KR20040081172A

KR20040081172A - (3알,5알)7-3-페닐-4-페닐카바모일-2-(4-플로로페닐)-5-이소프로필-피롤-1-일!-3,5-디하이드록시헵타노익산(아토르바스타틴)의 반칼슘염의 무정형 제조 방법

Info

Publication number: KR20040081172A
Application number: KR10-2004-7011960A
Authority: KR
Inventors: 스타니슬라브 라들; 잔 스타츠
Original assignee: 젠티바, 에이.에스.
Priority date: 2002-02-01
Filing date: 2003-01-30
Publication date: 2004-09-20
Also published as: AU2003213986A1; DE60334068D1; ES2347324T3; EA007432B1; PT1470106E; EA200400977A1; EP1470106A1; JP2005521685A; ATE480516T1; EP1470106B1; CZ296967B6; US20050131055A1; PL209756B1; US7208608B2; HUP0402590A3; UA76826C2; PL370495A1; HUP0402590A2; CZ2002413A3; WO2003068739A1

Abstract

식(I)의 (3R,5R)7-[3-페닐-4-페닐카바모일-2-(4-플로로페닐)-5-이소프로필-피롤-1-일]-3,5-디하이드록시헵타노익 산의 반칼슘염 무정형 제조 방법이며, 여기서 (3R,5R)7-[3-페닐-4-페닐카바모일-2-(4-플로로페닐)-5-이소프로필-피롤-1-일]-3,5-디하이드록시헵타노익 산 또는 M⁺가 알카리 금속의 카티온 또는 R 이 저급 C₁-C₅알킬이고, n 은 0 에서 3 에 이르는 수치인 식 R_NN⁽⁺⁾H_(4-N)의 암모늄 카티온인 그 염이, 반칼슘염, 또는 다른 염, 산, 또는 락톤의 분리 없이, 용액내에서 칼슘 염 또는 칼슘 하이드록사이드, 또는 칼슘 C₁-C₅알코홀레이트의 처리에 의해 반칼슘염으로 전환되고, 그리고 후자는 C₁-C₅탄화수소 또는 R₁과 R₂가 C₁- C₅알킬그룹인 R₁OR₂의 디알킬에테르로 침전된다. 출발산과 그 염은 식 II 의 (3R, 5R) t-부틸(6-{2-[3-페닐-4-페닐카바모일-2-(4-플로로페닐)-5-이소프로필-피롤-1-일]-에틸}-2,2-디메틸-[1,3]디옥산-4-일)-아세테이트로부터 제조된다.

Description

(3알,5알)7-3-페닐-4-페닐카바모일-2-(4-플로로페닐)-5-이소프로필-피롤-1-일!-3,5-디하이드록시헵타노익 산(아토르바스타틴)의 반칼슘염의 무정형 제조 방법{METHOD OF MANUFACTURING AN AMORPHOUS FORM OF THE HEMI-CALCIUM SALT OF (3R, 5R)7-3-PHENYL-4-PHENYLCARBAMOYL-2-(4-FLUOROPHENYL)-5-ISOPROPYL-PYRROL-1-YL!-3,5-DIHYDROXYHEPTANOIC ACID(ATORVASTATIN)}

아토르바스타틴(식 I) 은 발표된 특허들(US 특허 Nos. 4,681, 893; 5,003, 080 ; 5,097, 045; 5,103, 024; 5,124, 482 ; 5,149, 837; 5, 155,251 ; 5,216, 174; 5, 245,047 ; 5, 248,793 ; 5,273, 995; 5,397, 792; 5,342, 952) 에 의해서 통상 (3R, 5R) 7- [3-페닐-4-페닐카바모일-2- (4-플로로페닐)-5-이소프로필-피롤-1-일]-3, 5- 디하이드록시헵타노익 산의 쏘듐염과 적절한 수용성염, 바람직하게는 칼슘아세테이트 또는 클로라이드로부터 제조된다.

(3R, 5R) 7- [3-페닐-4-페닐카바모일-2- (4-플로로페닐)-5-이소프로필-피롤-1-일]-3, 5-디하이드록시헵타노익 산의 출발 쏘듐염은 상기 산으로부터 얻어질 수 있으며, 이것은 통상적으로 (3R, 5R) 터셔리-부틸(6- {2- [3-페닐-4-페닐카바모일-2-(4-플로로페닐)-5-이소프로필-피롤-1-일]-에틸}-2,2-디메틸-[1, 3] 디옥산-4-일)-아세테이트(식 II)으로부터 얻어진다.

