EA007432B1 - Способ получения аморфной формы полукальциевой соли (3r,5r)-7-[3-фенил-4-фенилкарбамил-2-(4-фторфенил)-5-изопропилпиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты (аторвастатина) - Google Patents
Способ получения аморфной формы полукальциевой соли (3r,5r)-7-[3-фенил-4-фенилкарбамил-2-(4-фторфенил)-5-изопропилпиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты (аторвастатина) Download PDFInfo
- Publication number
- EA007432B1 EA007432B1 EA200400977A EA200400977A EA007432B1 EA 007432 B1 EA007432 B1 EA 007432B1 EA 200400977 A EA200400977 A EA 200400977A EA 200400977 A EA200400977 A EA 200400977A EA 007432 B1 EA007432 B1 EA 007432B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- solution
- salt
- fluorophenyl
- phenyl
- acid
- Prior art date
Links
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 48
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 title abstract description 52
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 6
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 title description 48
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 9
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims abstract description 6
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 102
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 71
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 40
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 20
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 19
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- -1 alkali metal cation Chemical class 0.000 claims description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 abstract description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 abstract description 2
- NPPZOMYSGNZDKY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[6-[2-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]ethyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC2OC(C)(C)OC(CC(=O)OC(C)(C)C)C2)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 NPPZOMYSGNZDKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- XQKKWWCELHKGKB-UHFFFAOYSA-L calcium acetate monohydrate Chemical compound O.[Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O XQKKWWCELHKGKB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L atorvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L 0.000 description 4
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 4
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 4
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 229940067460 calcium acetate monohydrate Drugs 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- VVRPOCPLIUDBSA-CNZCJKERSA-M sodium;(3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound [Na+].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 VVRPOCPLIUDBSA-CNZCJKERSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- BJGBAZAEWKCPHZ-MQSFZEHASA-N (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 BJGBAZAEWKCPHZ-MQSFZEHASA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001514 alkali metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Inorganic materials [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AMJQWGIYCROUQF-UHFFFAOYSA-N calcium;methanolate Chemical compound [Ca+2].[O-]C.[O-]C AMJQWGIYCROUQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
- C07F3/04—Calcium compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение представляет собой способ получения аморфной формы полукальциевой соли (3R,5R)-7-[3-фенил-4-фенилкарбамил-2-(4-фторфенил)-5-изопропилпиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты, который заключается в превращении (3R,5R)-7-[3-фенил-4-фенилкарбамил-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты или ее соли, содержащей катион М, где Мпредставляет собой катион щелочного металла или аммония общей формулы RNH, в которой R-С-Салкил, а N имеет значения от 0 до 3, без выделения промежуточного продукта в виде полукальциевой соли или другой соли, кислоты или лактона, в полукальциевую соль в растворе в результате взаимодействия с солью кальция, гидроксидом кальция или С-С-алкоголятом кальция, с последующим осаждением С-С-углеводородом или диалкиловым эфиром формулы ROR, где оба радикала Rи Rпредставляют собой С-С-алкильные группы, с получением твердой аморфной фазы. Исходную кислоту или ее соль получают из (3R,5R)-трет-бутил(6-{2-[3-фенил-4-фенилкарбамил-2-(4-фторфенил)-5-изопропилпиррол-1-ил]этил}-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4-ил)ацетата формулы II.
Description
Область техники
Изобретение относится к новому способу получения аморфной формы полукальциевой соли (3К, 5К)-7-[3-фенил-4-фенилкарбамил-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты, известной под непатентованным названием «аторвастатин». Данный препарат является важным представителем класса гиполипидемических и гипохолестерических препаратов.
Предпосылки изобретения
Аторвастатин (формула I) получают в соответствии с опубликованными патентами (США патенты №.4681893, 5003080, 5097045, 5103024, 5124482, 5149837, 5155251,5216174, 5245047, 5248793, 5273995, 5397792, 5342952) обычно из натриевой соли (3К,5К)-7-[3-фенил-4-фенилкарбамил-2-(4-фторфенил)-5изопропил-пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты и подходящей водорастворимой соли кальция, обычно ацетата или хлорида кальция.
Исходная натриевая соль (3К,5К)-7-[3-фенил-4-фенилкарбамил-2-(4-фторфенил)-5-изопропилпиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты может быть получена из соответствующей кислоты, которую обычно получают из (3К,5К)-трет-бутил-(6-{2-[3-фенил-4-фенилкарбамил-2-(4-фторфенил)-5изопропил-пиррол-1-ил]этил }-2,2-диметил-[ 1,3] диоксан-4-ил)ацетата (формула II).
Этот ключевой промежуточный продукт превращают в натриевую соль соответствующей кислоты путем перемешивания с соляной кислотой с последующей обработкой значительным избытком гидроксида натрия, при этом, однако, в реакционной смеси остается значительное количество избыточного гидроксида натрия и хлорид натрия. Подкисление с последующей экстракцией позволяет получить раствор соответствующей кислоты (формула III) без неорганических примесей. Затем полученная кислота превращается в соответствующий лактон (формула IV), который можно очистить кристаллизацией, и очищенный лактон переводят в натриевую соль посредством реакции с эквивалентом гидроксида натрия. Избыток щелочи не используют, поскольку на следующей стадии при реакции с солью кальция он образует гидроксид кальция, который невозможно полностью удалить из продукта на следующих стадиях по способу, описанному в вышеперечисленных патентах. Однако при использовании эквивалентного количества гидроксида реакция требует длительного времени и ее ход необходимо контролировать при помощи ВЭЖХ. Другим недостатком этого способа является потеря приблизительно 20% конечного продукта.
