ES2617241T3 - Derivados de triazol fusionados como moduladores de gama secretasa - Google Patents

Derivados de triazol fusionados como moduladores de gama secretasa Download PDF

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Chris Steele
David Hardick
Dale Mitchell
Vincent Pomel
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Abstract

Un compuesto de la Fórmula (I)**Fórmula** En la que A denota un anillo carbocíclico saturado de 5 a 7 miembros en el que 1 grupo -CH2- se puede reemplazar por un átomo de oxígeno. R1 R1' independientemente uno del otro se seleccionan de halógeno, CF3, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a 3 Hal, alcoxi C1-C6, CN, alquil sulfonilo C1-C6 y amina. Q se selecciona de -NR4-, -(CH2)NR4CO-, -NR4CO- o -CONR4-, y -CONR4- Z es CH o N, R2 es un anillo heterocíclico insaturado o aromático de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N o S y que se puede sustituir con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, R3 es H, alcoxi C1-C6, CN, o halógeno. R4 denota H o alquilo C1-C6, y solvatos, tautómeros, sales, hidratos y éstereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, que incluyen mezclas de los mismos en todas las relaciones.

Description

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Alternativamente, 7-[3-(trifluorometil)fenil][1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato de tert-butilo se obtuvo como un sólido blanco (66%). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.38 (s, 1H), 8.30-8.28 (d , J= 7.8 Hz, 1H), 8.22-8.20 (dd, J=
1.0 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.98-7.96 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.88-7.82 (m, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 1.62 (s, 9H).
Etapa 4: Intermedio AA
A una solución del Intermedio Z (9.2 mmol) en EtOAc (70 mL) se agregó ácido acético (19.4 g, 0.139 mol) y Pd/C (3 g, 10% w/w). Esta mezcla se hidrogenó bajo una presión de 30 Kg/cm2 durante 48 h. La solución se pasó a través de una almohadilla de celita y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía de columna flash utilizando gel de sílice (60-120 gel de sílice de malla; eluyente: 20% en EtOAc en éter de petróleo) para producir Intermedio AA. Por ejemplo, 7-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro[1,2,3]triazolo[1,5a]piridina-3-carboxilato de tert-butilo se obtuvo como un sólido blanco (1.5 g, 51%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7.04-7.0 (m, 2H), 6.90-6.86 (m , 2H), 5.81-5.78 (t, 1H), 3.26-3.20 (m, 1H), 3.14-3.05 (m, 1H), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.18
2.13 (m, 1H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.56 (s, 9H).
Alternativamente, se obtuvo 7-[3-(trifluorometil)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato tertbutil como un sólido blanco (82%). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.71-7.61 (d, J= 7.8 HZ, 1H), 7.61-7.57 (m , 2H), 7.36-7.34 ( d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.90-5.87 (m, 1H), 3.11-3.08 (m, 2H), 2.34-2.32 (m, 1H), 2.10-2.06 (m, 1H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.54 (s, 9H).
Etapa 5: Intermedio AB
El intermedio AA (0.005 mol) se disolvió en dioxano (20 mL). Una solución comercial de HCl en dioxano (4 M, 20 mL) se agregó lentamente y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Luego de terminación de la reacción (TLC: CHCl3: MeOH (9:1), Rf-0.7), el solvente orgánico se evaporó bajo presión reducida. El material crudo se suspendió con éter de dietilo y se filtró para producir Intermedio AB. Por ejemplo, se obtuvo ácido 7-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina-3-carboxílico como un sólido blancuzco (1.0 g, 82%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 12.9 (s, 1H), 7.21-7.11 (m, 4H), 5.82-5.79 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 3.10-3.07 (m, 2H), 2.30-2.23 (m, 1H), 2.05-2.0 (m, 1H), 1.80-1.75 (m, 2H). LC/MS (Método A): 263.2 (M+H)+. HPLC (Método A) Rt 3.20 min (Pureza: 99.4%).
Alternativamente, se obtuvo ácido 7-[3-(trifluorometil)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina-3-carboxílico como un sólido blanco (62%). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.71-7.69 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m , 2H), 7.37
7.35 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.92-5.88 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.12-3.09 (m, 2H), 2.38-2.33 (m, 1H), 2.11-2.06 (m, 1H), 1.82
1.78 (m, 2H). LC/MS (Método A): 313.1 (M+H)+. HPLC (Método A) Rt 3.90 min (Pureza: 99.3%).
Métodos Generales
Método general A:
Un tubo de carrusel se cargó un haluro de arilo sustituido adecuadamente (0.247 mmol), una triazolo amina J sustituida adecuadamente (0.247 mmol), Pd2dba3 (11 mg, 0.012 mmol), Xantphos (21 mg, 0.037 mmol) y Cs2CO3 (80 mg, 0.247 mmol). Se agregó dioxano (3 mL) y se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla durante 5 minutos. El tubo de carrusel se selló y la reacción se agitó a 110°C durante la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 25°C y luego se sometió a participación entre DCM (30 mL) y agua (25 mL). La fase orgánica se recolectó y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron, y se evaporaron hasta secado bajo vacío. El residuo crudo se disolvió en DMSO y purificó mediante PLC preparativa.
Los siguientes compuestos se prepararon a partir del intermedio J
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Ej
Estructura Rt MS RMN
1
7-(2-cloro-4-fluorofenil)-N-(3-metoxi-4-(4-metil1H-imidazol-1-il)fenil)-4,5,6,7-tetrahidro[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-amina Sólido blancuzco 9.93c 453 1H RMN δ (ppm) (CHCl3-d): 7.65 (1 H, d, J = 1.36 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.27, 2.60 Hz), 7.07 (1 H, d, J = 8.45 Hz), 6.93 (1 H, td, J = 8.25, 2.63 Hz), 6.82 (1 H, s), 6.67 (1 H, d, J = 2.36 Hz), 6.51 (1 H, dd, J = 8.72, 5.74 Hz), 6.39 (1 H, dd, J = 8.45, 2.38 Hz), 6.06 (1 H, t, J = 5.68 Hz), 3.77 (3 H, s), 2.88-2.70 (2 H, m), 2.47-2.35 (1 H, m), 2.45-2.04 (4 H, m), 1.93-1.85 (2 H, m). NH no observado
2
N-(3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil)-7(2-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidro[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-amina Sólido blancuzco 3.81a 469 1H RMN δ (ppm) (CHCl3-d): 7.76 (1 H, d, J = 7.74 Hz), 7.56 (1 H, d, J = 1.31 Hz), 7.53-7.40 (2 H, m), 7.07 (1 H, d, J = 8.43 Hz), 6.84-6.78 (2 H, m), 6.70 (1 H, d, J = 2.37 Hz), 6.37 (1 H, dd, J = 8.44, 2.38 Hz), 6.03 (1 H, t, J = 6.47 Hz), 5.97 (1 H, s), 3.76 (3 H, s), 2.882.78 (2 H, m), 2.56-2.47 (1 H, m), 2.29 (3 H, s), 2.12-1.99 (2 H, m), 1.94-1.82 (1 H, m).
