CN102070447B - 一种普伐他汀钠化合物及其新制法 - Google Patents
一种普伐他汀钠化合物及其新制法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供普伐他汀钠化合物及其新制法,该方法包括:(1)用强酸性离子交换树脂对普伐他汀钠进行吸附和离子交换;(2)用浓度为0.1%-2%的碳酸钠或碳酸氢钠水溶液进行洗脱;(3)将洗脱母液通过色谱柱进行分离纯化,收集洗脱液,用水洗涤,固体干燥剂干燥,减压浓缩,蒸除洗脱液,得普伐他汀钠纯品。通过本发明精制方法得到高纯度的普伐他汀钠化合物,大大提高了普伐他汀钠的纯度和含量,提高制剂的产品质量,减少了毒副作用,保障了临床用药的安全,本方法工艺简单,成本低,收率高,适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物及其新制法,具体涉及一种普伐他汀钠化合物的新制法,属于医药技术领域。
背景技术
普伐他汀钠(Pravastatin Sodium),化学名称为:{1S-[1a(bs*,ds*),2a,6a,8b(R*),8aa]}-1,2,6,7,8,8a-六氢-b,d,6-三羟-2-甲基-8-(2-甲基-1-氧丁氧基)-1-萘庚酸单钠盐,分子式:C23H35NaO7,分子量:446.52,化学结构式
本品是从真菌培养液中分离出来的降脂药,其作用为:①抑制胆固醇合成酶系中限速酶甲基羟戊二酰辅酶A还原酶,使胆固醇合成减少。②增加肝细胞表面低密度脂蛋白受体的合成,使低密度脂蛋白清除增加,胆固醇清除增加。③增加高密度脂蛋白合成,有利于脂蛋白转运。临床上用于治疗各种家族性和非家族性高脂血症,可降低血浆总胆固醇、低密度脂蛋白、中间密度脂蛋白和极低密度脂蛋白,升高高密度脂蛋白。既可作为首选降脂药物,又可用于其他降脂药物治疗失败时,延迟或逆转动脉粥样硬化,预防冠心病发生,减少冠心病危险因素。
普伐他汀的生产是通过微生物对其前提药物美伐他汀(式II)或美伐他汀钠(式III)的羟基化而得到。
关于普伐他汀钠的精制方法报道的主要有结晶法,CN08820812采用酸碱反应、有机溶剂萃取和结晶等步骤纯化普伐他汀钠,但此种方法操作步骤复杂,成本高;CN03114847报道采用大孔吸附树脂纯化的方法,该方法提纯和精制普伐他汀钠,纯度仍然不高。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺陷,特别是克服现有技术制备的普伐他汀钠化合物纯度低的缺陷,本发明提供了一种普伐他汀钠的新制法,其通过普伐他汀钠进行精制,以高收率获得高纯度普伐他汀钠,提高制剂的产品质量,减少毒副作用,保障临床用药的安全。
本发明人曾考虑考虑用酸处理生产普伐他汀酸然后再用碱处理生成普伐他汀钠的方式来精制普伐他汀钠,但是在用酸和碱处理过程中,由于普伐他汀钠分子中存在酯基,不可避免地会导致酯基水解,进而导致产品纯度和产度减低。
为了克服此问题,本发明人经过锐意研究发现,通过使用强酸性离子交换柱交换和吸附、用碳酸钠或碳酸氢钠水溶液进行洗脱、在进行柱色谱,可以以产率得到高纯度的普伐他汀钠,从而完成本发明。
本发明提供的精制方法所针对的普伐他汀钠是目前已知的合成方法所制得的普伐他汀钠粗品或者市售的普伐他汀钠原料药,以下统称为本发明采用的原料普伐他汀钠或普伐他汀钠粗品。
本发明人经过锐意研究发现,通过包括如下处理步骤的精制方法,能够大幅度提高普伐他汀钠的纯度:
(1)用强酸性离子交换树脂对普伐他汀钠进行吸附和离子交换,使普伐他汀钠被转换为普伐他汀酸的形式被吸附于树脂上;
(2)用浓度为0.1%-2%的碳酸钠或碳酸氢钠水溶液进行洗脱,使普伐他汀酸转化为普伐他汀钠的形式并溶解,收集洗脱液,过滤除去不溶物,得洗脱母液;
(3)将洗脱母液通过色谱柱进行分离纯化,收集洗脱液,用水洗涤,固体干燥剂干燥,减压浓缩,蒸除洗脱液,得普伐他汀钠纯品。
通过上述方法,能够从普伐他汀钠粗品出发,以高收率获得高纯度的普伐他汀钠。
具体实施方式
以下结合具体实施方式对本发明进行详细描述。本发明的特点和优点会随着这些描述而变得更为清楚。
步骤(1)
在本发明提供的普伐他汀钠化合物的精制方法的步骤(1)中,用强酸性离子交换树脂对普伐他汀钠进行吸附和离子交换,使普伐他汀钠被转换为普伐他汀酸的形式被吸附于树脂上。
可以通过能溶解普伐他汀钠的溶剂将其溶解,然后将所得溶液通过强酸性离子交换树脂进行离子交换和吸附处理,使得普伐他汀钠被转换为普伐他汀酸的形式并被吸附于树脂上。