- 1 007432
IV
В зависимости от способа получения, аторвастатин может быть получен в некоторых из своих кристаллических форм или в виде аморфного вещества. В первых патентах (например, патентах США №№ 4681893 и 5273995) не содержится указаний на форму вещества, получаемого по этим патентам. В более поздних патентах (патенты США №№ 5969156 и 6121461), описывающих кристаллические формы аторвастатина, имеется указание на то, что вещество, полученное в соответствии с первыми патентами, было аморфным. В патенте ЕР 839132, в котором описан новый способ получения аморфной формы аторвастатина путем растворения кристаллического аторвастатина формулы I в негидроксилированных растворителях (в качестве примеров растворителей в патенте упоминаются тетрагидрофуран и смесь тетрагидрофурана и толуола) с последующей сушкой, также упоминается, что в ранних патентах получается аморфный аторвастатин; однако указывается, что эта методика плохо воспроизводима. Согласно нашему опыту, аторвастатин, получаемый в соответствии с ранними патентами (США 4681893, 5298627 и 5273995) не является абсолютно аморфным, в соответствии с результатами рентгеноструктурного анализа в нем имеются кристаллические компоненты (см. фиг. 1). Патент США 4681893 описывает также возможность очистки вещества неприемлемого качества путем растворения в этилацетате, фильтрации через диатомит «8ирегсе1» с последующим осаждением из раствора гексаном при температуре 50°С. Заявка на патент КапЬаху ЕаЬога1опез (МО 00/71116 А1) описывает превращение кристаллической формы аторвастатина в негидроксилированном растворителе и его осаждение из полученного раствора неполярным углеводородным растворителем. Аналогичный подход использован и в заявке на патент Еек (МО 01/42209 А1), в которой описано превращение кристаллической формы аторвастатина путем растворения в различных растворителях, как негидроксилированных, так и низших спиртах, с последующим осаждением из растворов теми растворителями, в которых аторвастатин нерастворим. Эти растворители также разнообразны, в добавление к неполярным углеводородным растворителям в их число входят и алифатические эфиры.
Целью данного изобретения была разработка нового способа получения аморфной формы полукальциевой соли (3К,5К)-7-[3-фенил-4-фенилкарбамил-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-пиррол-1-ил]-3,5дигидроксигептановой кислоты, который не имел бы недостатков описанных выше способов.
Сущность изобретения
Преимущества аморфного аторвастатина для некоторых применений подчеркивались в патенте ЕР 839132. Предметом данного изобретения является новый способ получения аморфной формы полукальциевой соли (3К,5К)-7-[3-фенил-4-фенилкарбамил-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-пиррол-1-ил]-3,5дигидроксигептановой кислоты, который заключается в превращении (3К,5К)-7-[3-фенил-4-фенилкарбамил-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты или ее соли, содержащей катион М*, где М+ представляет собой катион щелочного металла или аммония общей формулы ΚΝΝ+Η4-Ν, в которой К - С1-С5алкил, а N имеет значения от 0 до 3, без выделения промежуточного продукта в виде полукальциевой соли или другой соли, кислоты или лактона, в полу-кальциевую соль в растворе в результате взаимодействия с солью кальция, гидроксидом кальция или С1-С5-алкоголятом кальция, с последующим осаждением С1-С5-углеводородом или диалкиловым эфиром формулы ΚχΟΚ2, где оба радикала, К! и К2, представляют собой Сх-С5-алкильные группы, с получением твердой аморфной фазы.
Описанный выше способ основан на неожиданном открытии, что в этилацетате и некоторых родственных ему растворителях хорошо растворима не только соответствующая аторвастатину кислота, но и множество ее солей, например, соли натрия, калия, а также соли аммония, полученные из аммиака, первичных, вторичных и третичных аминов, а также сама полукальциевая соль.
Ниже приводится более подробное описание изобретения.
Аморфную форму аторвастатина предпочтительно получают непосредственным осаждением из раствора полукальциевой соли аторвастатина в подходящем растворителе, предпочтительно эфире С1-С5кислоты и С1-С5-спирта, из которых наиболее предпочтителен этилацетат, неполярным растворителем, предпочтительно пентаном, гексаном, гептаном или циклогексаном, или диалкиловым эфиром ΚχΟΚ2,
- 2 007432 где Κι и Κ2 представляют собой С1-С5-алкильные группы, предпочтительно диэтиловым эфиром, диизопропиловым эфиром или 7-бутилметиловым эфиром. Для повышения чистоты продукта признано полезным разбавлять раствор аторвастатина в этилацетате перед осаждением дополнительным растворителем, например, толуолом, трет-бутилметиловым эфиром или тетрагидрофураном в количестве от 5 до 95%, предпочтительнее от 30 до 70%. Аморфная форма может быть получена и при помощи обратного процесса, когда раствор полукальциевой соли в одном из подходящих растворителей добавляется к одному из указанных выше неполярных растворителей. Ни на одной из предыдущих стадий данного способа полукальциевую соль не выделяют в твердом виде и, таким образом, ни один из патентов, защищающих индивидуальные кристаллические формы этого вещества или способы превращения кристаллического аторвастатина в аморфный аторвастатин, не нарушается.