3
7-(2-cloro-4-fluorofenil)-N-(3-fluoro-4-(4-metil1H-imidazol-1-il)fenil)-4,5,6,7-tetrahidro[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-amina Sólido blancuzco 3.59a 441 1H RMN δ (ppm) (CHCl3-d): 7.59 (1 H, s), 7.24-7.14 (2 H, m), 6.94 (1 H, td, J = 8.25, 2.61 Hz), 6.87 (1 H, s), 6.74-6.64 (2 H, m), 6.50 (1 H, dd, J = 8.72, 5.74 Hz), 6.12-6.01 (2 H, m), 2.87-2.68 (2 H, m), 2.47-2.36 (1 H, m), 2.35-2.13 (4 H, m), 1.92-1.85 (2 H, m).
Ej
Estructura Rt MS RMN
4
7-(4-clorofenil)-N-(3-metoxi-4-(4-metil-1 Himidazol-1-il)fenil)-4,5,6,7-tetrahidro[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-amina Sólido beige 2.73b 435 1H RMN δ (ppm) (DMSO-d6): 8.24 (1 H, s), 7.57 (1 H, d, J = 1.33 Hz), 7.45 (2 H, d, J = 8.34 Hz), 7.14-7.08 (3 H, m), 6.96 (1 H, s), 6.89 (1 H, d, J = 2.30 Hz), 6.66 (1 H, dd, J = 8.53, 2.29 Hz), 5.77 (1 H, t, J = 5.91 Hz), 3.74 (3 H, s), 2.80-2.70 (2 H, m), 2.39-2.31 (1 H, m), 2.13 (3 H, s), 2.11-2.01 (1 H, m), 1.78 (2 H, s).
5
7-(3,4-diclorofenil)-N-(3-metoxi-4-(4-metil-1Himidazol-1-il)fenil)-4,5,6,7-tetrahidro[1,2,3]triazolo[,5-a]piridin-3-amina Sólido amarillo pálido 3.33a 469 1H RMN δ (ppm) (CHCl3-d): 7.56 (1 H, d, J = 1.32 Hz), 7.47-7.40 (1 H, m), 7.10-7.06 (2 H, m), 6.87 (1 H, dd, J = 8.32, 2.20 Hz), 6.82 (1 H, s), 6.67 (1 H, d, J = 2.38 Hz), 6.38 (1 H, dd, J = 8.44, 2.39 Hz), 5.75 (1 H, s), 5.67 (1 H, t, J = 5.69 Hz), 3.78 (3 H, s), 2.86-2.70 (2 H, m), 2.48-2.38 (1 H, m), 2.29 (3 H, s), 2.21-2.11 (1 H, m), 1.93-1.86 (2 H, m)
Ej
Estructura Rt MS RMN
6
N-(3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil)-7 -(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidro[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-amina Sólido marrón 9.93c 469 1H RMN (400 MHz, CHCl3-d): δ7.60 (d, J = 7.92 Hz, 1H); 7.56 (d, J = 1.32 Hz, 1 H); 7.50 (t, J = 7.81 Hz, 1 H); 7.18 (d, J = 7.83 Hz, 1 H); 7.08 (d, J = 8.42 Hz, 1 H); 6.82 (s, 1 H); 6.67 (d, J = 2.37 Hz, 1 H); 6.39 (dd, J = 8.43, 2.39 Hz, 1 H); 5.81-5.75 (m, 2 H); 3.77 (s, 3 H); 2.882.71 (m, 2 H); 2.52-2.42 (m, 1 H); 2.29 (d, J = 0.98 Hz, 3 H); 2.24-2.13 (m, 1 H); 1.94-1.86 (m, 2 H).
7
7-(4-fluorofenil)-N-(3-metoxi-4-(4-metil-1Himidazol-1-il)fenil)-4,5,6,7-tetrahidro[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-amina Sólido blanco 2.63b 419 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.258.20 (m, 1 H); 7.57 (d, J = 1.33 Hz, 1 H); 7.26-7.06 (m, 5 H); 6.96 (s, 1 H); 6.89 (d, J = 2.33 Hz, 1 H); 6.65 (dd, J = 8.53, 2.33 Hz, 1 H); 5.75 (t, J = 5.94 Hz, 1 H); 3.74 (s, 3 H); 2.83-2.69 (m, 2 H); 2.392.28 (m, 1 H); 2.13 (s, 3 H); 2.12-2.00 (m, 1 H); 1.82-1.75 (m, 2 H).
Método general B:
Se cargó un tubo de carrusel con un haluro de arilo adecuadamente sustituido (0.247 mmol), un triazolo amina J adecuadamente sustituido (0.247 mmol), Pd2dba3 (11 mg, 0.012 mmol), Xantphos (21 mg, 0.037 mmol) y Cs2CO3
5 (80 mg, 0.247 mmol). Se agregó dioxano (3 mL) y se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla durante 5 minutos. El tubo de carrusel se selló y la reacción se agitó a 70°C durante la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 25°C y luego se sometió a partición entre DCM (30 mL) y agua (25 mL). La fase orgánica se recolectó y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron, y se evaporaron hasta secado bajo vacío. El residuo crudo se disolvió en DMSO y purificó mediante HPLC preparativa.
10 Los siguientes compuestos se prepararon a partir del intermedio R
Ej
Estructura Rt MS RMN
8
6-(4-clorofenil)-N-(3-metoxi-4-(4-metil-1Himidazol-1-il)fenil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2c][1,2,3]triazol-3-amina Sólido amarillo pálido 3.62a 421 1H RMN δ (ppm) (CHCl3-d): 7.65 (1 H, d, J = 1.34 Hz), 7.40-7.35 (2 H, m), 7.16-7.07 (3 H, m), 6.83 (1 H, s), 6.65 (1 H, d, J = 2.38 Hz), 6.45 (1 H, dd, J = 8.45, 2.37 Hz), 6.06 (1 H, s), 5.65 (1 H, dd, J = 8.14, 5.63 Hz), 3.80 (3 H, s), 3.31-3.24 (1 H, m), 2.99-2.91 (2 H, m), 2.76-2.71 (1 H, m), 2.30 (3 H, s).
