ES2354869T3 - Procedimiento de resolución para el ácido (r)-(-)-2-hidroxi-2-(2-clorofenil)acético. - Google Patents
Procedimiento de resolución para el ácido (r)-(-)-2-hidroxi-2-(2-clorofenil)acético. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2354869T3 ES2354869T3 ES02738416T ES02738416T ES2354869T3 ES 2354869 T3 ES2354869 T3 ES 2354869T3 ES 02738416 T ES02738416 T ES 02738416T ES 02738416 T ES02738416 T ES 02738416T ES 2354869 T3 ES2354869 T3 ES 2354869T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- hydroxy
- chlorophenyl
- acetic acid
- resolution
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 8
- -1 2-CHLOROPHENYL Chemical class 0.000 title 1
- RWOLDZZTBNYTMS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-hydroxyacetic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1Cl RWOLDZZTBNYTMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- RWOLDZZTBNYTMS-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-(2-chlorophenyl)-2-hydroxyacetic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1Cl RWOLDZZTBNYTMS-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract 2
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 230000006340 racemization Effects 0.000 claims description 7
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 claims description 6
- RWOLDZZTBNYTMS-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(2-chlorophenyl)-2-hydroxyacetic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1Cl RWOLDZZTBNYTMS-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 5
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 claims 3
- JUCGVCVPNPBJIG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-phenylpropane-1,3-diol Chemical class OCC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 JUCGVCVPNPBJIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003049 inorganic solvent Substances 0.000 claims 1
- 229910001867 inorganic solvent Inorganic materials 0.000 claims 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUCGVCVPNPBJIG-IUCAKERBSA-N (1s,2s)-2-amino-1-phenylpropane-1,3-diol Chemical compound OC[C@H](N)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 JUCGVCVPNPBJIG-IUCAKERBSA-N 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- OCYJXSUPZMNXEN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(4-nitrophenyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)C(O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OCYJXSUPZMNXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFLWNOOVIPMXRH-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-yl acetate;hydrate Chemical compound O.OC.CC(C)OC(C)=O AFLWNOOVIPMXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 229940020573 plavix Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
- C07C215/34—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton and at least one hydroxy group bound to another carbon atom of the carbon skeleton
- C07C215/36—1-Aryl-2-amino-1,3-propane diols
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/02—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from salts of carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
- C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
Abstract
El procedimiento para la preparación de ácido (R)-(-)-2-hidroxi-2-(2-clorofenil)acético de la Fórmula (I) caracterizado porque el ácido 2-hidroxi-2-(2-clorofenil)acético racémico se resuelve con una amina sustituida de la fórmula general (II) - donde R 1 significa grupo hidroximetilo o grupo carbonilo, R 2 significa grupo fenilo, grupo nitrofenilo o un grupo alquilo C1-C4 sustituido con un grupo amino, R 3 significa grupo hidroxilo o átomo de hidrógeno.
Description
El objeto de la presente invención es un nuevo procedimiento de resolución del ácido 2-hidroxi-2-(2clorofenil)-acético racémico que hace posible la preparación de ácido (R)-(-)-2-hidroxi-2-(2-clorofenil)acético de la fórmula (I).
El compuesto ópticamente activo de la fórmula (I) es uno de los materiales de partida del conocido compuesto antiagregante de trombocito ópticamente activo clopidogrel (Plavix®) (documento WO-99/18110).
El ácido 2-hidroxi-2-(2-clorofenil)acético racémico puede obtenerse mediante diferentes procedimientos /Chem. Ber. 37 S. 3173 (1904), J. Am. Chem. Soc. 55 p 2593 (1933), Chem. Ber. 92 S 1739 (1959)/. Se conocen diversos procedimientos para la preparación del compuesto ópticamente activo de la fórmula (I) a partir de la literatura (Chirality 7 (8) p 652-76 (1995), Bull. Soc. Chim. Fr. (1973) 12, Pt 2, 3330), aunque tienen desventajas desde el punto de vista industrial porque o usan agentes de resolución caros (alcaloides) o aplicaban procedimientos microbiológicos que necesitan grandes volúmenes y su productividad es baja. (documentos EP-A-610048, EP-A449648, EP-A-527553). J. of Med. Chemistry 17 (1) p 34-41 (1974) describe la posibilidad de resolución del ácido 2hidroxi-2-(2-clorofenil)-acético mediante efedrina. Se tenía la intención de encontrar un procedimiento químico más ventajoso que los conocidos que de un procedimiento técnicamente más sencillo y barato para la preparación del compuesto de fórmula (I).
