PT1470106E - Um método de fabricar uma forma amorfa do sal hemi-cálcico do ácido (3r,5r)-7-3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4- fluorofenil)-5-isopropil-pirrol-1-il-3,5-di-hidroxiheptanóico (atorvastatina) - Google Patents

Um método de fabricar uma forma amorfa do sal hemi-cálcico do ácido (3r,5r)-7-3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4- fluorofenil)-5-isopropil-pirrol-1-il-3,5-di-hidroxiheptanóico (atorvastatina) Download PDF

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Jan Stach
Stanislav Radl
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Zentiva Ks
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ΡΕ1470106 1 DESCRIÇÃO "UM MÉTODO DE FABRICAR UMA FORMA AMORFA DO SAL HEMI-CALCICO DO ÁCIDO (3R,5R)—7—3—FENIL—4—FENILCARBAMOIL—2—(4— FLUOROFENIL)-5-ISOPROPIL-PIRROL-1-IL-3,5-DI-HIDROXI-HEPTANÓICO (ATORVASTATINA)"
Domínio Técnico A invenção diz respeito a um novo método de fabricar uma forma amorfa do sal hemi-cálcico do ácido (3R,5R)-7-[3-fenil-4-fenicarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-pirrol-l-il]-3,5-di-hidroxi-heptanóico, conhecido pelo denominação comum internacional de atorvastatina. 0 fármaco referido é um representante importante de medicamentos hipolipidémicos e hipocolesterolémicos. Técnica Anterior A atorvastatina (fórmula I) é fabricada de acordo com patentes publicadas (patentes US Nos. 4.681.893; 5.003.080; 5.097.045; 5.103.024; 5.124.482; 5.149.837; 5.155.251; 5.216.174; 5.245.047; 5.248.793; 5.273.995; 5.397.792; 5.342.952) ou com, e.g., Tetrahedron Letters 1992, 33, 2283-2284, em geral a partir do sal sódico do ácido (3R,5R)7-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-pirrol-l-il]-3,5-di-hidroxi-heptanóico e de um 2 ΡΕ1470106 sal de cálcio adequado, solúvel em água, preferivelmente a partir de acetato ou de cloreto de cálcio. 0 sal de sódio do ácido (3R,5R)-7-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-pirrol-l-il]-3,5-di-hidroxi-heptanóico de que se parte, pode ser obtido a partir do ácido referido, o qual normalmente se obtém a partir de (3R,5R)-(6-{2-[3—fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-pirrol-l-il]-etil}-2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4-il)-acetato de tert-butilo (fórmula II).
t íi
Este intermediário chave é transformado no sal sódico do ácido respectivo misturando-o em primeiro lugar com ácido clorídrico e, mais tarde, com um grande excesso de hidróxido de sódio, o qual é, no entanto, acompanhado por uma grande quantidade de excesso de hidróxido e também de cloreto de sódio. Uma acidificação seguida por uma extracção permite então obter uma solução do ácido respectivo (fórmula III) isenta de quaisquer impurezas inorgânicas. 0 ácido que deste modo se obteve é transformado na 3 ΡΕ1470106 lactona respectiva (fórmula IV) , que se pode purificar por cristalização, e depois transforma-se a lactona purificada no sal sódico misturando-a com um equivalente de hidróxido de sódio; não se pode utilizar um excesso porque formar-se-ia no passo seguinte, em conjunto com o sal cálcico, hidróxido de cálcio que não se conseguiria remover por completo do produto nos passos de isolamento de acordo com as patentes acima. No entanto, quando se utiliza um equivalente do hidróxido, a reacção leva tempo e tem que se monitorizado o seu decurso por HPLC. Outra desvantagem deste processo é a perda de cerca de 20 % do rendimento.
