PL209756B1 - Sposób wytwarzania amorficznej postaci soli hemiwapniowej kwasu (3R,5R) 7-[3-fenylo-4-fenylokarbamoilo-2-(4-fluorofenylo)-5-izopropylopirol-1-ilo]-3,5-dihydroksyheptanowego (atorwastatyny) - Google Patents

Sposób wytwarzania amorficznej postaci soli hemiwapniowej kwasu (3R,5R) 7-[3-fenylo-4-fenylokarbamoilo-2-(4-fluorofenylo)-5-izopropylopirol-1-ilo]-3,5-dihydroksyheptanowego (atorwastatyny)

Info

Publication number
PL209756B1
PL209756B1 PL370495A PL37049503A PL209756B1 PL 209756 B1 PL209756 B1 PL 209756B1 PL 370495 A PL370495 A PL 370495A PL 37049503 A PL37049503 A PL 37049503A PL 209756 B1 PL209756 B1 PL 209756B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
solution
phenyl
salt
acid
phenylcarbamoyl
Prior art date
Application number
PL370495A
Other languages
English (en)
Other versions
PL370495A1 (pl
Inventor
Stanislav Rádl
Jan Stach
Original Assignee
Zentiva As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentiva As filed Critical Zentiva As
Publication of PL370495A1 publication Critical patent/PL370495A1/pl
Publication of PL209756B1 publication Critical patent/PL209756B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
    • C07F3/04—Calcium compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy nowego sposobu wytwarzania amorficznej postaci soli hemiwapniowej kwasu (3R,5R) 7-[3-fenylo-4-fenylokarbamoilo-2-(4-fluorofenylo)-5-izopropylopirol-1-ilo]-3,5-dihydroksyheptanowego, znanej pod niezastrzeżoną nazwą atorwastatyna. Ten lek jest ważnym przedstawicielem leków zmniejszających stężenie lipidów i cholesterolu w surowicy.
Atorwastatynę (wzór I) wytwarza się zgodnie z opublikowanymi opisami patentowymi (US nr 4681893, 5003080, 5097045, 5103024, 5124482, 5149837, 5155251, 5216174, 5245047, 5248793, 5273995, 5397792, 5342952) albo np. publikacją Tetrahedron Letters 1992, 33, 2283-2284, zazwyczaj z soli sodowej kwasu (3R,5R) 7-[3-fenylo-4-fenylokarbamoilo-2-(4-fluorofenylo)-5-izopropylopirol-1-ilo]-3,5-dihydroksyheptanowego i odpowiedniej rozpuszczalnej w wodzie soli wapniowej, korzystnie octanu lub chlorku wapnia.
Wyjściową sól sodową kwasu (3R,5R) 7-[3-fenylo-4-fenylokarbamoilo-2-(4-fluorofenylo)-5-izopropylopirol-1-ilo]-3,5-dihydroksyheptanowego można otrzymać z tego kwasu, zwykle otrzymanego z (3R,5R) (6-{2-[3-fenylo-4-fenylokarbamoilo-2-(4-fluorofenylo)-5-izopropylopirol-1-ilo]etylo}-2,2-dimetylo[1,3]dioksan-4-ylo)octanu tert-butylu (wzór II)
Ten kluczowy związek pośredni przeprowadza się w sól sodową odpowiedniego kwasu najpierw przez zmieszanie z kwasem chlorowodorowym, a następnie z dużym nadmiarem wodorotlenku sodu, jednak pozostaje duża ilość wodorotlenku a także powstaje duża ilość chlorku sodu. Po zakwaszeniu, a następnie ekstrakcji otrzymuje się roztwór odpowiedniego kwasu (wzór III) bez żadnych zanieczyszczeń nieorganicznych. Tak otrzymany kwas przeprowadza się w odpowiedni laktoz (wzór IV), który można oczyścić przez krystalizację, a ten oczyszczony lakton przeprowadza się w sól sodową przez zmieszanie z 1 równoważnikiem wodorotlenku sodu; nie można użyć nadmiaru wodorotlenku gdyż w następnym etapie tworzyłby on z solą wapniową wodorotlenek wapnia, którego nie można byłoby całkowicie usunąć z produktu w kolejnych etapach sposobu według powyższych opisów patentowych. Gdy stosuje się 1 równoważnik wodorotlenku reakcja jest czasochłonna i trzeba ją monitorować metodą HPLC. Inną wadą tego sposobu jest strata około 20% wydajności.
W zależ noś ci od sposobu wytwarzania, atorwastatynę otrzymuje się w którejś z jej postaci krystalicznych, lub jako atorwastatynę amorficzną. W pierwszych opisach patentowych (np. US nr 4681893 i 5273995) nie wspomina się o postaci wytworzonej zgodnie z tymi opisami substancji. W póź niejszych opisach (US nr 5969156 i 6121461) ujawniono krystaliczne postacie atorwastatyny
PL 209 756 B1 sugerując, że substancja otrzymana zgodnie z pierwszymi opisami była amorficzna. W opisie EP 839132 ujawniono nowy sposób wytwarzania amorficznej postaci atorwastatyny przez rozpuszczenie krystalicznej postaci I atorwastatyny w niehydroksylowanym rozpuszczalniku (wymieniono tetrahydrofuran i mieszaninę tetrahydrofuranu i toluenu jako przykłady takich rozpuszczalników), a następnie suszenie, przy czym znów wspomniano, że zgodnie z pierwszymi patentami otrzymuje się atorwastatynę amorficzną, ale taki sposób jest trudny do odtworzenia. Zgodnie z obecnymi doświadczeniami, atorwastatyna otrzymywana według poprzednich opisów (US 4681893, 5298627 i 5273995) nie jest całkowicie amorficzna i według analizy rentgenowskiej wykazuje obecność składników krystalicznych (patrz fig. 1). W opisie US 4681893 ujawniono także możliwość usuwania niewłaściwej substancji przez rozpuszczenie w octanie etylu, przesączenie przez Supercel i wytrącenie z roztworu heksanem w 50°C. W publikacji WO 00/71116A1 (Ranbaxy Laboratories) ujawniono przemianę krystalicznej postaci atorwastatyny w niehydroksylowanym rozpuszczalniku i wytrącenie z otrzymanego roztworu niepolarnym rozpuszczalnikiem węglowodorowym. Podobne podejście opisano w publikacji WO 01/42209A1 (Lek), gdzie opisano przemianę krystalicznej postaci atorwastatyny w postać amorficzną przez rozpuszczenie w różnych rozpuszczalnikach, w tym rozpuszczalnikach niehydroksylowanych jak i niższych alkoholach, a następnie wytrącenie z tych roztworów rozpuszczalnikami, w których atorwastatyna jest nierozpuszczalna.