이 중요한 중간체는 먼저 염산, 다음 과량의 쏘듐 하이드록사이드와의 혼련에 의해서 각각 산의 쏘듐염으로 전환되지만, 그러나 이것은 댜량의 과다한 하이드록사이드와 쏘듐 클로라이드를 수반하게 된다. 다음 산성화(acicification)에 이은 추출은 어떤 무기 불순물이 없이 각 산(식 III)의 용액을 제공한다. 그래서 얻어진 산은 각각의 락톤(식 IV)으로 전환되며, 이것은 결정화에 의해서 정제될 수 있으며, 그리고 정제된 락톤은 다음 등가의 쏘듐 하이드록사이드와 혼합함으로서 쏘듐염으로 전환되며; 과량은 칼슘염과 함께, 다음 단계에서 상기 특허들에 따른 이어지는 공정단계에서 생성물로부터 완전히 제거될수 없는 칼슘하이드록사이드를 생성하기 때문에 사용될 수 없다. 그러나, 등가의 하이드록사이드가 사용되면, 반응은 시간 소모적이며, 이것은 HPLC 로 모니터링되어야 한다. 이 공정의 다른 단점은 대략 20 % 의 수율의 손실이다.

실행 모드에 따라서, 아토르바스타틴은 그 결정형 또는 무정형 아토르바스타틴으로 얻어진다. 원 특허에서는 (예를 들어 미국특허 4,681, 893 와 5,273, 995) , 이들 특허하에서 얻어지는 부재의 형태에 대한 어떤 언급도 없다. 아토르바스타틴의 결정형을 공개한 다음 특허(US 특허 Nos. 5,969, 156 및 6,121, 461)들은 원특허에 따라서 얻어진 물질이 무정형임을 제안한다. 특허 EP 839, 132는 아토르바스타틴의 무정형을 얻는 새로운 방법을 공개하는데, 식 I 의 결정성 아토르바스타틴을 비-하이드록실화된 용매에 용해하고(특허는 그러한 용매의 예로서 테트라하이드로퓨란과 테트라하이드로퓨란과 톨루엔의 혼합물을 언급한다), 이어서 건조하는 것으로, 원특허가 무정형 아토르바스타틴이 된다는 것을 다시 반복하지만, 그러나 그러한 방법은 재생되기가 어렵다. 우리의 경험에 따르면, 종래 특허(US 4,681, 893,5, 298,627 및 5,273, 995) 에 따라서 얻어진 아토르바스타틴은 완벽하게 무정형이지 않으며, X-레이 분석에 따르면, 그것은 결정형 성분의 존재를 보여준다(도1 참조). 원특허 US 4,681, 893 는 또한 에틸 아세테이트에 용해, 수퍼셀을 통한 여과, 및 50 ℃에서 헥산으로 용액의 침전에 의한 부적절한 물질의 정제 가능성을 기술한다. Ranbaxy 실험실의 특허 (WO 00/71116 Al) 는 비하이드록실화된 용매에서 아토르바스타틴의 결정형의 전환과 비극성 탄화수소 용매로 결과적인 용매의 침전을 공개한다. 유사한 접근이 Lek (WO 01/42209 AL) 특허에 기술되는데, 이것은 아토르바스타틴의 결정형을 비(non)하이드록실화된 용매와 저급 알콜을 포함하는 다양한 용매에 녹인다음, 아토르바스타틴이 녹지 않는 용매로 이들 용액을 침전시킴으로서 무정형으로 전환되는 것을 기술한다. 다시 비극성 탄화수소 용매 외에도 그러한 용매들은 넓게 정의되고, 이들은 지방족 에테르를 포함한다.

본 발명의 목적은 상기 언급된 공정들의 단점을 보여주지 않는 (3R, 5R) 7- [3-페닐-4-페닐카바모일-2- (4- 플로로페닐)-5-이소프로필-피롤-1-일]-3, 5-디하이드록시헵타노익 산의 반칼슘염의 무정형을 제조하는 신규한 개선된 방법을 기술하기 위한 것이다.

본 발명은 비독점적인 이름인 아토르바스타틴으로 알려져 있는 (3R, 5R) 7- [3-페닐-4-페닐카바모일-2- (4-플로로페닐)-5-이소프로필- 피롤-1-일]-3, 5-디하이드록시헵타노익 산의 반칼슘염의 무정형을 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다. 상기 약물은 중요한 대표적인 과지질 및 과콜레스테롤 약물이다.

도 1 은 미국 특허 제 5, 298,627 호에서 기술된 절차에 따라 제조된 아토르바스타틴의 X-레이 회절결과를 보여준다.

도 2 는 본 발명의 기술된 절차에 따라 제조된 아토르바스타틴의 X-레이 회절결과를 보여준다.

