2.98-3.05 (m, 1H), 3.23-3.28 (m,1H), 3.45 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 5.08 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 5.32 Hz,1H), 7.26-7.39 (m, 10H), 8.35 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.72 Hz, 1H), 8.93 (d, J =2.72 Hz, 1H), 9.28 (s, 1H).
調製１８：６－クロロ－２，３－ジフェニル－１，５－ナフチリジン
Figure 2022542144000229
ステップ－１：３－アミノ－６－クロロピコリンアミド
Figure 2022542144000230
ＥｔＯＨ（４０．０ｍＬ）中の市販の３－アミノ－６－クロロピコリノニトリル（４．０ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＳｎＣｌ２（９．９２ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳにより監視し、反応の完了後、過剰な溶媒を減圧下で濃縮し、反応混合物を２Ｍ ＮａＯＨ溶液でクエンチしてｐＨを８～９にし、次いで、生成物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせられた有機層をブライン溶液（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（３．２ｇ、収率７１．２％）を粗淡黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS m/z: 172.0 [M+H].
ステップ－２：３－アミノ－６－クロロピコリン酸
Figure 2022542144000231
３－アミノ－６－クロロピコリンアミド（調製１８、ステップ－１）（３．０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）をコーンに取った。ＨＣｌ（１５ｍＬ）及び１１０℃まで５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（３．０ｇ、粗製物）を黄色固体として得た。粗製物をさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS m/z: 173.09 [M+H].
ステップ－３：（３－アミノ－６－クロロピリジン－２－イル）メタノール
Figure 2022542144000232
ＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中の３－アミノ－６－クロロピコリン酸（調製１８、ステップ－２）（３．０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＨ３－ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（６９．５ｍＬ、６９．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳにより監視し、完了後、反応混合物をＨＣｌ及びＨ２Ｏで希釈し、次いで、ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせられた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物（２．５ｇ、粗製物）を黄色の粘着性固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ－４：３－アミノ－６－クロロピコリンアルデヒド
Figure 2022542144000233
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（３－アミノ－６－クロロピリジン－２－イル）メタノール（調製１８、ステップ－３）（２．５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｎＯ２（２．７５ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、ＭｎＯ２の別の部分（２当量）を混合物に加え、全体を室温でさらに２４時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳにより監視し、完了後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、溶媒を真空中で除去して、表題化合物（９５０ｍｇ、収率３８．４％）を黄色固体として得た。LCMS m/z: 156.84 [M+H].
ステップ－５：６－クロロ－２，３－ジフェニル－１，５－ナフチリジン
Figure 2022542144000234
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の３－アミノ－６－クロロピコリンアルデヒド（調製１８、ステップ－４）（１００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８８．６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及び１，２－ジフェニルエタン－１－オン（１２６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳにより監視し、完了後、反応混合物を砕氷及び冷水（２０ｍＬ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）を使用して生成物を抽出し、合わせられた有機層をブライン溶液（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（２０％ ＥｔＯＡｃ－ヘキサン）により精製して、表題化合物（３ｍｇ、収率１．４８％）をオフホワイト色固体として得た。LCMS m/z: 316.9 [M+H]; 1H NMR (400 MHz; DMSO-d6):δ 8.53 (d, J =8.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.87 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.31-7.40 (m, 10H),
調製１９：Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２，３－ジフェニル－１，７－ナフチリジン－６－アミン
Figure 2022542144000235
ステップ－１：６－クロロ－２，３－ジフェニル－１，７－ナフチリジン
Figure 2022542144000236
ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中の市販の５－アミノ－２－クロロイソニコチンアルデヒド（３００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２６５．７ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）及び１，２－ジフェニルエタン－１－オン（３７７ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳにより監視し、完了後、反応混合物を砕氷及び冷水（２０ｍＬ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）を使用して生成物を抽出し、合わせられた有機層をブライン溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（２０％ ＥｔＯＡｃ－ヘキサン）により精製して、表題化合物（２４０ｍｇ、収率３４．９％）をオフホワイト色固体として得た。LCMS m/z: 316.9 [M+H].
ステップ－２：Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２，３－ジフェニル－１，７－ナフチリジン－６－アミン
Figure 2022542144000237
トルエン（１ｍＬ）中の６－クロロ－２，３－ジフェニル－１，７－ナフチリジン（調製１９、ステップ－１）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、ｐ－メトキシベンジルアミン（０．０８ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２０１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ブレット－ホス（５７．２３ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）及びブレットホス－Ｐｄ－Ｇ１（５０．４３ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物全体にキャップをし、マイクロ波中１３０℃で１時間撹拌した。反応（ＬＣＭＳにより監視された）の完了後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせられた有機層をブライン溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ヘキサン中５０％ ＥｔＯＡｃ）、続いてｐｒｅｐ－ＴＬＣにより精製して、表題化合物（１０ｍｇ、粗製物）を褐色固体として得た。LCMS m/z: 418.0 [M+H].
Figure 2022542144000238
Figure 2022542144000239