此处所用的所述能溶解普伐他汀钠的溶剂例如为水。
一般将在交联结构高分子基体上带有磺酸基的离子交换树脂称为强酸性离子交换树脂,通过解离出氢离子而显示酸性。其酸性相当于硫酸、盐酸等无机酸,在碱性、中性、甚至酸性介质中都显示离子交换功能。一般常用的是以苯乙烯-二乙烯苯共聚球体为基础的强酸性阳离子交换树脂,是用浓硫酸或发烟硫酸、氯磺酸等磺化以上共聚球体而获得。
由于普伐他汀钠的分子结构中包含一个酯基和一个羧酸盐离子,如果直接用酸处理普伐他汀钠,则不仅羧酸盐离子会与氢离子反应形成羧基,酯基也会在酸作用下发生水解,从而导致产物分解,进而降低产率和纯度。
出乎意料地发现,在使用强酸性离子交换树脂的情况下,只有羧酸盐离子与氢离子发生离子交换,从而生成普伐他汀酸,而普伐他汀钠分子中的酯基则不会发生水解,因此不会导致由于产物分解而致的产率和纯度下降。
一般情况下,原料普伐他汀钠中还含有制备过程中引入的溶剂、各种原料和中间产物,由于引湿性而带入的水分,细菌内毒素,以及各种无机物和重金属等。这些物质以杂质形式存在,影响普伐他汀钠的纯度。本发明所使用的强酸性树脂具有离子交换树脂的一般功能。当与含有普伐他汀钠的溶液接触时,除了起到离子交换作用外,还有从溶液中吸附非电解质类物质的功能,因此能够吸附上述残存的杂质性物质;另外,树脂本身具有脱色作用,能够脱除显色的杂质,其效果优于活性炭。
本发明可以使用常见的强酸性离子交换树脂,例如D001型强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂,GB/T 13659-2008001×7强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂,等等。上述这些强酸性阳离子树脂都是商品化产品,当然也可以使用其他商品名称的大孔型强酸性离子交换树脂。
根据本发明,含有普伐他汀钠的溶液通过强酸性阳离子树脂可以采用连续式或不连续式的工艺。具体而言,包括间歇式工艺、固定床工艺和连续式工艺。
间歇式操作是在反应罐中进行,将交换溶液从底部进入罐中,而后连续通入气体使树脂流态化或加搅拌以加速离子交换平衡过程,达到平衡后交换过程就停止,然后从底部放出溶液。
固定床工艺是把离子交换树脂填放在交换塔中形成树脂床,然后通入溶液进行处理。固定床操作中溶液常常是从上向下的顺流方式进行,也可以与交换溶液的流动方向相反,从下向上通入的逆流再生方式,另外还可以采用对流型逆流方式。
普伐他汀钠带有羧基,本身又是高极性的物质,通过强酸性离子交换树脂后,钠离子被氢离子交换,生成普伐他汀酸,pH值有所降低,生成的普伐他汀酸被吸附于树脂上。
步骤(2)
在本发明提供的普伐他汀钠化合物的精制方法的步骤(2)中,用浓度为0.1%-2%的碳酸钠或碳酸氢钠水溶液进行洗脱,使普伐他汀酸转化为普伐他汀钠的形式并溶解,收集洗脱液,过滤除去不溶物,得洗脱母液。
本发明人发现,作为此处提及的洗脱液,可以使用质量百分比浓度为0.1%-2%的碳酸钠或碳酸氢钠水溶液,优选碳酸氢钠水溶液,而不适于使用氢氧化钠水溶液或其他碱性钠盐水溶液。虽然不受束缚,不过为此的原因可能如下,普伐他汀酸转与碳酸钠或碳酸氢钠起反应,普伐他汀钠以及水和二氧化碳,普伐他汀钠溶解于洗脱液中,从而随着洗脱液流出,二氧化碳随后派出体系,不引入杂质,这可能是通过本发明方法所得产品纯度高的一个原因。而如果使用氢氧化钠或其他碱性盐溶液,或者会导致普伐他汀酸中的酯基水解,或者会导致引入其他杂质,因此不适于使用。
作为用作洗脱液的碳酸钠或碳酸氢钠水溶液,使用质量百分比浓度为0.1%-2%的碳酸钠或碳酸氢钠水溶液,更优选质量百分比浓度为0.5%-1%的碳酸钠或碳酸氢钠水溶液。
由于上述反应的速度较为缓慢,因此在洗脱时,需要控制洗脱的速度,即洗脱液流过离子交换树脂的速度,使得洗脱液缓慢地流过树脂,从而使得普伐他汀酸至普伐他汀钠的转化完全以及普伐他汀钠的溶解完全,因此提高洗脱质量。
优选地,洗脱液流过离子交换树脂的速度在0.6-1.8ml/min范围内,更优选1.8-1.2ml/min范围内,还更优选约1.0ml/min。在此范围内的洗脱速度有助于普伐他汀酸完全转化为普伐他汀钠。
将洗脱时收集的洗脱液过滤除去不溶物后,得到洗脱母液。
洗脱后,对于离子交换树脂而言,可以使用常规方式再生。例如,将离子交换树脂用水洗涤,然后用强酸如硫酸等浸泡。树脂再生后,可以再次使用于本发明的方法中。
步骤(3)