9
6-(4-clorofenil)-N-(4-(2-metilpiridin-4-il)fenil)-5,6dihidro-4H-pirrolo[1,2-c][1,2,3]triazol-3-amina Sólido marrón 9.98c 402 1H RMN δ (ppm) (CHCl3-d): 8.49 (1 H, d, J = 5.30 Hz), 7.61-7.53 (2 H, m), 7.42-7.33 (2 H, m), 7.34 (1 H, s), 7.29 (1 H, dd, J = 5.42, 1.82 Hz), 7.14 (2 H, d, J = 8.31 Hz), 7.00-6.92 (2 H, m), 6.13 (1 H, s), 5.65 (1 H, dd, J = 8.16, 5.59 Hz), 3.32-3.23 (1 H, m), 2.99-2.90 (2 H, m), 2.76-2.67 (1 H, m), 2.63-2.59 (3 H, m).
10
6-(4-fluorofenil)-N-(3-metoxi-4-(4-metil-1Himidazol-1-il)fenil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2c][1,2,3]triazol-3-amina Sólido blancuzco 3.39a 405 1H RMN δ (ppm) (CDCl3): 7.57 (1H, s), 7.26-7.16 (2H, m), 7.11-7.06 (3H, m), 6.82 (1H, s), 6.78 (1H, d), 6.52 (1H, s), 6.45 (1H, dd), 5.65 (1H, q), 3.77 (3H, s), 3.29-3.22 (1H, m), 2.99-2.93 (2H, m), 2.78-2.71 (1H, m), 2.29 (3H, s)
11
6-(2-clorofenil)-N-(3-metoxi-4-(4-metil-1Himidazol-1-il)fenil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2c][1,2,3]triazol-3-amina Goma marrón 2.67b 421 1H RMN δ (ppm) (CDCl3): 7.57 (1H, s), 7.47 (1H, d), 7.32-7.22 (2H, m), 7.11 (1H, d), 6.83 (1H, s), 6.70 (2H, m), 6.47 (1H, d), 6.14 (1H, s), 6.06 (1H, q), 3.77 (3H, s), 3.41-3.34 (1H, m),2.94 -2.91 (2H, m), 2.74-2.70 (1H, m), 2.30 (3H, s)
Método general C:
A un ácido triazolo carboxílico H adecuadamente sustituido (0.224 mmol) en DMF (1 mL) se agregó una anilina adecuadamente sustituida (0.224 mmol), HATU hexafluorofosfato de (O-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’tetrametiluronio) (0.246 mmol) seguido por diisopropiletilamina (0.673 mmol) y se agitó a 25°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se purificó directamente por HPLC preparativa para producir amida pura.
Los siguientes compuestos se prepararon a partir del intermedio H
Ej
Estructura Rt MS RMN
12
7-(4-clorofenil)-N-(3-metoxi-4-(4-metil-1Himidazol-1-il)fenil)-4,5,6,7-tetrahidro[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina-3-carboxamida Sólido blancuzco 10.27c 463 1H RMN δ (ppm) (CHCl3-d): 9.07 (1 H, s), 7.75 (1 H, s), 7.66 (1 H, s), 7.35 (2 H, d, J = 8.12 Hz), 7.23 (1 H, d, J = 8.47 Hz), 7.15 (1 H, dd, J = 8.49, 2.17 Hz), 6.94-6.87 (3 H, m), 5.76 (1 H, t, J = 5.49 Hz), 3.90 (3 H, s), 3.42-3.22 (2 H, m), 2.48-2.38 (1 H, m), 2.30 (3 H, s), 2.23-2.13 (1 H, m), 1.92 (2 H, t, J = 6.35 Hz).
13
7-(4-clorofenil)-N-(3-ciano-4-(4-metil-1Himidazol-1-il)fenil)-4,5,6,7-tetrahidro[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina-3-carboxamida Sólido amarillo 2.97b 458 1H RMN δ (ppm) (CHCl3-d): 9.18 (1 H, s), 8.36 (1 H, d, J = 2.49 Hz), 7.90 (1 H, dd, J = 8.77, 2.52 Hz), 7.73 (1 H, d, J = 1.54 Hz), 7.44-7.31 (3 H, m), 7.05 (1 H, s), 6.93 (2 H, d, J = 8.15 Hz), 5.76 (1 H, t, J = 5.55 Hz), 3.40-3.22 (2 H, m), 2.49-2.39 (1 H, m), 2.32 (3 H, s), 2.23-2.14 (1 H, m), 1.94 (2 H, d, J = 7.30 Hz).
14
7-(4-clorofenil)-N-(3-fluoro-4-(4-metil-1Himidazol-1-il)fenil)-4,5,6,7-tetrahidro[1,2,3]triazolo[,5-a]piridina-3-carboxamida 2.87b 451 1H RMN δ (ppm) (CHCl3-d): 9.09 (1 H, s), 7.93 (1 H, dd, J = 12.62, 2.25 Hz), 7.70 (1 H, s), 7.42-7.30 (4 H, m), 6.93 (3 H, t, J = 9.60 Hz), 5.76 (1 H, t, J = 5.54 Hz), 3.40-3.21 (2 H, m), 2.49-2.39 (1 H, m), 2.31 (3 H, s), 2.22-2.13 (1 H, m), 1.92 (2 H, t, J = 6.30 Hz).
Ej
Estructura Rt MS RMN
Sólido amarillo
15
7-(4-clorofenil)-N-(6-metoxi-5-(4-metil-1Himidazol-1-il)piridin-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro[1,2,3]triazoto[1,5-a]piridina-3-carboxamida Sólido blancuzco 10.14e 464 1H RMN δ (ppm) (CHCl3-d): 9.47 (1 H, s), 7.97 (1 H, d, J = 8.26 Hz), 7.70 (1 H, d, J = 1.49 Hz), 7.58 (1 H, d, J = 8.27 Hz), 7.38-7.31 (2 H, m), 6.91 (3 H, d, J = 8.93 Hz), 5.79 (1 H, t, J = 5.38 Hz), 3.97 (3 H, s), 3.37 (1 H, dt, J = 18.43, 5.82 Hz), 3.26 (1 H, dt, J = 18.43, 7.06 Hz), 2.49-2.38 (1 H, m), 2.30 (3 H, s), 2.24-2.14 (1 H, m), 1.96-1.88 (2 H, m).