Także w tym przypadku takie rozpuszczalniki określono bardzo szeroko, a oprócz niepolarnych rozpuszczalników węglowodorowych należały do nich etery alifatyczne.
Celem wynalazku jest opracowanie nowego udoskonalonego sposobu wytwarzania amorficznej postaci soli hemiwapniowej kwasu (3R,5R) 7-[3-fenylo-4-fenylokarbamoilo-2-(4-fluorofenylo)-5-izopropylopirol-1-ilo]-3,5-dihydroksyheptanowego, który to sposób nie wykazywałby wad wyżej wspomnianych sposobów.
Zalety amorficznej atorwastatyny w niektórych zastosowaniach przedstawiono w wyżej wspomnianej publikacji EP 839132.
Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania amorficznej postaci soli hemiwapniowej kwasu (3R,5R) 7-[3-fenylo-4-fenylokarbamoilo-2-(4-flu-orofenylo)-5-izopropylopirol-1-ilo]-3,5-dihydroksyheptanowego o wzorze I
w którym (3R,5R) (6-{2-[3-fenylo-4-fenylokarbamoilo-2-(4-fluorofenylo)-5-izopropylopirol-1-ilo]-etylo}-2,2-dimetylo[1,3]dioksan-4-ylo)octan tert-butylu o wzorze II
PL 209 756 B1 najpierw przekształca się przez hydrolizę kwasową, a następnie hydrolizę zasadową, w sól kwasu (3R,5R) 7-[3-fenylo-4-fenylokarbamoilo-2-(4-fluorofenylo)-5-izopropylopirol-1-ilo]-3,5-dihydroksyheptanowego z metalem alkalicznym, którą ekstrahuje się organicznym rozpuszczalnikiem wybranym z grupy estrów C1-C5 kwasów z C1-C5 alkoholami, i tę sól po oczyszczaniu przez krystalizację, przekształca się działając solą wapniową lub wodorotlenkiem wapnia albo C1-C5 alkoholanem wapnia, w sól hemiwapniową, którą wytrąca się C5-C12 węglowodorem lub eterem dialkilowym o wzorze R1OR2, gdzie R1 i R2 niezależnie oznaczają C1-C5 alkil.
Korzystnie roztwór soli kwasu (3R,5R) 7-[3-fenylo-4-fenylokarbamoilo-2-(4-flu-orofenylo)-5-izopropylopirol-1-ilo]-3,5-dihydroksyheptanowego z kationem metalu alkalicznego, wytworzonej ze związku o wzorze II, zawierający nadmiar chlorku i wodorotlenku z odpowiednim kationem, zakwasza się i ekstrahuje z wytworzeniem roztworu kwasu (3R,5R) 7-[3-fenylo-4-fenylokarbamoilo-2-(4-fluorofenylo)-5-izopropylopirol-1-ilo]-3,5-dihydroksyheptanowego, który przekształca się w reakcji z wodorotlenkiem wapnia lub alkoholanem wapnia, w roztwór soli hemiwapniowej.
W innym korzystnym wykonaniu sól hemiwapniową wytr ą ca się z roztworu w octanie etylu.
Korzystnie wytrącanie prowadzi się przez dodanie niepolarnego rozpuszczalnika wybranego z grupy obejmują cej pentan, heksan, heptan lub cykloheksan, albo eter dialkilowy o wzorze R1 i OR2 gdzie R1 i R2 niezależnie oznaczają C1-C5 alkil, do roztworu soli hemiwapniowej kwasu (3R,5R) 7-[3-fenylo-4-fenylo-karbamoilo-2-(4-fluorofenylo)-5-izopropylopirol-1-ilo]-3,5-dihydroksyheptanowego w odpowiednim rozpuszczalniku.
Korzystnie w sposobie według wynalazku roztwór soli hemiwapniowej kwasu (3R,5R) 7-[3-fenylo-4-fenylokarbamoilo-2-(4-fluorofenylo)-5-izopropylo-pirol-1-ilo]-3,5-dihydroksyheptanowego w estrze C1-C5 kwasu z C1-C5 alkoholem dodaje się do niepolarnego rozpuszczalnika wybranego z grupy obejmują cej pentan, heksan, heptan lub cykloheksan albo eter dialkilowy o wzorze R1OR2 gdzie R1 i R2 niezależnie oznaczają C1-C5 alkil.
Korzystnie roztwór soli hemiwapniowej kwasu (3R,5R) 7-[3-fenylo-4-fenylokarbamoilo-2-(4-fluorofenylo)-5-izopropylopirol-1-ilo]-3,5-dihydroksyheptanowego w odpowiednim estrze przed wytrąceniem rozcieńcza się 5-95%, korzystnie 30-70% odpowiedniego współrozpuszczalnika, a korzystnie jako współrozpuszczalnik stosuje się toluen, eter t-butylowo-metylowy lub tetrahydrofuran.
Cały powyższy proces jest oparty na zaskakującym odkryciu, że w octanie etylu i niektórych podobnych rozpuszczalnikach łatwo rozpuszcza się wolny kwas odpowiadający atorwastatynie, a także wiele jego soli, np. sól sodowa, sól potasowa, sól amonowa i sole amoniowe pochodzące od amoniaku, pierwszorzędowych, drugorzędowych i trzeciorzędowych amin, oraz sama sól hemiwapniowa.
Wynalazek opisano bardziej szczegółowo poniżej.
Amorficzną postać atorwastatyny korzystnie otrzymuje się bezpośrednio przez wytrącenie z roztworu soli hemiwapniowej atorwastatyny w odpowiednim rozpuszczalniku, korzystnie w estrze C1-C5 kwasu z C1-C5 alkoholem, przy czym szczególnie korzystnie stosuje się octan etylu, z użyciem niepolarnego rozpuszczalnika, korzystnie pentanu, heksanu, heptanu lub cykloheksanu, ewentualnie eteru dialkilowego R1OR2, gdzie R1 i R2 niezależnie oznaczają C1-C5 alkil, korzystnie eteru dietylowego, eteru diizopropylowego lub eteru t-butylowo-metylowego. W celu zwiększenia czystości produktu okazało się korzystne rozcieńczenie roztworu atorwastatyny w octanie etylu, przed wytrąceniem, dodatkowym współrozpuszczalnikiem, np. toluenem, eterem t-butylowo-metylowym lub tetrahydrofuranem, w ilości 5-95%, korzystnie 30-70%. Postać amorficzną można także otrzymać stosując proces odwrotny, w którym roztwór soli hemiwapniowej w odpowiednim rozpuszczalniku dodaje się do jednego z wyż ej wspomnianych niepolarnych rozpuszczalników. W ż adnym z poprzednich etapów tego procesu nie wyodrębnia się soli hemiwapniowej w stanie stałym, a zatem żaden z patentów chroniących poszczególne postacie krystaliczne tej substancji, lub sposoby przemiany atorwastatyny krystalicznej w atorwastatynę amorficzną nie moż e być naruszony.
