CN102070505A - 阿托伐他汀钙化合物及其新制法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种阿托伐他汀钙化合物及其新制法，该方法包括：(1)用强酸性离子交换树脂对阿托伐他汀钙进行吸附和离子交换；(2)用氢氧化钠、氯化钙和醇的混合液洗脱；(3)通过色谱柱进行分离纯化，用甲醇进行洗脱，收集洗脱液，减压浓缩，得浓缩液；(4)向浓缩液中加入水和丙酮，控制温度进行重结晶。通过本发明精制方法得到高纯度的阿托伐他汀钙化合物，大大提高了阿托伐他汀钙的纯度和含量，提高制剂的产品质量，减少了毒副作用，保障了临床用药的安全，本方法工艺简单，成本低，收率高，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种阿托伐他汀钙化合物及其新制法，属于医药技术领域，通过本发明的方法可以得到高纯度的阿托伐他汀钙产品。
背景技术
心血管疾病已是当今威胁人类健康的主要病症之一，其发病率和死亡率已超过恶性肿瘤疾病而跃居第一位。血脂异常与动脉粥样硬化的发生率密切相关，是导致动脉粥样硬化、冠心病以及其他心脑血管疾病的主要危险因素。因此，研究开发调血脂药物是预防和治疗心脑血管疾病、降低死亡率的重要的手段之一。
调血脂药物分为HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类)、苯氧芳酸(贝特类)、烟酸酯、多烯脂肪酸、植物提取和胆酸整合剂等六大类，这些药物分别具有不同的调血脂机制，从而推动了调血脂药物市场的快速发展。
阿托伐他汀钙在国内上市后，其以优异的调脂作用和高的安全性而在调血脂药物中占据了举足轻重的地位。
阿托伐他汀钙(Atorvastatin Calcium)，别名立普妥，为降血脂药，是由美国华纳-兰伯特公司(现并入辉瑞)开发研制。化学名称为：7-[2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)-5-(2-丙基)吡咯-1-基]-3，5-二羟基庚酸钙，分子式为：C66H68CaF2N4O10，分子量为：1155.36，结构式为：
阿托伐他汀钙通过抑制HMG-CoA还原酶和胆固醇在肝脏的生物合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，并能通过增加肝细胞表面低密度脂蛋白(LDL)受体数目而增加LDL的摄取和分解代谢，减少LDL的生成和其颗粒数。阿托伐他汀钙也能降低某些纯合子型家族性高胆固醇血症(FH)的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，而这一类型的人群对其他类型的降脂药物治疗很少产生应答。
到目前为止，阿托伐他汀钙的合成大体分为两种方法。一是先合成出取代的吡咯环，然后在环上引入手性的3，5-顺式双羟基庚酸结构；二是先制备手性的3，5-顺式双羟基庚酸片段，然后与二羰基化合物环合成取代吡咯，得到目标产物。
不过，通过以上方法合成的阿托伐他汀钙收率和产品纯度较低。因此，获得高纯度、高收率、高含量的阿托伐他汀钙化合物的方法成为当今研究的热点。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺陷，特别是克服现有技术制备的阿托伐他汀钙纯度低的缺陷，本发明提供了一种阿托伐他汀钙的新制法，其通过对阿托伐他汀钙进行精制，从而以高收率获得高纯度阿托伐他汀钙，提高制剂的产品质量，减少毒副作用，保障临床用药的安全。
本发明提供的精制方法所针对的阿托伐他汀钙是目前已知的合成方法所制得的阿托伐他汀钙粗品或者市售的阿托伐他汀钙原料药，以下统称为本发明采用的原料阿托伐他汀钙或阿托伐他汀钙粗品。
本发明人经过锐意研究发现，通过包括如下处理步骤的精制方法，能够大幅度提高原料阿托伐他汀钙的纯度：
(1)用强酸性离子交换树脂对阿托伐他汀钙进行吸附和离子交换，使阿托伐他汀钙被转换为阿托伐他汀的形式被吸附于树脂上；
(2)用氢氧化钠、氯化钙和醇的混合液洗脱，使阿托伐他汀转化为阿托伐他汀钙的形式并被溶解，收集洗脱液，过滤除去不溶物，得到洗脱母液；