Раствор полукальциевой соли аторвастатина в подходящем растворителе, предпочтительно эфире С1-С5-кислоты и С1-С5-спирта, из которых наиболее предпочтителен этилацетат, может быть получен из раствора соответствующей свободной кислоты, полученной с использованием описанной выше методики из промежуточного вещества II. Этот раствор превращается в раствор полукальциевой соли путем встряхивания его с водным раствором гидроксида кальция, с суспензией гидроксида кальция в малом количестве воды или с раствором С1-С5-алкоголята кальция в подходящем растворителе, предпочтительно соответствующем спирте. Кроме того, можно использовать раствор любой из перечисленных выше солей аторвастатина в подходящем растворителе, предпочтительно этилацетате, и превратить его в раствор полукальциевой соли аторвастатина путем встряхивания с подходящей водорастворимой солью кальция, предпочтительно с ацетатом кальция. Избыток использованных солей затем легко удалить промыванием раствора аторвастатина в органическом растворителе водой или водными растворами, например, раствором соли, а затем водой. В зависимости от используемой осаждающей системы и способа осаждения раствор полукальциевой соли аторвастатина может быть использован далее на следующей стадии без осушения или предварительно осушен подходящим осушителем, предпочтительно сульфатом натрия, кальция или магния.
Подходящие водорастворимые соли аторвастатина могут быть предпочтительно получены из раствора соответствующей свободной кислоты, синтезированной по описанным выше методикам из промежуточного вещества формулы II. Этот раствор далее превращается в соответствующую соль путем добавления раствора гидроксида щелочного металла в воде, аммиака в воде или соответствующего амина в воде с последующим встряхиванием. Предпочтительно использовать такие амины, как триэтиламин, которые являются жидкостями при нормальных условиях, потому что их можно добавлять к раствору свободной кислоты без использования растворителя. Растворы полученных солей можно в этих случаях сразу, без очистки использовать для превращения в раствор полукальциевой соли аторвастатина в соответствии с приведенной выше методикой. Растворы некоторых описанных ранее солей аторвастатина можно на этой стадии упарить и очистить путем кристаллизации из подходящего растворителя. Раствор натриевой или калиевой солей аторвастатина могут быть также успешно получены непосредственно после проведения реакции превращения промежуточного вещества формулы II. На конечной стадии в раствор, содержащий соответствующий хлорид щелочного металла и натриевую или калиевую соль аторвастатина, добавляют избыток использованного гидроксида щелочного металла. Было неожиданно обнаружено, что путем многократной экстракции этого раствора подходящим растворителем, чаще всего сложным эфиром С1 -С5 кислоты и С1 -С5спирта, из которых наиболее предпочтителен этилацетат, соответствующая соль может быть почти количественно перенесена в органическую фазу, и в таком виде использоваться в дальнейших превращениях, как описано выше.
Рентгеновская дифрактограмма аторвастатина, полученного по способу, описанному в настоящем изобретении, показывает, что его структура абсолютно аморфна (см. фиг. 2).
Изобретение далее иллюстрируется приложенными рисунками и примерами. Примеры, иллюстрирующие наиболее предпочтительные альтернативы получения аторвастатина по этому изобретению, носят только иллюстративный характер и ни в коей мере не ограничивают объем охраны изобретения.
Краткое описание рисунков
Фиг. 1 представляет собой рентгеновскую дифрактограмму аторвастатина, полученного по способу, описанному в патенте США № 5298627.
Фиг. 2 представляет собой рентгеновскую дифрактограмму аторвастатина, полученного по способу, описанному в данном изобретении.
Примеры
Пример 1.
К навеске эфира формулы II (5 г, 7.6 ммоль) добавляли тетрагидрофуран (75 мл), а затем, после растворения вещества, 10% НС1 (17 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. После этого в раствор в течение 5 мин добавили 40 % раствор ΝαΟΗ (10мл), температура при этом не поднималась выше 35°С; получившуюся гетерогенную смесь интенсивно перемешивали в течение 15 ч, после чего вылили в делительную воронку, содержащую деминерализованную воду (150 мл) и гексан (50 мл). После встряхивания органический слой отделили, а водный слой экстрагировали смесью гексана (40 мл) и тетрагидрофурана (10 мл). После полного разделения водный слой экстрагировали этилацетатом (1
- 3 007432 х 40 мл, 4 х 20 мл). Экстракт в этилацетате затем трижды встряхивали с деминерализованной водой (5 мл), содержащей 1 г ацетата кальция в 5 мл воды. Получившийся экстракт в этилацетате промывали деминерализованной водой (2x5 мл) и сконцентрировали в вакуумном испарителе до объема 20 мл. После фильтрации чистый раствор добавляли по каплям к гексану (200 мл) в течение 5 мин при интенсивном перемешивании, затем смесь перемешивали еще 20 мин, нерастворимую фракцию отделяли на вакуумфильтре, промывали гексаном (20 мл) и высушивали в вакууме при комнатной температуре. Было получено 4.1 г аморфного аторвастатина.
Пример 2.
Использовали способ, описанный в примере 1, однако для гидролиза эфира использовали гидроксид калия, а не гидроксид натрия, что привело к получению калиевой соли аторвастатина. Дальнейшая обработка была аналогична способу, описанному в примере 1.
Пример 3.
К навеске эфира формулы II (5 г, 7,6 ммоль) добавили тетрагидрофуран (75 мл), а затем, после растворения вещества, 10% НС1 (17 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем в раствор в течение 5 мин добавили 40% раствор ΝαΟΗ (10мл), получившуюся гетерогенную смесь интенсивно перемешивали в течение 17 ч, после чего вылили в делительную воронку, содержащую деминерализованную воду (150 мл) и гексан (50 мл). После встряхивания органический слой отделили, а водный слой экстрагировали смесью гексана (40 мл) и тетрагидрофурана (10 мл). После полного разделения водный слой экстрагировали этилацетатом (1 х 40 мл, 3 х 20 мл). После упаривания экстракта получили 4 г натриевой соли аторвастатина. После перекристаллизации из этанола соль растворили в этилацетате (100 мл), и раствор трижды встряхивали с деминерализованной водой (5 мл), содержащей 1 г ацетата кальция в 5 мл воды. Полученный раствор в этилацетате промывали деминерализованной водой (2x5 мл) и после осушения сульфатом магния концентрировали в вакуумном испарителе до объема 30 мл. После фильтрации чистый раствор добавляли по каплям к гексану (200 мл) в течение 5 мин. при интенсивном перемешивании, затем смесь перемешивали еще 20 мин, нерастворимую фракцию отделяли на вакуум-фильтре, промывали гексаном (20 мл) и высушивали в вакууме при комнатной температуре. Было получено 3.1 г аморфного аторвастатина.
