CZ305524B6 - Způsob separace kyseliny (R)-(-)-2-hydroxy-2-(2-chlorfenyl) octové - Google Patents
Způsob separace kyseliny (R)-(-)-2-hydroxy-2-(2-chlorfenyl) octové Download PDFInfo
- Publication number
- CZ305524B6 CZ305524B6 CZ2004-102A CZ2004102A CZ305524B6 CZ 305524 B6 CZ305524 B6 CZ 305524B6 CZ 2004102 A CZ2004102 A CZ 2004102A CZ 305524 B6 CZ305524 B6 CZ 305524B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hydroxy
- chlorophenyl
- acetic acid
- formula
- process according
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- RWOLDZZTBNYTMS-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-(2-chlorophenyl)-2-hydroxyacetic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1Cl RWOLDZZTBNYTMS-SSDOTTSWSA-N 0.000 title claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- RWOLDZZTBNYTMS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-hydroxyacetic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1Cl RWOLDZZTBNYTMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- RWOLDZZTBNYTMS-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(2-chlorophenyl)-2-hydroxyacetic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1Cl RWOLDZZTBNYTMS-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 7
- 230000006340 racemization Effects 0.000 claims description 7
- JUCGVCVPNPBJIG-IUCAKERBSA-N (1s,2s)-2-amino-1-phenylpropane-1,3-diol Chemical compound OC[C@H](N)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 JUCGVCVPNPBJIG-IUCAKERBSA-N 0.000 claims description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 claims description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 3
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 3
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 claims 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- OCYJXSUPZMNXEN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(4-nitrophenyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)C(O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OCYJXSUPZMNXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical class CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- -1 (-) - 2-hydroxy-2- (2-chlorophenyl) acetic acid L - (+) - lysine salt Chemical compound 0.000 description 1
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFLWNOOVIPMXRH-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-yl acetate;hydrate Chemical compound O.OC.CC(C)OC(C)=O AFLWNOOVIPMXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940020573 plavix Drugs 0.000 description 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
- C07C215/34—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton and at least one hydroxy group bound to another carbon atom of the carbon skeleton
- C07C215/36—1-Aryl-2-amino-1,3-propane diols
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/02—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from salts of carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
- C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
Abstract
Způsob separace racemické kyseliny 2-hydroxy-2-(2-chlorfenyl)octové, který umožňuje přípravu kyseliny (R)-(-)-2-hydroxy-2-(2-chlorfenyl)octové obecného vzorce I, který spočívá v separaci racemické kyseliny se substituovaným aminem obecného vzorce II.
Description
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nového způsobu separace racemické kyseliny 2-hydroxy-2-(2chlorfenyl)octové, který umožňuje přípravu kyseliny (R)-(-)-2-hydroxy-2-(2-chlorfenyl)octové obecného vzorce I.
(I)
Dosavadní stav techniky
Opticky aktivní sloučenina obecného vzorce I je jeden z výchozích materiálů známé opticky aktivní sloučeniny clopidogrel (Plavix® (WO99/18110), která je účinná proti agregaci trombocytů.
Racemická kyselina 2-hydroxy-2-(2-chlorfenyl)octová může být získána různými způsoby (Chem. Ber. 37 S. 3173 (1904), J. Am. Chem. Soc. 55, str. 2593 (1933), Chem. Ber. 92 S 1739 (1959)). Z literatury je známa řada způsobů přípravy opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I (Chirality 7 (8), str. 652-76 (1995). Bull. Soc. Chim. Fr. (1973) 12, Pt 2, 3330), ale z hlediska průmyslové výroby mají nedostatky spočívající v použití drahých činidel (alkaloidy) nebo využívají mikrobiologické způsoby, které vyžadují velké objemy ajejich produktivita je nízká. (EPA-61004S, EP-A-449648, EP-A-527553). Snahou bylo nalezení výhodnějšího chemického způsobu než jsou způsoby známé, který by přinesl technicky jednodušší a lacinější způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I.
Podstata vynálezu
Neočekávaně bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce II vytvářejí špatně rozpustnou sůl s jedním enantiomerem racemické kyseliny 2-hydroxy-2-(2-chlorfenyl)octové a jeden z enantiomerů může být selektivně odstraněn z reakční směsi používané při separaci.