몇몇 출원들에 대해서 무정형 아토르바스타틴의 장점은 상기 언급된 특허 EP 839,132에서 강조되었다. 본 발명의 목적은 M⁺가 R이 저급알킬 C₁- C₅이며, n 이 0 에서 3 의 값에 이를수 있는 식 RnN⁽⁺⁾H_(4-n)의 암모늄 카티온 또는 알카리 금속 카티온인 M⁺카티온을 함유하는 (3R, 5R) 7- [3-페닐-4- 페닐카바모일-2- (4-플로로페닐)-5-이소프로필-피롤-1-일]-3, 5-디하이드록시헵타노익 산 또는 그 염을, 칼슘염 또는 칼슘하이드록사이드, 또는 칼슘 C₁-C₅알코홀레이트의 처리에 의해서 용액에서 반칼슘염 또는 다른 염, 산 또는 락톤 형태의 중간체를 분리함이 없이, 반칼슘 염으로 전환시키고, 이어서 C₅-C₁₂탄화수소 또는 R₁또는 R₂가 C₁-C₅알킬그룹인 식 R₁OR₂의 디알킬에테르로 그것을 침전함으로서 고체 무정형상을 형성하는 것으로 이루어지는 (3R, SR) 7- [3-페닐-4- 페닐카바모일-2- (4-플로로페닐)-5-이소프로필-피롤-1-일]-3, 5-디하이드록시헵타노익 산의 반칼슘염의 무정형을 제조하는 신규한 방법이다.

상기와 같은 전체 공정은 에틸아세테이트와 일부 관련된 용매에서 아토르바스타틴에 상응하는 자유산과 그 염, 예를 들어 쏘듐염, 포타슘염, 암모니아로부터 유래된 암모늄염, 1 차, 2 차, 및 3 차 아민과 또한 반칼슘염 그 자체가 쉽게 용해된다는 놀라운 발견에 기초한다.

본 발명의 보다 상세한 사항은 아래와 같다.

아토르바스타틴의 무정형이 적절한 용매, 바람직하게는 C₁-C₅산의 에스테르, C₁-C₅알콜에서, 특별히 좋은 에틸아세테이트를 이용하여, 아토르바스타틴의 반칼슘염의 용액을 비극성 용매, 바람직하게는 헵탄, 헥산, 펜탄, 또는 사이클로헥산으로, 임의적으로 R₁또는 R₂가 C₁-C₅알킬그룹인 식 R₁OR₂의 디알킬에테르, 바람직하게는 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 또는 t-부틸-메틸에테르를 이용하여 침전시킴으로서 직접적으로 얻어진다. 생성물의 순도를 증가시키기 위해서, 추가적인 공용매, 예를 들어 t-부틸메틸에테르, 또는 테트라하이드로퓨란을 5 에서 95 %,바람직하게는 30 - 70 % 의 양으로 침전전에 에틸아세테이트로 아트로바스타틴 용액을 희석시키는 것이 유용하다는 것이 증명되었다. 무정형은 또한 역공정을 이용해서 얻어질 수 있으며, 여기서 적절한 용매에서 반칼슘염의 용액이 상기 언급된 비극성 용매의 하나에 투입될 수 있다. 이 공정의 이전 단계의 어떤 곳에서도, 반칼슘 염이 고체상태로 분리되지 않으며, 그러므로, 이 부재의 개별적인 결정 또는 결정형 아토르바스타틴의 무정형 아토르바스타틴으로의 전환공정을 보호하는 어떤 특허도 침해되지 않는다.

적절한 용매, 바람직하게는 C₁-C₅산의 에스테르 또는 C₁-C₅알콜, 보다 바람직하게는 에틸아세테이트에서의 아토르바스타틴의 반칼슘염의 용액은 중간체 II 로부터의 상기 방법을 이용하여 얻어지는 상응하는 자유산의 용액으로부터 얻어질 수 있다. 이 용액은 반칼슘염의 용액으로 전환되는데, 칼슘하이드록사이드의 수용액과 함께, 더 적은 양의 물에서 칼슘하이드록사이드의 서스펜션과 함께, 또는 임의적으로, 적절한 용매, 바람직하게는 각 알콜에서 칼슘 C₁-C₅알코홀레이트의 용액과 함께 흔들어 이루어진다. 다른 가능성은 적절한 용매, 바람직하게는 에틸아세테이트에서 아토르바스타틴의 상기 어떤 염의 용액을 이용하는 것이며, 그리고 그것을 적절한 수용성 칼슘염, 바람직하게는 칼슘아세테이트와 함께 흔들어서 아토르바스타틴의 반칼슘염의 용액으로 전환하는 것이다. 과량의 사용된 염은 다음 단순히 아토르바스타틴의 반칼슘염 유기용액을 물 또는 일부 수용액으로, 예를 들어 소금물, 그리고 실질적으로는 물로 세척함으로서 제거될 수 있다. 사용되는 침전계와 침전법에 따라서, 아토르바스타틴의 반칼슘염의 용액은 다음단계에서 건조없이 사용되거나 또는 적절한 건조제, 바람직하게는 쏘듐, 칼슘, 또는 마그네슘 설페이트로 예비건조될 수 있다.