Figure 2022542144000240

Figure 2022542144000241

Figure 2022542144000242

Figure 2022542144000243

Figure 2022542144000244

Figure 2022542144000245

Figure 2022542144000246

Figure 2022542144000247

Figure 2022542144000248

Figure 2022542144000249

Figure 2022542144000250

Figure 2022542144000251

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Figure 2022542144000290

Figure 2022542144000291
Figure 2022542144000292
例１２８：Ｎ－（２，３－ビス（２－フルオロフェニル）キノリン－６－イル）－４－ヒドロキシヘキサンアミド
Figure 2022542144000293
一般的な手順１、２、３、７、８、９、１０に記載された方法及び以下に記載される方法にしたがって例１２８を調製した。
調製１５：Ｎ－（２，３－ビス（２－フルオロフェニル）キノリン－６－イル）－４－オキソヘキサンアミド（例１２４）
Figure 2022542144000294
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４－オキソヘキサン酸（５６．２ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１０３ｍＬ、０．６０２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１７１．６８ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を１０分間続け、次いで、２，３－ビス（２－フルオロフェニル）キノリン－６－アミン（調製７ ステップ５）（１００ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）を加えた。全体を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ／ＬＣＭＳにより確認し、完了後、反応混合物を水で希釈し、ＭＴＢＥで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発させて粗生成物を得、これをｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（３９ｍｇ、収率２９％）を白色固体として得た。LCMS m/z: 445.2 [M+H]; 純度98.04%; 1HNMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 0.96 (t, J =7.3Hz, 3H) 2.52 (t, J = 7.35 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 6.65 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.6Hz, 2H), 7.03-7.21 (m, 4H), 7.31-7.39 (m, 3H), 7.45 (t, J = 7.55 Hz, 1H), 7.89(dd, J' = 2.1 Hz, J" = 9.15 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.37 (s,1H), 8.45 (d, J = 1.85 Hz, 1H), 10.41 (s, 1H).
調製１６：Ｎ－（２，３－ビス（２－フルオロフェニル）キノリン－６－イル）－４－ヒドロキシヘキサンアミド（例１２８）
Figure 2022542144000295
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＮ－（２，３－ビス（２－フルオロフェニル）キノリン－６－イル）－４－オキソヘキサンアミド（調製１５）（５０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０～５℃でＮａＢＨ４（４．２６ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を加え、全体を同じ温度で１時間撹拌した。反応（ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより監視された）の完了後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発させて粗生成物を得、これをｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１５ｍｇ、収率２９．８％）を白色固体として得た。LCMS m/z: 447.22 [M+H]; 純度98.69%; 1HNMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 0.89 (t, J = 7.35Hz, 3H), 1.23 (s, 1H), 1.36-1.45 (m, 2H), 1.60-1.63 (m, 1H), 1.78-1.81 (m, 1H),2.46-2.48 (m, 1H), 3.39 (d, J = 3.75 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.05(t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.10-7.21 (m, 3H), 7.31-7.37 (m, 3H), 7.45 (t, J = 7.25Hz, 1H), 7.90 (t, J = 7.15 Hz, 1H), 7.92-7.05 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.49 (s,1H), 10.34 (s, 1H)
Figure 2022542144000296
Figure 2022542144000297

