HU229402B1 - (R)-(-)-2-hidroxi-2-(2-klórfenil)-ecetsav rezolválási eljárása - Google Patents
(R)-(-)-2-hidroxi-2-(2-klórfenil)-ecetsav rezolválási eljárása Download PDFInfo
- Publication number
- HU229402B1 HU229402B1 HU0401404A HUP0401404A HU229402B1 HU 229402 B1 HU229402 B1 HU 229402B1 HU 0401404 A HU0401404 A HU 0401404A HU P0401404 A HUP0401404 A HU P0401404A HU 229402 B1 HU229402 B1 HU 229402B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- hydroxy
- acetic acid
- chlorophenyl
- process according
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- RWOLDZZTBNYTMS-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-(2-chlorophenyl)-2-hydroxyacetic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1Cl RWOLDZZTBNYTMS-SSDOTTSWSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000006340 racemization Effects 0.000 claims description 6
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IUJAAIZKRJJZGQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1Cl IUJAAIZKRJJZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 claims description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- RWOLDZZTBNYTMS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-hydroxyacetic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1Cl RWOLDZZTBNYTMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 claims 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- -1 2-hydroxy-2- (2-chlorothenyl) acetic acid Chemical compound 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- RWOLDZZTBNYTMS-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(2-chlorophenyl)-2-hydroxyacetic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1Cl RWOLDZZTBNYTMS-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- BYXCFUMGEBZDDI-UHFFFAOYSA-N 1,3,7-trimethyluric acid Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1NC(=O)N2C BYXCFUMGEBZDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGKADXREVJTZMF-UHFFFAOYSA-N 1-Phenylethyl butyrate Chemical compound CCCC(=O)OC(C)C1=CC=CC=C1 GGKADXREVJTZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXWWWQYPCXLNLY-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-6-methylcyclohexa-2,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound CC1C=CC=CC1(Cl)C(O)=O HXWWWQYPCXLNLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 241000237518 Arion Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical group [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- XBASIFWNJSNGJL-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;terephthalic acid Chemical compound CCOCC.OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 XBASIFWNJSNGJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- BCUMPULZWNQMKD-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-yl acetate Chemical compound OC.CC(C)OC(C)=O BCUMPULZWNQMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013048 microbiological method Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
- C07C215/34—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton and at least one hydroxy group bound to another carbon atom of the carbon skeleton
- C07C215/36—1-Aryl-2-amino-1,3-propane diols
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/02—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from salts of carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
- C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
Description
Jelen találmány tárgyát racém '2-hÍdroxí-2-(2-klőrtenil>eeetsav új rezolválási eljárása· képezi, moly az (I) képletö
CR.)-(-X'2~hidroxi~2»(3-klórf«n.il>-‘ec^t^.av előállítását teszi lehetővé.
Áz (I) képletö optikailag aktív ve^ölet az ismert, optikailag aktív, tromboeita eggregáuíógáiiö vegyület a eiopidogrel {Plavíz^} egyik kiindulási anyaga (WO99/15119 publikációs számú PCX bejelentés.)
Á raeém 24iídroxk2“(2-kl6Ámdl)-eeetsev többféle módszerrel előállítható /Cbetn, Bér. 37 8. 3173 (1904), X Am. Chem. Soe. 55 p 2593 (1933), Chem. öer. 92 S 1739 (1959)/. Az (1) képletű optikailag aktív vegyölet előállítására is több eljárás ismert az irodalomból (Cbiraüíy 7 (3) p 552-76 (1995), Bull. Soe, €him< Pr, (1973) 12, Pt 2, 3339) de ezek Ipart szempontból kétrányosak egyrészt mert drága rezolváíószereket (alkaloidákat) használnak vagy nagy térfogatokat igénylő, kis termelékenységű mikrobiológiai módszereket alkalmaznak (EP-A-ő10043, EP~Á<449ű4X EP-A-527553).
Célul tűztük kt, hogy az ismert eljárásoknál előnyösebb kémiai eljárást találjunk, amely biztosítja az (I) képletö vegyület műszakilag egyszerűbb és gezánságesubfe előállítási módjáé
Meglepő módon azt találtak, begy a (11) élteláoes képlete
vegyűletek a raeém 2-hidroxi-2-(2-klórfotdl)-ecetsav egyik enantlomerjével képeznek csak rosszul oldódó sót, így a rezolválás reakelóelegyéböl szelektíven az egyik erumtiooier eltávolítható,
Találmányunk szerint. az (I) képleté. vegyültem vagy valamely (ÍJ.) általános képleté vegyülettel képzett szilárd dhsztemomer sójából vagy a rezolválás anyatügíá.ből kinyerjük ás adott esetben szelektív átkristályositással optikai tisztaságát növeljük,
A találmány szerinti eljárást előoyősea szerves oldószerben, példáéi metanolban vagy víz-szerves oldószer ebgyében, például a viz-etilaeetat keverékben vagy a víz-metanol vagy az izoprcípd-aoetát-metanol-vlz elegyben folytathatjuk le. (Π) általános képletű vegyidéiként az (IS, 2S)-0·}1 -feml-damino 1,3 -propán-diok. (1R, 2R)-ireo-(-)- 1 -(4-nihofenÍI)~2-amino~ 1,3-propán» diói vagy ez L»(á-)lbin alkalmazható a legelőnyösebbem Mindhárom vegyidet kereskedelmi forgalomban vau /Alddeb Cat No,. L-(v)~lízin; IÖ971-4 (2000I); (IS, 2S>('tj-l-fonil-2-amino-l,3-propán-dlob 1SÖ54^2ÖCM>«J); (ÍR, 2R)~ izeo-(-)“Í~{4~nítrotenÍl>2mmmo-13ptopán-diok A 7070-4 (2000-1)/,
Általában a raeém savra számítva ekvinmiáris mennyiségben alkalmazzuk a (II) általános képleté vegyületeket A rezolválást előnyösen 10-30 '€ között végezzük. Az így kapott nyers (.1) képleté vegyület optikai tisztasága 04-00 Okos. A nyers (l) képiéül vagyaiéiból egyszeri átkrístályositássak a műveletet előnyösen 40-100 Árion. végezve és oldószerként foluolt vagy izopropll3 * « φ φ aeetáíot alkalmazva, az (Ί) képietű vegyületet közel 100 %-os optikai tisztaságban nyerhetjük ki. Az. alkalmazott oldószer tömegegység átkristályosítandö anyagra számított 1,5-10 térfogategység, előnyösen 6-8 térfogategység.