적절한 아토르바스타틴의 수용성 염은 바람직하게는 식 II 의 중간체로부터 상기 기술된 방법을 이용하여 얻어지는 상응하는 자유산의 용액으로부터 얻어질 수 있다. 이 용액은 다음에 각각의 염으로 전환되며, 물에서 알카리 하이드록사이드의 용액을 투입하거나, 물에서 암모니아의 용액을 투입하거나 또는 물에서 각각의 아민의 용액을 투입한 후, 흔들어서 이루어진다. 바람직하게, 트리에틸아민과 같은 통상 온도에서 액체인 아민이 사용되며, 이것은 용매를 이용할 필요없이 각각의 자유산의 용액에 투입될 수 있다. 이 방식으로 얻어지는 상기 염의 용액은 어떤 정제없이 상기 기술된 아토르바스타틴의 반칼슘염의 용액으로의 전환을 위해서 사용될 수 있다. 아토르바스타틴의 일부 상기 염의 용액은 이 단계에서 증발될 수 있으며, 적절한 용매에서 결정화에 의해서 정제될 수 있다. 아토르바스타틴의 쏘듐 또는 포타슘염의 용액은 바람직하게는 식 II 의 중간체의 전환 반응의 공정 후 용액으로부터 직접 얻어질 수 있다. 최종 단계에서, 각각 알카린 금속 클로라이드, 쏘듐 또는 포타슘염의 아토르바스타틴 및 과량의 사용된 알카린 하이드록사이드를 함유하는 용액이 얻어진다. 적절한 용매, 바람직하게는 C₁-C₅산 및 C₁-C₅알콜, 보다 바람직하게는 에틸아세테이트로 이 용매의 반복된 추출에 의해서, 각각의 염이 거의 정량적으로 유기상으로 이동되고, 그리고 후자는 상기와 같이 추가적인 공정을 위해서사용될 수 있다는 놀라운 발견이 이루어졌다.

본 발명에서 기술된 절차에 의해서 제조된 아토르바스타틴의 x-레이 회절은 전체적인 무정형 구조(도 2 참조)를 가르킨다.

본 발명은 부가된 도면과 하기 실시예에서 더 기술된다. 이 발명의 아토르바스타틴의 제조의 바람직한 대안이 실시예에 기술되며, 이것은 발명의 영역을 제한하려는 것이 아니라 단지 예시적인 것일 뿐이다.

실시예 1

식 II의 계량된 에스테르(5 g, 7.6 mmol)에, 테트라하이드로퓨란(75 ml)이 투입되고, 모든 물질이 녹은 후, 10% HCl (17 ml) 이 투입되었다. 혼합물은 실험실 온도에서 6 시간동안 교반되었다. 얻어진 용액에, 40 % NaOH (10 ml) 의 용액이 5 분 코스로 투입되고, 온도는 35 ℃ 를 넘지 않았으며, 그리고 이종 혼합물이 15 시간동안 강하게 교반되었으며, 그리고 다음 별도의 탈염수 (150 ml)와 헥산 (50 ml)를 함유한 용기에 부어졌다. 흔든 후, 유기상이 제거되고, 그리고 수용액층이 헥산(40 ml) 과 테트라하이드로퓨란 (10 ml)의 혼합물로 추출되었다. 분리가 완료된 후, 수용액층은 에틸아세테이트로 추출되었다(1 x 40 ml, 4 x 20 ml). 에틸아세테이트 추출물은 다음에 5 ml 의 물에 칼슘아세테이트 항상 1 g 함유하는 탈염수 (5 ml)로 3 회 점차로 흔들어졌다. 결과적인 에틸아세테이트 추출물은 탈염수(2 X 5 ml)로 세척되고, 진공 증발기에서 20 ml 까지 농축되었다. 여과후, 강력한 교반하에서 5 분에 걸쳐 헥산(200 ml) 에 방울로 투입되었고, 다음 혼합물은 또 20 분간 교반되고, 비용해성 부분은 빨려나가고 헥산(20 ml)으로 세척되고, 그리고 실험실 온도에서 진공에서 건조된다. 4.1 g 의 무정형 아토르바스타틴이 얻어진다.

실시예2

실시예 1 에서 기술된 공정을 이용하고, 여기서 쏘듐하이드록사이드 대신에 포타슘하이드록사이드가 에스테르의 가수분해를 위해서 사용되었으며, 그래서 아토르바스타틴의 포타슘염이 얻어지고, 이것은 실시예 1 에서 기술된 절차에 따라서 더 가공되었다.