在本发明提供的普伐他汀钠化合物的精制方法的步骤(3)中,将洗脱母液通过色谱柱进行分离纯化,收集洗脱液,用水洗涤,固体干燥剂干燥,减压浓缩,蒸除洗脱液,得普伐他汀钠纯品。
硅胶层析法是根据物质在硅胶上的吸附力不同而得到分离的方法,整个层析过程即是吸附、解吸、再吸附、再解吸过程。本发明通过反复试验和摸索,意外地发现通过选用简便的硅胶柱层析方法,使用适宜的固定相和流动相,可以有效率地精制和纯化普伐他汀钠,得到普伐他汀钠的收率和纯度均很高。
作为此处使用的色谱柱,其中的固定相使用硅胶。进一步优选地,其中所述的固定相是柱层析专用硅胶,其粒径为60-300μm,孔径为40-120A0;还更优选粒径为80-200μm,孔径为40-80A0的细孔硅胶。
作为流动相,使用乙腈和水的混合溶剂,优选乙腈和水的体积比乙腈∶水=(0.6~1)∶1的混合溶剂,更优选乙腈和水的体积比乙腈∶水=(0.6~0.85)∶1的混合溶剂。
优选地,其中所述的柱层析的压力为0.2-5.0pa,优选为0.8-2.2pa。
优选地,其中所述的柱层析的柱温保持25-30℃。
优选地,其中所述的柱层析的流动相流速为0.5-2.5ml/min。
作为此处提及的固体干燥剂,可以使用无水氯化钙、无水硫酸钠、固体氢氧化钠、无水硫酸钙和活性氧化铝中的一种或几种。
通过本发明所述的精制方法得到的普伐他汀钠纯品的纯度不低于99.9%。
本发明提供的方法,可以有效率地精制和纯化普伐他汀钠,其收率和纯度均很高,是获得高纯度普伐他汀钠的一种有效方法。普伐他汀钠的纯度对其粉末流动性、特性溶出速率、固体稳定性以及所配制的制剂品质的影响明显,纯度得到提高的普伐他汀钠在这些方面也相应地得到改善,从而提高制剂的产品质量,减少了毒副作用,保障了临床用药的安全。而且,该方法简便、易行,成本低廉。
在本文中,如果没有特别地说明,含量或用量都以重量份计,所采用的装置、仪器、原料、物质、用量、方法、时间、适度及其他条件都为本领域众所周知的,或者是本领域技术人员根据申请的描述结合现有技术可以获得的。
实施例
以下通过实施例进一步说明本发明,但是本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且,本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰,但这些都将包括在本发明的范围内。
以下实施例中使用的D001型强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂,GB/T 13659-2008001×7强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂是工业上广泛采用的树脂,可由市售购得。
普伐他汀钠化合物纯度检测方法为:色谱柱为C18(150mm×4.6mm,5μm),流动相为甲醇-0.1%磷酸氢二钠溶液(体积比为55∶45),流速为1.0ml/min,检测波长为238nm,柱温为室温,进样量10μl,理论塔板数以普伐他汀钠峰计算应不低于4500,普伐他汀钠与杂质峰的分离度大于1.5拖尾因子符合规定。
实施例1普伐他汀钠的精制
将10g普伐他汀钠粗品(纯度98.4%)溶于200ml水中,加入填有D001型强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂的固定床中,持续交换,为时1.5小时。
用1%碳酸氢钠水溶液进行洗脱,洗脱速度为1.0ml/min,收集洗脱液,将洗脱液过滤,得到洗脱母液。
将洗脱母液通过色谱柱,作为固定相的填充剂为粒径80-200μm、孔径40-80A0的细孔硅胶,柱子长20cm,直径3cm,柱压0.2pa,再泵入乙腈-水(0.6∶1)进行柱层析,流速为2.5ml/min,柱温保持30℃,开始计时、取样,跟踪监测,进行分段收集,收集液体,用水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,蒸除洗脱液,得普伐他汀钠纯化品9.48g,收率94.8%,纯度99.91%。
实施例2普伐他汀钠的精制
将10g普伐他汀钠粗品(纯度98.2%)溶于200ml水中,加入填有D001型强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂的固定床中,持续交换,为时1.5小时。
用0.5%碳酸氢钠水溶液进行洗脱,洗脱速度为0.8ml/min,收集洗脱液,将洗脱液过滤,得到洗脱母液。