(3)将洗脱母液通过色谱柱进行分离纯化，用甲醇进行洗脱，收集洗脱液，减压浓缩，得浓缩液；
(4)向浓缩液中加入水和丙酮，水和丙酮的加入量为它们与浓缩液中甲醇的体积比水∶丙酮∶甲醇＝7∶1∶3，并控制温度进行重结晶，获得精制的阿托伐他汀钙。
通过上述方法，能够从阿托伐他汀钙粗品出发，以高收率获得高纯度的阿托伐他汀钙。
具体实施方式
以下结合具体实施方式对本发明进行详细描述。本发明的特点和优点会随着这些描述而变得更为清楚。
步骤(1)
在本发明提供的阿托伐他汀钙化合物的精制方法的步骤(1)中，用强酸性离子交换树脂对阿托伐他汀钙进行吸附和离子交换，使阿托伐他汀钙被转换为阿托伐他汀的形式并被吸附于树脂上。
可以通过能溶解阿托伐他汀钙的溶剂将其溶解，然后将所得溶液通过强酸性离子交换树脂进行离子交换和吸附处理，使得阿托伐他汀钙被转换为阿托伐他汀的形式并被吸附于树脂上，所述溶剂例如为醇如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或其混合物等，或醇水溶液如甲醇水溶液、乙醇水溶液、丙醇水溶液、丁醇水溶液或其混合物等。考虑到环境因素以及操作便利性等因素的影响，实践中优选使用醇水溶液，更优选使用30％-70％(体积/体积)的醇水溶液。对于碳原子为3以上的醇而言，可以使用其各种异构体醇。例如，对于丙醇而言，可以使用正丙醇或异丙醇，对于丁醇而言，可以使用正丁醇、异丁醇、仲丁醇或叔丁醇。
一般将在交联结构高分子基体上带有磺酸基的离子交换树脂称为强酸性离子交换树脂，通过解离出氢离子而显示酸性。其酸性相当于硫酸、盐酸等无机酸，在碱性、中性、甚至酸性介质中都显示离子交换功能。一般常用的是以苯乙烯-二乙烯苯共聚球体为基础的强酸性阳离子交换树脂，是用浓硫酸或发烟硫酸、氯磺酸等磺化以上共聚球体而获得。
一般情况下，原料阿托伐他汀钙中还含有制备过程中引入的溶剂、各种原料和中间产物，由于引湿性而带入的水分，细菌内毒素，以及各种无机物和重金属等。这些物质以杂质形式存在，影响阿托伐他汀钙的纯度。本发明所使用的强酸性树脂具有离子交换树脂的一般功能。当与含有阿托伐他汀钙的溶液接触时，除了起到离子交换作用外，还有从溶液中吸附非电解质类物质的功能，因此能够吸附上述残存的杂质性物质；另外，树脂本身具有脱色作用，能够脱除显色的杂质，其效果优于活性炭。
本发明可以使用常见的强酸性离子交换树脂，例如D001型强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂，GB/T 13659-2008 001×7强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂，等等。上述这些强酸性阳离子树脂都是商品化产品，当然也可以使用其他商品名称的大孔型强酸性离子交换树脂。
根据本发明，含有阿托伐他汀钙的溶液通过强酸性阳离子树脂可以采用连续式或不连续式的工艺。具体而言，包括间歇式工艺、固定床工艺和连续式工艺。
间歇式操作是在反应罐中进行，将交换溶液从底部进入罐中，而后连续通入气体使树脂流态化或加搅拌以加速离子交换平衡过程，达到平衡后交换过程就停止，然后从底部放出溶液。
固定床工艺是把离子交换树脂填放在交换塔中形成树脂床，然后通入溶液进行处理。固定床操作中溶液常常是从上向下的顺流方式进行，也可以与交换溶液的流动方向相反，从下向上通入的逆流再生方式，另外还可以采用对流型逆流方式。
阿托伐他汀钙带有羧基，本身又是高极性的物质，通过强酸性离子交换树脂后，钙离子被氢离子交换，生成阿托伐他汀，pH值有所降低，生成的阿托伐他汀被吸附于树脂上。
步骤(2)
在本发明提供的阿托伐他汀钙化合物的精制方法的步骤(2)中，用氢氧化钠、氯化钙和醇的混合液洗脱，使阿托伐他汀转化为阿托伐他汀钙的形式并被溶解，收集洗脱液，过滤除去不溶物，得到洗脱母液。
在用氢氧化钠、氯化钙和醇的混合液进行洗脱时，阿托伐他汀与氢氧化钠和氯化钙起反应，生成阿托伐他汀钙，其溶解于醇中，从而随着洗脱液流出。
作为此处提及的醇，优选使用甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或其组合，更优选为甲醇、乙醇或其组合，最优选甲醇。