Roztwór soli atorwastatyny w odpowiednim rozpuszczalniku, korzystnie w estrze C1-C5 kwasu i C1-C5 alkoholu, korzystniej w octanie etylu, można otrzymać z roztworu odpowiedniego wolnego kwasu, otrzymanego poprzednio opisanym sposobem ze związku pośredniego II. Roztwór ten przeprowadza się w roztwór soli hemiwapniowej przez wytrząsanie z wodnym roztworem wodorotlenku wapnia, z zawiesiną wodorotlenku wapnia w mniejszej ilości wody, lub ewentualnie z roztworem C1-C5 alkoholanu wapnia w odpowiednim rozpuszczalniku, korzystnie w odpowiednim alkoholu. Inną możliwością jest użycie roztworu dowolnej z powyższych soli atorwastatyny w odpowiednim rozpuszczalniku, korzystnie w octanie etylu i przeprowadzenie go w roztwór soli hemiwapniowej atorwastatyny przez wytrząsanie z odpowiednią rozpuszczalną w wodzie solą wapniową, korzystnie z octanem wapnia.
PL 209 756 B1
Nadmiar użytej soli można następnie łatwo usunąć przez przemycie roztworu organicznego soli hemiwapniowej atorwastatyny wodą lub pewnymi roztworami wodnymi, np. solanką, a następnie wodą. W zależ noś ci od uż ytego ukł adu wytrą cają cego i sposobu wytrą cenia, nastę pnie roztwór soli hemiwapniowej atorwastatyny stosuje się w kolejnym etapie bez osuszania, względnie można go wstępnie osuszyć odpowiednim środkiem osuszającym, korzystnie siarczanem sodu, wapnia lub magnezu.
Odpowiednie rozpuszczalne w wodzie sole atorwastatyny można korzystnie otrzymać z roztworu odpowiedniego wolnego kwasu wytworzonego uprzednio opisanym sposobem ze związku pośredniego o wzorze II. Roztwór ten przeprowadza się w odpowiednią sól przez dodanie roztworu wodorotlenku metalu alkalicznego w wodzie, przez dodanie roztworu amoniaku w wodzie lub roztworu odpowiedniej aminy w wodzie, a następnie przez wytrząsanie. Korzystnie stosuje się aminy, jak trietyloamina, które są cieczami w normalnej temperaturze i można je dodać do roztworu odpowiedniego wolnego kwasu bez użycia rozpuszczalnika. Tak otrzymane roztwory powyższych soli można stosować bezpośrednio, bez żadnego oczyszczania, do przeprowadzania w roztwór soli hemiwapniowej atorwastatyny, jak opisano powyżej. Roztwory niektórych z powyższych soli atorwastatyny można także w tym etapie odparować i oczyś cić produkt przez krystalizację z odpowiednich rozpuszczalników. Roztwór soli sodowej, lub potasowej, atorwastatyny można korzystnie wytworzyć także bezpośrednio z roztworu po przeprowadzeniu reakcji przemiany związku pośredniego o wzorze II. W końcowym etapie otrzymuje się roztwór zawierający odpowiedni chlorek metalu alkalicznego, sól sodową lub potasową atorwastatyny i nadmiar użytego wodorotlenku metalu alkalicznego. Nieoczekiwanie stwierdzono, że w wyniku ponownej ekstrakcji tego roztworu odpowiednim rozpuszczalnikiem, korzystnie estrem C2-C5 kwasu z C2-C5 alkoholem, korzystniej octanem etylu, odpowiednią sól można prawie ilościowo przeprowadzić do fazy organicznej i tę fazę stosować do dalszej obróbki, jak opisano powyżej.
Dyfraktogram rentgenowski atorwastatyny wytworzonej sposobem według wynalazku wskazuje na strukturę całkowicie amorficzną (patrz fig. 2).
Wynalazek dodatkowo ilustrują załączone rysunki i poniższe przykłady.
Przykłady ilustrujące korzystne warianty zgodnego z wynalazkiem sposobu wytwarzania atorwastatyny mają jedynie charakter ilustracyjny i nie ograniczają pod jakimkolwiek względem zakresu wynalazku.
Krótki opis rysunków
Fig. 1 przedstawia dyfraktogram rentgenowski atorwastatyny wytworzonej sposobem opisanym w publikacji US 5298627.
Fig. 2 przedstawia dyfraktogram rentgenowski atorwastatyny wytworzonej sposobem według wynalazku.
P r z y k ł a d 1 (referencyjny)
Do odważonej ilości estru o wzorze II (5 g, 7,6 mmola) dodano tetrahydrofuranu (75 ml) i po całkowitym rozpuszczeniu substancji dodano 10% HCl (17 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze laboratorium przez 6 godz. Do uzyskanego roztworu dodano w ciągu 5 min. 40% roztworu NaOH (10 ml) tak, by temperatura nie przewyższyła 35°C i heterogeniczną mieszaninę intensywnie mieszano przez 15 godz., po czym wlano do rozdzielacza zawierającego demineralizowaną wodę (150 ml) i heksan (50 ml). Po wytrząsaniu mieszaniny warstwę organiczną usunięto, a warstwę wodną wyekstrahowano mieszaniną heksanu (40 ml) i tetrahydrofuranu (10 ml). Po zakończonym rozdzielaniu warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu (1 x 40 ml, 4 x 20 ml). Następnie ekstrakt w octanie etylu stopniowo wytrząsano 3 razy z demineralizowaną wodą (5 ml) zawierającą 1g octanu wapnia w 5 ml wody. Otrzymany ekstrakt w octanie etylu przemyto demineralizowaną wodą (2 x 5 ml) i zatę żono w wyparce próżniowej do objętości 20 ml. Po przesączeniu, klarowny roztwór wkroplono w ciągu 5 min., w trakcie intensywnego mieszania, do heksanu (200 ml), potem mieszaninę mieszano jeszcze przez 20 min., substancję nierozpuszczalną odsączono pod próżnią, przemyto heksanem (20 ml) i wysuszono pod próż nią w temperaturze laboratorium. Otrzymano 4,1 g amorficznej atorwastatyny.