Пример 4.
К навеске эфира формулы II (5 г, 7.6 ммоль) добавили тетрагидрофуран (75 мл), а затем, после растворения вещества, 10% НС1 (17 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. После этого в раствор в течение 5 мин добавили 40 % раствор ΝαΟΗ (10мл), получившуюся гетерогенную смесь интенсивно перемешивали в течение 17 ч, после чего вылили в делительную воронку, содержащую деминерализованную воду (150 мл) и гексан (50 мл). Водный слой подкислили 10% НС1 до рН=3 и экстрагировали этилацетатом (4 х 20 мл). Полученный экстракт перемешивали со смесью гидроксида кальция (0.87 г) в деминерализованной воде (15 мл) в течение 20 мин. После этого водный слой отделили, экстракт промыли деминерализованной водой (2x5 мл) и сушили сульфатом магния (10 г) в течение 1
ч. В осушенный экстракт при перемешивании добавили гексан (160 мл) и через 1 ч отделили нерастворимую фракцию на вакуум-фильтре. После сушки было получено 3.3 г аморфного аторвастатина.
Пример 5.
Использовался способ, описанный в примере 4, однако для превращения кислоты аторвастатина в ее кальциевую соль вместо гидроксида кальция применяли метилат кальция в метаноле. Дальнейшая обработка аналогично способу, описанному в примере 4.
Пример 6.
Навеску эфира формулы II (8.7 г, 13.3 ммоль) при перемешивании поместили в круглую колбу, содержащую смесь тетрагидрофурана (100 мл) и 10% НС1 (30 мл, 0.082 моль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем в течение 15 мин в раствор добавили по каплям 30% раствор ΝαΟΗ (24 мл, 7.2 г, 0.18 моль); реакционная смесь разогрелась и стала мутной. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч, после чего вылили в делительную воронку, содержащую гексан (100 мл) и деминерализованную воду (300 мл). После тщательного встряхивания и разделения слоев нижний водный слой встряхивали с добавлением дополнительного количества гексана (2x50 мл). Промытый водный слой подкислили 10% НС1 до рН=4 и экстрагировали дихлорметаном (1 х 100 мл, 2 х 50 мл, 2 х 25 мл), органический слой промыли насыщенным раствором соли (2 х 25 мл) и высушили над Са8О4 (25 г) в течение ночи. Затем осушитель отфильтровали, промыли сухим дихлорметаном (50 мл), после чего в объединенные органические растворы добавили раствор триэтиламина (3 мл, 21.5 ммоль) в сухом дихлорметане (20 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 0,5 ч раствор упарили до сухого вещества в ротационном вакуумном испарителе. Полученную твердую пену (приблизительно 10-11 г) смешали с сухим дихлорметаном (25 мл) и вновь упарили до сухого вещества (приблизительно 9 г). Эту процедуру повторили еще раз, после чего получили 8.34 г желтоватой твердой пены соли триэтиламмония (12.6 ммоль, 95%). Соль триэтиламмония растворили в этилацетате (50 мл) и перенесли раствор в делительную воронку. Затем в делительную воронку добавили раствор моногидрата ацетата кальция (1.2 г, 6.8 ммоль) в деминерализованной воде (10 мл), и содержимое делительной воронки встряхивали. После разделения водный слой удалили, органический слой
- 4 007432 встряхивали с водой (2x10 мл) и сушили сульфатом магния. После отделения органический слой промыли толуолом (50 мл) и при интенсивном перемешивании при комнатной температуре добавили по каплям гексан (25 мл). Затем температуру смеси подняли до 50°С и при этой температуре перемешивали до исчезновения образовавшейся сначала мутности. При интенсивном перемешивании смеси позволили охладиться до 30 °С (раствор вновь стал мутным) и при этой температуре по каплям добавили гексан (100 мл) без дополнительного нагревания. Смесь перемешивали при комнатной температуре еще 10 мин, по каплям добавили оставшееся количество гексана (100 мл) и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Полученный таким образом аторвастатин отделили на вакуум-фильтре, промыли гексаном (25 мл), высушили в вакууме до постоянного веса и растерли в агатовой ступке. Было получено 5.6 г аморфного аторвастатина.
Пример 7.