Figure 2022542144000298

Figure 2022542144000299

Figure 2022542144000300

Figure 2022542144000301
生物学的アッセイ
ＡＣＳＳ２酵素アッセイ
新規な化合物をヒトＡＣＳＳ２酵素アッセイでスクリーニングした。簡潔には、アセチル－ＣｏＡ生成を直接測定することによりＡＣＳＳ２酵素反応を監視した。ＢＴ４７４細胞の細胞質画分をＡＣＳＳ２酵素の源として使用した。このアッセイのショートプロトコルを以下に記載する。
ＢＴ４７４細胞からの細胞質画分の調製
トリプシン処理とその後に続く遠心分離により９×１０６個の細胞を回収した。細胞ペレットをＰＢＳで洗浄し、５００μｌ ＳＴＭ緩衝液（５０ｍＭトリス－ＨＣｌ ｐＨ７．４、２５０ｍＭスクロース、５ｍＭ ＭｇＣｌ２及びプロテアーゼ－ホスファターゼ阻害剤カクテル）に溶解し、氷上、６００～１０００ｒｐｍで１分間ホモジナイズし、その後、断続的にボルテックスしながらの３０分間のインキュベーションが続いた。８００ｇ、４℃で１５分間の遠心分離により上清を回収した。１２０００ｇ、４℃で１５分間の上清のさらなる遠心分離により細胞質画分を調製した。細胞質画分の総タンパク質分を推定し、保存緩衝液（２５ｍＭトリス－ＨＣｌ ｐＨ７．４、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ及び１０％グリセロール）中、濃度１ｍｇ／ｍｌまで希釈し、さらなる使用のために－８０℃で保管した。
アッセイプロトコル
２５ｍＭトリス－ＨＣｌ ｐＨ７．４ １ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ及び０．０５％ Ｔｗｅｅｎ２０から構成される緩衝液中の１００ｎｇの細胞質画分を、１％ ＤＭＳＯを維持しながら所望の濃度の新規な化合物で５分間プレインキュベートした。基質混合物（１００μＭの酢酸、ＣｏＡ及びＡＴＰ）の添加により反応を開始し、５００ｒｐｍで絶えず振盪しながら２５℃で２時間インキュベートした。インキュベーション後、１０％ ＴＣＡの添加により反応を停止し、その後、水中の５倍希釈が続いた。反応混合物を８００ｇ、室温で１０分間遠心分離し、アセチル－ＣｏＡをＬＣ－ＭＳ／ＭＳ（ＱＴｒａｐ５５００ ＡＢＳＣＩＥＸ）により上清中で検出した。
細胞ベースの［１４Ｃ］酢酸取込みアッセイ
細胞アッセイにおいて、巨大分子への［１４Ｃ］酢酸取込みに対してＡＣＳＳ２阻害剤をスクリーニングした。４×１０４個のＢＴ４７４細胞を、９６ウェルプレートでＤＭＥＭ及び１０％ ＦＢＳから構成される成長培地に播種し、３７℃、５％ ＣＯ２インキュベーターで一晩インキュベートした。翌日、細胞をＨＢＳＳ中で洗浄し、アッセイを１００μｌのＨＢＳＳ中で実施した。４％ ＤＭＳＯ中の５０μｌの４×化合物を細胞に加え、３７℃で１０分間プレインキュベートした。５０μｌの酢酸溶液（０．１μＣｉ １４Ｃ酢酸＋１０μＭ １２Ｃ酢酸）をプレートの各ウェルに加え、３７℃、５％ ＣＯ２インキュベーターで３時間インキュベートした。インキュベーション後、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）が予浸されたＧＦ／Ｃフィルターマット上に細胞を水で回収し、空気乾燥し、Ｔｒｉｌｕｘマイクロベータ液体シンチレーションカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で放射線計数を記録した。
以下の表に、例示的な化合物のＩＣ５０値範囲を記載する。ＩＣ５０範囲は、１００ｎＭ未満の値については「Ａ」、１μＭ以下の値については「Ｂ」、１０μＭ以下の値については「Ｃ」、１０μＭ超の値については「Ｄ」と示される。
ＡＣＳＳ２活性
Figure 2022542144000302
Figure 2022542144000303

Figure 2022542144000304

Claims (25)