Inesperadamente se encontró que los compuestos de la fórmula general (II) forman una sal pobremente soluble con solo un enantiómero o ácido 2-hidroxi-2-(2-clorofenil)acético racémico, y así uno de los enantiómeros puede eliminarse de forma selectiva de la mezcla de reacción del procedimiento de resolución.
Según la invención, el compuesto de la fórmula (I) se da a partir de su sal diastereomérica sólida formada con un compuesto de la fórmula general (II) o se da a partir de las aguas madres del procedimiento de resolución y opcionalmente su pureza óptica se aumenta por recristalización selectiva.
El procedimiento según la invención puede llevarse a cabo preferiblemente en un disolvente orgánico, por ejemplo en metanol o una mezcla de agua y un disolvente orgánico, por ejemplo en una mezcla de agua - acetato de etilo o agua - metanol o acetato de isopropilo -metanol - agua.
Como un compuesto de la fórmula general (II), son aplicables lo más preferiblemente el (1S,2S)-(+)-1-fenil2-amino-1,3-propanodiol, (1R,2r)-treo-(-)-1-(4-nitrofenil)-2-amino-1,3-propanodiol o la L-(+)-lisina. /Núm. Cat. de Aldrich. L-(+)-lisina: 16971-4 (2000-1); (1S, 2S)-(+)-1-fenil-2-amino-1,3-propanodiol: 18654-6(2000-1); (1R, 2R)-treo(-)-1-(4-nitrofenil)-2-amino-1,3-propanodiol: A 7070-4 (2000-1)/.
Los compuestos de la fórmula general (II) se usan generalmente en una relación equimolar considerada al ácido racémico.
El procedimiento de resolución se lleva a cabo preferiblemente entre 10ºC y 30ºC. La pureza óptica del compuesto en bruto de la fórmula (I) así obtenido es 84-98%. El compuesto de la fórmula (I) en casi el 100% de pureza óptica puede recibirse por una recristalización del compuesto en bruto de la fórmula (I) a 40-100ºC usando tolueno o acetato de isopropilo como disolvente. El disolvente se usa entre 1,5-10 unidades volumétricas, preferiblemente 6-8 unidades volumétricas dependiendo de una unidad de masa del compuesto a recristalizar.
Otro objeto de la presente invención son sales del compuesto de la fórmula (I) formadas con compuestos de la fórmula general (II).
La eficacia de este procedimiento inventado se aumenta por la descomposición de la sal diastereomérica formada a partir del ácido (S)-(+)-2-hidroxi-2-(2-clorofenil)acético y de un compuesto de la fórmula general (I), el (S)(+)-isómero se racemiza y se resuelve de nuevo según la presente invención.
El procedimiento de racemización es un objeto adicional de la presente invención.
Así, el compuesto racémico de partida puede transformarse en el enantiómero deseado casi en toda la extensión.
La racemización puede llevarse a cabo en presencia de una base, preferiblemente puede usarse hidróxido sódico o hidróxido de potasio acuoso. El uso de una pequeña cantidad de disolvente aprótico en el medio acuoso acelera el procedimiento de racemización. Los disolventes apróticos preferidos son dimetilsulfóxido, sulfolano, dimetilformamida, hexametilfosfotriamida o la N-metil-pirrolidona. La racemización se hace preferiblemente al punto de ebullición de la mezcla de reacción en presencia de 0,1 - 0,5 unidades volumétricas de disolvente aprótico.
Más detalles de la presente invención se muestran en los siguientes ejemplos, sin limitar las reivindicaciones a su contenido.
Resolución de ácido 2-hidroxi-2-(2-clorofenil)-acético racémico mediante (1S,2S)-(+)-1-fenil-2-amino-1,3propanodiol
(El compuesto de la fórmula general (II) - en donde R1 es un grupo hidroximetilo, R2 es un grupo fenilo, R3 es un grupo hidroxi)
Se disolvió ácido 2-hidroxi-2-(2-clorofenil)acético racémico (20,0 g, 107 mmoles) en 60 cm3 de acetato de etilo saturado con agua y se añadió al mismo (1S,2S)-(+)-1-fenil-2-amino-1,3-propanodiol (18,0 g, 107,5 mmoles), y después la mezcla se sembró mediante una sal formada a partir de (S)-(+)-2-hidroxi-2-(2-clorofenil)acetato y (1S,2S)-(+)-1-fenil 2-amino-1,3-propanodiol a temperatura ambiente.