R2- CH _ CH - R1
R NH2 (Π)
-1 CZ 305524 B6
Podle předloženého vynálezu se sloučenina obecného vzorce I získá z její pevné diastereomemí soli vytvořené se sloučeninou obecného vzorce II nebo se získá z matečné tekutiny používané při separaci a popřípadě se optická čistota zvýší selektivní rekrystalizací.
Způsob podle předloženého vynálezu může být prováděn výhodně v organickém rozpouštědle, například v methanolu nebo směsi vody a organického rozpouštědla, například ve směsi voda ethylacetát nebo voda - methanol nebo isopropylacetát - methanol - voda.
Jako sloučenina obecného vzorce II se nejvýhodněji použije (lS,2S)-(+)-l-fenyl-2-ammo-l,3propandiol, (ÍR,2r)-treo-(-)-l-(4-nitrofenyl)-2-amino-l,3-propandiol nebo L-(+)-lysin. (Aldrich Cat. No. L-(+)-lysin: 16971—4 (lS,2S)-(+)-l-fenyl-2-amino-l,3-propandiol: 136546(2000-1); (lR,2R)-treo-(-)-l-(4-nitrofenyl)-2-amino-l,3-propandiol: A 7070-4 (2000-1)).
Sloučeniny obecného vzorce II se obecně používají v ekvimolámím poměru vzhledem k racemické kyselině.
Způsob separace se výhodně provádí za teploty v rozmezí 10 °C a 30 °C. Optická čistota takto získané surové sloučeniny obecného vzorce I je 84 až 98 %. Sloučenina obecného vzorce I s téměř 100% optickou čistotou může být získána rekrystalizací surové sloučeniny obecného vzorce I za teploty 40 až 100 °C použitím toluenu nebo isopropylacetátu jako rozpouštědla. Rozpouštědla se používá v množství od 1,5 do 10 objemových jednotek a výhodně od 6 do 8 objemových jednotek, vztaženo k hmotnostní jednotce sloučeniny, která má být rekrystalizována.
Předložený vynález se také týká solí sloučeniny obecného vzorce I vytvořených se sloučeninami obecného vzorce II.
Účinnost způsobu podle předloženého vynálezu se zvýší dekompozicí diastereomemí soli, vytvořené z kyseliny (S)-(+)-2-hydroxy-2-(2-chlorfenyl)octové a ze sloučeniny obecného vzorce I, načež se (S)-(+)-isomer racemizuje aje opět separován způsobem podle předloženého vynálezu. Předložený vynález se také týká způsobu racemizace.
Výchozí racemická sloučenina tedy může být přeměněna na požadovaný enantiomer takřka úplně.
Racemizace může být prováděna v přítomnosti báze, výhodně může být použit vodný hydroxid sodný nebo hydroxid draselný. Použití malého množství aprotického rozpouštědla ve vodném médiu urychluje způsob racemizace. Výhodná aprotická rozpouštědla jsou dimethylsulfoxid, sulfolan, dimethylformamid, hexamethylfosfotriamid nebo the N-methylpyrrolidon. Racemizace se výhodně provádí za teploty varu reakční směsi v přítomnosti 0,1 až 0,5 objemových jednotek aprotického rozpouštědla.
Příklady uskutečnění vynálezu
Další detaily předloženého vynálezu jsou ilustrovány na následujících příkladech, aniž by tím byl omezen rozsah předmětu předloženého vynálezu.
Příklad 1
Separace racemické kyseliny 2-hydroxy-2-(2-chlorfenyl)octové použitím (ÍS,2S)-(+)-l-fenyl2-amino-l ,3-propandiolu
-2CZ 305524 B6 (Sloučenina obecného vzorce II, ve kterém R1 je skupina hydroxymethyl, R2 je fenylová skupina, R3 je hydroxy skupina)
Racemická kyseliny 2-hydroxy-2-(2-chlorfenyl)octová (20,0 g 107 mmol) byla rozpuštěna v 60 cm3 ethylacetátu nasyceného vodou a do této směsi byl přidán (lS,2S)-(+)-l-fenyl-2-amino1,3-propandiol (18,0 g, 107,5 mmol) a potom byla směs naočkována solí, vytvořenou z (S)—(+)— 2-hydroxy-2-(2-chlorfenyl)acetátu a (lS,2S)-(+)-l-fenyl-2-amino-l,3-propandiolu za teploty okolí.