  1. 式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる複合体、塩、溶媒和物、互変異性体若しくは多形。
    Figure 2022542144000305
    ［式中、Ｘは、ＣＲ３又はＮであり、
    Ｙは、ＣＲ４又はＮであり、
    Ｚは、ＣＲ５又はＮであり、
    ＬはＮＲ８であるか、又は存在せず、
    Ｒ及びＲ１は、Ｈ、単環式又は二環式の任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、単環式又は二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ１０アルキル、任意選択で置換された単環式又は二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、任意選択で置換された単環式又は二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルケニル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ１０アルケニル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ１０アルキニル、任意選択で置換された単環式又は二環式の３～８員複素環、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ１０アルコキシ及びＮＲ９Ｒ１０からなる群からそれぞれ独立的に選択されており、
    Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＯＯＲ９、ＣＮ、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＣＯＲ１０、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ１０アルキル、任意選択で置換された単環式若しくは二環式の３～８員複素環、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ１０アルキルスルホニル、ＮＲ９Ｒ１０、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ１０アルコキシ、単環式若しくは二環式の任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール又は単環式若しくは二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリールであり、
    Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＯ２、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ１０アルキル、任意選択で置換された単環式若しくは二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、任意選択で置換された単環式若しくは二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルケニル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ１０アルケニル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ１０アルキニル、任意選択で置換された単環式若しくは二環式の３～８員複素環、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ１０アルコキシ、単環式若しくは二環式の任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール又は単環式若しくは二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリールであり、
    Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、単環式又は二環式の任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ１０アルキル、任意選択で置換された単環式又は二環式の３～８員複素環、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ１０アルコキシ及び任意選択で置換された単環式又は二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立的に選択されており、
    Ｒ６は、Ｈ又は任意選択で置換されたＣ１～Ｃ１０アルキルであり、
    Ｒ７は、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ１０アルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ１０アルケニル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ１０アルキニル、単環式若しくは二環式の任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、単環式若しくは二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換された単環式若しくは二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、又は任意選択で置換された単環式若しくは二環式の３～８員複素環であり、
    Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン及び任意選択で置換されたＣ１～Ｃ１０アルキルからなる群から選択されており、
    Ｒ９及びＲ１０は、Ｈ、単環式又は二環式の任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、単環式又は二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ１０アルキル、任意選択で置換された単環式又は二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、任意選択で置換された単環式又は二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルケニル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ１０アルケニル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ１０アルキニル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ１０アルコキシ及びＮＨ２からなる群からそれぞれ独立的に選択されている。］