La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, la sustancia precipitada se filtró y se lavó con acetato de etilo y se secó: se recibieron 30,7 g de sustancia cristalina blanca. Esta sustancia se disolvió en una mezcla de 50 cm3 de agua y 15 cm3 de ácido clorhídrico al 37% y se extrajo con metil-terc-butil-éter. El extracto se secó en sulfato sódico y el disolvente se evaporó: se obtuvieron 15,3 g de mezcla enantiomérica rica en ácido (S)(+)-2-hidroxi-2-(2-clorofenil)acético ([α]D20 = +38º (c = 4, alcohol metílico/, la pureza óptica es 24%) que se puede racemizar según el Ejemplo 4 y reciclarse en el procedimiento.
Las aguas madres obtenidas de la resolución se concentraron, disolvieron en la mezcla de 15 cm3 de agua y 4,0 cm3 de ácido clorhídrico al 37% y se extrajeron con metil-terc-butil-éter. Los extractos combinados se secaron en sulfato sódico y se concentraron: se obtuvieron 4,3 g de ácido (R)-(-)-2-hidroxi-2-(2-clorofenil)acético ([α]D20 = 132,2º (c = 4, alcohol metílico) con pureza óptica de 84,2%. Este producto se recristalizó a partir de tolueno, se filtró a 60ºC, se lavó con tolueno. Después de secar se obtuvieron 3,62 g (19,4 mmoles, 18,1%) de ácido R-(-)-2-hidroxi2-(2-clorofenil)acético ([α]D20 =-157º (c = 4, alcohol metílico).
Ejemplo 2
Resolución de ácido 2-hidroxi-2-(2-clorofenil)acético racémico mediante (1R,2R)-(-)-treo-1-(4-nitrofenil)-2amino-1,3-propanodiol) (compuesto de la fórmula general (II) en donde R1 es un grupo hidroximetilo, R2 es un grupo p-nitrofenilo, R3 es un grupo hidroxi)
Se disolvió ácido 2-hidroxi-2-(2-clorofenil)acético racémico (20,0 g, 107 mmoles) en una mezcla de 120 g de acetato de isopropilo, 16 cm3 de metanol y 2 cm3 de agua.
Se añadieron 22,8 g (107 mmoles) de (1R,2R)-(-)-treo-1-(4-nitrofenil)-2-amino-1,3-propanodiol al mismo durante el ligero calentamiento para ayudar a la disolución. A temperatura ambiente la mezcla se sembró con sal de (1R,2R)-(-)-treo-1-(4-nitrofenil)-2-amino-1,3-propanodiol formado con ácido R-(-)-2-hidroxi-2-(2-clorofenil)acético. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y la sustancia precipitada se filtró, se lavó y se secó, se obtuvieron 13,6 g de sustancia cristalina, que es la sal del diol anterior y el ácido (R)-(-)-2-hidroxi-2-(2clorofenil)acético.
Esta sal se disolvió en 20 cm3 de agua y la disolución se aciduló mediante 5,7 cm3 de ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con metil-terc-butil-éter, los extractos se combinaron, se secaron, se concentraron y se obtuvieron 5,84 g (31,3 mmoles) de ácido (R)-(-)-2-hidroxi-(2-clorofenil)acético en bruto ([α]D20 = -151º (c = 4, alcohol metílico), su pureza óptica es 96%.
Este ácido en bruto se recristalizó a partir de 41 cm3 de tolueno a 60ºC y el producto se secó. El peso de ácido (R)-(-)-2-hidroxi-2-(2-clorofenil)acético es 5,6 g (30,0 mmoles). El rendimiento es 28%. ([α]D20 = -157º (c = 4, alcohol metílico).
Las aguas madres de la resolución se concentraron, se disolvieron en 40 cm3 de agua, se acidularon con 12,3 cm3 de ácido clorhídrico al 37% y se extrajeron con metil-terc-butil-éter, y la sustancia obtenida rica en ácido (S)-(+)-2-hidroxi-2-(2-clorofenil)acético que es una mezcla enantiomérica es 13,8 g (73,95 mmoles) ([α]D20 = +61º (c = 4, alcohol metílico), la pureza óptica es 39%. Esta sustancia se puede racemizar y su reciclado en el procedimiento es posible.