Навеску эфира формулы II (1 г) при перемешивании добавили к смеси тетрагидрофурана (20 мл) и 10% НС1 (3.5 мл), полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 ч. Затем в течение 15 минут по каплям добавили к реакционной смеси 40 % раствор ΝαΟΗ (2 мл), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч, после чего вылили в делительную воронку, содержащую гексан (10 мл) и деминерализованную воду (30 мл). После тщательного встряхивания и разделения слоев нижний водный слой встряхивали с дополнительным количеством гексана (2x5 мл). Промытый водный слой подкислили 10% НС1 до рН=4 и экстрагировали диэтиловым эфиром (2x10 мл, 2x5 мл), органический слой промыли насыщенным раствором соли (2x5 мл) и высушили над Να23Ο4. Затем осушитель отфильтровали, промыли сухим диэтиловым эфиром, после чего в объединенный раствор добавили триэтиламин (0.3 мл) и раствор упарили до сухого вещества в ротационном вакуумном испарителе при комнатной температуре при перемешивании в течение 0,5 ч. Полученная твердая пена была смешана с сухим диэтиловым эфиром (25 мл) и смесь вновь упарена до сухого вещества (приблизительно 0.9 г). Соль триэтиламмония растворили в этилацетате (10 мл) и раствор перенесли в делительную воронку. В воронку был добавлен раствор моногидрата ацетата кальция (0.13 г) в деминерализованной воде (1 мл), и содержимое воронки встряхивали. После удаления водного слоя органический слой встряхивали с водой. После разделения к органическому слою по каплям при интенсивном перемешивании при комнатной температуре добавляли пентан. После добавления приблизительно 3 мл пентана раствор значительно помутнел. Смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем к смеси быстро добавили по каплям еще 7.5 мл пентана и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего оставили на ночь. Полученный таким образом аторвастатин отделили на вакуумфильтре, промыли пентаном (2 мл), высушили на воздухе до постоянного веса и растерли в агатовой ступке. Было получено 0,6 г аморфного аторвастатина.
Пример 8.
Использовался способ, описанный в примере 7, однако для экстракции кислоты применялся не диэтиловый эфир, а этилацетат. Было получено аналогичное количество аторвастатина.
Пример 9.
Использовался способ, описанный в примере 7, однако для осаждения применялся не пентан, а гексан. Было получено аналогичное количество аторвастатина.
Пример 10.
Использовали способ, описанный в примере 7, однако для осаждения применяли не пентан, а гептан. Было получено аналогичное количество аторвастатина.
Пример 11.
Использовали способ, описанный в примере 7, однако для осаждения применяли не пентан, а циклогексан. Было получено аналогичное количество аторвастатина.
Пример 12.
Использовали способ, описанный в примере 7, однако для осаждения применялся не пентан, а диэтиловый эфир. Было получено аналогичное количество аторвастатина.
Пример 13.
Использовали способ, описанный в примере 7, однако для осаждения применяли не пентан, а диизопропиловый эфир. Было получено аналогичное количество аторвастатина.
Пример 14.
Использовали способ, описанный в примере 7, однако для осаждения применяли не пентан, а третбутилметиловый эфир. Было получено аналогичное количество аторвастатина.
Пример 15.
Использовали способ, описанный в примере 7, однако перед осаждением гексаном раствор аторвастатина в этилацетате разбавили 5 мл толуола.
Пример 16.
Использовали способ, описанный в примере 7, однако перед осаждением гексаном раствор аторвастатина в этилацетате разбавили 3 мл трет-бутилметилового эфира.
- 5 007432
Пример 17.
Использовали способ, описанный в примере 7, однако перед осаждением гексаном раствор аторвастатина в этилацетате разбавили 10 мл тетрагидрофурана.
Пример 18.
Навеску эфира формулы II (1 г) при перемешивании добавили к смеси тетрагидрофурана (15 мл) и 10% НС1 (3.5 мл), полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем в течение 15 мин по каплям добавили к реакционной смеси 40% раствор ХаОН (2 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч, после чего вылили в делительную воронку, содержащую гексан (10 мл) и деминерализованную воду (30 мл). После тщательного встряхивания и разделения слоев нижний водный слой встряхивали с дополнительным количеством гексана (2x5 мл). Промытый водный слой подкислили 10% НС1 до рН=4 и экстрагировали дихлорметаном (1x10 мл, 2x5 мл), к органическому слою добавили триэтиламин (0.3 мл) и высушили над М§ЗО4. Затем осушитель отфильтровали, промыли сухим дихлорметаном, после чего объединенный органический раствор упарили до постоянного веса в ротационном вакуумном испарителе (приблизительно 0,85 г.). Соль триэтиламмония растворили в этилацетате (10 мл) и раствор перенесли в делительную воронку. В воронку добавили раствор моногидрата ацетата кальция (0.13 г) в деминерализованной воде (1 мл), и содержимое воронки встряхивали. После отделения водного слоя органический слой встряхивали с водой. После разделения к органическому слою по каплям при интенсивном перемешивании при комнатной температуре добавляли гексан. Полученный таким образом аторвастатин отделили на вакуум-фильтре, промыли гексаном (2 мл), высушили на воздухе до постоянного веса и растерли в агатовой ступке. Было получено 0.6 г аморфного аторвастатина.
Пример 19.
К навеске эфира формулы II (5 г, 7.6 ммоль) добавили тетрагидрофуран (75 мл) и, после полного растворения вещества, 10% НС1 (17 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем в течение 5 мин по каплям добавили к реакционной смеси 40% раствор ХаОН (10 мл), и неоднородную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч, после чего вылили в делительную воронку, содержащую деминерализованную воду (150 мл) и гексан (50 мл). После тщательного встряхивания и повторной экстракции гексаном водный слой подкислили 5 мл концентрированной НС1 и экстрагировали этилацетатом (4 х 20 мл). После промывания раствором соли (2x10 мл) к органическому слою добавили триэтиламин (1.5 мл), и трижды встряхивали с деминерализованной водой (10 мл), содержавшей всего 1г ацетата кальция на 10 мл воды. Полученный раствор промывали деминерализованной водой (2x5 мл) и сушили сульфатом магния (10 г) в течение 1 ч. После этого к осушенному раствору при интенсивном перемешивании добавили гексан (50 мл). Полученную таким образом нерастворимую субстанцию после перемешивания в течение 1 ч отделили на вакуум-фильтре. После сушки было получено 3,35 г аморфного аторвастатина.
Пример 20.