  2. Ｒ及びＲ１が、Ｈ、単環式又は二環式の任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、単環式又は二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換された単環式又は二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、任意選択で置換された単環式又は二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルケニル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル及び任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニルからなる群からそれぞれ独立的に選択されている、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ及びＲ１が、任意選択で置換されたフェニル環、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニル又は任意選択で置換された５若しくは６員ヘテロアリールからそれぞれ独立的に選択されている、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ及びＲ１が、それぞれ任意選択で置換されたフェニル環又はメチルである、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ２が、Ｈ、ＣＯＯＲ９、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＣＮ、ＮＲ９ＣＯＲ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、単環式若しくは二環式の任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール又は単環式若しくは二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリールである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. ＸがＣＲ３であり、ＹがＣＲ４であり、ＺがＣＲ５である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. ＸがＮであり、ＹがＣＲ４であり、ＺがＣＲ５であるか、
    ＸがＮであり、ＹがＮであり、ＺがＣＲ５であるか、
    ＸがＮであり、ＹがＣＲ４であり、ＺがＮであるか、
    ＸがＣＲ３であり、ＹがＮであり、ＺがＣＲ５であるか、又は
    ＸがＣＲ３であり、ＹがＣＲ４であり、ＺがＮである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ３が、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＲ２、ＮＲ２、ＮＯ２、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換された単環式又は二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、任意選択で置換された単環式又は二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルケニル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、単環式又は二環式の任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、単環式又は二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリールである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ３が、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、単環式若しくは二環式の任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、任意選択で置換された単環式若しくは二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルキル又は単環式若しくは二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリールである、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｒ４及びＲ５が、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、単環式若しくは二環式の任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ又は任意選択で置換された単環式若しくは二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立的に選択されている、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ４及びＲ５が、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ又は任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ４及びＲ５がＨである、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｒ６が、Ｈ又は任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ７が、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニル、単環式若しくは二環式の任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、単環式若しくは二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換された単環式若しくは二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、又は任意選択で置換された単環式若しくは二環式の３～８員複素環である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ７が、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換された５若しくは６員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル、又は任意選択で置換された３～６員複素環である、請求項１４に記載の化合物。
  16. Ｌが存在しない、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
  17. ＬがＮＲ８であり、Ｒ８が、Ｈ又は任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
  18. １－（２，３－ジフェニルキノリン－６－イル）－３－（２－ヒドロキシブチル）尿素；
    （Ｒ）－１－（２，３－ジフェニルキノリン－６－イル）－３－（２－ヒドロキシブチル）尿素；
    １－ブチル－３－（２，３－ジフェニルキノリン－６－イル）尿素；
    １－（２，３－ビス（２－フルオロフェニル）キノリン－６－イル）－３－（２－ヒドロキシブチル）尿素；
    １－ブチル－３－（５－（２－ヒドロキシピリジン－３－イル）－２，３－ジフェニルキノリン－６－イル）尿素；
    １－（２，３－ビス（２－メトキシフェニル）キノリン－６－イル）－３－（２－ヒドロキシブチル）尿素；
    １－（３－（２－フルオロフェニル）－２－フェニルキノリン－６－イル）－３－（２－ヒドロキシブチル）尿素；