III
(V
Consoante o modo de levar a cabo a sua síntese, obtém-se a atorvastat ina sob uma das suas formas cristalinas ou como atorvastatina amorfa, nas patentes originais (por exemplo as patentes US Nos. 4.681.893 e 5.273.995) não é feita nenhuma menção da forma da substância obtida por estas patentes. Patentes posteriores (as patentes US Nos. 5.969.156 e 6.121.461), que descrevem formas cristalinas da atorvastatina, sugerem que a 4 ΡΕ1470106 substância obtida de acordo com as patentes originais era amorfa. A patente EP 839.132, que descreve um novo método de se obter a forma amorfa da atorvastatina por dissolução de atorvastatina cristalina com a forma I num solvente não hidroxilado (a patente menciona o tetra-hidrofurano e uma mistura de tetra-hidrofurano com tolueno a titulo de exemplos desses solventes) seguindo-se uma secagem, repete mais uma vez que das patentes originais se obtém atorvastatina amorfa, mas que esse método é difícil de reproduzir. De acordo com a nossa experiência, a atorvastatina obtida de acordo com as patentes anteriores (US 4.681.893, 5.298.627 e 5.273.995) não é perfeitamente amorfa e denota, de acordo com uma análise por raios-X, a presença de componentes cristalinas (veja-se a Fig. 1). A patente original US 4.681.893 também descreve a possibilidade de se levar a cabo uma purificação da substância inadequada dissolvendo-a em acetato de etilo, por filtração através de supercel e por precipitação a partir da solução adicionando hexano a 50°C. Uma patente a favor da Ranbaxy Laboratories (WO 00/71.116 Al) descreve a transformação da forma cristalina da atorvastatina num solvente não hidroxilado, e a sua precipitação a partir da solução resultante com um solvente hidrocarboneto não polar. Descreve-se uma técnica semelhante numa patente a favor da Lek (WO 01/42.209 Al) , na qual se descreve a transformação da forma cristalina da atorvastatina na sua forma amorfa, por dissolução em variados solventes incluindo tanto solventes não hidroxilados como álcoois inferiores, seguida por uma precipitação a partir destas soluções com solventes nos quais a 5 ΡΕ1470106 atorvastatina é insolúvel. Mais uma vez, esses solventes são definidos em geral e, para além de hidrocarbonetos não polares como solventes, incluem éteres alifáticos. 0 objectivo desta invenção é descrever um método novo, melhorado, para fabricar uma forma amorfa do sal hemi-cálcico do ácido (3R, 5R)-7-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-pirrol-l-il]-3,5-di-hidroxi-heptanóico, que não tenha as desvantagens dos processos que se mencionaram acima.
Descrição da invenção
Na patente EP 839.132 mencionada foram sublinhados os benefícios da atorvastatina amorfa para algumas aplicações. 0 assunto da invenção presente é um novo método para fabricar uma forma amorfa do sal hemi-cálcico do ácido (3R,5R)-7-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-pirrol-l-il]-3,5-di-hidroxi-heptanóico, que consiste na transformação, em hidrólise acídica, seguida de hidrólise alcalina, de (3R,5R)-(6-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2- (4-fluorofenil)-5-isopropil-pirrol-l-il]etil}-2,2-dimetil-[1,3]dioxan-4-il)-acetato de tert-butilo num sal de ácido (3R,5R)-7-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofe-nil)-5-isopropil-pirrol-l-il]-3,5-di-hidroxi-heptanóico com um catião de metal alcalino, sal esse que é, em seguida, extraído num solvente orgânico seleccionado a partir do conjunto dos ésteres em Ci-C5 com álcoois em C1-C5, e, depois de operações de purificação, convertido por meio de 6 ΡΕ1470106 tratamento com um sal de cálcio ou com hidróxido de cálcio, ou com um alcoolato em C1-C5 de cálcio, para se obter o sal hemi-cálcico, seguindo-se a sua precipitação com um hidrocarboneto em C5-C12 ou com um éter dialquílico com a fórmula R1OR2, em que cada um de entre Ri e R2 seja um grupo alquilo em C1-C5, formando-se deste modo uma fase sólida amorfa. 0 processo global tal como acima baseia-se no facto surpreendente de que são facilmente solúveis em acetato de etilo e em alguns solventes relacionados não apenas o ácido livre correspondente à atorvastatina, mas também diversos sais deste ácido, por exemplo o sal sódico, o sal potássico, os sais de amónio provenientes quer do amoníaco, quer de aminas primárias, secundárias e terciárias, bem como o sal hemi-cálcico ele próprio.
Segue-se uma descrição mais pormenorizada da invenção.