16
7-(4-clorofenil)-N-(3-metoxi-4-(2-metilpiridin-4il)fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[1,5a]piridina-3-carboxamida Sólido amarillo pálido 4.24a 474 1H RMN δ (ppm) (CHCl3-d): 9.08 (1 H,s),8.50(1 H, d, J=5.18 Hz), 7.69 (1 H, d, J = 2.02 Hz), 7.37-7.26 (5 H, m), 7.20 (1 H, dd, J = 8.25, 2.07 Hz), 6.92 (2 H, d, J = 8.16 Hz), 5.77 (1 H, t, J = 5.47 Hz), 3.90 (3 H, s), 3.433.23 (2 H, m), 2.60 (3 H, s), 2.482.37 (1 H, m), 2.21-2.12 (1 H, m), 1.92 (2 H, t, J = 6.30 Hz).
17
7-(2-cloro-4-fluorofenil)-N-(3-metoxi-4-(4-metil1H-imidazol-1-il)fenil)-4,5,6,7-tetrahidro[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina-3-carboxamida Sólido blancuzco 10.35c 481 1H RMN δ (ppm) (CHCl3-d): 9.07 (1 H, s), 7.75 (1 H, d, J = 2.17 Hz), 7.66 (1 H, d, J = 1.34 Hz), 7.27-7.18 (2 H, m), 7.15 (1 H, dd, J = 8.48, 2.22 Hz), 7.00-6.87 (2 H, m), 6.43 (1 H, dd, J = 8.76, 5.67 Hz), 6.14 (1 H, t, J = 5.46 Hz), 3.90 (3 H, s), 3.41 (1 H, dt, J = 18.33, 5.75 Hz), 3.27 (1 H, dt, J = 18.43, 7.15 Hz), 2.46-2.35 (1 H, m), 2.30 (3 H, s), 2.01-1.83 (2 H, m).
Ej
Estructura Rt MS RMN
18
imagen28 3.53a 497 1H RMN δ (ppm) (CHCl3-d): 9.10 (1 H, s), 8.20 (1 H, d, J = 1.48 Hz), 7.84 (1 H, d, J = 2.15 Hz), 7.80-7.75 (1 H, m), 7.54-7.43 (2 H, m), 7.30 (1 H, d, J = 8.52 Hz), 7.17 (1 H, dd, J = 8.55, 2.17 Hz), 7.01 (1H, s), 6.74 (1 H, d, J = 7.56 Hz), 6.09 (1 H, t, J = 6.30 Hz), 3.99-3.88 (3 H, m), 3.46-3.25 (2 H, m), 2.58-2.49 (1 H, m), 2.40 (3 H, s), 2.17-2.04 (2 H, m), 2.07-1.84 (1 H, m).
N-(3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil)-7(2-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidro[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina-3-carboxamida Sólido marrón pálido
19
10.53c 497 1H RMN δ (ppm) (CHCl3-d): 9.05 (1
H, s), 7.74 (1 H, d, J = 2.18 Hz), 7.66
(1 H, d, J = 1.33 Hz), 7.48-7.42 (1 H,
m), 7.23 (1 H, d, J = 8.44 Hz), 7.15
(1 H, dd, J = 8.46, 2.21 Hz), 7.10 (1
H, d, J = 2.21 Hz), 6.90 (1 H, t, J =
1.21 Hz), 6.83 (1 H, dd, J = 8.34,
2.24 Hz), 5.73 (1 H, t, J = 5.65 Hz),
3.90 (3 H, s), 3.41-3.24 (2 H, m),
2.50-2.40 (1 H, m), 2.30 (3 H, d, J =
0.99 Hz), 2.22-2.13 (1 H, m), 1.97
1.88 (2 H, m).
7-(3,4-diclorofenil)-N-(3-metoxi-4-(4-metil-1Himidazol-1-il)fenil)-4,5,6,7-tetrahidro[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina-3-carboxamida Sólido blancuzco
20
2.76b 447 1H RMN δ (ppm) (CHCl3-d): 9.06
(1H,s), 7.75(1H,d,J=2.15 Hz), 7.66 (1
H, d, J = 1.33 Hz), 7.23 (1H, d, J =
8.44 Hz), 7.14 (1 H, dd, J = 8.46,
2.19 Hz), 7.11-7.02 (2 H, m), 6.97 (2
H, dd, J = 8.47, 5.11 Hz), 6.90 (1H,
s), 5.77 (1 H, t, J = 5.59 Hz), 3.90 (3
H, s), 3.41-3.22 (2 H, m), 2.43 (1 H,
ddt, J = 14.18, 8.59, 4.69 Hz), 2.30
(3 H, s), 2.23-2.13 (1H, m), 2.00-1.84
(2H, m).
7-(4-fluorofenil)-N-(3-metoxi-4-(4-metil-1Himidazol-1-il)fenil)-4,5,6,7-tetrahidro[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina-3-carboxamida Sólido blanco
Ej
Estructura Rt MS RMN
21
9.69e 428 1H RMN δ (ppm) (CHCl3-d): 9.08
(1H, s), 8.54 (1 H, d, J = 5.26 Hz),
7.86-7.78 (2 H, m), 7.70-7.62 (2 H,
m), 7.39 (1 H, s), 7.33 (1 H, dd, J =
5.41, 1.78 Hz), 7.10-7.02 (2 H, m),
7.01-6.90 (2 H, m), 5.79-5.72 (1 H,
m), 3.41-3.22 (2 H, m), 2.75-2.48 (3
H, m), 2.48-2.37 (1 H, m), 2.23-2.13
(1H, m), 1.98-1.88 (2 H, m).
7-(4-fluorofenil)-N-(4-(2-metilpiridin-4-il)fenil)4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina3-carboxamida Sólido beige
22
2.91b 497 1H RMN δ (ppm) (CHCl3-d): 9.09 (1
H, s), 7.75 (1 H, d, J = 2.17 Hz), 7.66
(1 H, d, J = 1.34 Hz), 7.62 (1 H, d, J
= 7.91 Hz), 7.54-7.47 (1 H, m), 7.32
(1 H, s), 7.23 (1 H, d, J = 8.44Hz),
7.16(1 H, dd, J = 8.47, 2.19 Hz), 7.12
(1 H, d, J = 7.85 Hz), 6.90 (1 H, s),
5.83 (1 H, t, J = 5.70 Hz), 3.90 (3 H,
s), 3.41-3.28 (2 H, m), 2.54-2.44 (1
H, m), 2.30 (3 H, d, J = 1.01 Hz),
2.27-2.17 (1 H, m), 1.95 (2 H, p, J =
N-(3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil)-7(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidro[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina-3-carboxamida