Směs byla míchána po dobu 3 hodin za teploty okolí, precipitovaná látka byla odfiltrována a byla promývána ethylacetátem a byla sušena: bylo získáno 30,7 g bílé krystalické látky. Tato látka byla rozpuštěna ve směsi 50 cm3 vody a 15 cm3 37% kyseliny chlorovodíkové a byla extrahována methyl-terc.-butyletherem. Extrakt byl sušen na síranu sodném a rozpouštědlo bylo odpařeno: bylo získáno 15,3 g enantiomemí směs bohaté na kyselinu (S)-(+)-2-hydroxy-2-(2-chlorfenyl)octovou ([\alfa]D 20 = +38° (c = 4, methylalkohol), optická čistota je 24%), která může být racemizována podle Příkladu 4 a recyklována do procesu.
Matečná tekutina získaná separací byla koncentrována, rozpuštěna ve směsi 15 cm3 vody a 4,0 cm3 37% kyseliny chlorovodíkové a byla extrahována methyl-terc.-butyletherem. Spojené extrakty byly sušeny na síranu sodném a koncentrovány: bylo získáno 4,3 g kyseliny (R)—(—)—2— hydroxy-2-(2-chlorfenyl)octové ([\alfa]D 20 = -132,2° (c = 4, methylalkohol) s optickou čistotou
84,2 %. Tento produkt byl rekrystalizován z toluenu, filtrován za teploty 60 °C, promýván toluenem. Po sušení bylo získáno 3,62 g (19,4 mmol 18,1%) kyseliny R-(-)-2-hydroxy-2-(2-chlorfenyl)octové ([\alfa]D 20 = -157° (c = 4, methylalkohol).
Příklad 2
Separace racemické kyseliny 2-hydroxy-2-(2-chlorfenyl)octové pomocí (lR,2R)-(-)-treo-l(4-nitrofenyl)-2-amino-l,3-propandiolu (sloučenina obecného vzorce II, ve kterém R1 je skupina hydroxymethyl, R2 je p-nitrofenylová skupina, R3 je hydroxy skupina)
Racemická kyselina 2-hydroxy-2-(2-chlorfenyl)octová (20,0 g 107 mmol) byla rozpuštěna ve směsi 120 g isopropylacetátu, 16 cm3 methanolu a 2 cm3 vody.
Do této směsi bylo přidáno 22,8 g (107 mmol) (lR,2R)-(-)-treo-l-(4-nitrofenyl)-2-amino-l,3propandiolu za mírného zahřívání pro usnadnění rozpuštění. Za teploty okolí byla směs naočkována solí (lR,2R)-{-)-treo-l-(4-nitrofenyl)-2-amin(>-l,3-propandiolu vytvořenou s kyselinou R-(-)-2-hydroxy-2-(2-chlorfenyl)octovou. Reakční směs byla míchána po dobu 3 hodin za teploty okolí a precipitovaná látka byla odfiltrována, promývána a sušena a bylo získáno 13,6 g krystalické látky, kteráje solí výše uvedeného diolu a kyseliny (R)-(-)-2-hydroxy-2-(2-chlorfenyl)octové.
Tato sůl byla rozpuštěna v 20 cm3 vody a roztok byl okyselen použitím 5,7 cm3 koncentrované kyseliny chlorovodíkové a byl extrahován methyl-terc.-butyletherem, extrakty byly spojeny, sušeny, koncentrovány a bylo získáno 5,84 g (31,3 mmol) surové kyseliny (R)-(-)-2-hydroxy2-(2-chlorfenyl)octové ([\alfa]D 20 = -151° (c = 4, methylalkohol), její optická čistota je 96%.
Tato surová kyselina byla rekiystalizována z 41 cm3 toluenu za teploty 60 °C a produkt byl sušen. Hmotnost získané kyseliny R-(-)-2-hydroxy-2-(2-chlorfenyl)octové je 5,6 g (30,0 mmol). Výtěžek je 28%. ([\alfa]D 20 = -157° (c = 4, methylalkohol).
Matečná tekutina separace byla koncentrována, rozpuštěna v 40 cm3 vody, okyselena použitím
12,3 cm3 37% kyseliny chlorovodíkové a byla extrahována methyl-terc.-butyletherem a byla získána látka bohatá na kyselinu (S)-(+)-2-hydroxy-2-(2-chlorfenyl)octovou, která je enantio-3CZ 305524 B6 měrní směsí o 13,8 g (73,95 mmol) (\alfa]D 20 = +61° (c = 4, methylalkohol), optická čistota je 39%. Tato látka je racemizovatelná a její recyklace je možná.