P r z y k ł a d 2 (referencyjny)
Sposobem opisanym w przykładzie 1, ale do hydrolizy estru użyto wodorotlenku potasu zamiast wodorotlenku sodu, otrzymano sól potasową atorwastatyny, którą poddano obróbce sposobem opisanym w przykładzie 1.
P r z y k ł a d 3
Do odważonej ilości estru o wzorze II (5 g, 7,6 mmola) dodano tetrahydrofuranu (75 ml) i po całkowitym rozpuszczeniu substancji dodano 10% HCl (17 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze laboratorium przez 24 godz. Następnie do roztworu dodano w ciągu 5 min. 40% roztworu NaOH
PL 209 756 B1 (10ml) i heterogeniczną mieszaninę intensywnie mieszano przez 17 godz., po czym wlano do rozdzielacza zawierającego demineralizowaną wodę (150 ml) i heksan (50 ml). Po wytrząsaniu mieszaniny warstwę organiczną usunięto, a warstwę wodną wyekstrahowano mieszaniną heksanu (40 ml) i tetrahydrofuranu (10 ml). Po zakończonym rozdzielaniu warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu (1 x 40 ml, 3 x 20 ml). Po odparowaniu ekstraktu otrzymano 4 g soli sodowej atorwastatyny. Po rekrystalizacji z etanolu, sól rozpuszczono w octanie etylu (100 ml) i roztwór w octanie etylu stopniowo wytrząsano 3 x z demineralizowaną wodą (5 ml) zawierającą 1g octanu wapnia w 5ml wody. Otrzymany roztwór w octanie etylu przemyto demineralizowaną wodą (2 x 5 ml) i po osuszeniu nad siarczanem magnezu zatężono w wyparce próżniowej do objętości 30 ml. Po przesączeniu, klarowny roztwór w trakcie intensywnego mieszania wkroplono w cią gu 5 min. do heksanu (300 ml), potem mieszaninę mieszano jeszcze przez 20 min., substancję nierozpuszczalną odsączono pod próżnią, przemyto heksanem (20 ml) i wysuszono pod próżnią w temperaturze laboratorium. Otrzymano 3,1 g amorficznej atorwastatyny.
P r z y k ł a d 4 (referencyjny)
Do odważonej ilości estru o wzorze II (5 g, 7,6 mmola) dodano tetrahydrofuranu (75 ml) i po całkowitym rozpuszczeniu substancji dodano 10% HCl (17 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze laboratorium przez 24 godz. Następnie do roztworu dodano w ciągu 5 min. 40% roztworu NaOH (10 ml) i heterogeniczną mieszaninę intensywnie mieszano przez 17 godz., po czym wlano do rozdzielacza zawierającego demineralizowaną wodę (150 ml) i heksan (50 ml). Warstwę wodną zakwaszono 10% HCl do pH=3 i wyekstrahowano octanem etylu (4 x 20 ml). Otrzymany ekstrakt mieszano z mieszaniną wodorotlenku wapnia (0,87 g) w demineralizowanej wodzie (15 ml) przez 20 min. Następnie warstwę wodną oddzielono, ekstrakt przemyto demineralizowaną wodą (2 x 5 ml) i osuszono nad siarczanem magnezu (10 g) przez 1 godz. Do osuszonego ekstraktu, w trakcie mieszania, dodano heksanu (160 ml) a powstałą substancję nierozpuszczalną po 1 godz. odsączono pod próżnią. Po wysuszeniu otrzymano 3,3 g amorficznej atorwastatyny.
P r z y k ł a d 5 (referencyjny)
Sposobem opisanym w przykładzie 4, ale do przeprowadzenia atorwastatyny w postaci kwasu w sól wapniową użyto roztworu metanolanu wapnia w metanolu zamiast wodorotlenku wapnia, po obróbce sposobem opisanym w przykładzie 4, otrzymano podobną ilość amorficznej atorwastatyny.
P r z y k ł a d 6 (referencyjny)
Odważoną ilość estru o wzorze II (8,7 g, 13,3 mmola) dodano w trakcie mieszania do kolby okrągłodennej zawierającej mieszaninę tetrahydrofuranu (100 ml) i 10% HCl (30 ml, 0,082 mola) i powstał y roztwór mieszano w temperaturze laboratorium przez 24 godz. Następnie do roztworu wkroplono w ciągu 10 min. 30% roztwór NaOH (24 ml, 7,2 g, 0,18 mola); mieszanina reakcyjna ogrzała się samorzutnie i stała się mętna. Mieszaninę mieszano w temperaturze laboratorium przez 15 godz., po czym wlano do rozdzielacza zawierającego heksan (100 ml) i demineralizowaną wodę (300 ml). Po dokładnym wytrząsaniu i rozdzieleniu się warstw, dolną warstwę wodną poddano wytrząsaniu z dodatkową porcją heksanu (2 x 50 ml). Przemytą warstwę wodną zakwaszono 10% HCl do pH=4 i wyekstrahowano dichlorometanem (1 x 100 ml, 2 x 50 ml, 2 x 25 ml), warstwę organiczną przemyto nasyconą solanką (2 x 25 ml) i osuszono przez noc nad CaSO4 (25 g). Następnie środek osuszający odsączono, przemyto bezwodnym dichlorometanem (50 ml), do otrzymanego roztworu dodano roztworu trietyloaminy (3 ml, 21,5 mmola) w bezwodnym dichlorometanie (20 ml) i roztwór po mieszaniu w temperaturze laboratorium przez 0,5 godz. odparowano do sucha w próż niowej wyparce obrotowej. Powstałą stałą pianę (około 10-11 g) zmieszano z bezwodnym dichlorometanem (25 ml) i ponownie odparowano do sucha (około 9 g) . Procedurę powtórzono jeszcze raz i otrzymano 8,34 g soli trietyloamoniowej (12,6 mmola, 95%) w postaci żółtawej stałej piany. Sól trietyloamoniową rozpuszczono w octanie etylu (50 ml) i roztwór przeniesiono do rozdzielacza. Dodano roztworu monohydratu octanu wapnia (1,2 g 6,8 mmola) w demineralizowanej wodzie (10 ml) i zawartość rozdzielacza wytrząsano. Po rozdzieleniu mieszaniny warstwę wodną usunięto, a warstwę organiczną wytrząsano z wodą (2 x 10 ml) i osuszono nad siarczanem magnezu. Po rozdzieleniu mieszaniny 5 warstwę organiczną rozcieńczono toluenem (50 ml) i w trakcie intensywnego mieszania w temperaturze laboratorium wkroplono heksan (25 ml). Następnie temperaturę mieszaniny zwiększono do 50°C i mieszano w tej temperaturze aż początkowe zmętnienie zniknęło. Pozwolono by temperatura obniżyła się samorzutnie w trakcie intensywnego mieszania do 30°C (ponownie pewne zmę tnienie) i w tej temperaturze wkroplono heksan (100 ml) bez dalszego ogrzewania. Następnie mieszaninę mieszano w temperaturze laboratorium jeszcze przez 10 min., wkroplono pozostałą ilość heksanu (100 ml) i mieszaninę mieszano
PL 209 756 B1 w temperaturze laboratorium przez 1 godz. Wydzieloną w ten sposób atorwastatynę odsą czono pod próżnią, przemyto heksanem (25 ml), wysuszono pod próżnią do stałej masy, a następnie roztarto w agatowym moź dzierzu. Otrzymano 5,6 g amorficznej atorwastatyny.