Obtém-se de preferência a forma amorfa da atorvastatina directamente por precipitação de uma solução do sal hemi-cálcico da atorvastatina num solvente adequado, preferivelmente num éster de um ácido em C1-C5 com um álcool em C1-C5, sendo especialmente vantajosa a utilização de acetato de etilo, com um solvente não polar, preferivelmente com pentano, hexano, heptano ou ciclo-hexano, opcionalmente com um éter dialquílico R1OR2 no qual cada um de entre Ri e R2 seja um grupo alquilo C1-C5, preferi- 7 ΡΕ1470106 velmente com éter dietílico, éter di-isopropílico ou éter metil-t-butílico. Para se aumentar a pureza do produto provou ser útil diluir a solução de atorvastatina em acetato de etilo, antes da precipitação, com mais um co-solvente adicional, por exemplo tolueno, éter-tert-butilmetilico ou tetra-hidrofurano, numa quantidade de entre 5 e 95 %, preferivelmente de entre 30 e 70 %. Também se pode obter a forma amorfa recorrendo a um processo reverso, no qual uma solução do sal hemi-cálcico num solvente adequado é adicionada a um dos solventes não polares que se mencionaram acima. O sal hemi-cálcico não é isolado no estado sólido em nenhum dos passos anteriores e, portanto, nenhuma das patentes que protegem formas cristalinas individuais desta substância ou processos de transformação da atorvastatina cristalina em atorvastatina amorfa pode ser infringido.
Pode obter-se a solução do sal hemi-cálcico de atorvastatina num solvente aceitável, preferivelmente num éster de um ácido em Ci-C5 com um álcool em Ci-C5, mais preferivelmente em acetato de etilo, a partir de uma solução do ácido livre correspondente, utilizando o método anteriormente descrito a partir do intermediário II. Transforma-se esta solução na solução do sal hemi-cálcico agitando-a com uma solução aquosa de hidróxido de cálcio, com uma suspensão de hidróxido de cálcio numa menor quantidade de água ou, opcionalmente, com uma solução de um alcoolato Ci-C5 de cálcio num solvente adequado, preferivelmente no álcool correspondente, outra possibilidade é 8 ΡΕ1470106 utilizar-se uma solução de qualquer um dos sais de atorvastatina enumerados acima num solvente adequado, preferivelmente em acetato de etilo, e transformá-la numa solução do sal hemi-cálcico de atorvastatina agitando-a com sal de cálcio adequado solúvel em água, preferivelmente com acetato de cálcio, o excesso dos sais que se utilizou pode ser simplesmente removido lavando a solução orgânica do sal hemi-cálcico de atorvastatina com água ou com algumas soluções aquosas, por exemplo com salmoura, e subsequentemente com água. Consoante o sistema de precipitação que se utilizar e o método de precipitação a que se recorrer, utilizar-se-á então a solução do sal hemi-cálcico de atorvastatina no passo seguinte sem qualquer secagem, ou poderá fazer-se uma secagem com um exsicante adequado, preferivelmente com sulfato de sódio, de cálcio ou de magnésio.
Podem obter-se vantajosamente sais solúveis e, água da atorvastatina a partir de uma solução do ácido livre correspondente, recorrendo ao método anteriormente descrito do intermediário com a fórmula II. Transforma-se então esta solução na do seu sal correspondente por adição de uma solução do hidróxido de metal alcalino em água, adicionando uma solução de amoníaco em água, ou adicionando uma solução aquosa da amina correspondente, seguindo-se em qualquer dos casos uma agitação. Preferivelmente, utilizam-se aminas tais como a trietilamina, que são líquidas à temperatura normal, que se podem adicionar a uma solução do ácido livre correspondente sem se utilizar um solvente. As 9 ΡΕ1470106 soluções dos sais acima que se obtêm deste modo podem ser utilizadas directamente, sem qualquer purificação adicional, para serem transformadas na solução do sal hemi-cálcico de atorvastatina tal como se descreveu acima. Também se podem evaporar as soluções de alguns dos sais de atorvastatina acima neste estádio, e purificar-se por cristalização a partir de solventes adequados. Pode também obter-se vantajosamente uma solução do sal sódico ou do sal potássico da atorvastatina, directamente da solução, depois de se levar a cabo a reacção de transformação do intermediário com a fórmula II. No estádio final, obtém-se uma solução contendo o cloreto do metal alcalino respectivo, o sal sódico ou potássio de atorvastatina, e um excesso do hidróxido de metal alcalino que se utilizou. Foi verificado, de forma surpreendente, que por extracção repetida desta solução com um solvente adequado, preferivelmente com um éster de um ácido em C1-C5 com um álcool em C1-C5, mais preferivelmente acetato de etilo, se consegue transferir o sal correspondente quase quantitativamente para a fase orgânica, podendo utilizar-se esta solução na continuação do processo, tal como se descreveu acima.