6.10 Hz).
Sólido beige
23
2.83b 463 1H RMN δ (ppm) (CHCl3-d): 9.07 (1
23.18f
H, s), 7.75 (1 H, s), 7.66 (1 H, s),
37.2’
7.35 (2H, d, J = 8.12 Hz), 7.23 (1 H, d, J = 8.47 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.49, 2.17 Hz), 6.94-6.87 (3 H, m), 5.76 (1 H, t, J = 5.49 Hz), 3.90 (3 H, s), 3.42-3.22 (2 H, m), 2.48-2.38 (1 H, m), 2.30 (3 H, s), 2.23-2.13 (1 H, m), 1.92 (2 H, t, J = 6.35 Hz). [α]D 25 = -8.2 (c 2.81, CHCl3)
(R)-7-(4-clorofenil)-N-(3-metoxi-4-(4-metil-1Himidazol-1-il)fenil)-4,5,6,7-tetrahidro[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina-3-carboxamida Sólido blanco
Ej
Estructura Rt MS RMN
24
(S)-7-(4-clorofenil)-N-(3-metoxi-4-(4-metil-1Himidazol-1-il)fenil)-4,5,6,7-tetrahidro[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina-3-carboxamida Sólido blanco 2.83b 18.28f 22.71 463 1H RMN δ (ppm) (CHCl3-d): 9.07 (1 H, s), 7.75 (1 H, s), 7.66 (1 H, s), 7.35 (2 H, d, J = 8.12 Hz), 7.23. (1H, d, J = 8.47 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.49, 2.17 Hz), 6.94-6.87 (3 H, m), 5.76 (1 H, t, J = 5.49 Hz), 3.90 (3 H, s), 3.42-3.22 (2 H, m), 2.48-2.38 (1 H, m), 2.30 (3 H, s), 2.23-2.13 (1 H, m), 1.92 (2 H, t, J = 6.35 Hz).
25
N-(3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil)-7(4-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidro[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina-3-carboxamida Sólido blanco 10.33c 497 1H RMN (400 MHz, CHCl3-d): δ 9.08 (s, 1 H); 7.83 (d, J = 1.39 Hz, 1 H); 7.78 (d, J = 2.18 Hz, 1 H); 7.64 (d, J = 8.09 Hz, 2 H); 7.24 (s, 1 H); 7.16 (dd, J = 8.47, 2.20 Hz, 1 H); 7.10 (d, J = 8.05 Hz, 2 H); 6.93 (s, 1 H); 5.85 (t, J = 5.55 Hz, 1 H); 3.91 (s, 3 H); 3.44-3.23 (m, 2 H); 2.53-2.42 (m, 1 H); 2.33 (d, J = 1.03 Hz, 3 H); 2.262.16 (m, 1 H); 1.98-1.88 (m, 2 H).
Los siguientes compuestos se prepararon a partir del intermedio Q
imagen29
Ej
Estructura Rt MS RMN
26
6-(4-clorofenil)-N-(3-fluoro-4-(4-metil-1Himidazol-1-il)fenil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2c][1,2,3]triazol-3-carboxamida Sólido blancuzco 3.84a 437 1H RMN δ (ppm) (CHCl3-d): 9.03 (1 H, s), 7.93 (1 H, dd, J = 12.60, 2.23 Hz), 7.70 (1 H, s), 7.42-7.30 (4 H, m), 7.11 (2 H, d, J = 8.20 Hz), 6.96 (1 H, s), 5.71 (1 H, t, J = 6.76 Hz), 3.41-3.23 (3 H, m), 2.86-2.78 (1 H, m), 2.31 (3 H, s).
27
6-(4-clorofenil)-N-(3-ciano-4-(4-metil-1 Himidazol-1-il)fenil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo [1,2c][1,2,3]triazol-3-carboxamida Sólido blancuzco 9.89c 444 1H RMN δ (ppm) (CHCl3-d): 9.13 (1 H,s), 8.35 (1 H, d, J = 2.50 Hz), 7.91 (1 H, dd, J = 8.78, 2.54 Hz), 7.73 (1 H, d, J = 1.49 Hz), 7.40 (3 H, t, J = 7.90 Hz), 7.12 (2 H, d, J = 8.20 Hz), 7.05 (1 H, s), 5.72 (1 H, t, J = 6.81 Hz), 3.43-3.22 (3 H, m), 2.88-2.77 (1 H, m), 2.32 (3 H, s).
28
6-(4-clorofenil)-N-(3-metoxi-4-(4-metil-1Himidazol-1-il)fenil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2c][1,2,3]triazol-3-carboxamida Sólido amarillo 2.76b 449 1H RMN δ (ppm) (CHCl3-d): 9.02 (1 H, s), 7.77 (1 H, d, J = 2.24 Hz), 7.66 (1 H, s), 7.39 (2 H, d, J = 8.17 Hz), 7.23 (1 H, d, J = 8.61 Hz), 7.16-7.09 (3 H, m), 6.90 (1 H, s), 5.71 (1 H, t, J = 6.65 Hz), 3.89 (3 H, s), 3.42-3.24 (3 H, m), 2.86-2.77 (1 H, m), 2.30 (3 H, s).
Ej
Estructura Rt MS RMN
29
6-(4-clorofenil)-N-(6-metoxi-5-(4-metil-1Himidazol-1-il)piridin-2-il)-5,6-dihidro-4Hpirrolo[1,2-c][1,2,3]triazol-3-carboxamida Sólido amarillo 9.9e 450 1H RMN δ (ppm) (CHCl3-d): 9.43 (1 H,s), 7.96 (1 H, d, J = 8.26 Hz), 7.70 (1 H, s), 7.59(1H, d, J = 8.25 Hz), 7.39 (2 H, d, J = 8.18 Hz), 7.11 (2 H, d, J = 8.16 Hz), 6.93 (1H, s), 5.72 (1 H, t, J = 6.71 Hz), 3.97 (3 H, s), 3.42-3.26 (3 H, m), 2.85-2.77 (1 H, m), 2.30 (3 H, s).
30
(R)-6-(4-clorofenil)-N-(3-metoxi-4-(4-metil-1Himidazol-1-il)fenil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2c][1,2,3]triazol-3-carboxamida Sólido blanco 9.80e 11.81g 449 1H RMN δ (ppm) (CHCl3-d): 9.02 (1 H, s), 7.78 (1 H, d, J = 2.20 Hz), 7.69 (1 H, d, J = 1.35 Hz), 7.41-7.37 (2 H, m), 7.23 (1 H, d, J = 8.46 Hz), 7.16-7.09 (3 H, m), 6.90(1H, s), 5.71 (1 H, t, J = 6.76 Hz), 3.90 (3 H, s), 3.42-3.23 (3 H, m), 2.86-2.75 (1 H, m), 2.31 (3 H, s).