P r z y k ł a d 7 (referencyjny)
Odważoną ilość estru o wzorze II (1 g) dodano w trakcie mieszania do mieszaniny tetrahydrofuranu (20 ml) i 10% HCl (3,5 ml) i powstały roztwór mieszano w temperaturze laboratorium przez 10 godz. Następnie do roztworu w ciągu 15 min. wkroplono 40% roztwór NaOH (2 ml) i mieszano w temperaturze laboratorium przez 15 godz., po czym wlano do rozdzielacza zawierają cego heksan (10 ml) i demineralizowaną wodę (30 ml). Po dokładnym wytrząsaniu i rozdzieleniu się warstw, dolną warstwę wodną poddano wytrząsaniu z dodatkową porcją heksanu (2 x 5 ml). Przemytą warstwę wodną zakwaszono 10% HCl do pH=4 i wyekstrahowano eterem dietylowym (2 x 10 ml, 2 x 5 ml), warstwę organiczną przemyto nasyconą solanką (2 x 5 ml) i osuszono Na2SO4. Następnie środek osuszający odsączono, przemyto bezwodnym eterem dietylowym i do otrzymanego roztworu dodano trietyloaminy (0,3 ml) i po mieszaniu w temperaturze panującej w laboratorium przez 0,5 godz. roztwór odparowano do sucha w próżniowej wyparce obrotowej. Powstałą stałą pianę zmieszano z bezwodnym eterem dietylowym (25 ml) i ponownie odparowano do sucha (około 0,9 g). Sól trietyloamoniową rozpuszczono w octanie etylu (10 ml) i roztwór przeniesiono do rozdzielacza. Dodano roztworu monohydratu octanu wapnia (0,13 g) w demineralizowanej wodzie (1 ml) i zawartość rozdzielacza poddano wytrząsaniu. Po rozdzieleniu mieszaniny warstwę wodną usunięto, a warstwę organiczną poddano wytrząsaniu z wodą. Po rozdzieleniu mieszaniny do warstwy organicznej w trakcie intensywnego mieszania w temperaturze panują cej w laboratorium wkroplono pentan.
Po wkropleniu około 3 ml pentanu roztwór stał się zauważalnie mętny i mieszaninę mieszano w temperaturze laboratorium przez 15 min. Nastę pnie szybko wkroplono dodatkową porcję 7,5 ml pentanu, mieszano w temperaturze laboratorium przez 1 godz. i pozostawiono na noc. Wydzieloną tak atorwastatynę odsączono pod próżnią, przemyto pentanem (2 ml), wysuszono na powietrzu do stałej masy, a następnie roztarto w agatowym moździerzu. Otrzymano 0,6 g amorficznej atorwastatyny.
P r z y k ł a d 8 (referencyjny)
Sposobem opisanym w przykładzie 7, ale do ekstrakcji kwasu użyto octanu etylu zamiast eteru dietylowego, otrzymano podobną ilość amorficznej atorwastatyny.
P r z y k ł a d 9 (referencyjny)
Sposobem opisanym w przykładzie 7, ale do wytrącania użyto heksanu zamiast pentanu, otrzymano podobną ilość amorficznej atorwastatyny.
P r z y k ł a d 10 (referencyjny)
Sposobem opisanym w przykładzie 7, ale do wytrącania użyto heptanu zamiast pentanu, otrzymano podobną ilość amorficznej atorwastatyny.
P r z y k ł a d 11 (referencyjny)
Sposobem opisanym w przykładzie 7, ale do wytrącania użyto cykloheksanu zamiast pentanu, otrzymano podobną ilość amorficznej atorwastatyny.
P r z y k ł a d 12 (referencyjny)
Sposobem opisanym w przykładzie 7, ale do wytrącania użyto eteru dietylowego zamiast pentanu, otrzymano podobną ilość amorficznej atorwastatyny.
P r z y k ł a d 13 (referencyjny)
Sposobem opisanym w przykładzie 7, ale do wytrącania użyto eteru diizopropylowego zamiast pentanu, otrzymano podobną ilość amorficznej atorwastatyny.
P r z y k ł a d 14 (referencyjny)
Sposobem opisanym w przykładzie 7, ale do wytrącania użyto eteru tert-butylowo-metylowgo zamiast pentanu, otrzymano podobną ilość amorficznej atorwastatyny.
P r z y k ł a d 15 (referencyjny)
Zrealizowano sposób opisany w przykładzie 7, ale przed wytrąceniem heksanem roztwór atorwastatyny w octanie etylu rozcieńczono 5 ml toluenu.
P r z y k ł a d 16 (referencyjny)
Zrealizowano sposób opisany w przykładzie 7, ale przed wytrąceniem heksanem roztwór atorwastatyny w octanie etylu rozcieńczono 3 ml eteru tert-butylowo-metylowego.
P r z y k ł a d 17 (referencyjny)
Zrealizowano sposób opisany w przykładzie 7, ale przed wytrąceniem heksanem roztwór atorwastatyny w octanie etylu rozcieńczono 10 ml tetrahydrofuranu.