Um difractograma de raios X da atorvastatina preparada pelo processo descrito na invenção presente indica uma estrutura inteiramente amorfa (veja-se a Fig. 2). A invenção é ilustrada também nos desenhos anexos e nos exemplos seguintes. Os exemplos, que ilustram alternativas preferidas do fabrico de atorvastatina desta 10 ΡΕ1470106 invenção, têm um carácter meramente ilustrativo e não restringem o âmbito da invenção de forma nenhuma.
Breve Descrição dos Desenhos A Fig. 1 representa um difractograma de Raios-X da atorvastatina preparada pelo processo descrito na patente US N°. 5.298.627. A Fig. 2 representa um difractograma de Raios-X da atorvastatina preparada pelo processo descrito na invenção presente.
Exemplos
Exemplo de Referência 1
Adicionou-se ao éster com a fórmula II que se pesara (5 g, 7,6 mmol), tetra-hidrofurano (75 mL), e depois de se haver dissolvido toda a substância, HC1 a 10 % (17 mL). Agita-se a mistura à temperatura do laboratório durante 6 horas. Adiciona-se à solução obtida uma solução de NaOH a 40 % (10 mL) ao longo de 5 minutos, de modo a que a temperatura não exceda 35°C e agita-se intensamente a mistura heterogénea durante 15 horas e, em seguida, verte-se para dentro de uma ampola de decantação contendo água desmineralizada (150 mL) e hexano (50 mL) . Depois de se agitar, remove-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com uma mistura de hexano (40 mL) e tetra-hidrof urano (10 11 ΡΕ1470106 mL) . Completada a separação, extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo (1 x 40 mL, 4 x 20 mL) . Agita-se então gradualmente o extracto em acetato de etilo 3 vezes com água desmineralizada (5 mL), contendo sempre 1 g de acetato de cálcio em 5 mL de água. Lava-se o extracto em acetato de etilo que assim se obtém com água desmineralizada (2x5 mL) , concentra-se num evaporador rotativo até a um volume de 20 mL. Depois de uma filtração, adiciona-se gota a gota a solução límpida a hexano (200 mL) sob uma agitação vigorosa, ao longo de 5 minutos, e depois agita-se e mistura durante mais 20 minutos, separa-se a parte insolúvel por filtração sobre vazio, lava-se com hexano (20 mL) e seca-se em vazio à temperatura do laboratório. Obtém-se 4,1 g de atorvastatina amorfa.
Exemplo de Referência 2
Utilizando o processo descrito no Exemplo 1, mas recorrendo a hidróxido de potássio em vez de hidróxido de sódio para a hidrólise do éster, obteve-se então o sal potássico da atorvastatina, que em seguida se transformou de acordo com o processo descrito no Exemplo 1.
Exemplo 3
Adiciona-se ao éster com a fórmula II (5 g, 7,6 mmol), que se havia pesado, tetra-hidrofurano (75 mL) e, depois de toda a substância se haver dissolvido, HC1 a 10 % (17 mL) . Agita-se a mistura à temperatura do laboratório 12 ΡΕ1470106 durante 24 horas. Adiciona-se à solução uma solução de NaOH a 40 % (10 mL) ao longo de 5 minutos e agita-se fortemente a mistura heterogénea durante 17 horas e, em seguida, verte-se para uma ampola de decantação contendo água desmineralizada (150 mL) e hexano (50 mL) . Depois de se agitar, remove-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com uma mistura de hexano (40 mL) e tetra-hidrofurano (10 mL) . Depois de completada a separação, a fase aquosa é extraída com acetato de etilo (1 x 40 mL, 3 x 20 mL) . Depois de se evaporar o extracto, obtêm-se 4 g do sal sódico da atorvastatina. Depois de se recristalizar a partir de etanol, dissolve-se o sal em acetato de etilo (100 mL) e agita-se gradualmente a solução em acetato de etilo, por 3 vezes, com água desmineralizada (5 mL), contendo sempre 1 g de acetato de cálcio em cada 5 mL de água. Lava-se a solução resultante em acetato de etilo com água desmineralizada (2x5 mL) e, depois de se secar sobre sulfato de magnésio, concentra-se num evaporador em vazio a um volume de 30 mL. Depois de uma filtração, adiciona-se gota a gota a solução límpida a hexano (300 mL) , sob uma agitação vigorosa, ao longo de 5 minutos, e depois agita-se a mistura durante mais 20 minutos, separa-se a fracção insolúvel por filtração sobre vazio, lava-se com hexano (20 mL) e seca-se em vazio à temperatura do laboratório. Obtém-se 3,1 g de atorvastatina amorfa.