    １－（２－（２－フルオロフェニル）－３－フェニルキノリン－６－イル）－３－（２－ヒドロキシブチル）尿素；
    １－（２，３－ビス（２－メトキシピリジン－４－イル）キノリン－６－イル）－３－（２－ヒドロキシブチル）尿素；
    １－（２－ヒドロキシブチル）－３－（３－（２－メトキシフェニル）－２－フェニルキノリン－６－イル）尿素；
    １－（２，３－ビス（６－メトキシピリジン－３－イル）キノリン－６－イル）－３－（２－ヒドロキシブチル）尿素；
    １－（２－ヒドロキシブチル）－３－（２－（２－メトキシフェニル）－３－フェニルキノリン－６－イル）尿素；
    １－（２，３－ビス（２－メトキシピリジン－３－イル）キノリン－６－イル）－３－（２－ヒドロキシブチル）尿素；
    １－（２，３－ビス（２－フルオロフェニル）キノリン－６－イル）－３－ブチル尿素；
    （Ｒ）－１－（３－（２－フルオロフェニル）－２－フェニルキノリン－６－イル）－３－（２－ヒドロキシブチル）尿素；
    １－ブチル－３－（３－（２－フルオロフェニル）－２－フェニルキノリン－６－イル）尿素；
    １－（２，３－ビス（４－フルオロフェニル）キノリン－６－イル）－３－（２－ヒドロキシブチル）尿素；
    １－（３－（２－フルオロフェニル）－２－（２－メトキシフェニル）キノリン－６－イル）－３－（２－ヒドロキシブチル）尿素；
    １－（２，３－ジ（ピリジン－３－イル）キノリン－６－イル）－３－（２－ヒドロキシブチル）尿素；
    （Ｒ）－１－（２，３－ビス（２－フルオロフェニル）キノリン－６－イル）－３－（２－ヒドロキシブチル）尿素；
    １－（２，３－ビス（３－アセチルフェニル）キノリン－６－イル）－３－（２－ヒドロキシブチル）尿素；
    １－（２，３－ジ（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－６－イル）－３－（２－ヒドロキシブチル）尿素；
    １－ブチル－３－（３－（２－メトキシフェニル）－２－フェニルキノリン－６－イル）尿素；
    １－（２，３－ジ（ピリジン－４－イル）キノリン－６－イル）－３－（２－ヒドロキシブチル）尿素；
    １－（２，３－ビス（３－フルオロフェニル）キノリン－６－イル）－３－（２－ヒドロキシブチル）尿素；
    １－（２－（２－フルオロフェニル）－３－（２－メトキシフェニル）キノリン－６－イル）－３－（２－ヒドロキシブチル）尿素；
    １－（２，３－ビス（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）キノリン－６－イル）－３－（２－ヒドロキシブチル）尿素；
    （Ｓ）－１－（２，３－ビス（２－フルオロフェニル）キノリン－６－イル）－３－（２－ヒドロキシブチル）尿素；
    １－（２，３－ビス（２－ヒドロキシピリジン－４－イル）キノリン－６－イル）－３－（２－ヒドロキシブチル）尿素；
    （Ｓ）－１－（２，３－ジフェニルキノリン－６－イル）－３－（２－ヒドロキシブチル）尿素；
    １－（３－（２－フルオロフェニル）－２－（ピリジン－３－イル）キノリン－６－イル）－３－（２－ヒドロキシブチル）尿素；
    １－（２－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－３－（２－フルオロフェニル）キノリン－６－イル）－３－（２－ヒドロキシブチル）尿素；
    １－（２－（２－（ジメチルアミノ）フェニル）－３－（２－フルオロフェニル）キノリン－６－イル）－３－（２－ヒドロキシブチル）尿素；
    １－（３－（２－フルオロフェニル）－２－（ピリジン－４－イル）キノリン－６－イル）－３－（２－ヒドロキシブチル）尿素；
    （Ｒ）－１－（３－（２－フルオロフェニル）－２－（２－メトキシフェニル）キノリン－６－イル）－３－（２－ヒドロキシブチル）尿素；
    （Ｓ）－１－（３－（２－フルオロフェニル）－２－（２－メトキシフェニル）キノリン－６－イル）－３－（２－ヒドロキシブチル）尿素；
    １－ブチル－３－（３－（２－フルオロフェニル）－２－（２－メトキシフェニル）キノリン－６－イル）尿素；
    １－（２－ヒドロキシブチル）－３－（３－フェニル－２－（ピリジン－２－イル）キノリン－６－イル）尿素；
    １－（２－シクロヘキシル－３－（２－フルオロフェニル）キノリン－６－イル）－３－（２－ヒドロキシブチル）尿素；
    １－（２－シクロプロピル－３－フェニルキノリン－６－イル）－３－（２－ヒドロキシブチル）尿素；
    １－（２－ヒドロキシブチル）－３－（３－フェニル－２－（ピリジン－３－イル）キノリン－６－イル）尿素；
    １－（２，３－ビス（２－ヒドロキシピリジン－３－イル）キノリン－６－イル）－３－（２－ヒドロキシブチル）尿素；
    １－（２－ヒドロキシブチル）－３－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－フェニルキノリン－６－イル）尿素；
    １－（３－（２－フルオロフェニル）－２－フェニルキノリン－６－イル）－３－（２－メトキシブチル）尿素；
    １－（２，２－ジフルオロブチル）－３－（３－（２－フルオロフェニル）－２－フェニルキノリン－６－イル）尿素；
    １－（３－（２－フルオロフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）キノリン－６－イル）－３－（２－ヒドロキシブチル）尿素；
    １－（３－（２－フルオロフェニル）－２－（４－フルオロフェニル）キノリン－６－イル）－３－（２－ヒドロキシブチル）尿素；
    メチル６－（３－（２－ヒドロキシブチル）ウレイド）－２，３－ジフェニルキノリン－４－カルボキシレート；
    ６－（３－（２－ヒドロキシブチル）ウレイド）－２，３－ジフェニルキノリン－４－カルボキサミド；
    （Ｅ）－１－（２－ヒドロキシブチル）－３－（３－フェニル－２－スチリルキノリン－６－イル）尿素；
    Ｎ－（２－（３－（２－フルオロフェニル）－６－（３－（２－ヒドロキシブチル）ウレイド）キノリン－２－イル）フェニル）アセトアミド；
    １－（２－ヒドロキシブチル）－３－（２－メチル－３－フェニルキノリン－６－イル）尿素；
    １－（２－（２－シアノフェニル）－３－（２－フルオロフェニル）キノリン－６－イル）－３－（２－ヒドロキシブチル）尿素；
    １－（２－（２－アミノフェニル）－３－（２－フルオロフェニル）キノリン－６－イル）－３－（２－ヒドロキシブチル）尿素；
    １－（２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－フェニルキノリン－６－イル）－３－（２－ヒドロキシブチル）尿素；
    １－（２－ヒドロキシブチル）－３－（２－フェネチル－３－フェニルキノリン－６－イル）尿素；
    （Ｒ）－６－（３－（２－ヒドロキシブチル）ウレイド）－２，３－ジフェニルキノリン－４－カルボキサミド；
    １－（２－（２－エトキシフェニル）－３－フェニルキノリン－６－イル）－３－（２－ヒドロキシブチル）尿素；
    １－（２－ヒドロキシブチル）－３－（２－（２－イソブトキシフェニル）－３－フェニルキノリン－６－イル）尿素；
    １－（２－エチニル－３－フェニルキノリン－６－イル）－３－（２－ヒドロキシブチル）尿素；
    １－（２－エチル－３－フェニルキノリン－６－イル）－３－（２－ヒドロキシブチル）尿素；
    ６－（３－（２－ヒドロキシブチル）ウレイド）－Ｎ－メチル－２，３－ジフェニルキノリン－４－カルボキサミド；