Ejemplo 3
Resolución de ácido 2-hidroxi-2-(2-clorofenil)acético racémico con L-(+)-lisina (compuesto de la fórmula general (II) - en donde R1 es un grupo carboxilo, R2 es un grupo 3-amino-propilo y R3 es un átomo de hidrógeno)
Se disolvieron 15,64 g (107 mmoles) de L-(+)-lisina en 60 cm3 de metanol y en otros 60 cm3 de metanol se disolvieron 20 g (107 mmoles) de ácido 2-hidroxi-2-(2-clorofenil)acético racémico. Estas dos disoluciones se combinaron y se calentaron hasta la disolución total a 40-45ºC. La mezcla se sembró con sal de L-(+)-lisina de ácido (R)-(-)-2-hidroxi-2-(2-clorofenil)acético a 40ºC. La mezcla se agitó a 40ºC durante dos horas y a 30ºC durante dos horas, después se filtró y la sustancia precipitada se lavó con metanol y se secó, obteniéndose así 9,44 g de sal de ácido (R)-(-)-2-hidroxi-2-(2-clorofenil)acético-(L)-(+)-lisina. Esta sal seca obtenida se disolvió en 10 cm3 de agua y se aciduló con 5,4 cm3 de ácido clorhídrico al 37% y se extrajo con metil-terc-butil-éter. El extracto se secó en sulfato sódico y se concentró: se obtuvieron 5,3 g de ácido R-(-)-2-hidroxi-2-(2-clorofenil)acético, ([α]D20 = -153,8º (c = 4,
5 alcohol metílico), la pureza óptica es 98%) que se recristalizaron con tolueno (42 cm3) y se filtraron a 60ºC y se cubrieron con tolueno. se recibieron 5,2 g (27,86 mmoles) de ácido (R)-(-)-2-hidroxi-2-(2-clorofenil)acético después del secado. Rendimiento: 26% [α]D20 = -157º (c = 4, alcohol metílico).
Las aguas madres de la resolución se concentraron, se disolvieron en 40 cm3 de agua, se acidularon con 13,2 cm3 de ácido clorhídrico al 37% y se extrajeron con metil-terc-butil-éter. Después de la evaporación, se 10 obtuvieron 13,9 g (74,54 mmoles) de mezcla enantiomérica rica en ácido (S)-(+)-2-hidroxi-2-(2-clorofenil)acético
([α]D20 = +57º (c = 4, alcohol metílico) que se puede racemizar y reciclar en el procedimiento.
Ejemplo 4
Se disolvieron 13,5 g de mezcla enantiomérica rica en ácido (S)-(+)-2-hidroxi-2-(2-clorofenil)-acético 15 obtenida en el Ejemplo 3 en 24 cm3 de agua y se alcalinizaron con 11,56 g (289 mmoles) de hidróxido sódico, se añadieron 2,4 cm3 de dimetilsulfóxido y la mezcla se agitó durante 5 horas a 100ºC.
La mezcla de reacción recibida se diluyó con 20 cm3 de agua y se aciduló con 24,3 cm3 de ácido clorhídrico al 37% (289 mmoles) y se extrajo con metil-terc-butil-éter. El extracto se secó, se clarificó con 1,5 g de carbón activo, se filtró, se concentró y se recristalizó a partir de 17,4 cm3 de tolueno a 5ºC, después del filtrado se lavó con tolueno.
20 La sustancia obtenida después del secado fueron 12,8 g (68,6 mmoles) de ácido 2-hidroxi-2-(2-clorofenil)acético ([α]D20 = 0,0º (c = 4, alcohol metílico).
Claims (11)
- REIVINDICACIONES1. El procedimiento para la preparación de ácido (R)-(-)-2-hidroxi-2-(2-clorofenil)acético de la Fórmula (I)
imagen1 5 caracterizado porque el ácido 2-hidroxi-2-(2-clorofenil)acético racémico se resuelve con una amina sustituida de la fórmula general (II) - donde R1 significa grupo hidroximetilo o grupo carbonilo, R2 significa grupo fenilo, grupo nitrofenilo o un grupo alquilo C1-C4 sustituido con un grupo amino, R3 significa grupo hidroxilo o átomo de hidrógeno. - 2. El procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el (1S,2S)-(+)-1-fenil-2-amino-1,310 propanodiol cubierto por la fórmula general (II) se usa como agente de resolución.