실시예 3

식 II의 계량된 에스테르(5 g, 7.6 mmol)에, 테트라하이드로퓨란 (75 ml)이 투입되고, 모든 물질이 녹은 후, 10% HCl (17 ml) 이 투입되었다. 혼합물은 실험실 온도에서 24 시간동안 교반되었다. 얻어진 용액에, 40 % NaOH (10 ml) 의 용액이 5 분 코스로 투입되고, 그리고 이종 혼합물이 17 시간동안 강하게 교반되었으며, 그리고 다음 탈염수 (150 ml)와 헥산 (50 ml)를 함유한 별도의 용기에 부어졌다. 흔든 후, 유기상이 제거되고, 그리고 수용액층이 헥산(40 ml) 과 테트라하이드로퓨란 (10 ml)의 혼합물로 추출되었다. 분리가 완료된 후, 수용액층은 에틸아세테이트로 추출되었다(1 x 40 ml, 4 x 20 ml). 증발 후, 4 g 의 아토르바스타틴의 쏘듐염이 얻어졌다. 에탄올로부터 재결정후, 염은 에틸아세테이트(100 ml)에 용해되고, 에틸아세테이트 용액은 5 ml 의 물에 칼슘아세테이트 1 g 을 항상 함유하는 탈염수 (5 ml)로 3 회 점차로 흔들어졌다. 결과적인 에틸아세테이트 용액은 탈염수(2 X 5 ml)로 세척되고, 마그네슘 설페이트와 함께 건조되고, 다음 진공 증발기에서 30 ml 까지 농축되었다. 여과후, 깨끗한 용액이 강력한 교반하에서 5 분에 걸쳐 헥산(200 ml) 에 방울로 투입되었고, 다음 혼합물은 또 20 분간 교반되고, 비용해성 부분은 빨려나가고 헥산(20 ml)으로 세척되고, 그리고 실험실 온도에서 진공에서 건조된다. 3.1 g 의 무정형 아토르바스타틴이 얻어진다.

실시예 4

식 II의 계량된 에스테르(5 g, 7.6 mmol)에, 테트라하이드로퓨란 (75 ml)이 투입되고, 모든 물질이 녹은 후, 10% HCl (17 ml) 이 투입되었다. 혼합물은 실험실 온도에서 24 시간동안 교반되었다. 얻어진 용액에, 40 % NaOH (10 ml) 의 용액이 5 분 코스로 투입되고, 그리고 이종 혼합물이 17 시간동안 강하게 교반되었으며, 그리고 다음 탈염수 (150 ml)와 헥산 (50 ml)를 함유한 별도의 용기에 부어졌다. 수용액 층은 10 % HCl 로 pH=3 까지 산성화되고, 에틸 아세테이트로(4 x 20 ml) 추출되었다. 얻어진 추출물은 칼슘하이드록사이드(0. 87 g) 혼합물과 탈염수 (15 ml)에서 20 분간 혼합되었다. 다음 수용액층은 분리되고, 추출물은 탈염수(2 X5 ml)로 세척되고, 다음 마그네슘 설페이트 (10 g)와 함께 1 시간동안 건조되었다. 건조된 추출물에 헥산 (160 ml) 가 교반하에서 투입되고, 결과적인 비용해성 부분이 1 시간후 빨려나갔다. 건조 후, 3.3 g 아토르바스타틴이 얻어진다.

실시예 5

실시예 4 의 절차에서, 칼슐 메탄올에서 메타노레이트의 용액이 아토르바스타팀 산의 그 칼슘염으로의 전환을 위해서 칼슘하이드록사이드 대신에 사용되었으며, 비슷한 양의 무정형 아트로바스타틴이 실시예 4 에서 기술된 공정 후 얻어졌다.

실시예 6

식 II의 계량된 에스테르(8.7 g, 13.3 mmol)가 테트라하이드로퓨란(100 ml) 와10% HCl (30 ml, 0.082 mol) 을 함유하는 둥근 플라스크에 교반하에서 투입되고, 그리고 결과적인 용액이 실험실 온도에서 24 시간동안 교반되었다. 그 후, 15 분 코스로, 30 % 용액의 NaOH (24 ml, 7.2 g, 0.18 mol) 가 방울씩 용액에 투입되고, 반응 혼합물은 자가 가열되고, 탁해졌다. 이 혼합물은 실험실 온도에서 15 시간동안 가열되고, 그리고 그 후, 이것은 헥산 (100 ml)와 탈염수 (300 ml)를 함유한 별도의 용기에 부어졌다. 쉐이킹과 층분리를 통한 후, 바닥 수용액층은 추가적인 헥산(2 x 50 ml)으로 흔들어졌다. 세척된 수용액층은 10 % HCl 로 pH=4 까지 산성화되고, 디클로로메탄으로 (1 x 100 ml, 2 x 50 ML, 2 x 25 ml)추출되고, 유기상은 포화된 소금물(2 x 25 ml)로 세척되고, 그리고 CaS0₄(25 g) 로 밤새 건조되었다.그 후, 건조제가 여과되고, 디클로로메탄(50 ml) 으로 세척되고, 얻어진 용액에 트리에틸아민(3 ml, 21.5 mmol) 이 건조 디클로로메탄 (20 ml)으로 투입되고, 용액은 로터리 진공 증발기에서 0.5 시간 교반후 완전히 건조되었다. 결과적인 고체형(약10 에서 11 g)이 건조 디클로로메탄과 혼합되고, 다시 완전히 건조된다(약 9 g). 이 절차는 노란색 고체형의 트리에틸암모늄염 8.34 g(12.6 mmol, 95 %)을 얻기 위해서 한번더 반복되었다. 트리에틸 아민염은 에틸 아세테이트(50 ml)에 녹여지고, 그리고 용액은 별도의 용기로 이송되었다. 칼슘 아세테이트 모노하이드레이트(1.2 g, 6. 8 mmol) 가 탈염수 (10 ml) 로 거기에 투입되고, 별도의 용기의 내용물이 흔들어진다. 분리후, 수용액층이 제거되고, 유기상은 물(2 x 10 ml)로 흔들어지고, 마그네슘 설페이트와 함꼐 건조된다. 분리 후, 유기상은 톨루엔(50 ML)으로 희석되고, 실험온도에서 강한 교반하에서 헥산(25 ml) 이 방울씩 투입된다. 그 후, 혼합물은 온도는 50 ℃까지 올라가고, 혼합물은 이 온도에서 초기 형성된 입자가 용해될 때까지 교반된다. 강력한 교반하에서, 온도가 순간적으로 30 ℃까지 떨어지게 하고, (일부 입자가 다시 형성된다), 그리고 이 온도에서, 헥산(100 ml)이 추가적인 가열없이 방울씩 투입된다. 그 후, 혼합물은 실험실 온도에서 10 분간 교반되고, 남은 양의 헥산(100 ML) 가 방울씩 투입되고, 혼합물은 실험실 온도에서 1 시간동안 교반된다. 이러한 방식으로 분리된 아토르바스타틴이 빨려나가고, 헥산 (25 ML)으로 세척되고, 진공으로 일정한 질량까지 건조되고, 그리고 아게이트 용기에서 빻아졌다. 5.6 g 의 무정형 아토르바스타틴이 얻어졌다.