如上所述，作为丙醇，可以使用正丙醇或异丙醇，作为丁醇，可以使用正丁醇、异丁醇、仲丁醇或叔丁醇。
由于上述反应的速度较为缓慢，因此在洗脱时，需要控制洗脱的速度，即洗脱液流过离子交换树脂的速度，使得洗脱液缓慢地流过树脂，从而使得阿托伐他汀至阿托伐他汀钙的转化完全以及阿托伐他汀钙的溶解完全，因此提高洗脱质量。
优选地，洗脱液流过离子交换树脂的速度在0.5-2.0ml/min范围内，优选1.0-1.5ml/min范围内，更优选约1.0ml/min。
将洗脱时收集的洗脱液过滤除去不溶物后，得到洗脱母液。
洗脱后，对于离子交换树脂而言，可以使用常规方式再生。例如，将离子交换树脂用水洗涤，然后用强酸如硫酸等浸泡。树脂再生后，可以再次使用于本发明的方法中。
步骤(3)
在本发明提供的阿托伐他汀钙化合物的精制方法的步骤(3)中，将洗脱母液通过色谱柱进行分离纯化，用甲醇进行洗脱，收集洗脱液，减压浓缩，得浓缩液。
作为此处使用的色谱柱，其中的固定相使用硅胶或氧化铝。作为流动相，使用甲醇。本发明人经过研究发现，如果用其它醇类物质作为流动相，与甲醇流动相相比，柱色谱的分离纯化效果相对要差些。另外，如下文中所述，本发明人发现使用甲醇、水和丙酮的混合溶剂可以使阿托伐他汀钙进行重结晶。
优选地，流动相的流速为2.8-4.6ml/min，色谱柱的温度为30-35℃。
步骤(4)
在本发明提供的阿托伐他汀钙化合物的精制方法的步骤(4)中，向浓缩液中加入水和丙酮，水和丙酮的加入量为它们与浓缩液中甲醇的体积比水∶丙酮∶甲醇＝7∶1∶3，并控制温度进行重结晶，获得精制的阿托伐他汀钙。
本发明人研究发现，对于阿托伐他汀钙，常用的单一溶剂中回流或降温重结晶或悬浮于溶剂中回流搅拌的方法，要么难于结晶，要么析出后杂质含量较高。而直接对阿托伐他汀钙粗品进行良性-不良溶剂析出法也不能获得理想的纯度。
令人惊讶地，经过本发明上述步骤(1)、(2)和(3)处理之后，再向所获得的阿托伐他汀钙的甲醇溶液(即浓缩液)中加入水和丙酮，当混合溶剂中水、丙酮和甲醇的体积比水∶丙酮∶甲醇＝7∶1∶3时，所形成的阿托伐他汀钙溶液在降低的温度下重结晶，可以获得纯度极高的晶体。其原因可能是本发明步骤(1)、(2)和(3)已经去除了对重结晶有不利影响的杂质性物质，而且经柱色谱分离纯化后所得浓缩液中的阿托伐他汀钙适于从这种混合溶剂中重结晶析出。
进行重结晶时，任选地可以将浓缩液在升高的温度如40-50℃下进一步浓缩，然后再向其中加入水和丙酮，水和丙酮的加入量使得体积比水∶丙酮∶甲醇＝7∶1∶3，缓慢降温，直至温度降至0-6℃，在此过程中有晶体缓慢析出。
任选地，在降温过程中可以投入阿托伐他汀钙晶种。
放置适当时间如8小时以上后，结晶完全，然后进行干燥，得到阿托伐他汀钙。
作为干燥，可以采用减压干燥、空气凉干或烘干，优选减压干燥。
对于通过本发明精制方法制得的阿托伐他汀钙，其纯度非常高，收率也较高。通过高效液相色谱法检测，显示通过本发明方法获得的阿托伐他汀钙的纯度可高达99.4％以上。
此外，通过本发明提供的精制方法制得的阿托伐他汀钙的重金属含量极低。
阿托伐他汀钙的纯度对其粉末流动性、特性溶出速率、固体稳定性以及所配制的制剂品质的影响明显，纯度得到提高的阿托伐他汀钙在这些方面也相应地得到改善，从而提高制剂的产品质量，减少了毒副作用，保障了临床用药的安全。而且本方法工艺简单，成本低，收率高，适合于工业化生产。
在本文中，如果没有特别地说明，含量或用量都以重量份计，所采用的装置、仪器、原料、物质、用量、方法、时间、适度及其他条件都为本领域众所周知的，或者是本领域技术人员根据申请的描述结合现有技术可以获得的。
实施例
以下通过实施例进一步说明本发明，但是本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。
以下实施例中使用的D001型强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂，GB/T 13659-2008 001×7强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂是工业上广泛采用的树脂，可由市售购得。
阿托伐他汀钙纯度检测：