PL 209 756 B1
P r z y k ł a d 18 (referencyjny)
Odważoną ilość estru o wzorze II (1 g) dodano do mieszaniny tetrahydrofuranu (15 ml) i 10% HCl (3,5 ml) w trakcie mieszania i powstały roztwór mieszano w temperaturze laboratorium przez 24 godz. Następnie do roztworu wkroplono w ciągu 15 min. 40% roztwór NaOH (2 ml) i mieszano w temperaturze laboratorium przez 17 godz., po czym wlano do rozdzielacza zawierającego heksan (10 ml) i demineralizowaną wodę (30 ml). Po dokładnym wytrząsaniu i rozdzieleniu warstw, dolną warstwę wodną poddano wytrząsaniu z dodatkową porcją heksanu (2 x 5 ml). Przemytą warstwę wodną zakwaszono 10% HCl do pH=4 i wyekstrahowano dichlorometanem (1 x 10 ml, 2 x 5 ml), do warstwy organicznej dodano trietyloaminy (0,3 ml) i osuszono H2SO4.
Następnie środek osuszający odsączono, przemyto bezwodnym dichlorometanem i połączone roztwory organiczne odparowano do sucha, w próżniowej wyparce obrotowej do stałej masy (około 0,85 g). Sól trietyloamoniową rozpuszczono w octanie etylu (10 ml) i roztwór przeniesiono do rozdzielacza. Dodano roztworu monohydratu octanu wapnia (0,13 g) w demineralizowanej wodzie (1 ml) i zawartość rozdzielacza poddano wytrzą saniu. Po rozdzieleniu mieszaniny warstwę wodną usunię to; warstwę organiczną poddano wytrząsaniu z wodą. Po rozdzieleniu mieszaniny, w trakcie intensywnego mieszania do warstwy organicznej wkroplono heksan, w temperaturze laboratorium. Wydzieloną tak atorwastatynę odsączono pod próżnią, przemyto heksanem (2 ml), wysuszono pod próżnią do stałej masy, a potem roztarto w agatowym moździerzu. Otrzymano 0,6 g amorficznej atorwastatyny.
P r z y k ł a d 19 (referencyjny)
Do odważonej ilości estru o wzorze II (5 g, 7,6 mmola) dodano tetrahydrofuranu (75 ml) a po rozpuszczeniu całej substancji dodano 10% HCl (17 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze laboratorium przez 24 godz. Następnie do roztworu wkroplono w ciągu 5 min. 40% roztwór NaOH (10 ml) i heterogeniczną mieszaninę intensywnie mieszano przez 17 godz., po czym wlano do rozdzielacza zawierającego demineralizowaną wodę (150 ml) i heksan (50 ml). Po wytrząsaniu i powtórnej ekstrakcji heksanem (50 ml) warstwę wodną zakwaszono 5 ml stężonego HCl i wyekstrahowano octanem etylu (4 x 20 ml). Po przemyciu solanką (2 x 10 ml) do ekstraktu dodano trietyloaminy (1,5 ml) w octanie etylu, stopniowo wytrząsano 3 x z demineralizowaną wodą (10 ml) zawierającą 1 g octanu wapnia w 10 ml wody. Otrzymany roztwór przemyto demineralizowaną wodą (2 x 5 ml) i osuszono nad siarczanem magnezu (10 g) przez 1 godz. Do osuszonego ekstraktu w trakcie mieszania dodano heksanu (50 ml) a po mieszaniu przez 1 godz. powstałą substancję nierozpuszczalną odsączono pod próżnią. Po wysuszeniu otrzymano 3,35 g amorficznej atorwastatyny.
P r z y k ł a d 20 (referencyjny)
Zrealizowano sposób opisany w przykładzie 19, ale zamiast trietyloaminy użyto równoważnej ilości 40% wodnego roztworu metyloaminy.
P r z y k ł a d 21 (referencyjny)
Zrealizowano sposób opisany w przykładzie 19, ale zamiast trietyloaminy użyto równoważnej ilości 35% wodnego roztworu amoniaku.

Claims (7)

1. Sposób wytwarzania amorficznej postaci soli hemiwapniowej kwasu (3R,5R) 7-[3-fenylo-4-fenylokarbamoilo-2-(4-fluorofenylo)-5-izopropylopirol-1-ilo]-3,5-dihydroksyheptanowego o wzorze I
PL 209 756 B1 znamienny tym, że (3R,5R) (6-{2-[3-fenylo-4-fenylokarbamoilo-2-(4-fluorofenylo)-5-izopropylopirol-1-ilo]etylo}-2,2-dimetylo[1,3]dioksan-4-ylo)octan tert-butylu o wzorze II najpierw przekształca się przez hydrolizę kwasową, a następnie hydrolizę zasadową, w sól kwasu (3R,5R) 7-[3-fenylo-4-fenylokarbamoilo-2-(4-fluorofenylo)-5-izopropylopirol-1-ilo]-3,5-dihydroksyheptanowego z metalem alkalicznym, którą następnie ekstrahuje się organicznym rozpuszczalnikiem wybranym z grupy estrów C1-C5 kwasów z C1-C5 alkoholami, i tę sól po oczyszczaniu przez krystalizację, przekształca się działając solą wapniową lub wodorotlenkiem wapnia albo C1-C5, alkoholanem wapnia, w sól hemiwapniową, którą wytrąca się C5-C12 węglowodorem lub eterem dialkilowym o wzorze R1OR2, gdzie R1 i R2 niezależnie oznaczają C1-C5 alkil.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że roztwór soli kwasu (3R,5R) 7-[3-fenylo-4-fenylokarbamoilo-2-(4-fluorofenylo)-5-izopropylopirol-1-ilo]-3,5-dihydroksyheptanowego z kationem metalu alkalicznego, wytworzonej ze związku o wzorze II, zawierający nadmiar chlorku i wodorotlenku z odpowiednim kationem, zakwasza się i ekstrahuje z wytworzeniem roztworu kwasu (3R,5R) 7-[3-fenylo-4-fenylokarbamoilo-2-(4-fluorofenylo)-5-izopropylopirol-1-ilo]-3,5-dihydroksyheptanowego, który następnie przekształca się w reakcji z wodorotlenkiem wapnia lub alkoholanem wapnia, w roztwór soli hemiwapniowej.
3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że sól hemiwapniową wytrąca się z roztworu w octanie etylu.
4. Sposób według dowolnego z zastrz. 1-4, znamienny tym, że wytrącanie prowadzi się przez dodanie niepolarnego rozpuszczalnika wybranego z grupy obejmującej pentan, heksan, heptan lub cykloheksan, albo eter dialkilowy o wzorze R1OR2 gdzie R1 i R2 niezależnie oznaczają C1-C5 alkil, do roztworu soli hemiwapniowej kwasu (3R,5R) 7-[3-fenylo-4-fenylokarbamoilo-2-(4-fluorofenylo)-5-izopropylopirol-1-ilo]-3,5-dihydroksyheptanowego w odpowiednim rozpuszczalniku.