31
(S)-6-(4-clorofenil)-N-(3-metoxi-4-(4-metil-1Himidazol-1-il)fenil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2c][1,2,3]triazol-3-carboxamida Sólido blanco 9.77e 9.17g 449 1H RMN δ (ppm) (CHCl3-d): 9.02 (1 H,s), 7.78 (1H, d,J=2.20 Hz), 7.69 (1H, d, J = 1.35 Hz), 7.41-7.37 (2 H, m), 7.23 (1H, d,J = 8.46 Hz), 7.16-7.09 (3 H, m), 6.90 (1H, s), 5.71 (1H, t, J = 6.76 Hz), 3.90 (3 H, s), 3.42-3.23 (3 H, m), 2.862.75 (1 H, m), 2.31 (3 H, s).
Ej
Estructura Rt MS RMN
32
6-(2-clorofenil)-N-(3-metoxi-4-(4-metil-1Himidazol-1-il)fenil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2c][1,2,3]triazol-3-carboxamida Sólido blancuzco 3.76a 449 1H RMN δ (ppm) (DMSOd6): 10.64 (1H, s), 7.90 (1H, s), 7.72 1H, s), 7.62-7.58 (2H, m), 7.46-7.36 (2H, m), 7.32 (1H, d), 7.09 (1H,s), 6.99 (1H, d), 6.21-6.17 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.40-3.33 (1H, m), 3.24-3.20 (2H, m), 2.51 (1H, m), 2.15 (3H, s)
33
6-(2-clorofenil)-N-(3-metoxi-4-(1-metil-1Hpirazol-4-il)fenil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2c][1,2,3]triazol-3-carboxamida Sólido rosado pálido 3.79a 449 1H RMN δ (ppm) (DMSOd6): 10.44(1H,s), 8.06 (1H,s), 7.86 (1H, s), 7.75 (1H, s), 5.98 (1H, d), 7.55 (2H, m), 7.45-7.36 (2H, m), 6.97, (1H,d), 6.26.16 (1H,q), 3.87(6H, s), 3.31 (1H,m), 3.24-3.19 (2H, m), 2.68 (1H, m)
34
6-(3,4-diclorofenil)-N-(3-metoxi-4-(4-metil-1Himidazol-1-il)fenil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2c][1,2,3]triazol-3-carboxamida Sólido marrón 3.94a 483 1H RMN δ (ppm) (CHCl3-d): 9.01 (1H,s), 7.77(1 H,d,J = 2.19 Hz), 7.66 (1 H, s), 7.54-7.46 (1 H, m), 7.28 (1 H, d, J = 2.32 Hz), 7.23(1H,d, J=8.44Hz), 7.13(1 H, dd, J = 8.45, 2.24 Hz), 7.056.99 (1 H, m), 6.90 (1 H, s), 5.68 (1 H, t, J = 6.86 Hz), 3.90 (3 H, s), 3.44-3.23 (3 H, m), 2.86-2.75 (1 H, m), 2.30 (3 H, s)
35
6-(3,4-diclorofenil)-N-(3-metoxi-4-(1-metil-1Hpirazol-4-il)fenil)-5, 6-dihidro-4H-pirrolo[1,2c][1,2,3]triazol-3-carboxamida 3.98a 483 1H RMN δ (ppm) (CHCl3-d): 8.95 (1H, s), 7.84 (2 H, d, J = 11.47 Hz), 7.67 (1 H, d, J = 2.07 Hz), 7.51-7.46 (2 H, m), 7.28 (1 H, d, J = 2.22 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.28, 2.09 Hz), 7.01 (1 H, dd, J = 8.32, 2.20 Hz), 5.67(1 H, t, J = 6.77 Hz), 3.96 (3 H, s), 3.95 (3 H, s), 3.433.23 (3 H, m), 2.85-2.74 (1 H, m)
Ej
Estructura Rt MS RMN
Sólido marrón
36
6-(4-fluorofenil)-N-(3-metoxi-4-(4-metil-1Himidazol-1-il)fenil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2c][1,2,3]triazol-3-carboxamida Sólido blancuzco 3.46a 433 1H RMN δ (ppm) (DMSOd6): 10.61 (1H, s), 7.90 (1H, d), 7.71 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.41-7.36 (1H, m), 7.32-7.24 (3H, m), 7.08 (1H, t), 5.90 (1H, q), 3.81 (3H, s), 3.24-3.14 (3H, m), 2.76-2.71 (1H, m), 2.15 (3H, s)
37
6-(4-fluorofenil)-N-(3-metoxi-4-(1-metil-1Hpirazol-4-il)fenil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2c][1,2,3]triazol-3-carboxamida Sólido blancuzco 3.82b 433 1H RMN δ (ppm) (DMSOd6): 10.41 (1H, s), 8.06 (1H, s), 7.86 (1H, s), 7.75-7.50 (2H, m), 7.39-7.36 (2H, m), 7.28-7.24 (2H, m), 5.89 (1H,q), 3.87 (6H, s), 3.273.16 (3H, m), 2.71 (1H, m)
El siguiente compuesto se preparó del intermedio W
Ej
Estructura Rt MS RMN
38
7-(4-clorofenil)-N-(3-metoxi-4-(4-metil-1Himidazol-1-il)fenil)-6,7-dihidro-4H[1,2,3]triazolo[5,1-c][1,4]oxazina-3-carboxamida Goma blanca 3.42h 465 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8.948.89 (m, 1H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.35 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.20-7.05 (m, 4H), 6.84 (s, 1H), 5.59 (t, J = 7 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 10, 3 Hz, 2H), 4.23 (dd, J = 6, 1.5 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 6, 1.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.74 (s, 3H).
Método general D:
A una triazolo amina adecuadamente sustituida (0.247 mmol) en DMF (1 mL) se agregó un ácido carboxílico adecuadamente sustituido (0.247 mmol), HATU (hexafluorofosfato de O-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’tetrametiluronio) (0.272 mmol) seguido por diisopropiletilamina (0.742 mmol) y se agitó a 25°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se purificó directamente por HPLC preparativa para producir la amida pura.
Los siguientes compuestos se prepararon a partir del intermedio J
Ej
Estructura Rt MS RMN
Ej
Estructura Rt MS RMN
39
N-(7-(2-cloro-4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)-3-metoxi-4-(4-metil1H-imidazol-1-il)benzamida goma amarillo pálido 3.6a 481 1H RMN δ (ppm) (CHCl3-d): 10.63 (1 H, s), 7.99 (1H, s), 7.78-7.72 (2 H, m), 7.29(1H, d, J = 8.40 Hz), 7.20 (1 H, dd, J = 8.21, 2.61 Hz), 6.99-6.86 (2 H, m), 6.57 (1 H, dd, J = 8.75, 5.71 Hz), 6.06 (1 H, t, J = 5.70 Hz), 3.85 (3 H, s), 3.15(1H, dt, J = 17.46, 6.01 Hz), 3.04-2.94 (1H, m), 2.482.37 (1 H, m), 2.34 (3 H, s), 2.27-2.18(1 H, m), 1.90 (2 H, t, J = 6.65 Hz).