Příklad 3
Separace racemické kyseliny 2-hydroxy-2-(2-chlorfenyl)octové pomocí L-(+)-lysinu (sloučeniny obecného vzorce II, kde R1 je karboxylová skupina, R2 je 3-aminopropylová skupina a R3 je atom vodíku)
15,64 g (107 mmol) L-(+)-lysinu bylo rozpuštěno v 60 cm3 methanolu a v dalších 60 cm3 methanolu bylo rozpuštěno 20 g (107 mmol) racemické kyseliny 2-hydroxy-2-(2-chlorfenyl)octové. Tyto dva roztoky byly spojeny a zahřívány až do úplného rozpuštění na teplotu 40 až 45 °C. Směs byla za teploty 40 °C naočkována L-(+)-lysinovou solí kyseliny (R)(-)-2-hydroxy2-(2-chlorfenyl)octové. Směs byla míchána za teploty 40 °C po dobu dvou hodin a za teploty 30 °C po dobu dvou hodin, potom byla filtrována a precipitovaná látka byla promývána methanolem a sušena a tak bylo získáno 9,44 g (L)-(+)-lysinové soli kyseliny (R)-(-)-2-hydroxy-2-(2chlorfenyl)octové. Tato získaná suchá sůl byla rozpuštěna v 10 cm3 vody a byla kyselina použitím 5,4 cm3 37% kyseliny chlorovodíkové a extrahována methyl-terc.-butyletherem. Extrakt byl sušen na síranu sodném a koncentrován: bylo získáno 5,3 g kyseliny (R)-(-)-2-hydroxy-2-(2chlorfenyl)octové, ([\alfa]D 20 = -153,3° (c = 4, methylalkohol), optická čistota je 98%), která byla rekrystalizována v toluenu (42 cm3) a byla odfiltrována za teploty 60 °C a zalita toluenem.
Po sušení bylo získáno 5,2 g (27,86 mmol) kyseliny (R)-(-)-2-hydroxy-2-(2-chlorfenyl)octové. Výtěžek: 26 %, ([\alfa]D 20 = -157° (c = 4, methylalkohol).
Matečná separační tekutina byla koncentrována, rozpuštěna v 40 cm3 vody, okyselena použitím 13,2 cm3 37% kyseliny chlorovodíkové a byla extrahována methyl-terc.-butyletherem. Po odpaření bylo získáno 13,9 g (74,54 mmol) enantiomemí směsi bohaté na kyselinu (S)—(+)—2— hydroxy-2-(2-chlorfenyl)octovou, (\alfa]D 20 = +57° (c = 4, methylalkohol), která byla racemizovatelná a recyklovatelná do procesu.
Příklad 4
Racemizace
13,5 g enantiomemí směsi bohaté na kyselinu (S)-(+)-2-hydroxy-2-(2-chlorfenyl)octovou, získané v Příkladu 3 bylo rozpuštěno v 24 cm3 vody a směs byla alkalizovaná pomocí 11,56 g (289 mmol) hydroxidu sodného, bylo přidáno 2,4 cm3 dimethylsulfoxidu a směs byla míchána po dobu 5 hodin za teploty 100 °C.
Získaná reakční směs byla zředěna 20 cm3 vody a okyselena použitím 24,3 cm3 37% kyseliny chlorovodíkové (289 mmol) a byla extrahována methyl-terc.-butyletherem.
Extrakt byl sušen, pročištěn na 1,5 g aktivního uhlí, filtrován, koncentrován a rekrystalizován z
17,4 cm3 toluenu za teploty 5 °C, po filtraci byl promýván toluenem. Látka získaná po sušení byla 12,8 g kyseliny (68,6 mmol) 2-hydroxy-2-(2-chlorfenyl)octové ([\alfa]D 20 = 0,0° (c = 4, methylalkohol).
Obr. 1 znázorňuje sloučeninu obecného vzorce I a Obr. 2 znázorňuje sloučeniny obecného vzorce
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy kyseliny (R)-(-)-2-hydroxy-2-(2-chlorfenyl)octové vzorce I,OHCOOH (i) vyznačující se tím, že racemická kyselina 2-hydroxy-2-(2-chlorfenyl)octová se separuje se substituovaným aminem obecného vzorce II, kde R1 znamená skupinu hydroxymethyl nebo skupinu karboxyl, R2 znamená fenylovou skupinu, nitrofenylovou skupinu nebo C1-C4 alkylovou skupinu substituovanou aminovou skupinou, R3 znamená hydroxylovou skupinu nebo atom vodíku.R2 _ CH — CH - R1R 3 NH 2 (Π)
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako separační činidlo používá (1 S,2S)-(+)-l-fenyl-2-amino-l ,3-propandiol.