    ６－（３－（２－ヒドロキシブチル）ウレイド）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２，３－ジフェニルキノリン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－シクロプロピル－６－（３－（２－ヒドロキシブチル）ウレイド）－２，３－ジフェニルキノリン－４－カルボキサミド；
    ６－（３－（２－ヒドロキシブチル）ウレイド）－２，３－ジフェニルキノリン－４－カルボン酸；
    ６－（３－（２－ヒドロキシブチル）ウレイド）－２－メチル－３－フェニルキノリン－４－カルボキサミド；
    （Ｓ）－１－（３－（２－フルオロフェニル）－２－フェニルキノリン－６－イル）－３－（２－ヒドロキシブチル）尿素；
    （Ｓ）－１－（２，３－ジフェニルキノリン－６－イル）－３－（２－ヒドロキシブチル）尿素；
    ６－（３－（２－ヒドロキシブチル）ウレイド）－２，３－ジメチルキノリン－４－カルボキサミド；
    １－（４－シアノ－２，３－ジフェニルキノリン－６－イル）－３－（２－ヒドロキシブチル）尿素；
    ６－（３－（２－ヒドロキシブチル）ウレイド）－３－フェニルキノリン－４－カルボキサミド；
    （Ｒ）－１－（２－ヒドロキシブチル）－３－（２－メチル－３－フェニルキノリン－６－イル）尿素；
    ３－（２－フルオロフェニル）－６－（３－（２－ヒドロキシブチル）ウレイド）－２－メチルキノリン－４－カルボキサミド；
    ６－（３－（２－ヒドロキシブチル）ウレイド）－２－メチルキノリン－４－カルボキサミド；
    １－（３－（２－フルオロフェニル）－２－メチルキノリン－６－イル）－３－（２－ヒドロキシブチル）尿素；
    １－ブチル－３－（２－メチル－３－フェニルキノリン－６－イル）尿素；
    １－（２－メトキシブチル）－３－（２－メチル－３－フェニルキノリン－６－イル）尿素；
    １－（２－メトキシエチル）－３－（２－メチル－３－フェニルキノリン－６－イル）尿素；
    １－（２－ヒドロキシブチル）－３－（２－メチル－３－（ピリジン－３－イル）キノリン－６－イル）尿素；
    １－（２－ヒドロキシブチル）－３－（２－メチル－３－（ｏ－トリル）キノリン－６－イル）尿素；
    １－（３－（２－クロロフェニル）－２－メチルキノリン－６－イル）－３－（２－ヒドロキシブチル）尿素；
    １－（２－ヒドロキシブチル）－３－（２－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－６－イル）尿素；
    （Ｒ）－１－（２－ヒドロキシブチル）－３－（２－メチル－３－（ｏ－トリル）キノリン－６－イル）尿素；
    Ｎ－（６－（３－（２－ヒドロキシブチル）ウレイド）－２，３－ジフェニルキノリン－４－イル）アセトアミド；
    １－（２，５－ジメチル－３－フェニルキノリン－６－イル）－３－（２－ヒドロキシブチル）尿素；
    １－（５－シクロプロピル－２－メチル－３－フェニルキノリン－６－イル）－３－（２－ヒドロキシブチル）尿素；
    １－（５－ブロモ－２－メチル－３－フェニルキノリン－６－イル）－３－（２－ヒドロキシブチル）尿素；
    １－（２－ヒドロキシブチル）－３－（３－フェニル－２－（トリフルオロメチル）キノリン－６－イル）尿素；
    （Ｓ）－１－（２－ヒドロキシブチル）－３－（２－メチル－３－フェニルキノリン－６－イル）尿素；
    （Ｒ）－１－（７－フルオロ－２，３－ジフェニルキノリン－６－イル）－３－（２－ヒドロキシブチル）尿素；
    １－（４－（ジメチルアミノ）－２，３－ジフェニルキノリン－６－イル）－３－（２－ヒドロキシブチル）尿素；
    （Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（２－ヒドロキシブチル）ウレイド）－２，３－ジフェニルキノリン－４－イル）シクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ－（６－（３－（２－ヒドロキシブチル）ウレイド）－２－メチル－３－フェニルキノリン－４－イル）アセトアミド；
    Ｎ－（６－（３－（２－ヒドロキシブチル）ウレイド）－２，３－ジフェニルキノリン－４－イル）メタンスルホンアミド；
    １－（４－アミノ－２，３－ジフェニルキノリン－６－イル）－３－（２－ヒドロキシブチル）尿素；
    （Ｒ）－１－（２－ヒドロキシブチル）－３－（２－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－フェニルキノリン－６－イル）尿素；
    １－（２－ヒドロキシブチル）－３－（４－（オキサゾール－２－イル）－２，３－ジフェニルキノリン－６－イル）尿素；
    １－（４－シアノ－２－メチル－３－フェニルキノリン－６－イル）－３－（２－ヒドロキシブチル）尿素；
    Ｎ－（１－（３－（２－メチル－３－フェニルキノリン－６－イル）ウレイド）ブタン－２－イル）アセトアミド；
    （Ｒ）－１－（３－（２－フルオロフェニル）－２－メチルキノリン－６－イル）－３－（２－ヒドロキシブチル）尿素；
    （Ｒ）－１－（２－ヒドロキシブチル）－３－（４－メトキシ－２，３－ジフェニルキノリン－６－イル）尿素；
    （Ｒ）－１－（２－ヒドロキシブチル）－３－（４－メトキシ－２－メチル－３－フェニルキノリン－６－イル）尿素；
    （Ｒ）－１－（２－ヒドロキシブチル）－３－（４－メチル－２，３－ジフェニルキノリン－６－イル）尿素；
    （Ｒ）－Ｎ－ベンジル－６－（３－（２－ヒドロキシブチル）ウレイド）－３－メチル－２－フェニルキノリン－４－カルボキサミド；
    １－（２，２－ジフルオロブチル）－３－（２－メチル－３－フェニルキノリン－６－イル）尿素；
    ６－（３－（２，２－ジフルオロブチル）ウレイド）－２，３－ジフェニルキノリン－４－カルボキサミド；
    １－（２，２－ジフルオロブチル）－３－（２，３－ジフェニルキノリン－６－イル）尿素；
    （Ｒ）－６－（３－（２－ヒドロキシブチル）ウレイド）－Ｎ，３－ジメチル－２－フェニルキノリン－４－カルボキサミド；
    （Ｒ）－６－（３－（２－ヒドロキシブチル）ウレイド）－３－メチル－２－フェニルキノリン－４－カルボキサミド；
    １－（２，２－ジフルオロブチル）－３－（３－（２－フルオロフェニル）－２－メチルキノリン－６－イル）尿素；
    （Ｒ）－１－（３－（２－フルオロフェニル）－２－メチル－５－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）キノリン－６－イル）－３－（２－ヒドロキシブチル）尿素；
    （Ｒ）－６－（３－（２－ヒドロキシブチル）ウレイド）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，３－ジフェニルキノリン－４－カルボキサミド；
    （Ｒ）－１－（２，４－ジメチル－３－フェニルキノリン－６－イル）－３－（２－ヒドロキシブチル）尿素；
    （Ｒ）－６－（３－（２－ヒドロキシブチル）ウレイド）－３－メチル－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－フェニルキノリン－４－カルボキサミド；
    （Ｒ）－６－（３－（２－ヒドロキシブチル）ウレイド）－３－メチル－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－フェニルキノリン－４－カルボキサミド；