Использовался способ, описанный в примере 19, однако вместо триэтиламина было использовано эквивалентное количество 40% водного раствора метиламина.
Пример 21.
Использовался способ, описанный в примере 19, однако вместо триэтиламина было использовано эквивалентное количество 35% водного раствора аммиака.
Claims (8)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения аморфной формы полукальциевой соли (3К,5К)-7-[3-фенил-4-фенилкарбамил2-(4-фторфенил)-5-изопропилпиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты формулы (I) характеризующийся тем, что (3К,5К)-трет-бутил-(6-{2-[3-фенил-4-фенилкарбамил-2-(4-фторфенил)-5изопропилпиррол-1 -ил]этил }-2,2-диметил-[1,3] диоксан-4-ил)ацетат формулы II- 6 007432 подвергают сначала кислотному гидролизу, а затем щелочному гидролизу с образованием соли (3К,5К)7-[3-фенил-4-фенилкарбамил-2-(4-фторфенил)-5-изопропилпиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты с щелочным металлом, которую затем после необязательного подкисления экстрагируют органическим растворителем, выбранным из группы сложных эфиров С1-С5-кислот и С1-С5-спиртов, и после операций очистки превращают путем обработки солью кальция, гидроксидом кальция или С1-С5алкоголятом кальция в полукальциевую соль, которую осаждают с помощью С5-С12-углеводорода или диалкилового эфира формулы К1ОК2, где К1 и К2 представляют собой С1-С5-алкильные группы.
- 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что раствор соли (3К,5К)-7-[3-фенил-4-фенилкарбамил-2-(4фторфенил)-5-изопропил-пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты с катионом щелочного металла, полученный из соединения формулы (II), содержащий избыток хлорида и гидроксида соответствующего катиона, подкисляют и экстрагируют с получением раствора (3К,5К)-7-[3-фенил-4фенилкарбамил-2-(4-фторфенил)-5-изопропилпиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты, который затем превращают путем реакции с гидроксидом или алкоголятом кальция в раствор полукальциевой соли.
- 3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что раствор (3К,5К)-7-[3-фенил-4-фенилкарбамил-2-(4фторфенил)-5-изопропилпиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты в соответствующем сложном эфире С1-С5-кислоты и С1-С5-спирта превращают в раствор соли щелочного металла.
- 4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что полукальциевую соль осаждают из раствора в этилацетате.
- 5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что осаждение проводят путем добавления неполярного растворителя, выбранного из группы, включающей пентан, гексан, гептан, циклогексан, или диалкилового эфира формулы К1ОК2, где К1 и К2 - С1-С5-алкильные группы, к раствору полукальциевой соли (3К,5К)-7-[3-фенил-4-фенилкарбамил-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты в соответствующем растворителе.
- 6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что раствор полукальциевой соли (3К,5К)-7-[3фенил-4-фенилкарбамил-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты в сложном эфире С1-С5-кислоты и С1-С5-спирта добавляют к неполярному растворителю, выбранному из группы, включающей пентан, гексан, гептан и циклогексан, или к диалкиловому эфиру формулы К1ОК2, где К1 и К2 - С1-С5-алкильные группы.
- 7. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что раствор полукальциевой соли (3К,5К)-7-[3фенил-4-фенилкарбамил-2-(4-фторфенил)-5-изопропилпиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты в сложном эфире перед осаждением разбавляют 5-95%, предпочтительно 30-70%, дополнительного растворителя.
- 8. Способ по п.7, отличающийся тем, что в качестве дополнительного растворителя используют толуол, трет-бутилметиловый эфир или тетрагидрофуран.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20020413A CZ296967B6 (cs) | 2002-02-01 | 2002-02-01 | Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) |
| PCT/CZ2003/000007 WO2003068739A1 (en) | 2002-02-01 | 2003-01-30 | Method of manufacturing an amorphous form of the hemi-calcium salt of (3r, 5r) 7- 3-phenyl-4-phenylcarbamoyl-2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-pyrrol-1-yl!-3, 5-dihydroxyheptanoic acid (atorvastatin) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200400977A1 EA200400977A1 (ru) | 2004-12-30 |
| EA007432B1 true EA007432B1 (ru) | 2006-10-27 |
Family
ID=27674298
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200400977A EA007432B1 (ru) | 2002-02-01 | 2003-01-30 | Способ получения аморфной формы полукальциевой соли (3r,5r)-7-[3-фенил-4-фенилкарбамил-2-(4-фторфенил)-5-изопропилпиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты (аторвастатина) |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7208608B2 (ru) |
| EP (1) | EP1470106B1 (ru) |
| JP (1) | JP2005521685A (ru) |
| KR (1) | KR20040081172A (ru) |
| AT (1) | ATE480516T1 (ru) |
| AU (1) | AU2003213986A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ296967B6 (ru) |
| DE (1) | DE60334068D1 (ru) |
| EA (1) | EA007432B1 (ru) |
| ES (1) | ES2347324T3 (ru) |
| HU (1) | HUP0402590A3 (ru) |
| PL (1) | PL209756B1 (ru) |
| PT (1) | PT1470106E (ru) |
| UA (1) | UA76826C2 (ru) |
| WO (1) | WO2003068739A1 (ru) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2520740C (en) * | 2003-04-11 | 2012-06-05 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Process for the preparation of amorphous calcium salt of atorvastatin |
| AU2003247327A1 (en) * | 2003-07-15 | 2005-01-28 | Eos Eczacibasi Ozgun Kimyasal Urunler Sanyi Ve Ticaret A.S. | Process for the preparation of amortphous atorvastatin calcium without interconversion of any crystalline form |