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako separační činidlo používá (1 R,2R)-trecH-)-l-(4-nitrofenyl)-2-amino-l ,3-propandiol.
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako separační činidlo používá L-(+)-lysin.
- 5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že sůl racemické kyseliny 2hydroxy-2-(2-chlorfenyl)octové a sloučeniny obecného vzorce II, kde význam substituentů R1, R2 nebo R3 je jako bylo uvedeno výše, se vytvoří v organickém rozpouštědle nebo ve směsi vody a jednoho nebo více organických rozpouštědel, z reakční směsi se získá sůl separovaná na základě různé rozpustnosti páru diastereomemích solí a sloučenina obecného vzorce I se získá ze soli nebo z matečné separační tekutiny.
- 6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že optická čistota surové sloučeniny obecného vzorce I získané separací se zvýší selektivní krystalizaci.
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že selektivní krystalizace se provádí v toluenu nebo v isopropylacetátu.-5CZ 305524 B6
- 8. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že sloučenina s vysokou optickou čistotou obecného vzorce I získaná selektivní krystalizací se separuje z rozpouštědla za teploty v rozmezí od +40° do +100 °C.5
- 9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že kyselina (S)-(+)-2-hydroxy-2(2-chlorfenyl)octová získaná separací se racemizuje a potom se navrací do separačního procesu.
- 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že racemizace se provádí hydroxidem alkalického kovu, výhodně hydroxidem sodným.
- 11. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že racemizace se provádí ve vodě v přítomnosti malého množství aprotického rozpouštědla, výhodně v přítomnosti dimethylsulfoxidu, sulfolanu, dimethylformamidu, hexamethyl triamidu kyseliny fosforečné nebo Nmethyl-pyrrolídonu.
- 12. (lS,2S)-(+)-l-fenyl-2-amino-l,3-propandiolová sůl kyseliny (S)-(+)-2-hydroxy-2-(2chlorfenyl)octové.
- 13. (lR,2R)-(-)-treo-l-(4-nitrofenyl)-2-amino-l,3-propandiolová sůl kyseliny (R)-(-)-220 hydroxy-2-(2-chlorfenyl)octové.
- 14. L-(+)-lysinová sůl kyseliny (Rý-(-)-2-hydroxy-2-(2-chlorfenyl)octové.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0102567A HU230004B1 (en) | 2001-06-21 | 2001-06-21 | Resolution process for (r)-(-)-2-hydroxy-2-(2-chlorophenyl)-acetic acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2004102A3 CZ2004102A3 (cs) | 2004-06-16 |
| CZ305524B6 true CZ305524B6 (cs) | 2015-11-18 |
Family
ID=89979445
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2004-102A CZ305524B6 (cs) | 2001-06-21 | 2002-06-14 | Způsob separace kyseliny (R)-(-)-2-hydroxy-2-(2-chlorfenyl) octové |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7381835B2 (cs) |
| EP (1) | EP1397335B1 (cs) |
| JP (1) | JP4184260B2 (cs) |
| CN (1) | CN1276907C (cs) |
| AT (1) | ATE487688T1 (cs) |
| BR (1) | BR0210512A (cs) |
| CA (1) | CA2450490C (cs) |
| CY (1) | CY1111606T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ305524B6 (cs) |
| DE (1) | DE60238251D1 (cs) |
| DK (1) | DK1397335T3 (cs) |
| ES (1) | ES2354869T3 (cs) |
| HR (1) | HRP20040057B1 (cs) |
| HU (2) | HU230004B1 (cs) |
| MX (1) | MXPA03011647A (cs) |
| PL (1) | PL204820B1 (cs) |
| PT (1) | PT1397335E (cs) |
| SI (1) | SI1397335T1 (cs) |
| SK (1) | SK287975B6 (cs) |