실시예 7

식 II의 계량된 에스테르(1 g)가 테트라하이드로퓨란(20 ml) 와10% HCl (3.5 ml)의 혼합물에 교반하에서 투입되고, 결과 적인 용액이 실험실 온도에서 10 시간동안 교반되었다. 그 후, 15 분 코스로, 40 % NaOH (2 ML) 용액이 방울씩 용액에 투입되고, 이 혼합물은 15 시간동안 실험실 온도에서 교반되었으며, 그 후, 헥산(10 ml)와 탈염수 (30 ml)를 함유하는 별도의 용기에 부어졌다. 흔들어 층분리를 한 후, 하부 수용층은 추가적인 헥산 (2 x 5 ml)과 함께 흔들어졌다. 세척된 수용액층은 10 % HCl 로 pH=4 까지 산성화되고, 디에틸에테르(2 x 10 ML, 2 x 5 ml)로 추출되었으며, 유기층은 포화된 염수로(2 x 5 ml) 로 세척되고, Na₂SO₄와 함께 건조되었다. 그 후 건조제는 여과되고, 건조 디에틸에테르로 세척되었으며, 그리고 결과적인 용액에 트리에틸아민(0.3 ml) 이 투입되고, 그리고 용액은 로터리 진공 증발기에서 0. 5 시간 실험실 온도로 교반된 뒤 건조되었다. 결과적인 고체형은 건조 디에틸에테르(25 ml)와 혼합되고, 다시 완전히 건조되었다(ca 0.9 g). 트리에틸암모늄염이 에틸 아세테이트(10 ML)에서 용해되고, 용액은 별도의 용기로 이송되었다. 칼슘 아세테이트 모노하이드레이트(0.13 g)가 탈염수로(1 ml) 거기 투입되고, 그리고 별도 용기의 내용물이 흔들어졌다. 분리 후, 수용층이 제거되었으며, 유기층은 물과 함께 흔들어졌다. 분리후, 펜탄이 방울로 유기층에 격렬한 교반하에서 실험실 온도에서 투입되었다. 약 3 ml 의 펜탄이 떨어진 후, 용액은 급격하게 혼탁해지고, 혼합물은 실험실 온도에서 15 분간 교반되었다. 그 후,추가적인 7.5 ml 의 펜탄이 방울씩 급격하게 투입되었으며, 혼합물은 실험실 온도에서 1 시간 교반되고, 그리고 밤새 정치되었다. 아토르바스타틴이 이런식으로 분리되고, 빨려나가, 헵탄(2ml)으로 세척되고, 공기중에 건조되어, 일정한 질량이 유지되고, 그리고 아게이트 용기에서 분쇄되었다. 0.6 g 의 무정형 아토르바스타틴이 얻어졌다.

실시예 8

실시예 7 에서 기술된 방법을 이용해서, 에틸아세테이트가 디에틸에테르 대신에 산의 추출을 위해서 사용되었으며, 유사한 양의 무정형 아토르바스타틴이 얻어졌다.

실시예 9

실시예 7 에서 기술된 방법을 이용해서, 헥산이 펜탄대신에 침전에 사용되고, 유사한 양의 무정형 아토르바스타틴이 얻어졌다.

실시예 10

실시예 7 에서 기술된 방법을 이용해서, 헵탄이 펜탄 대신에 침전에 이용되고, 유사한 양의 무정형 아토르바스타틴이 얻어졌다.