-
- 3.
- El procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el (1R,2R)-treo-(-)-1-(4-nitrofenil)-2amino-1,3-propanodiol cubierto por la fórmula general (II) se usa como agente de resolución.
-
- 4.
- El procedimiento según la reivindicación 1, caracterizada porque la L-(+)-lisina cubierta por la fórmula general (II) se usa como agente de resolución.
- 15 5. El procedimiento según la reivindicación 1, caracterizada porque la sal del ácido 2-hidroxi-2-(2clorofenil)acético racémico y un compuesto de la fórmula general (II) - donde el significado de R1, R2 o R3 es como se da anteriormente - se forma en un disolvente inorgánico o en la mezcla de agua y uno o más disolventes orgánicos, y la sal separada debido a su diferente solubilidad del par de sales diastereoméricas se obtiene de la mezcla de reacción y el compuesto de la fórmula (I) se obtiene de la sal o de la lejía madre de la resolución.
- 20 6. El procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la pureza óptica del compuesto en bruto de la fórmula (I) obtenido por resolución se aumenta por cristalización selectiva.
- 7. El procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque la cristalización selectiva se lleva a cabo en tolueno o en acetato de isopropilo.
- 8. El procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque el compuesto de alta pureza óptica de 25 la fórmula (I) obtenido por cristalización selectiva se separa del disolvente a una temperatura entre +40º y +100 ºC.
-
- 9.
- El procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el ácido (S)-(+)-2-hidroxi-2-(2clorofenil)acético obtenido por resolución se racemiza y después de devuelve al procedimiento de resolución.
-
- 10.
- El procedimiento según la reivindicación 9, caracterizado porque la racemización se lleva a cabo con un hidróxido de metal alcalino, ventajosamente con hidróxido sódico.
30 11. El procedimiento según la reivindicación 9, caracterizado porque la racemización se lleva a cabo en agua en presencia de una pequeña cantidad de disolvente aprótico, ventajosamente en presencia de dimetilsulfóxido, sulfolano, dimetilformamida, triamida de ácido hexametilfosfórico o N-metil-pirrolidona. - 12. Sal de (1S,2S)-(+)-1-fenil-2-amino-1,3-propanodiol de ácido (S)-(+)-2-hidroxi-2-(2-clorofenil)acético.
- 13. Sal de (1R,2R)-(-)-treo-1-(4-nitrofenil)-2-amino-1,3-propanodiol de ácido (R)-(-)-2-hidroxi-2-(235 clorofenil)acético.
- 14. Sal de ácido (R)-(-)-2-hidroxi-2-(2-clorofenil)acético-L-(+)-lisina.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU0102567 | 2001-06-21 | ||
HU0102567A HU230004B1 (en) | 2001-06-21 | 2001-06-21 | Resolution process for (r)-(-)-2-hydroxy-2-(2-chlorophenyl)-acetic acid |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2354869T3 true ES2354869T3 (es) | 2011-03-18 |
Family
ID=89979445
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES02738416T Expired - Lifetime ES2354869T3 (es) | 2001-06-21 | 2002-06-14 | Procedimiento de resolución para el ácido (r)-(-)-2-hidroxi-2-(2-clorofenil)acético. |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7381835B2 (es) |
EP (1) | EP1397335B1 (es) |
JP (1) | JP4184260B2 (es) |
CN (1) | CN1276907C (es) |
AT (1) | ATE487688T1 (es) |
BR (1) | BR0210512A (es) |
CA (1) | CA2450490C (es) |
CY (1) | CY1111606T1 (es) |
CZ (1) | CZ305524B6 (es) |
DE (1) | DE60238251D1 (es) |
DK (1) | DK1397335T3 (es) |
ES (1) | ES2354869T3 (es) |