5. Sposób według dowolnego z zastrz. 1-4, znamienny tym, że roztwór soli hemiwapniowej kwasu (3R,5R) 7-[3-fenylo-4-fenylokarbamoilo-2-(4-fluorofenylo)-5-izopropylopirol-1-ilo]-3,5-dihydroksyheptanowego w estrze C1-C5 kwasu z C1-C5 alkoholem dodaje się do niepolarnego rozpuszczalnika wybranego z grupy obejmującej pentan, heksan, heptan lub cykloheksan albo eter dialkilowy o wzorze R1OR2 gdzie R1 i R2 niezależnie oznaczają C1-C5 alkil.
6. Sposób według dowolnego z zastrz. 1-5, znamienny tym, że roztwór soli hemiwapniowej kwasu (3R,5R) 7-[3-fenylo-4-fenylokarbamoilo-2-(4-fluorofenylo)-5-izopropylopirol-1-ilo]-3,5-dihydroksyheptanowego w odpowiednim estrze przed wytrąceniem rozcieńcza się 5-95%, korzystnie 30-70% odpowiedniego współrozpuszczalnika.
7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że jako współrozpuszczalnik stosuje się toluen, eter t-butylowo-metylowy lub tetrahydrofuran.
PL370495A 2002-02-01 2003-01-30 Sposób wytwarzania amorficznej postaci soli hemiwapniowej kwasu (3R,5R) 7-[3-fenylo-4-fenylokarbamoilo-2-(4-fluorofenylo)-5-izopropylopirol-1-ilo]-3,5-dihydroksyheptanowego (atorwastatyny) PL209756B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20020413A CZ296967B6 (cs) 2002-02-01 2002-02-01 Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL370495A1 PL370495A1 (pl) 2005-05-30
PL209756B1 true PL209756B1 (pl) 2011-10-31

Family

ID=27674298

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL370495A PL209756B1 (pl) 2002-02-01 2003-01-30 Sposób wytwarzania amorficznej postaci soli hemiwapniowej kwasu (3R,5R) 7-[3-fenylo-4-fenylokarbamoilo-2-(4-fluorofenylo)-5-izopropylopirol-1-ilo]-3,5-dihydroksyheptanowego (atorwastatyny)

Country Status (15)

Country Link
US (1) US7208608B2 (pl)
EP (1) EP1470106B1 (pl)
JP (1) JP2005521685A (pl)
KR (1) KR20040081172A (pl)
AT (1) ATE480516T1 (pl)
AU (1) AU2003213986A1 (pl)
CZ (1) CZ296967B6 (pl)
DE (1) DE60334068D1 (pl)
EA (1) EA007432B1 (pl)
ES (1) ES2347324T3 (pl)
HU (1) HUP0402590A3 (pl)
PL (1) PL209756B1 (pl)
PT (1) PT1470106E (pl)
UA (1) UA76826C2 (pl)
WO (1) WO2003068739A1 (pl)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0409292A (pt) 2003-04-11 2006-04-11 Lek Pharmaceuticals processo para a preparação de sal de cálcio amorfo de atorvastatina
AU2003247327A1 (en) * 2003-07-15 2005-01-28 Eos Eczacibasi Ozgun Kimyasal Urunler Sanyi Ve Ticaret A.S. Process for the preparation of amortphous atorvastatin calcium without interconversion of any crystalline form
EP1577297A1 (en) * 2004-03-17 2005-09-21 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form
JP5000502B2 (ja) * 2004-07-16 2012-08-15 レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー アトルバスタチンカルシウムの酸化分解生成物
WO2006011155A1 (en) * 2004-07-26 2006-02-02 Apollo International Limited One pot process for amorphous atorvastain calcium
JP2008510798A (ja) * 2004-08-27 2008-04-10 バイオコン・リミテッド 非晶質アトルバスタチンカルシウムのための方法
TW200942516A (en) * 2004-10-18 2009-10-16 Teva Pharma Processes for preparing amorphous atorvastatin hemi-calcium
WO2006048893A2 (en) * 2004-11-05 2006-05-11 Morepen Laboratories Limited A process for synthesis of large particle size statin compounds
CA2499047A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-01 Apotex Pharmachem Inc. Process for producing atorvastatin hemicalcium
GB2424880A (en) * 2005-04-06 2006-10-11 Generics Crystalline forms of atorvastatin sodium, processes for their preparation and their use in inhibiting HMG-CoA reductase
WO2007020413A1 (en) 2005-08-15 2007-02-22 Arrow International Limited Crystalline and amorphous sodium atorvastatin
WO2007020421A1 (en) 2005-08-15 2007-02-22 Arrow International Limited Crystalline and amorphous sodium atorvastatin
ES2270722B1 (es) * 2005-09-15 2008-03-01 Ercros Industrial, S.A. Procedimiento para la obtencion de atorvastatina calcica amorfa.