실시예 11

실시예 7 에서 기술된 방법을 이용해서, 사이클로헥산이 펜탄 대신에 침전에 이용되고, 유사한 양의 무정형 아토르바스타틴이 얻어졌다.

실시예 12

실시예 7 에서 기술된 방법을 이용해서, 디에틸에테르가 펜탄 대신에 침전에 이용되고, 유사한 양의 무정형 아토르바스타틴이 얻어졌다.

실시예 13

실시예 7 에서 기술된 방법을 이용해서, 디이소프로필에테르가 펜탄 대신에 침전에 이용되고, 유사한 양의 무정형 아토르바스타틴이 얻어졌다.

실시예 14

실시예 7 에서 기술된 방법을 이용해서, 터셔리-부틸메틸 에테르가 펜탄 대신에 침전에 이용되고, 유사한 양의 무정형 아토르바스타틴이 얻어졌다.

실시예 15

실시예 7 에서 기술된 방법을 이용해서, 헥산으로 침전전에, 아토르바스타틴의 에틸아세테이트 용액이 5 ml 의 톨루엔으로 희석되었다.

실시예 16

실시예 7 에서 기술된 방법을 이용해서, 헥산으로 침전전에, 아토르바스타틴의 에틸아세테이트 용액이 3 ml 의 터셔리-부틸메틸에테르로 희석되었다.

실시예 17

실시예 7 에서 기술된 방법을 이용해서, 헥산으로 침전전에, 아토르바스타틴의 에틸아세테이트 용액이 10 ml 의 테트라하이드로퓨란으로 희석되었다.

실시예 18

식 II의 계량된 에스테르(1 g)가 테트라하이드로퓨란(15 ml) 와10% HCl (3.5 ml)의 혼합물에 교반하에서 투입되고, 결과 적인 용액이 실험실 온도에서 24 시간동안 교반되었다. 그 후, 15 분 코스로, 40 % NaOH (2 ml) 용액이 방울씩 용액에 투입되고, 이 혼합물은 17 시간동안 실험실 온도에서 교반되었으며, 그 후, 헥산(10 ml)와 탈염수 (30 ml)를 함유하는 별도의 용기에 부어졌다. 흔들어 층분리를 한 후, 하부 수용층은 추가적인 헥산 (2 x 5 ml)과 함께 흔들어졌다. 세척된 수용액층은 10 % HCl 로 pH=4 까지 산성화되고, 디클로로메탄(1 x 10 ML, 2 x 5 ml)로 추출되었으며, 유기층에 트리에틸아민(0.3 ml)가 부어지고, MgSO₄와 함께 건조되었다. 그 후 건조제는 여과되고, 건조 디클로로메탄으로 세척되었으며, 그리고 혼화된 유기 용액이 일정한 중량까지(약 0.85 g) 로터리 진공 증발기로 증발되었다. 트리에틸암모늄염이 에틸아세테이트(10 ml)에 용해되고, 용액은 별도의 용기로 이송되었다. 칼슘 아세테이트 모노하이드레이트(0.13 g)가 탈염수로(1 ml) 거기 투입되고, 그리고 별도 용기의 내용물이 흔들어졌다. 분리 후, 수용층이 제거되었으며, 유기층은 물과 함께 흔들어졌다. 분리후, 헥산이 방울로 유기층에 격렬한 교반하에서 실험실 온도에서 투입되었다. 아토르바스타틴이 이런식으로 분리되고, 빨려나가, 헥산(2ml)으로 세척되고, 진공 건조되어, 일정한 질량에 이르고, 그리고 아게이트 용기에서 분쇄되었다. 0.6 g 의 무정형 아토르바스타틴이 얻어졌다.

실시예 19

식 II의 계량된 에스테르(5 g, 7.6 mmol)에, 테트라하이드로퓨란(75 ml)이 투입되고, 모든 물질이 녹은 후, 10% HCl (17 ml) 이 투입되었다. 혼합물은 실험실 온도에서 24 시간동안 교반되었다. 그 후 40 % NaOH (10 ml) 의 용액이 5 분 코스로 방울씩 용액에 투입되고, 이종 혼합물이 17 시간동안 강하게 교반되었으며, 그리고 다음 별도의 탈염수 (150 ml)와 헥산 (50 ml)를 함유한 용기에 부어졌다. 쉐이킹과 헥산(50 ml)으로의 반복된 추출후, 수용층이 진한 HCl 5 ml 로 산성화되고, 에틸 아세테이트로 추출되었다(4 x 20 ml). 염수로 세척후(2 X 10 ml), 트리에틸아민(1.5 ml)이 에틸아세테이트에 투입되고, 추출물은 차례로 3 회 탈염수(10 ml)와 흔들어지고, 10 ml 의 물에 항상 1 g 의 칼슘아세테이트를 함유한다. 결과적인 용액은 탈염수(2 x 5 ml)로 세척되고, 마그네슘 설페이트(10 g)과 함께 건조된다. 교반하에서 건조된 추출물에 헥산(50 ml)가 투여되고, 결과적인 비용해성 부분은 1 시간 교반후 빨려나갔다. 건조공정은 무정형 아토르바스타틴 3.35 g 을 제공한다.