HR (1) | HRP20040057B1 (es) |
HU (2) | HU230004B1 (es) |
MX (1) | MXPA03011647A (es) |
PL (1) | PL204820B1 (es) |
PT (1) | PT1397335E (es) |
SI (1) | SI1397335T1 (es) |
SK (1) | SK287975B6 (es) |
WO (1) | WO2003000636A1 (es) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100678287B1 (ko) * | 2005-06-23 | 2007-02-02 | 한미약품 주식회사 | 클로피도그렐의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 |
CN101253271A (zh) * | 2005-09-02 | 2008-08-27 | 第一精密化学株式会社 | 光学活性α-羟基羧酸的制造方法 |
CN102336653B (zh) * | 2011-11-08 | 2014-04-30 | 广州市金匮贸易有限公司 | 光学纯手性邻氯扁桃酸的制备方法 |
CN102516002B (zh) * | 2011-12-09 | 2014-04-02 | 中原工学院 | 一种光学纯α-羟基酸及其衍生物的制备工艺 |
EP3401929A1 (en) * | 2017-05-09 | 2018-11-14 | Borealis AG | Cable insulation |
CN109232220B (zh) * | 2017-09-15 | 2021-09-10 | 上海健康医学院 | 一种3-羟基-3-苯基丙酸类化合物的化学拆分方法 |
CN110627808B (zh) * | 2018-06-21 | 2022-04-01 | 江苏同禾药业有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷拆分母液的回收处理工艺 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0665657B2 (ja) | 1984-11-08 | 1994-08-24 | 日本化薬株式会社 | 光学活性マンデル酸の製法 |
EP0306585B1 (en) | 1987-09-10 | 1992-07-22 | International Business Machines Corporation | Data transmission system with a digital alarm facility |
DE3814887C1 (es) | 1988-05-02 | 1989-09-21 | Medice Chem.-Pharm. Fabrik Puetter Gmbh & Co Kg, 5860 Iserlohn, De | |
US5380867A (en) | 1992-12-02 | 1995-01-10 | Hoechst Celanese Corporation | Selective precipitation of α-aryl carboxylic acid salts |
JPH10237013A (ja) | 1996-12-28 | 1998-09-08 | Fuji Yakuhin Kogyo Kk | 光学活性2−ベンジルコハク酸の製造法 |
JP2002114737A (ja) | 2000-10-11 | 2002-04-16 | Japan Hydrazine Co Inc | 光学活性o−クロロマンデル酸の製造法 |
-
2001
- 2001-06-21 HU HU0102567A patent/HU230004B1/hu unknown
-
2002
- 2002-06-14 US US10/480,562 patent/US7381835B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 MX MXPA03011647A patent/MXPA03011647A/es active IP Right Grant
- 2002-06-14 CZ CZ2004-102A patent/CZ305524B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-06-14 SI SI200230930T patent/SI1397335T1/sl unknown
- 2002-06-14 EP EP02738416A patent/EP1397335B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 JP JP2003506842A patent/JP4184260B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 DK DK02738416.3T patent/DK1397335T3/da active
- 2002-06-14 WO PCT/HU2002/000054 patent/WO2003000636A1/en active Application Filing
- 2002-06-14 PL PL369004A patent/PL204820B1/pl unknown
- 2002-06-14 HU HU0401404A patent/HU229402B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-06-14 CA CA2450490A patent/CA2450490C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 CN CN02812348.4A patent/CN1276907C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 ES ES02738416T patent/ES2354869T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 SK SK1534-2003A patent/SK287975B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-06-14 DE DE60238251T patent/DE60238251D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 PT PT02738416T patent/PT1397335E/pt unknown
- 2002-06-14 AT AT02738416T patent/ATE487688T1/de active
- 2002-06-14 BR BR0210512-8A patent/BR0210512A/pt not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-01-20 HR HR20040057A patent/HRP20040057B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-01-26 CY CY20111100081T patent/CY1111606T1/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1397335A1 (en) | 2004-03-17 |
HRP20040057B1 (en) | 2012-02-29 |