| PT1727795E (pt) * | 2004-03-17 | 2012-04-11 | Ranbaxy Lab Ltd | Processo para a produção de atorvastatina cálcica na forma amorfa |
| HUE029911T2 (en) * | 2004-07-16 | 2017-04-28 | Lek Pharmaceuticals | Products of atorvastatin calcium oxidative degradation |
| WO2006011155A1 (en) * | 2004-07-26 | 2006-02-02 | Apollo International Limited | One pot process for amorphous atorvastain calcium |
| JP2008510798A (ja) * | 2004-08-27 | 2008-04-10 | バイオコン・リミテッド | 非晶質アトルバスタチンカルシウムのための方法 |
| TW200630335A (en) * | 2004-10-18 | 2006-09-01 | Teva Pharma | Processes for preparing amorphous atorvastatin hemi-calcium |
| WO2006048893A2 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Morepen Laboratories Limited | A process for synthesis of large particle size statin compounds |
| CA2499047A1 (en) * | 2005-03-01 | 2006-09-01 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for producing atorvastatin hemicalcium |
| GB2424880A (en) * | 2005-04-06 | 2006-10-11 | Generics | Crystalline forms of atorvastatin sodium, processes for their preparation and their use in inhibiting HMG-CoA reductase |
| EP1928823B1 (en) | 2005-08-15 | 2014-10-08 | Arrow International Limited | Process for preparing crystalline sodium salt of ATORVASTATIN |
| CN101268047B (zh) | 2005-08-15 | 2012-11-07 | 箭锋国际有限公司 | 结晶和无定形阿托伐他汀钠 |
| ES2270722B1 (es) * | 2005-09-15 | 2008-03-01 | Ercros Industrial, S.A. | Procedimiento para la obtencion de atorvastatina calcica amorfa. |
| HU227696B1 (en) * | 2006-04-13 | 2011-12-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Zinc salt of rosuvastatin, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| US20100113802A1 (en) * | 2006-11-02 | 2010-05-06 | Cadila Pharmaceuticals Limited | Process for preparing amorphous atorvastatin hemi calcium salt and its itermediate |
| KR100833439B1 (ko) * | 2007-01-02 | 2008-05-29 | 씨제이제일제당 (주) | 비결정형 아토르바스타틴 칼슘의 개선된 제조방법 |
| EP2075246A1 (en) | 2007-12-27 | 2009-07-01 | M. J. Institute of Research | A process for preparation of amorphous form of atorvastatin hemi-calcium salt |
| WO2009139730A1 (en) * | 2008-05-13 | 2009-11-19 | Ulkar Kimya San. Ve Tic. A.S. | Preparation of novel non-crystalline forms of atorvastatin calcium |
| KR101050722B1 (ko) * | 2008-12-02 | 2011-07-21 | 대웅바이오 주식회사 | 무정형 아토르바스타틴 칼슘염의 제조방법 |
| EP2327682A1 (en) * | 2009-10-29 | 2011-06-01 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates |
| SI2373609T1 (sl) * | 2008-12-19 | 2013-12-31 | Krka, D.D., Novo Mesto | Uporaba amfifilnih spojin za kontrolirano kristalizacijo statinov in intermediatov statinov |
| US8115015B2 (en) * | 2009-01-26 | 2012-02-14 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| CZ201039A3 (cs) | 2010-01-19 | 2011-07-27 | Zentiva, K. S | Zpusob prumyslové výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) s vysokým specifickým povrchem a jeho použití v lékové forme |
| EP2560951B1 (en) * | 2010-04-19 | 2016-05-25 | DSM Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Production of atorvastatin low in ether impurities |
| CN108774164A (zh) * | 2018-05-29 | 2018-11-09 | 宣城美诺华药业有限公司 | 一种阿托伐他汀钙合成方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992006968A1 (en) * | 1990-10-17 | 1992-04-30 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl-6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate |
| US5273995A (en) * | 1989-07-21 | 1993-12-28 | Warner-Lambert Company | [R-(R*R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl-3-phenyl-4-[(phenylamino) carbonyl]- 1H-pyrrole-1-heptanoic acid, its lactone form and salts thereof |
| WO2001042209A1 (en) * | 1999-12-10 | 2001-06-14 | Lek Pharmaceutical And Chemical Company D.D. | Process for the preparation of amorphous atorvastatin |
| WO2002083638A1 (en) * | 2001-04-11 | 2002-10-24 | Cadila Healthcare Limited | Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4681893A (en) * | 1986-05-30 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5149837A (en) | 1988-02-22 | 1992-09-22 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5216174A (en) | 1988-02-22 | 1993-06-01 | Warner-Lambert Co. | Process for trans-6-[12-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5245047A (en) | 1988-02-22 | 1993-09-14 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5097045A (en) | 1989-02-01 | 1992-03-17 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5124482A (en) | 1988-02-22 | 1992-06-23 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5003080A (en) | 1988-02-22 | 1991-03-26 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5248793A (en) | 1990-10-17 | 1993-09-28 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate |
| US5155251A (en) | 1991-10-11 | 1992-10-13 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate |
| US5298627A (en) | 1993-03-03 | 1994-03-29 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| EP0848704B2 (en) * | 1995-07-17 | 2009-12-16 | Warner-Lambert Company LLC | Form iii crystalline ¬r-(r*,r*) -2-(4-fluorophenyl)-beta-delta-dihydroxy-5-(1-methyl-ethyl)-3-phenyl-4-¬(phenylamino)carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin) |
| PL193479B1 (pl) * | 1995-07-17 | 2007-02-28 | Warner Lambert Co | Formy krystaliczne hydratu atorwastatyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca formę krystaliczną I hydratu atorwastatyny oraz jej zastosowanie |
| HRP960313B1 (en) | 1995-07-17 | 2002-08-31 | Warner Lambert Co | Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) |