将洗脱母液通过色谱柱,作为固定相的填充剂为粒径80-200μm、孔径40-80A0的细孔硅胶,柱子长20cm,直径3cm,柱压0.gpa,再泵入乙腈-水(0.85∶1)进行柱层析,流速为2.0ml/min,柱温保持30℃,开始计时、取样,跟踪监测,进行分段收集,收集液体,用水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,蒸除洗脱液,得普伐他汀钠纯化品9.5g,收率95%,纯度99.94%。
实施例3普伐他汀钠的精制
将20g普伐他汀钠粗品(纯度97.9%)溶于200ml水中,加入填有D001型强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂的固定床中,持续交换,为时1.5小时。
用0.2%碳酸钠水溶液进行洗脱,洗脱速度为1.2ml/min,收集洗脱液,将洗脱液过滤,得到洗脱母液。
将洗脱母液通过色谱柱,作为固定相的填充剂为粒径80-200μm、孔径40-80A0的细孔硅胶,柱子长20cm,直径3cm,柱压1.0pa,再泵入乙腈-水(0.95∶1)进行柱层析,流速为0.5ml/min,柱温保持30℃,开始计时、取样,跟踪监测,进行分段收集,收集液体,用水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,蒸除洗脱液,得普伐他汀钠纯化品9.36g,收率93.6%,,纯度99.92%。
实施例4普伐他汀钠的精制
将20g普伐他汀钠粗品(纯度98.6%)溶于200ml水中,加入填有D001型强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂的固定床中,持续交换,为时1.5小时。
用2%碳酸氢钠水溶液进行洗脱,洗脱速度为0.6ml/min,收集洗脱液,将洗脱液过滤,得到洗脱母液。
将洗脱母液通过色谱柱,作为固定相的填充剂为粒径60-300μm、孔径40-120A0的细孔硅胶,柱子长20cm,直径3cm,柱压2.0pa,再泵入乙腈-水(0.7∶1)进行柱层析,流速为1.5ml/min,柱温保持25℃,开始计时、取样,跟踪监测,进行分段收集,收集液体,用水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,蒸除洗脱液,得普伐他汀钠纯化品9.22g,收率92.2%,,纯度99.90%。
实施例5普伐他汀钠的精制
将20g普伐他汀钠粗品(纯度98.1%)溶于200ml水中,加入填有D001型强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂的固定床中,持续交换,为时1.5小时。
用1%碳酸氢钠水溶液进行洗脱,洗脱速度为1.8ml/min,收集洗脱液,将洗脱液过滤,得到洗脱母液。
将洗脱母液通过色谱柱,作为固定相的填充剂为粒径80-200μm、孔径40-80A0的细孔硅胶,柱子长20cm,直径3cm,柱压1.0pa,再泵入乙腈-水(0.8∶1)进行柱层析,流速为1.5ml/min,柱温保持30℃,开始计时、取样,跟踪监测,进行分段收集,收集液体,用水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,蒸除洗脱液,得普伐他汀钠纯品9.55g,收率95.5%,,纯度99.95%。
Claims (5)
2.根据权利要求1所述的制法,其中,在步骤(1)中,所述强酸性离子交换树脂为D001型强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂或GB/T 13659-2008001×7强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂。
3.根据权利要求1所述的制法,其中,在步骤(1)中,通过能溶解普伐他汀钠的溶剂将其溶解,然后将所得溶液通过强酸性离子交换树脂进行离子交换和吸附处理,所述能溶解普伐他汀钠的溶剂为水。
4.根据权利要求1所述的制法,其中,在步骤(2)中,用质量百分比浓度为0.5%-1%的碳酸钠或碳酸氢钠水溶液进行洗脱。
5.根据权利要求1或4任一项所述的制法,其中,在步骤(2)中,用碳
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