JP4184260B2 (ja) | 2008-11-19 |
BR0210512A (pt) | 2004-06-22 |
CN1547566A (zh) | 2004-11-17 |
HUP0401404A2 (hu) | 2004-11-29 |
CZ305524B6 (cs) | 2015-11-18 |
EP1397335B1 (en) | 2010-11-10 |
PL204820B1 (pl) | 2010-02-26 |
WO2003000636A1 (en) | 2003-01-03 |
HRP20040057A2 (en) | 2004-08-31 |
PT1397335E (pt) | 2011-01-20 |
HUP0401404A3 (en) | 2005-02-28 |
US20040242921A1 (en) | 2004-12-02 |
MXPA03011647A (es) | 2004-07-01 |
CY1111606T1 (el) | 2015-10-07 |
HU229402B1 (hu) | 2013-12-30 |
CZ2004102A3 (cs) | 2004-06-16 |
CA2450490A1 (en) | 2003-01-03 |
CN1276907C (zh) | 2006-09-27 |
PL369004A1 (en) | 2005-04-18 |
JP2004530717A (ja) | 2004-10-07 |
HU230004B1 (en) | 2015-04-28 |
DK1397335T3 (da) | 2011-02-28 |
CA2450490C (en) | 2010-04-06 |
SI1397335T1 (sl) | 2011-03-31 |
SK15342003A3 (sk) | 2004-06-08 |
ATE487688T1 (de) | 2010-11-15 |
SK287975B6 (sk) | 2012-08-06 |
DE60238251D1 (de) | 2010-12-23 |
US7381835B2 (en) | 2008-06-03 |
HUP0102567A2 (hu) | 2005-03-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4795435B2 (ja) | エソメプラゾール及びその塩の製造方法 | |
JP2945174B2 (ja) | テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジンのN−フェニル酢酸誘導体の製造法およびその中間体 | |
US6180793B1 (en) | Process for the preparation of a pharmacologically active substance | |
ES2375920T3 (es) | Procedimiento para resolver derivados de isoquinole�?na. | |
JP2007523213A (ja) | 医薬的に許容できるデュロキセチンの塩及びその中間体の調製方法 | |
EP0981525B1 (en) | (2-(2-thienyl)-ethylamino)-(2-halophenyl)-acetonitriles as intermediates and process for the preparation thereof | |
ES2354869T3 (es) | Procedimiento de resolución para el ácido (r)-(-)-2-hidroxi-2-(2-clorofenil)acético. | |
BRPI0720465A2 (pt) | Processo para produção de composto de precursor para composto orgânico marcado com halogênio radioativo | |
CZ13580U1 (cs) | Diastereoisomerem obohacená sraženina nebo solut sulfonátové soli tamsulosinu připravitelné rezolucí tamsulosinu a příbuzné sloučeniny a směsi | |
ES2249038T3 (es) | Procedimiento de racemizacion. | |
ES2753403T3 (es) | Procedimiento para la obtención de enantiómeros de pirlindol ópticamente activos y sales de los mismos | |
US20100069649A1 (en) | Method of purification of (s)-n-methyl-3-(1-naphtyloxy)-3-(2-thienyl) propylamine hydrochloride (duloxetine) | |
PT1968965E (pt) | Um método para a preparação de cloridrato de (s)-n-metil- 3-(1-naftiloxi)-3-((2-tienil)propilamina (duloxetina) | |
ES2198389T3 (es) | Procedimiento para la sintesis de derivados n-(mercaptoacil)-aminoacidos a partir de acidos alfa-substituidos. | |
US20080214837A1 (en) | Synthetic Method of Optically Pure (S)-3-Hydroxypyrrolidine | |
USH2154H1 (en) | Process for preparing R- and S-isomers of (R)-5-(2-( (2-(2-ethoxyphenoxy)ethyl)amino)propyl)-2-methoxybenzenesulfonamide | |
JPH05229986A (ja) | 2−(4−イソブチルフェニル)プロピオン酸の光学分割方法 | |
KR20060030048A (ko) | α-(페녹시)페닐아세트산 유도체의 분리 | |
JP2823679B2 (ja) | 光学活性2―メチルピペラジンの製造方法 | |
CZ20011043A3 (cs) | Diastereomerní soli (+)-nebo (-)-alfa-difluormethylornitinu a způsob výroby monohydrátu monohydrochloridu (-)-alfa-difluormethylornitinu | |
JP4126921B2 (ja) | 光学活性なβ−フェニルアラニン誘導体の製造方法 | |
US7960550B2 (en) | Process for preparing (S)-(+)-clopidogrel base and its salts | |
GB2394473A (en) | Racemization of optically active 2-substituted phenyl glycine esters | |
US20110230666A1 (en) | process for the separation of enantiomerically pure compounds | |
JPH09286763A (ja) | 1−アルキル−2−(置換フェニル)エチルアミン類の光学活性体の製造方法 |