실시예 20

실시예 19 의 방법을 이용하면서, 등가량의 40 % 메틸아민 수용액이 트리에틸아민 대신에 사용된다.

실시예 21

실시예 19 의 방법을 이용하면서, 등가량의 35 % 암모니아 수용액이 트리에틸아민대신에 사용되었다.

Claims

식 II

(3R, 5R) t-부틸(6-{2-[3-페닐-4-페닐카바모일-2-(4-플로로페닐)-5-이소프로필-피롤-1-일]-에틸}-2,2-디메틸-[1,3]디옥산-4-일)-아세테이트가 먼저 산성 가수분해와 다음 염기성 가수분해에서 알카리 금속의 (3R,5R) 7-[3-페닐-4-페닐카바모일-2-(4-플로로페닐)-5-이소프로필-피롤-1-일]-3,5-디하이드록시헵타노익 산의 염으로 전환되고, 다음에 이것은, 임의적인 산성화 후, C₁-C₅산의 에스테르와 함께 C₁-C₅알코올로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유기용매로 추출되고, 여기서 이것은 정제 공정 후, 칼슘 염, 또는 칼슘 하이드록사이드, 또는 칼슘 C₁-C₅알코올레이트 처리에 의해 반-칼슘염으로 전환되고, 그리고 후자는 C₅-C₁₂탄화수소 또는 R₁과 R₂가 C₁- C₅알킬그룹인 R₁OR₂의 디알킬에테르로 침전되는 것을 특징으로 하는 식 I

(3R,5R) 7-[3- 페닐-4-페닐카바모일-2- (4-플로로페닐)-5-이소프로필-피롤-1-일]-3, 5- 디하이드록시헵타노익 산의 반칼슘염의 무정형 제조 방법.
제 1 항에 있어서, 과량의 클로라이드와 각 카티온의 하이드록사이드를 함유하는, 식 II 의 화합물로부터 제조되는, 금속카티온의 (3R, SR) 7- [3-페닐-4-페닐카바모일-2- (4-플로로페닐)-5-이소프로필-피롤-1-일]-3, 5- 디하이드록시헵타노익 산의 염 용액이 산성화되고, 그리고 추출되어 (3R, 5R) 7- [3-페닐-4-페닐카바모일-2- (4-플로로페닐)-5- 이소프로필-피롤-l-일]-3, 5-디하이드록시헵타노익 산을 제공하고, 이것이 칼슘 하이드록사이드 또는 칼슘 알코홀레이트와의 반응에 의해서 반칼슘염으로 전환되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 및 제 2 항에 있어서, (3R, SR) 7- [3-페닐-4-페닐카바모일-2- (4-플로로페닐)-5-이소프로필-피롤-1-일]-3, 5- 디하이드록시헵타노익 산의 C_l-C₅산의 각 에스테르 및 C₁-C₅알코올의 용액이 알카리 금속 염으로 전환되는 것을 특징으로하는 방법.
제 1 - 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 반칼슘염이 에틸아세테이트의 용액으로부터 침전되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 - 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 침전이 펜탄, 헥산, 헵탄 또는 사이클로헥산을 포함하는 그룹으로부터의 비극성 용매 또는 R₁과 R₂가 C₁- C₅알킬인 식 R₁OR₂의 디알킬에테르를, 각 용매내의 (3R, SR) 7- [3-페닐-4- 페닐카바모일-2-(4-플로로페닐)-5-이소프로필-피롤-1-일]-3, 5-디하이드록시헵타노익 산의 반칼슘염의 용액에 투입함으로서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 - 5 항 중 어느 한 항에 있어서, C_l-C₅산의 에스테르와 함께 C₁-C₅알코올 내 (3R, SR) 7- [3-페닐-4-페닐카바모일-2- (4- 플로로페닐)-5-이소프로필-피롤-1-일]-3, 5-디하이드록시헵타노익 산의 반칼슘염의 용액이 펜탄, 헥산, 헵탄 또는 사이클로헥산을 포함하는 그룹으로부터의 비극성 용매 또는 R₁과 R₂가 C₁- C₅알킬인 식 R₁OR₂의 디알킬에테르에 투입되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 - 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 각 에스테르 내 (3R, 5R) 7- [3-페닐-4-페닐카바모일-2- (4- 플로로페닐)-5-이소프로필-피롤-1-일]-3, 5-디하이드록시헵타노익 산의 반칼슘염의 용액이 침전전에 5 에서 95 중량%, 바람직하게는 30 에서 70 중량 % 의 적절한 공용매로 희석되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 7 항에 있어서, 톨루엔, t-부틸-메틸에테르 또는 테트라하이드로퓨란이 공용매로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.

(II)

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