40
N-(7-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)-3-metoxi-4-(4-metil1H-imidazol-1-il)benzamida Sólido beige 2.64b 463 1H RMN δ (ppm) (DMSO-d6): 10.77 (1 H, s), 7.94-7.84 (2 H, m), 7.74 (1H, dd, J = 8.22, 1.81 Hz), 7.56 (1 H, d, J = 8.18 Hz), 7.45 (2 H, t, J = 8.32 Hz), 7.25 (1 H, s), 7.08 (2 H, d, J = 8.26 Hz), 5.86 (1 H, t, J = 5.74 Hz), 3.95 (3 H, s), 2.93-2.74 (2 H, m), 2.40-2.31(1 H, m), 2.17(3H, s), 2.12-2.04 (1 H, m), 1.77 (2 H, s).
41
N-(7-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)-3-metoxi-4-(4-metil 2.76b 497 1H RMN δ (ppm) (CHCl3-d): 10.10 (1H, s), 7.78(1H, d, J = 1.34 Hz), 7.72-7.65 (2 H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.30 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.11 Hz), 7.16(1H, d, J = 2.15 Hz), 6.95 (1 H, s), 6.89 (1 H, dd, J = 8.33, 2.19 Hz), 5.62 (1 H, t, J = 5.98 Hz), 3.86 (3 H, s), 3.17-2.99 (2 H, m), 2.48-2.39 (1 H, m), 2.31 (3 H, s), 2.21-2.11 (1H, m), 1.97-1.84 (2 H, m).
Ej
Estructura Rt MS RMN
1H-imidazol-1-il)benzamida Sólido amarillo pálido
42
3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-N-(7-(3(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidro[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)benzamida Sólido blancuzco 2.71b 497 1H RMN (400 MHz, CHCl3-d): δ 10.15 (s, 1H); 8.09 (s, 1H); 7.72 (d, J = 10.46 Hz, 2 H); 7.59 (d, J = 7.88 Hz, 1 H); 7.53-7.45 (m, 1 H); 7.39 (s, 1H); 7.30 (d, J = 8.03 Hz, 1 H); 7.20 (d, J = 7.86 Hz, 1 H); 7.00 (s, 1 H); 5.73 (t, J = 6.03 Hz, 1 H); 3.85 (s, 3 H); 3.17-2.99 (m, 2 H); 2.52-2.44 (m, 1H); 2.34 (s, 3 H); 2.24-2.14 (m, 1 H); 2.00-1.87 (m, 2H).
43
N-(7-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo [1,5-a]piridin-3-il)-3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1il)benzamida Sólido beige 2.63a 447 1H RMN (400 MHz, DEHESO-d6): δ 10.77 (s, 1 H); 8.04 (s, 1 H); 7.88 (s, 1 H); 7.74 (d, J = 8.23 Hz, 1 H); 7.57 (d, J = 8.16 Hz, 1 H); 7.30 (s, 1 H); 7.23 (t, J = 8.63 Hz, 2 H); 7.11 (t, J = 6.52 Hz, 2 H); 5.84 (t, J = 5.75 Hz, 1H); 3.95 (s, 3 H); 2.92-2.73 (m, 2 H); 2.36 (d, J = 14.45 Hz, 1H); 2.19 (s, 3 H); 2.13-2.04 (m, 1H); 1.78 (s, 2 H).
Los siguientes compuestos se prepararon a partir del intermedio R
imagen30
Ej
Estructura Rt MS RMN
44
N-(6-(4-clorofenil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-c][1,2,3]triazol-3-il)-3-metoxi-4-(4-metil-1Himidazol-1-il)benzamida Sólido blanco 3.07a 449 1H RMN δ (ppm) (CH3OH-d6): 8.36 (1H, s), 7.87 (1H,d,J= 1.80 Hz), 7.76 (1 H, dd, J= 8.18, 1.85 Hz), 7.61 (1 H, d, J = 8.19 Hz), 7.46-7.42 (2 H, m), 7.35 (1 H, s), 7.32-7.24 (2 H, m), 5.79 (1 H, dd, J = 7.93, 5.50 Hz), 4.03 (3 H, s), 3.39-3.26 (3 H, m), 2.76-2.66 (1 H, m), 2.34 (3 H, d, J = 1.07 Hz).
45
N-(6-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-c][1,2,3]triazol-3-il)-3-metoxi-4-(4-metil-1Himidazol-1-il)benzamida Sólido blanco 2.83a 483 1H RMN (400 MHz, CHCl3-d): δ 9.51(s,1H); 7.83 (s,1H); 7.69 (d, J = 1.80 Hz, 1 H); 7.62 (dd, J = 8.17, 1.85 Hz, 1 H); 7.47 (d, J = 8.30 Hz, 1 H); 7.36(d, J = 8.12 Hz, 1H); 7.31 (d, J = 2.20 Hz, 1 H); 7.05 (dd, J = 8.31, 2.18 Hz, 1 H); 6.98 (s, 1H); 5.62 (dd, J = 8.23, 5.86 Hz, 1H); 3.95 (s, 3 H); 3.513.42 (m, 2 H); 3.28-3.22 (m, 1H); 2.72-2.66 (m, 1H); 2.32 (s, 3 H).
46
N-(6-(4-fluorofenil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-c][1,2,3]triazol-3-il)-3-metoxi-4-(4-metil-1Himidazol-1-il)benzamida Sólido beige 2.56b 433 1H RMN δ (ppm) (DMSOd6): 11.24 (1H, bs), 7.91 (2H, s), 7.78 (1H, d), 7.21-7.37 (5H, m), 5.83 (1H, q), 3.96 (3H, s), 3.303.12 (3H, m), 2.66-2.54 (1H, m), 2.17 (3H, s)
47
N-(6-(4-fluorofenil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2c][1,2,3]triazol-3-il)-3-metoxi-4-(2-metilpiridin-4il)benzamida 9.17e 444 1H RMN δ (ppm) (DMSOd6): 11.23(1H, bs), 8.49(1H, d), 7.75 . (1H, d), 7.50(1H,d), 7.41(1H, s), . 7.48-7.20 (6H, m), 5.91 (1H, q), 3.89 (3H, s), 3.36-3.10 (3H, m), 2.652.55 (1H, m), 2.50 (3H, s)
Ej
Estructura Rt MS RMN
Sólido marrón
Método general E:
A una amida sustituida adecuadamente (0.422 mmol) en THF (4 ml) se agregó NaH (0.422 mmol, 60% en aceite) y la reacción se agitó a 25°C durante 1 hora. Esta luego se trato con yoduro de metilo (0.422 mol) con agitación a
5 25°C durante 24 horas en un tubo sellado. La reacción se sometió a partición entre DCM y agua. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtró, y se evaporó hasta secado bajo vacío. El residuo crudo se disolvió en DMSO y purificó mediante HPLC preparativa.