HU227696B1 (en) * 2006-04-13 2011-12-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Zinc salt of rosuvastatin, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
US20100113802A1 (en) * 2006-11-02 2010-05-06 Cadila Pharmaceuticals Limited Process for preparing amorphous atorvastatin hemi calcium salt and its itermediate
KR100833439B1 (ko) * 2007-01-02 2008-05-29 씨제이제일제당 (주) 비결정형 아토르바스타틴 칼슘의 개선된 제조방법
EP2075246A1 (en) 2007-12-27 2009-07-01 M. J. Institute of Research A process for preparation of amorphous form of atorvastatin hemi-calcium salt
WO2009139730A1 (en) * 2008-05-13 2009-11-19 Ulkar Kimya San. Ve Tic. A.S. Preparation of novel non-crystalline forms of atorvastatin calcium
KR101050722B1 (ko) * 2008-12-02 2011-07-21 대웅바이오 주식회사 무정형 아토르바스타틴 칼슘염의 제조방법
EP2327682A1 (en) * 2009-10-29 2011-06-01 KRKA, D.D., Novo Mesto Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates
SI2373609T1 (sl) * 2008-12-19 2013-12-31 Krka, D.D., Novo Mesto Uporaba amfifilnih spojin za kontrolirano kristalizacijo statinov in intermediatov statinov
US8115015B2 (en) * 2009-01-26 2012-02-14 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
CZ201039A3 (cs) 2010-01-19 2011-07-27 Zentiva, K. S Zpusob prumyslové výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) s vysokým specifickým povrchem a jeho použití v lékové forme
WO2011131605A1 (en) * 2010-04-19 2011-10-27 Dsm Ip Assets B.V. Production of atorvastatin low in ether impurities
CN108774164A (zh) * 2018-05-29 2018-11-09 宣城美诺华药业有限公司 一种阿托伐他汀钙合成方法

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4681893A (en) * 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5216174A (en) 1988-02-22 1993-06-01 Warner-Lambert Co. Process for trans-6-[12-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5097045A (en) 1989-02-01 1992-03-17 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5003080A (en) 1988-02-22 1991-03-26 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5124482A (en) 1988-02-22 1992-06-23 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5149837A (en) 1988-02-22 1992-09-22 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5245047A (en) 1988-02-22 1993-09-14 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5103024A (en) 1990-10-17 1992-04-07 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5248793A (en) 1990-10-17 1993-09-28 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5155251A (en) 1991-10-11 1992-10-13 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate
US5298627A (en) 1993-03-03 1994-03-29 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
HRP960312B1 (en) * 1995-07-17 2001-10-31 Warner Lambert Co NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1)
IL128862A (en) 1995-07-17 2007-12-03 Warner Lambert Co [R - (R * R *)] - 2 - (4 - fluorophenyl) - ß, d - dihydroxy - 5 - (1 - methyl - ethyl) 3 - phenyl - 4 - [(phenamino) carbonyl)] - 1H - Pyrol - 1 - Patenoic acid Hydrogen salt Hydrogen crystalline (Atorostatin) Crystalline hydrate
HRP960313B1 (en) 1995-07-17 2002-08-31 Warner Lambert Co Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
DE69616358T2 (de) * 1995-07-17 2002-07-04 Warner-Lambert Co., Morris Plains Kristalline form iii des hemi calcium salzes von [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorphenyl)-beta-delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrol-1-heptansäure (atorvastatin)
IN191236B (pl) * 1999-05-25 2003-10-11 Ranbaxy Lab Ltd
SI20425A (sl) 1999-12-10 2001-06-30 LEK tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
US7501450B2 (en) * 2000-11-30 2009-03-10 Teva Pharaceutical Industries Ltd. Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
IL156055A0 (en) * 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
WO2002057228A1 (en) * 2001-01-17 2002-07-25 Biocon India Limited Atorvastatin calcium
IN190564B (pl) * 2001-04-11 2003-08-09 Cadila Heathcare Ltd
US7563911B2 (en) * 2001-08-31 2009-07-21 Morepen Laboratories Ltd. Process for the preparation of amorphous atorvastin calcium salt (2:1)

Also Published As

Publication number Publication date
CZ2002413A3 (cs) 2003-10-15
ATE480516T1 (de) 2010-09-15
KR20040081172A (ko) 2004-09-20
EA200400977A1 (ru) 2004-12-30
US7208608B2 (en) 2007-04-24
PL370495A1 (pl) 2005-05-30
CZ296967B6 (cs) 2006-08-16
HUP0402590A3 (en) 2010-06-28
EA007432B1 (ru) 2006-10-27
JP2005521685A (ja) 2005-07-21
UA76826C2 (uk) 2006-09-15
US20050131055A1 (en) 2005-06-16
EP1470106A1 (en) 2004-10-27
ES2347324T3 (es) 2010-10-28
AU2003213986A1 (en) 2003-09-04
DE60334068D1 (de) 2010-10-21
WO2003068739A1 (en) 2003-08-21
PT1470106E (pt) 2010-09-23
EP1470106B1 (en) 2010-09-08
HUP0402590A2 (hu) 2005-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL209756B1 (pl) Sposób wytwarzania amorficznej postaci soli hemiwapniowej kwasu (3R,5R) 7-[3-fenylo-4-fenylokarbamoilo-2-(4-fluorofenylo)-5-izopropylopirol-1-ilo]-3,5-dihydroksyheptanowego (atorwastatyny)
CZ2005427A3 (cs) Zpusob výroby hemivápenáté soli (E)-7-[4-(4-fluorofenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R,5S)-3,5-dihydroxy-6-heptenovékyseliny
US7994343B2 (en) Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form
EP2228370B1 (en) N-{1-[3-(2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazinyl)benzenesulfonyl)-4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-triazin-6-yl]ethyl}butyramide, the preparation method and use thereof
WO2005077916A1 (en) Salts of hmg-coa reductase inhibitors and use thereof
EP0053021A2 (en) Process for 5-aroylation of 1,2-dihydro-3H-pyrrolo(1,2-a)pyrrole-1-carboxylic esters and nitriles
EP1704144B1 (en) A method of preparation of the hemi-calcium salt of (e)-7- [4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2- [me thyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3r,5s)-3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid
CN113788766A (zh) 一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法
GB2264944A (en) 2-amino-2,4,4-trimethylpentane salt of clavulanic acid
CN1042129C (zh) 4－(3,4－二氯苯基)－3,4－二氢－1(2h)－萘酮的制备方法
RU2289572C2 (ru) Способ получения 1-(аминометил) циклогексануксусной кислоты
AU2006220258A1 (en) Process for producing atorvastatin hemicalcium
WO2007052296A2 (en) A process of preparing amorphous atorvastatin calcium
AU2009264395B2 (en) Process for the preparation of clopidogrel hydrogen sulfate crystalline form I
RU2707043C1 (ru) Способ получения гербицида имазамокса
SK5362000A3 (en) Process for the synthesis of chloropurine intermediates
EP0739885B1 (en) Process for producing 3-isoxazolecarboxylic acid
WO2003093221A1 (fr) Preparation de d-(-)-1-substitue-phenyl-2-dichloroacetoamino-3-fluoro-1-propanol a partir d'ester substitue de phenylserine de type l
CA1047484A (en) Penicillins
EP0016460B1 (en) Salicylamide esters having therapeutical activity, process for their preparation and related pharmaceutical composition
RU1772103C (ru) Способ получени 2-аминобензонитрила
SK50052006A3 (sk) Spôsob výroby amorfnej formy atorvastatínu
JPH07103115B2 (ja) ２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸の結晶化方法
JP2002069062A (ja) ３−ヒドロキシイソオキサゾールを製造する方法
CZ287240B6 (cs) Způsob výroby substituovaných hexahydro-2H-cyklopenta /b/ furan-2-onů

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20130130