    １－（３－（２－フルオロフェニル）－２－メチルキノリン－６－イル）－３－（２－メトキシエチル）尿素；
    （Ｒ）－１－（３－（３－（２－フルオロフェニル）－２－フェニルキノリン－６－イル）ウレイド）ブタン－２－イル二水素ホスフェート；
    Ｎ－（２，３－ジフェニルキノリン－６－イル）ヘキサンアミド；
    Ｎ－（２，３－ビス（２－メトキシフェニル）キノリン－６－イル）ヘキサンアミド；
    Ｎ－（２－（２－メトキシフェニル）－３－フェニルキノリン－６－イル）－４－オキソヘキサンアミド；
    Ｎ－（２，３－ビス（２－フルオロフェニル）キノリン－６－イル）ヘキサンアミド；
    Ｎ－（２，３－ジフェニルキノリン－６－イル）－２，２－ジフルオロヘキサンアミド；
    Ｎ－（２－（２－フルオロフェニル）－３－フェニルキノリン－６－イル）－４－オキソヘキサンアミド；
    Ｎ－（２，３－ビス（２－フルオロフェニル）キノリン－６－イル）－４－オキソヘキサンアミド；
    Ｎ－（２，３－ジフェニルキノリン－６－イル）－４－オキソヘキサンアミド；
    Ｎ－（３－（２－フルオロフェニル）－２－（２－メトキシフェニル）キノリン－６－イル）－４－オキソヘキサンアミド；
    Ｎ－（２，３－ジフェニルキノリン－６－イル）－４－ヒドロキシヘキサンアミド；
    Ｎ－（２，３－ビス（２－フルオロフェニル）キノリン－６－イル）－４－ヒドロキシヘキサンアミド；
    Ｎ－（３－（２－フルオロフェニル）－２－メチルキノリン－６－イル）－４－ヒドロキシヘキサンアミド；
    ４－ヒドロキシ－Ｎ－（２－メチル－３－フェニルキノリン－６－イル）ヘキサンアミド；
    １－シクロヘキシル－３－（２，３－ジフェニルキノリン－６－イル）尿素；
    Ｎ－（２，３－ジフェニルキノリン－６－イル）－４－メチルピペラジン－１－カルボキサミド；
    ４－アセチル－Ｎ－（２，３－ジフェニルキノリン－６－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド；
    １－アリル－３－（２，３－ジフェニルキノリン－６－イル）尿素；
    １－（２，３－ジフェニルキノリン－６－イル）－３－（プロパ－２－イン－１－イル）尿素；
    １－（２，３－ジフェニルキノリン－６－イル）－３－（２－ヒドロキシシクロペンチル）尿素；
    １－（２，３－ジフェニルキノリン－６－イル）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）尿素；
    Ｎ－（２，３－ジフェニルキノリン－６－イル）－３－メトキシピロリジン－１－カルボキサミド；
    １－（２，３－ジフェニルキノリン－６－イル）－３－（ピリジン－２－イル）尿素；
    １－（２，３－ジフェニルキノリン－６－イル）－３－フェニル尿素；
    １－（２，３－ジフェニルキノリン－６－イル）－３－（１－メチルピロリジン－３－イル）尿素；
    １－（２，３－ジフェニルキノリン－６－イル）－３－（ピリジン－４－イル）尿素；
    １－（２，３－ジフェニルキノリン－６－イル）－３－（１－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）尿素；
    １－（２，３－ジフェニルキノリン－６－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）尿素；
    １－（６，７－ジフェニル－１，８－ナフチリジン－３－イル）－３－（２－ヒドロキシブチル）尿素；
    １－（６，７－ジフェニル－１，５－ナフチリジン－２－イル）－３－（２－ヒドロキシブチル）尿素；
    １－（２，３－ジフェニル－１，７－ナフチリジン－６－イル）－３－（２－ヒドロキシブチル）尿素；
    （Ｒ）－１－（６，７－ジフェニル－１，８－ナフチリジン－３－イル）－３－（２－ヒドロキシブチル）尿素；
    （Ｒ）－１－（６，７－ジフェニル－１，５－ナフチリジン－２－イル）－３－（２－ヒドロキシブチル）尿素；
    （Ｒ）－１－（２，３－ジフェニル－１，７－ナフチリジン－６－イル）－３－（２－ヒドロキシブチル）尿素；
    Ｎ－（６，７－ジフェニル－１，８－ナフチリジン－３－イル）－３－メトキシピロリジン－１－カルボキサミド；
    Ｎ－（６，７－ジフェニル－１，５－ナフチリジン－２－イル）－３－メトキシピロリジン－１－カルボキサミド；又は
    Ｎ－（２，３－ジフェニル－１，７－ナフチリジン－６－イル）－３－メトキシピロリジン－１－カルボキサミド
    である、請求項１に記載の化合物。
  19. 式（ＩＩ）のコンジュゲート。
    Figure 2022542144000306
    ［式中、Ｃは、請求項１～１８のいずれか一項により定義された通りの式（Ｉ）の化合物であり、
    Ｌ１及びＬ２はリンカーであり、
    Ｔは標的化部分であり、
    ａは、１～５の間の整数であり、
    ｂは、１～１０の間の整数であり、
    ｚは、１～５の間の整数である。］
  20. 請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、互変異性体若しくは多形、或いは請求項１９に記載のコンジュゲートと、薬学的に許容できるビヒクルとを含む医薬組成物。
  21. 療法における使用のための、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、互変異性体若しくは多形、請求項１９に記載のコンジュゲート、或いは請求項２０に記載の医薬組成物。
  22. アセチル補酵素Ａシンテターゼ短鎖２（ＡＣＳＳ２）タンパク質の調節における使用のための、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、互変異性体若しくは多形、請求項１９に記載のコンジュゲート、或いは請求項２０に記載の医薬組成物。
  23. がん、細菌感染症、ウイルス感染症、寄生虫感染症、真菌感染症、神経変性疾患、神経障害、脳血管疾患、心血管疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患及び肥満症から選択される疾患の処置、寛解若しくは防止における使用又は健康的な加齢の促進における使用のための、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、互変異性体若しくは多形、請求項１９に記載のコンジュゲート、或いは請求項２０に記載の医薬組成物。
  24. 前記疾患ががんであり、前記がんが、結腸直腸がん、気道－消化器扁平上皮がん、消化管間質腫瘍、肺がん、脳がん、神経芽細胞腫、グリア腫瘍、星細胞腫、神経膠芽細胞腫、肝がん、胃がん、肉腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、卵巣がん、子宮がん、乳がん、黒色腫、前立腺がん、膀胱がん、膵癌又は腎癌からなる群から選択される、請求項２３に記載の使用のための化合物、コンジュゲート又は医薬組成物。
  25. 前記疾患がウイルス感染症であり、前記ウイルス感染症が、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症又はヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）感染症である、請求項２３に記載の使用のための化合物、コンジュゲート又は医薬組成物。
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