Por ejemplo, 7-(4-clorofenil)-N-(3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil)-N-metil-4,5,6,7-tetrahidro-[ 1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina-3-carboxamida se aisló en 19% de rendimiento. 1H RMN δ (ppm) (CHCl3-d): 7.71 (1H, s),
10 7.28 (2H, m), 7.21 (1H, d), 6.97 (1H, s), 6.87 (4H, m), 5.63 (1H, t), 3.81 (3H, s), 3.67 (3H, bs), 3.22-3.12 (2H, m), 2.4
2.33 (1H m), 2.30 (3H, s), 2.16-2.08 (1H, m), 1.91-1.83 (2H, m). LC/MS (M+H)+477
Ej
Estructura Rt MS RMN
48
7-(4-clorofenil)-N-(3-metoxi-4-(4-metil-1Himidazol-1-il)fenil)-N-metil-4,5,6,7-tetrahidro[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina-3-carboxamida Sólido blanco 9.56c 477 1H RMN δ (ppm) (CHCl3-d): 7.71 (1H, s), 7.28 (2H, m), 7.21 (1H, d), 6.97 (1H, s), 6.87 (4H, m), 5.63 (1H, t), 3.81 (3H, s), 3.67 (3H, bs), 3.223.12 (2H, m), 2.4-2.33 (1H m), 2.30 (3H, s), 2.16-2.08 (1H, m), 1.91-1.83 (2H, m)
Los compuestos de esta invención se pueden aislar en asociación con moléculas de solvente mediante cristalización 15 en un solvente apropiado o mediante evaporación de un solvente apropiado.
Las sales farmacéuticamente aniónicas aceptables de los compuestos de Fórmula (I), que contienen un centro básico, se pueden preparar de una manera convencional. Por ejemplo, una solución de la base libre se puede tratar con un ácido adecuado, ya sea puro o en una solución adecuada, y la sal resultante aislada mediante filtración o mediante evaporación bajo vacío del solvente de reacción.
20 Las sales catiónicas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I), que contienen un centro ácido, se pueden preparar de una manera convencional. Por ejemplo, una solución del ácido libre se puede tratar con una base adecuada, ya sea pura o en una solución adecuada, y la sal resultante se aísla mediante filtración o mediante evaporación bajo vacío del solvente de reacción. En algunos casos, las sales se pueden preparar al mezclar una solución del ácido con una solución de una sal alcalina o alcalinotérrea (por ejemplo, etilhexanoato de
25 sodio, oleato de magnesio), que emplean un solvente en el que la sal alcalina o alcalinotérrea deseada de los compuestos de Fórmula (I) se precipitan, o se pueden aislar de otra forma por concentración y adición de un no solvente.
imagen31
imagen32
imagen33
imagen34
imagen35
Ejemplo No
Estructura Rangos IC50 Ab42 Rangos de selectividad Abtot/Ab42
1
b b
2
imagen36 b a
3
b b
4
b b
Ejemplo No
Estructura Rangos IC50 Ab42 Rangos de selectividad Abtot/Ab42
5
b b
6
imagen37 b b
7
b b
8
imagen38 b a
Ejemplo No
Estructura Rangos IC50 Ab42 Rangos de selectividad Abtot/Ab42
9
b a
10
b a
11
b b
12
a b
13
b c
Ejemplo No
Estructura Rangos IC50 Ab42 Rangos de selectividad Abtot/Ab42
14
b c
15
c c
16
b c
17
b c
Ejemplo No
Estructura Rangos IC50 Ab42 Rangos de selectividad Abtot/Ab42
18
b c
19
imagen39 a b
20
b b
21
d d
Ejemplo No
Estructura Rangos IC50 Ab42 Rangos de selectividad Abtot/Ab42
22
b b
23
a b
24
b b
25
a c
26
b b
Ejemplo No
Estructura Rangos IC50 Ab42 Rangos de selectividad Abtot/Ab42
27
b c
28
a b
29
d a
30
a b
31
imagen40 b c
Ejemplo No
Estructura Rangos IC50 Ab42 Rangos de selectividad Abtot/Ab42
32
a b
33
c c
34
a a
35
b c
36
b b
Ejemplo No
Estructura Rangos IC50 Ab42 Rangos de selectividad Abtot/Ab42
37
d c
38
imagen41 b b
39
b b
40
imagen12 b b
41
b b
Ejemplo No
Estructura Rangos IC50 Ab42 Rangos de selectividad Abtot/Ab42
42
c c
43
imagen42 d a
44
b c
45
b c
Ejemplo No
Estructura Rangos IC50 Ab42 Rangos de selectividad Abtot/Ab42
46
c c
47
imagen14 d d
48
d A
Rangos IC50
a: IC50 ≤ 150 nM
b: 150 nM < IC50 ≤ 500 nM
c: 500 nM < IC50 ≤ 1000 nM
d: IC50 < 1000 nM
Selectividad de rangos
a: selectividad ≥ 100 veces
b: 100 veces > selectividad ≥ 50 veces
c: 50 veces > selectividad ≥ 10 veces
d: 10 veces > selectividad

Ejemplo 49: Ensayos in vivo:
Medición de los péptidos Aβ en el cerebro 60
imagen43

Claims (2)

  1. imagen1
  2. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el compuesto se selecciona del siguiente grupo:
    Ejemplo No
    Estructura
    1
    2
    3
    4
    Ejemplo No
    Estructura
    5
    6
    7
    8
    9
    Ejemplo No
    Estructura
    10
    11
    12
    imagen2
    13
    14
    imagen3
    Ejemplo No
    Estructura
    15
    16
    imagen4
    17
    18
    imagen5
    Ejemplo No
    Estructura
    19
    20
    21
    22
    Ejemplo No
    Estructura
    23
    24
    25
    26
    27
    Ejemplo No
    Estructura
    28
    29
    30
    imagen6
    31
    32
    imagen7
    Ejemplo No
    Estructura
    33
    34
    imagen8
    35
    36
    37
    38
    Ejemplo No
    Estructura
    39
    40
    imagen9
    41
    42
    imagen10
    Ejemplo No
    Estructura
    43
    44
    45
    46
    47
    imagen11
    imagen12
    imagen13
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