Exemplo de Referência 4
Ao peso adiante de éster com a fórmula II (5 g, 13 ΡΕ1470106 7,6 mmol) adicionou-se tetra-hidrofurano (75 mL) , e depois de toda a substância se haver dissolvido, adicionou-se HC1 a 10 % (17 mL) . Agita-se a mistura à temperatura do laboratório durante 24 horas. Adiciona-se então à solução, uma solução com NaOH a 40 % (10 mL) ao longo de 5 minutos e agita-se fortemente a mistura heterogénea durante 17 horas e, em seguida, verte-se para uma ampola de decantação contendo água desmineralizada (150 mL) e hexano (50 mL) . Acidifica-se a fase aquosa a pH=3 com HC1 a 10 %, e extrai-se com acetato de etilo (4 x 20 mL). Mistura-se o extracto obtido com uma mistura de hidróxido de cálcio 0,87 g) em água desmineralizada (15 mL) , durante 20 minutos. Em seguida separa-se a fase aquosa, lava-se o extracto com água desmineralizada (2 x 5 mL) e seca-se sobre sulfato de magnésio (10 g) durante 1 hora. Adiciona-se hexano (160 mL) ao extracto seco sob agitação e passada 1 hora seca-se a fracção insolúvel resultante por filtração sobre vazio. Depois de secar, obtêm-se 3,3 g de atorvastatina amorfa.
Exemplo de Referência 5
Pelo processo descrito no Exemplo 4, utilizando uma solução de metóxido de cálcio em vez do hidróxido de cálcio para se transformar a forma de ácido da atorvastatina no seu sal de cálcio, obtém-se uma quantidade análoga de atorvastatina amorfa, depois do processamento tal como o descrito no Exemplo 4. 14 ΡΕ1470106
Exemplo de Referência 6
Adiciona-se a quantidade pesada listada adiante de éster com a fórmula II (8,7 g, 13,3 mmol) a um balão com fundo redondo contendo uma mistura de tetra-hidrofurano (100 mL) e HC1 a 10 % (30 mL, 0,082 mol), sob agitação, e agita-se a solução resultante à temperatura do laboratório durante 24 horas. Em seguida, ao longo de 15 minutos, adiciona-se gota a gota uma solução a 30 % de NaOH (24 mL, 7,2 g, 0,18 mol) à solução; a mistura reaccional aquece espontaneamente, e turva-se. Agita-se a mistura à temperatura do laboratório durante 15 horas e, em seguida, verte-se para uma ampola de decantação contendo hexano (100 mL) e água desmineralizada (300 mL). Depois de uma agitação completa e de se separarem as fases, agita-se a fase aquosa inferior com mais hexano (2 x 50 mL) . Acidifica-se a fase aquosa lavada com HC1 a 10 % até pH=4 e extrai-se com diclorometano (1 x 100 mL, 2 x 50 mL, 2 x 25 mL), lava-se a fase orgânica com salmoura saturada (2 x 25 mL) e seca-se sobre CaS04 (25 g) de um dia para o outro. Em seguida, separa-se o exsicante por filtração, lava-se com diclorometano seco (50 mL) e adiciona-se à solução resultante uma solução de trietilamina (3 mL, 21,5 mmol) em diclorometano seco (20 mL), evaporando-se a solução à secura num evaporador rotativo em vazio à temperatura do laboratório durante meia hora. Mistura-se a espuma sólida resultante (cerca de 10 a 11 g) com diclorometano seco (25 mL) e evapora-se à secura de novo (cerca de 9 g). Repete-se este processo mais duas vezes para se obterem 8,34 g de uma 15 ΡΕ1470106 espuma sólida amarelada do sal de trietilamónio (12,6 mmol, 95 %) . Dissolve-se o sal de trietilamónio em acetato de etilo (50 mL) e transfere-se a solução para uma ampola de decantação. Adiciona-se-lhe uma solução de mono-hidrato de acetato de cálcio (1,2 g, 6,8 mmol) em água desmineralizada (10 mL) e agita-se o conteúdo da ampola de decantação. Depois da separação, remove-se a fase aquosa, agita-se a fase orgânica com água (2 x 10 mL) e seca-se sobre sulfato de magnésio. Depois da separação, dilui-se a fase orgânica com tolueno (50 mL) e, sob uma agitação intensa à temperatura do laboratório, adiciona-se-lhe gota a gota hexano (25 mL). Em seguida, aumenta-se a temperatura da mistura até 50°C e agita-se a mistura a esta temperatura até se verificar que já não se encontra turva. Sob agitação intensa, deixa-se a temperatura diminuir por ela própria até 30 °C (de novo se observa alguma turvação) e, a esta temperatura, adiciona-se-lhe gota a gota hexano (100 mL) sem mais nenhum aquecimento. Em seguida, agita-se a mistura à temperatura do laboratório durante mais 10 minutos, adiciona-se-lhe gota a gota a restante quantidade de hexano (100 mL), e agita-se a mistura à temperatura do laboratório durante 1 hora. Separa-se a atorvastatina obtida deste modo por filtração sobre vazio, lava-se com hexano (25 mL) , seca-se em vazio até peso constante e depois tritura-se num almofariz em ágata. Obtém-se 5,6 g de atorvastatina amorfa.