| WO (1) | WO2003000636A1 (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100678287B1 (ko) * | 2005-06-23 | 2007-02-02 | 한미약품 주식회사 | 클로피도그렐의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 |
| CN101253271A (zh) * | 2005-09-02 | 2008-08-27 | 第一精密化学株式会社 | 光学活性α-羟基羧酸的制造方法 |
| CN102336653B (zh) * | 2011-11-08 | 2014-04-30 | 广州市金匮贸易有限公司 | 光学纯手性邻氯扁桃酸的制备方法 |
| CN102516002B (zh) * | 2011-12-09 | 2014-04-02 | 中原工学院 | 一种光学纯α-羟基酸及其衍生物的制备工艺 |
| EP3401929A1 (en) * | 2017-05-09 | 2018-11-14 | Borealis AG | Cable insulation |
| CN109232220B (zh) * | 2017-09-15 | 2021-09-10 | 上海健康医学院 | 一种3-羟基-3-苯基丙酸类化合物的化学拆分方法 |
| CN110627808B (zh) * | 2018-06-21 | 2022-04-01 | 江苏同禾药业有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷拆分母液的回收处理工艺 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0665657B2 (ja) | 1984-11-08 | 1994-08-24 | 日本化薬株式会社 | 光学活性マンデル酸の製法 |
| EP0306585B1 (en) | 1987-09-10 | 1992-07-22 | International Business Machines Corporation | Data transmission system with a digital alarm facility |
| DE3814887C1 (cs) | 1988-05-02 | 1989-09-21 | Medice Chem.-Pharm. Fabrik Puetter Gmbh & Co Kg, 5860 Iserlohn, De | |
| US5380867A (en) | 1992-12-02 | 1995-01-10 | Hoechst Celanese Corporation | Selective precipitation of α-aryl carboxylic acid salts |
| JPH10237013A (ja) | 1996-12-28 | 1998-09-08 | Fuji Yakuhin Kogyo Kk | 光学活性２−ベンジルコハク酸の製造法 |
| JP2002114737A (ja) * | 2000-10-11 | 2002-04-16 | Japan Hydrazine Co Inc | 光学活性ｏ−クロロマンデル酸の製造法 |
-
2001
- 2001-06-21 HU HU0102567A patent/HU230004B1/hu unknown
-
2002
- 2002-06-14 HU HU0401404A patent/HU229402B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-06-14 AT AT02738416T patent/ATE487688T1/de active
- 2002-06-14 JP JP2003506842A patent/JP4184260B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 EP EP02738416A patent/EP1397335B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 DK DK02738416.3T patent/DK1397335T3/da active
- 2002-06-14 CN CN02812348.4A patent/CN1276907C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 ES ES02738416T patent/ES2354869T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 MX MXPA03011647A patent/MXPA03011647A/es active IP Right Grant
- 2002-06-14 WO PCT/HU2002/000054 patent/WO2003000636A1/en active Application Filing
- 2002-06-14 SK SK1534-2003A patent/SK287975B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-06-14 CA CA2450490A patent/CA2450490C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 DE DE60238251T patent/DE60238251D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 PT PT02738416T patent/PT1397335E/pt unknown
- 2002-06-14 PL PL369004A patent/PL204820B1/pl unknown
- 2002-06-14 US US10/480,562 patent/US7381835B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 SI SI200230930T patent/SI1397335T1/sl unknown
- 2002-06-14 BR BR0210512-8A patent/BR0210512A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-06-14 CZ CZ2004-102A patent/CZ305524B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-01-20 HR HR20040057A patent/HRP20040057B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-01-26 CY CY20111100081T patent/CY1111606T1/el unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| HOOVER, J.R.E. ET AL: "Semisynthetic cephalosporins. Synthesis and structure-activity relationships of 7-mandelamido-3-cephem-4-carboxylic acids" JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 17, no. 1, 1974, pages 34-41 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2354869T3 (es) | 2011-03-18 |
| HUP0401404A3 (en) | 2005-02-28 |