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-四氢呋喃-0.05mol/L枸橼酸铵溶液(0.05mol/L枸橼酸用氨水调节pH值4.0)(30∶20∶50)为流动相，检测波长为244nm。理论板数按阿托伐他汀钙峰计算应不低于3500。阿托伐他汀峰与各杂质峰的分离度应符合要求。
测定法：取本品适量，精密称定，加乙腈-0.05mol/L枸橼酸铵溶液(0.05mol/L枸橼酸溶液用氨水调节pH值至7.4)(50∶50)制成每1ml中约含0.5mg的溶液作为供试品溶液；精密量取该溶液适量，用上述混合溶剂制成每1ml中含10μg的溶液，作为对照溶液。取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主峰的峰高约为记录仪满量程的25％，再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的3倍。
实施例1 阿托伐他汀钙的精制
将100g阿托伐他汀钙粗品溶于500ml 30％的乙醇水溶液中，将含有阿托伐他汀钙的溶液加入填有D001型强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂的固定床中，持续交换，为时2小时。
用800ml体积比为1∶2∶2的0.1mol/L氢氧化钠水溶液和4％氯化钙水溶液和甲醇的混合液进行洗脱，洗脱速度为1.0ml/min，收集洗脱液，将洗脱液过滤，得到洗脱母液。
将洗脱母液通过硅胶色谱柱，用甲醇进行洗脱，流速为4.6ml/min，波长为270nm，柱温：30℃。收集洗脱液，50℃减压浓缩，得浓缩液150ml。
接着，在40分钟内向浓缩液中缓慢加入350ml水和30ml丙酮，同时缓慢降低温度，加入完成后温度为38℃，然后降温至4℃，期间有晶体析出，放置24小时后，结晶完全，55℃下减压干燥，得阿托伐他汀钙精制品87.4g，收率87.4％。
高效液相色谱仪检测纯度为99.8％。
实施例2 阿托伐他汀钙的精制
将100g阿托伐他汀钙粗品溶于1000ml 40％的甲醇水溶液中，将含有头孢孟多酯钠的溶液加入填有D001型强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂的固定床中，持续交换，为时2小时。
用1000ml体积比为1∶4∶5的0.1mol/L氢氧化钠水溶液和3％氯化钙水溶液和甲醇的混合液进行洗脱，洗脱速度为1.5ml/min，收集洗脱液，将洗脱液过滤，得到洗脱母液。
将洗脱母液通过硅胶色谱柱，用甲醇进行洗脱，流速为2.8ml/min，波长为270nm，柱温：35℃。收集洗脱液，50℃减压浓缩，得浓缩液150ml。
接着，在40分钟内向浓缩液中缓慢加入350ml水和30ml丙酮，同时缓慢降低温度，加入完成后温度为38℃，然后降温至4℃，期间有晶体析出，放置20小时后，结晶完全，55℃下减压干燥，得阿托伐他汀钙精制品82.4g，收率82.4％。
高效液相色谱仪检测纯度为99.6％。
实施例3 阿托伐他汀钙的精制
将100g阿托伐他汀钙粗品溶于1000ml 60％的正丁醇水溶液中，将含有头孢孟多酯钠的溶液加入填有D001型强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂的固定床中，持续交换，为时2小时。
用800ml体积比为3∶5∶2的0.1mol/L氢氧化钠水溶液和3％氯化钙水溶液和甲醇的混合液进行洗脱，洗脱速度为0.5ml/min，收集洗脱液，将洗脱液过滤，得到洗脱母液。
将洗脱母液通过硅胶色谱柱，用甲醇进行洗脱，流速为3.8ml/min，波长为270nm，柱温：32℃。收集洗脱液，50℃减压浓缩，得浓缩液150ml。
接着，在40分钟内向浓缩液中缓慢加入350ml水和30ml丙酮，同时缓慢降低温度，加入完成后温度为38℃，然后降温至4℃，期间有晶体析出，放置24小时后，结晶完全，55℃下减压干燥，得阿托伐他汀钙精制品84.5g，收率84.5％。
高效液相色谱仪检测纯度为99.7％。
实施例4 阿托伐他汀钙的精制
将100g阿托伐他汀钙粗品溶于800ml 70％的丙醇水溶液中，将含有头孢孟多酯钠的溶液加入填有GB/T 13659-2008 001×7的固定床中，持续交换，为时2小时。