| HRP960312B1 (en) * | 1995-07-17 | 2001-10-31 | Warner Lambert Co | NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1) |
| IN191236B (ru) * | 1999-05-25 | 2003-10-11 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| US7501450B2 (en) * | 2000-11-30 | 2009-03-10 | Teva Pharaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| IL156055A0 (en) * | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| WO2002057228A1 (en) * | 2001-01-17 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | Atorvastatin calcium |
| CA2456095C (en) * | 2001-08-31 | 2010-05-11 | Morepen Laboratories Ltd. | An improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt (2:1) |
-
2002
- 2002-02-01 CZ CZ20020413A patent/CZ296967B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-30 DE DE60334068T patent/DE60334068D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-30 UA UA20040907211A patent/UA76826C2/ru unknown
- 2003-01-30 JP JP2003567871A patent/JP2005521685A/ja active Pending
- 2003-01-30 US US10/502,632 patent/US7208608B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-30 HU HU0402590A patent/HUP0402590A3/hu unknown
- 2003-01-30 WO PCT/CZ2003/000007 patent/WO2003068739A1/en active Application Filing
- 2003-01-30 EA EA200400977A patent/EA007432B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-01-30 PT PT03709588T patent/PT1470106E/pt unknown
- 2003-01-30 AT AT03709588T patent/ATE480516T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-01-30 KR KR10-2004-7011960A patent/KR20040081172A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-01-30 AU AU2003213986A patent/AU2003213986A1/en not_active Abandoned
- 2003-01-30 ES ES03709588T patent/ES2347324T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-30 EP EP03709588A patent/EP1470106B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-30 PL PL370495A patent/PL209756B1/pl not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5273995A (en) * | 1989-07-21 | 1993-12-28 | Warner-Lambert Company | [R-(R*R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl-3-phenyl-4-[(phenylamino) carbonyl]- 1H-pyrrole-1-heptanoic acid, its lactone form and salts thereof |
| WO1992006968A1 (en) * | 1990-10-17 | 1992-04-30 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl-6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate |
| WO2001042209A1 (en) * | 1999-12-10 | 2001-06-14 | Lek Pharmaceutical And Chemical Company D.D. | Process for the preparation of amorphous atorvastatin |
| WO2002083638A1 (en) * | 2001-04-11 | 2002-10-24 | Cadila Healthcare Limited | Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| BROWER, PHILIP L. ET AL.: "The synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxane-4-acetate, a key intermediate for the preparation of CI-981, a high potent, tissue selective inhibitor of HMG-CoA reductase", TETRAHEDRON LETTERS (1992), 33(17), 2279-82 , XP000608147, page 2284, line 3 - line 15; figure 1 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| UA76826C2 (ru) | 2006-09-15 |
| WO2003068739A1 (en) | 2003-08-21 |
| EA200400977A1 (ru) | 2004-12-30 |
| HUP0402590A2 (hu) | 2005-03-29 |
| ES2347324T3 (es) | 2010-10-28 |
| US7208608B2 (en) | 2007-04-24 |
| ATE480516T1 (de) | 2010-09-15 |
| DE60334068D1 (de) | 2010-10-21 |
| PL209756B1 (pl) | 2011-10-31 |
| US20050131055A1 (en) | 2005-06-16 |
| JP2005521685A (ja) | 2005-07-21 |
| EP1470106B1 (en) | 2010-09-08 |
| PL370495A1 (en) | 2005-05-30 |
| CZ296967B6 (cs) | 2006-08-16 |
| HUP0402590A3 (en) | 2010-06-28 |
| KR20040081172A (ko) | 2004-09-20 |
| AU2003213986A1 (en) | 2003-09-04 |
| CZ2002413A3 (cs) | 2003-10-15 |
| EP1470106A1 (en) | 2004-10-27 |
| PT1470106E (pt) | 2010-09-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA007432B1 (ru) | Способ получения аморфной формы полукальциевой соли (3r,5r)-7-[3-фенил-4-фенилкарбамил-2-(4-фторфенил)-5-изопропилпиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты (аторвастатина) | |
| AU593295B2 (en) | Paroxetine hydrochloride hemihydrate | |
| CZ2005427A3 (cs) | Zpusob výroby hemivápenáté soli (E)-7-[4-(4-fluorofenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R,5S)-3,5-dihydroxy-6-heptenovékyseliny | |
| WO2004013147A1 (en) | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel | |
| EP1879862A2 (en) | Magnesium salts of hmg-coa reductase inhibitors | |
| EP1704144B1 (en) | A method of preparation of the hemi-calcium salt of (e)-7- [4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2- [me thyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3r,5s)-3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid | |
| US7615647B2 (en) | Process for producing atorvastatin hemicalcium | |
| WO2007088553A1 (en) | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt | |
| JP2008510798A (ja) | 非晶質アトルバスタチンカルシウムのための方法 | |
| EA023769B1 (ru) | Способ получения солей розувастатина | |
| WO2005073187A1 (en) | Improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium | |
| KR101050722B1 (ko) | 무정형 아토르바스타틴 칼슘염의 제조방법 | |
| US20050165242A1 (en) | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium | |
| WO2006048888A1 (en) | Novel process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt | |
| WO2005033078A1 (en) | Process for the production of atorvastatin calcium | |
| SK50052006A3 (sk) | Spôsob výroby amorfnej formy atorvastatínu | |
| CZ2005573A3 (cs) | Zpusob výroby krystalické formy hemivápenaté soli(3R, 5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorofenyl)-5-isopropylpyrrol-1-y-1]-3,5 dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): KZ RU |