Exemplo de Referência 7
Adiciona-se a quantidade pesada listada adiante 16 ΡΕ1470106 do éster com a fórmula II (1 g) a uma mistura de tetra-hidrofurano (20 mL) e HC1 a 10 % (3,5 mL) , sob agitação, e agita-se a solução resultante à temperatura do laboratório durante 10 horas. Em seguida, ao longo de 15 minutos, adiciona-se gota a gota uma solução a 40 % de NaOH (2 mL) à solução, e esta mistura é agitada à temperatura do laboratório durante 15 horas e, em seguida, verte-se para uma ampola de decantação contendo hexano (10 mL) e água desmineralizada (30 mL) . Depois de uma agitação vigorosa e de se separarem as fases, agita-se a fase inferior com mais hexano (2x5 mL) . Acidifica-se a fase aquosa lavada com HC1 a 10 % até pH=4 e extrai-se com éter dietilico (2 x 10 mL, 2x5 mL) , lava-se a fase orgânica com salmoura saturada (2 x 5 mL) e seca-se sobre Na2S04. Em seguida, separa-se o exsicante por filtração, lava-se com éter dietilico seco e adiciona-se à solução resultante trietilamina (0,3 mL), evaporando-se a solução à secura num evaporador rotativo em vazio, depois de se ter agitado à temperatura do laboratório durante meia hora. Mistura a espuma sólida resultante com éter dietilico seco (25 mL) e volta-se a evaporar à secura (cerca de 0,9 g) . Dissolve-se o sal de trietilamónio em acetato de etilo (10 mL) e transfere-se a solução para uma ampola de decantação. Adiciona-se-lhe uma solução de mono-hidrato de acetato de cálcio (0,13 g) em água desmineralizada (1 mL) , e agita-se o conteúdo da ampola de decantação. Depois da separação, remove-se a fase aquosa, agita-se a fase orgânica com água. Depois da separação, adiciona-se gota a gota pentano à fase orgânica sob uma agitação forte, à temperatura do 17 ΡΕ1470106 laboratório. Quando se adicionaram cerca de 3 mL do pentano, a solução torna-se fortemente enevoada e agita-se a mistura à temperatura do laboratório durante 15 minutos. Em seguida, adicionam-se rapidamente gota a gota os restantes 7,5 mL de pentano, agita-se a mistura à temperatura do laboratório durante 1 hora e depois deixa-se em repouso de um dia para o outro. A atorvastatina, que deste modo se separa, é separada por filtração sobre vazio, lavada com pentano (2,0 mL), seca ao ar até peso constante, e depois triturada num almofariz em ágata. Obtém-se 0,6 g de atorvastatina amorfa.
Exemplo de Referência 8
Utilizando o método descrito no Exemplo 7, mas no qual se utilizou acetato de etilo em vez de éter dietilico para a extracção do ácido, obteve-se uma quantidade análoga de atorvastatina amorfa.
Exemplo de Referência 9
Utilizando o método descrito no Exemplo 7, mas no qual se utilizou hexano em vez de pentano para a precipitação, obteve-se uma quantidade análoga de atorvastatina amorfa.
Exemplo de Referência 10
Utilizando o método descrito no Exemplo 7, mas no 18 ΡΕ1470106 qual se utilizou heptano em vez de pentano para a precipitação, obteve-se uma quantidade análoga de atorvastatina amorfa.
Exemplo de Referência 11
Utilizando o método descrito no Exemplo 7, mas no qual se utilizou ciclo-hexano em vez de pentano para a precipitação, obteve-se uma quantidade análoga de atorvastatina amorfa.