用800ml体积比为1∶1∶3的0.2mol/L氢氧化钠水溶液和6％氯化钙水溶液和甲醇的混合液进行洗脱，洗脱速度为2.0ml/min，收集洗脱液，将洗脱液过滤，得到洗脱母液。
将洗脱母液通过硅胶色谱柱，用甲醇进行洗脱，流速为4.0ml/min，波长为270nm，柱温：35℃。收集洗脱液，50℃减压浓缩，得浓缩液150ml。
接着，在40分钟内向浓缩液中缓慢加入350ml水和30ml丙酮，同时缓慢降低温度，加入完成后温度为38℃，然后降温至4℃，期间有晶体析出，放置25小时后，结晶完全，55℃下减压干燥，得阿托伐他汀钙精制品86.8g，收率86.8％。
高效液相色谱仪检测纯度为99.5％。
实施例5 阿托伐他汀钙的精制
将100g阿托伐他汀钙粗品溶于1000ml 70％的丙醇水溶液中，将含有头孢孟多酯钠的溶液加入填有GB/T 13659-2008 001×7的固定床中，持续交换，为时2小时。
用800ml体积比为1∶2∶2的0.05mol/L氢氧化钠水溶液和4％氯化钙水溶液和甲醇的混合液进行洗脱，洗脱速度为1.0ml/min，收集洗脱液，将洗脱液过滤，得到洗脱母液。
将洗脱母液通过硅胶色谱柱，用甲醇进行洗脱，流速为3.0ml/min，波长为270nm，柱温：35℃。收集洗脱液，50℃减压浓缩，得浓缩液150ml。
接着，在40分钟内向浓缩液中缓慢加入350ml水和30ml丙酮，同时缓慢降低温度，加入完成后温度为38℃，然后降温至4℃，期间有晶体析出，放置25小时后，结晶完全，55℃下减压干燥，得阿托伐他汀钙精制品88.7g，收率88.7％。
高效液相色谱仪检测纯度为99.7％。
Claims (9)
1.一种式(I)所示结构的阿托伐他汀钙化合物，
其制法包括如下步骤：
(1)用强酸性离子交换树脂对阿托伐他汀钙进行吸附和离子交换，使阿托伐他汀钙被转换为阿托伐他汀的形式被吸附于树脂上；
(2)用氢氧化钠、氯化钙和醇的混合液洗脱，使阿托伐他汀转化为阿托伐他汀钙的形式并被溶解，收集洗脱液，过滤除去不溶物，得到洗脱母液；
(3)将洗脱母液通过色谱柱进行分离纯化，用甲醇进行洗脱，收集洗脱液，减压浓缩，得浓缩液；
(4)向浓缩液中加入水和丙酮，水和丙酮的加入量为它们与浓缩液中甲醇的体积比水∶丙酮∶甲醇＝7∶1∶3，并控制温度进行重结晶，获得精制的阿托伐他汀钙。
2.根据权利要求1所述的制法，其中，在步骤(1)中，所述阳离子交换树脂为D001型强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂或GB/T 13659-2008 001×7强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂。
3.根据权利要求1所述的制法，其中，在步骤(1)中，通过能溶解阿托伐他汀钙的溶剂将其溶解，然后将所得溶液通过强酸性离子交换树脂进行离子交换和吸附处理，所述能溶解阿托伐他汀钙的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或其混合物，或者选自甲醇水溶液、乙醇水溶液、丙醇水溶液、丁醇水溶液或其混合物。
4.根据权利要求3所述的制法，其中，在步骤(1)中，所述能溶解阿托伐他汀钙的溶剂为30％-70％(体积/体积)的醇水溶液。
5.根据权利要求1所述的制法，其中，在步骤(2)中，所述醇为甲醇。
6.根据权利要求1或5任一项所述的制法，其中，在步骤(2)中，洗脱液流过离子交换树脂的速度在0.5-2.0ml/min范围内，优选1.0-1.5ml/min范围内，更优选约1.0ml/min。
7.根据权利要求1所述的制法，其中，在步骤(3)中，作为色谱柱，其中的固定相使用硅胶或氧化铝。
8.根据权利要求1或7任一项所述的制法，其中，在步骤(3)中，流动相的流速为2.8-4.6ml/min，色谱柱的温度为30-35℃。
9.根据权利要求1所述的制法，其中，在步骤(4)中，在40-50℃的温度下缓慢加入水和丙酮，缓慢降温，直至温度降至0-6℃，进行重结晶。
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