| EP1397335B1 (en) | 2010-11-10 |
| SI1397335T1 (sl) | 2011-03-31 |
| CA2450490A1 (en) | 2003-01-03 |
| WO2003000636A1 (en) | 2003-01-03 |
| CN1547566A (zh) | 2004-11-17 |
| HUP0401404A2 (hu) | 2004-11-29 |
| US20040242921A1 (en) | 2004-12-02 |
| PL369004A1 (en) | 2005-04-18 |
| CA2450490C (en) | 2010-04-06 |
| PL204820B1 (pl) | 2010-02-26 |
| ATE487688T1 (de) | 2010-11-15 |
| CY1111606T1 (el) | 2015-10-07 |
| DK1397335T3 (da) | 2011-02-28 |
| CZ2004102A3 (cs) | 2004-06-16 |
| BR0210512A (pt) | 2004-06-22 |
| EP1397335A1 (en) | 2004-03-17 |
| HRP20040057B1 (en) | 2012-02-29 |
| DE60238251D1 (de) | 2010-12-23 |
| CN1276907C (zh) | 2006-09-27 |
| HUP0102567A2 (hu) | 2005-03-29 |
| PT1397335E (pt) | 2011-01-20 |
| HU229402B1 (hu) | 2013-12-30 |
| JP4184260B2 (ja) | 2008-11-19 |
| US7381835B2 (en) | 2008-06-03 |
| SK287975B6 (sk) | 2012-08-06 |
| SK15342003A3 (sk) | 2004-06-08 |
| HRP20040057A2 (en) | 2004-08-31 |
| HU230004B1 (en) | 2015-04-28 |
| MXPA03011647A (es) | 2004-07-01 |
| JP2004530717A (ja) | 2004-10-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4795435B2 (ja) | エソメプラゾール及びその塩の製造方法 | |
| US5281722A (en) | Preparation and use of salts of the pure enantiomers of alpha-lipoic acid | |
| CZ13580U1 (cs) | Diastereoisomerem obohacená sraženina nebo solut sulfonátové soli tamsulosinu připravitelné rezolucí tamsulosinu a příbuzné sloučeniny a směsi | |
| CZ305524B6 (cs) | Způsob separace kyseliny (R)-(-)-2-hydroxy-2-(2-chlorfenyl) octové | |
| JP2002529462A (ja) | ラセミ化方法 | |
| JPH01135747A (ja) | 光学活性塩、その製法および光学活性３‐クロル‐２‐ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムクロリドの製法 | |
| US4151198A (en) | Resolution of N-acyl-DL (+)-phenylalanines | |
| JP2004511476A (ja) | Ｒ（＋）α−リポ酸の製造方法 | |
| EP0174358A1 (en) | Novel diastereomer salts of phenylalanine and n-acyl derivatives thereof and process for the separation of optically active phenylalanine and n-acyl derivatives thereof | |
| NO853254L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av (4s)-6-fluor-spiro-(kroman-4,4`-imidazolidin)-2`,5`-dion eller (2r) metylderivatet derav. | |
| CN103012264A (zh) | 3-取代氨基-六氢-1h-氮杂环庚烷的拆分方法 | |
| CA2575912C (en) | Process for the preparation of optically pure indoline-2-carboxylic acid | |
| CZ20011043A3 (cs) | Diastereomerní soli (+)-nebo (-)-alfa-difluormethylornitinu a způsob výroby monohydrátu monohydrochloridu (-)-alfa-difluormethylornitinu | |
| JPH026348B2 (cs) | ||
| GB2394473A (en) | Racemization of optically active 2-substituted phenyl glycine esters | |
| EP1856008A1 (en) | Process for preparing enantiopure e-(2s)-alkyl-5-halopent-4-enoic acids and esters | |
| JPS61501704A (ja) | 光学的活性フェニルアラニンおよびそれらのｎ−アシル誘導体並びにそれらの化合物の新規なジアステレオマ−塩の製造方法 | |
| JPS59231065A (ja) | プロピオン酸誘導体の光学分割方法 | |
| JPH0436279A (ja) | 光学活性なベンゾオキセピン誘導体の製造法 | |
| IE58920B1 (en) | Process for the resolution of (+) 2-(2'-(p-fluorophenyl)-5'-benzoxazolyl)-propionic acid | |
| KR20030008708A (ko) | 광학활성 만델산의 제조 방법 | |
| EP0625152A1 (fr) | Procede de preparation d'un derive de l'amino-2 naphtyridine racemique | |
| JP2001064275A (ja) | イソクマリン誘導体の光学分割方法 | |
| HUT71923A (en) | Method for preparing n-methyl 2-(3-pyridil)(1r,2r)-2-tetrahydrothiopyrancarbothioamide-1-oxide | |
| CZ222093A3 (cs) | Způsob výroby (-)-enantiomeru 4-hydroxymethyl-5-(benzoyloxy)-hexahydro-2H-cyklo penta/b/furan-2-onu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20210614 |