Exemplo de Referência 12
Utilizando o método descrito no Exemplo 7, mas no qual se utilizou éter dietilico em vez de pentano para a precipitação, obteve-se uma quantidade análoga de atorvastatina amorfa.
Exemplo de Referência 13
Utilizando o método descrito no Exemplo 7, mas no qual se utilizou éter di-isopropí lico em vez de pentano para a precipitação, obteve-se uma quantidade análoga de atorvastatina amorfa.
Exemplo de Referência 14
Utilizando o método descrito no Exemplo 7, mas no qual se utilizou éter metil-tert-butilico em vez de pentano 19 ΡΕ1470106 para a precipitação, obteve-se uma quantidade análoga de atorvastatina amorfa.
Exemplo de Referência 15
Utilizou-se o método descrito no Exemplo 7, mas no qual, antes da precipitação com hexano, se diluiu a solução de atorvastat ina em acetato de etilo com 5 mL de tolueno.
Exemplo de Referência 16
Utilizou-se o método descrito no Exemplo 7, mas no qual, antes da precipitação com hexano, se diluiu a solução de atorvastatina em acetato de etilo com 3 mL de éter metil-tert-butilico .
Exemplo de Referência 17
Utilizou-se o método descrito no Exemplo 7, mas no qual, antes da precipitação com hexano, se diluiu a solução de atorvastatina em acetato de etilo com 10 mL de tetra-hidrofurano.
Exemplo de Referência 18
Adiciona-se a quantidade que se pesou de éster com a fórmula II (1 g) a uma mistura de tetra-hidrof urano (15 mL) e solução de HC1 a 10 % (3,5 mL) , sob agitação, e 20 ΡΕ1470106 mantém-se a solução resultante à temperatura do laboratório durante 24 horas. Em seguida, ao longo de 15 minutos, adiciona-se gota a gota uma solução aquosa a 40 % de NaOH (2 mL) à solução e agita-se esta mistura à temperatura do laboratório durante 17 horas, e em seguida, verte-se para uma ampola de decantação contendo hexano (10 mL) e água desmineralizada (30 mL) . Depois de uma agitação completa e de se separarem as fases, agita-se a fase inferior aquosa com mais hexano (2x5 mL) . Acidifica-se a fase aquosa lavada com HC1 a 10 % até pH=4 e extrai-se com diclo-rometano (1 x 10 mL, 2x5 mL), adiciona-se à fase orgânica trietilamina (0,3 mL), e seca-se esta fase sobre MgSCq. Em seguida, separa-se o exsicante por filtração, lava-se com diclorometano seco, e evapora-se o conjunto das soluções orgânicas à secura nu evaporador rotativo, em vazio, até peso constante (cerca de 0,85 g) . Dissolve-se o sal de trietilamónio em acetato de etilo (10 mL) e transfere-se a solução para uma ampola de decantação. Adiciona-se ao conteúdo desta ampola uma solução de mono-hidrato de acetato de cálcio (0,13 g) em água desmineralizada (1 mL), e agita-se o conteúdo da ampola de decantação. Depois da separação, remove-se a fase aquosa; agita-se a fase orgânica com água. Depois da separação, adiciona-se gota a gota hexano à fase orgânica muito bem agitada, à temperatura do laboratório. Separa-se a atorvastatina, que desta forma se obtém, por filtração sobre vazio, lava-se com hexano (2 mL) , seca-se em vazio até peso constante e depois tritura-se num almofariz em ágata. Obtém-se 0,6 g de atorvastatina amorfa. 21 ΡΕ1470106
Exemplo de Referência 19
Adiciona-se à quantidade que se pesou de éster com a fórmula II (5 g, 7,6 mmol), tetra-hidrofurano (75 mL), e depois de toda a substância se haver dissolvido, HC1 a 10 % (17 mL) . Agita-se a mistura à temperatura do laboratório durante 24 horas. Em seguida, e ao longo de 5 minutos, adiciona-se gota a gota uma solução de NaOH a 40 % (10 mL) à solução, e agita-se vigorosamente a mistura heterogénea durante 17 horas e, em seguida, verte-se para dentro de uma ampola de decantação contendo água desmineralizada (150 mL) e hexano (50 mL) . Depois de se agitar e de se repetir a extracção com hexano (50 mL) , acidifica-se a fase aquosa com 5 mL de HC1 concentrado e extrai-se com acetato de etilo (4 x 20 mL) . Depois de se lavar com salmoura (2 x 10 mL) , adiciona-se trietilamina (1,5 mL) ao extracto em acetato de etilo e agita-se gradualmente 3 x com água desmineralizada (10 mL), contendo sempre 1 g de acetato de cálcio em 10 mL de água. Lavou-se a solução resultante com água desmineralizada (2x5 mL) e secou-se sobre sulfato de magnésio (10 g) durante 1 hora. Adiciona-se hexano (50 mL) ao extracto seco sob agitação, e filtra-se para separar a fracção insolúvel resultante depois de se ter agitado a mistura durante 1 hora. Por secagem obtêm-se 3,35 g de atorvastatina amorfa.
Exemplo de Referência 20
Utilizou-se o método descrito no Exemplo 19, mas 22 ΡΕ1470106 no qual solução no qual solução Lisboa, se utilizou uma quantidade equivalente de uma aquosa de metilamina a 40 % em vez de trietilamina.
Exemplo de Referência 21
Utilizou-se o método descrito no Exemplo 19, mas se utilizou uma quantidade equivalente de uma aquosa de amoníaco a 35 % em vez de trietilamina. 16 de Setembro de 2010

Claims (2)

  1. ΡΕ1470106 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um método para fabricar uma forma amorfa do sal hemi-cálcico do ácido (3R, 5R)-7-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-pirrol-l-il]-3,5-di-hidroxi-heptanóico com a fórmula I
    caracterizado por se transformar em primeiro lugar o (3R,5R)-(6-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil )-5-isopropil-pirrol-l-il]-etil}-2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4-il)-acetato de tert-butilo com a fórmula II
    por hidrólise ácida, seguida por hidrólise alcalina, num sal de ácido (3R,5R)-7-[3-fenil-4-fenil-carbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-pirrol-l-il]-3,5-di-hidroxi-heptanóico com um metal alcalino, o qual se 2 ΡΕ1470106 extrai em seguida para um solvente orgânico, seleccionado de entre um conjunto de ésteres de ácidos em C1-C5 com álcoois em C1-C5, em que ele seja, depois das operações de purificação, transformado por tratamento com um sal de cálcio ou com hidróxido de cálcio ou com um alcoolato de cálcio em C1-C5, no sal hemi-cálcico, e este último seja precipitado com um hidrocarboneto em C5-C12 ou com um éter dialquilico com a fórmula R1OR2, em que cada um de entre Ri e R2 seja um grupo alquilo C1-C5. 2. 0 método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o sal hemi-cálcico ser precipitado a partir de uma solução em acetato de etilo 3. 0 método de acordo com pelo menos uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado por a precipitação ser levada a cabo adicionando um solvente não polar, de um conjunto que contenha pentano, hexano, heptano ou ciclo-hexano, ou um éter dialquilico com a fórmula R1OR2, em que cada um de entre Ri e R2 seja um grupo alquilo C1-C5, a uma solução do sal hemi-cálcico do ácido (3R,5R)-7-[3—fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-pirrol-l-il]- 3,5-di-hidroxi-heptanóico no solvente respectivo. 4. 0 método de acordo com pelo menos uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por a solução do sal hemi-cálcico do ácido (3R,5R)-7-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-pirrol-l-il]-3,5-di-hidroxi-heptanóico no éster de um ácido em C1-C5 com um álcool em 3 ΡΕ1470106 Ci-C5 ser adicionada a um solvente não polar, de um conjunto que contenha pentano, hexano, heptano ou ciclo-hexano, ou um éter dialquilico com a fórmula R1OR2, em que cada um de entre Ri e R2 seja um grupo alquilo C1-C5. 5. 0 método de acordo com pelo menos uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por a solução do sal hemi-cálcico do ácido (3R,5R)-7-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-pirrol-l-il]-3,5-di-hidroxi-heptanóico no éster respectivo ser diluída, antes da precipitação, com 5 a 95 % de um co-solvente adequado. 6. 0 método de acordo com pelo menos uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por a solução do sal hemi-cálcico do ácido (3R,5R)-7-[ 3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-pirrol-l-il]-3,5-di-hidroxi-heptanóico no éster respectivo ser diluída, antes da precipitação, com 5 a 95 %, preferivelmente com 30 a 70 %, de um co-solvente adequado.
  2. 7. O método de acordo com as reivindicações 1 a 5, caracterizado por se utilizar a título de co-solvente tolueno, éter metil-t-butílico ou tetra-hidrofurano. Lisboa, 16 de Setembro de 2010
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