Az (Ί) képietű vegyület (U) általános képietű vegyületekkel képzett sói a találmány további tárgyát képezik.
A találmány szerinti eljárás gazdaságosságát ügy növeljük, hogy a számunkra értéktelen (S)-(+)-2-hidroxí-2-(2-klóríénil>ecetsavat és valamely (Π) általános képietű vegyületet tartalmazó diasztereomer sót elbontjuk és a (S)-(-fo-ízomert raeemizáljnk, majd újból a találmány szerinti rezolválási eljárásnak vetjük alá, Á racemizálási eijárás találmányunk további tárgyát képezi, így a kiindulási raeérn vegyület gyakorlatilag csaknem teljes mértekben a kívánt enantiomerré alakítható.
A raeemizálást bázis jelenlétében valósíthatjuk meg, előnyösen vizes nátriumhidroxidot illetve kálium-hidroxidot alkalmazunk, A vizes közegben kisebb mennyiségű aprotikus oldószerek alkalmazása lerövidíti a racemizációs reakció időszükségletet. Előnyös aprotikus oldószerek a dimeíil-szulfoxid, szulfolán, dimetil-formamid, hexametil-foszforsav-íriamid vagy az N-metil-pirroíidon,
A raeemizálást előnyösen a reakcióelegy forráshömérsékletén végezzük, a racemizálandó vegyölet tömegegységére számított 0,1-0,5 térfogategység aprotikus oldószer jelenlétében.
Találmányunk további részleteit a következő példákban mutatjuk be anélkül, hogy oltalmi igényünket a példákban leírtakra korlátoznánk.
φ .V Λ * V
Φ V * ««« ♦ ·» «.
**·$«· * * * ♦**» ·* $ ** *» 4 * $*.<«Β^ι2Βίώ^&ΕΗ^ gtetektoprppfedlpltel (II általános köpteti vegyület ahol RJhídrotometik csoport, R2 ™ femí-enopon, $2 ™ hitotolteaoport}.
Rocém 2»htdroxi»2“(2»ktertenR}»eemavai (20,0 g, 107 mmol) 60 cnr vízzel telített eiitoaeíáíban oldotok, és (IS, 2S>(A>I4eulb2»ammo-I3»ptopándtolt (18,0 g, 107,5 mmoi) adtunk hozzá, majd az elegyet beoltottuk, szobahőmérsékleten (1 S,2S>(-to Rfemltoamme- 1,3-propártdiol S(+>2~kidroxí-2-(2-klőrtenil)~eeeísavvaÍ képzett sójával
Három órát fcevertetok az elegyet szobahőmérsékleten, a kiváló anyagot szűrtök, edbaeetattal mostuk, számotok; 50,7 g teher kristályos anyagot kaptunk. A kapott anyagot 50 «of1 vízben és IS enk 37 %-os sósav «legyében feloldottuk, majd meíil-tem-botíRétermí extraháltak, Az extraktumot nátriumszulfáton szárítottuk és hepároltuk; 15,3 g S-0>2~lddroxi-2-<2klorftoüjeeetsavbao dós enaatiomer keveréket kaptunk Z[ajn^ ίίί: fSS® (e - 4, metíl-alkohol), optikai tisztaság: 24 52/, ami a 4. példa, szerint raeemizálható és az eljárásba visszaforgatható volt.
A rezoiválásból kapott anyalűgot kopárotok, 15 eo? víz és 4,0 eur* 37 %-os sósav elegyében oldottuk, .majd meüRteretendíteterrel extraháltak. Az egyesített eztotonnot nátrium-szuWon swtotok és hepároituk; 4,3 g (23 mmol) R(~)-2-lddmte-2A2“kíórfeaO>eetesavte kaptunk.
/(rrjp^ =- « 132,2® (e ==== 4, meöbalkohoiy melynek optikai tisztasága: 34,2 %. Ezé a terméket toluolból tetotolyosliotok, 50 %ton szűrtek, mostuk űő %7-os toluo.t.1al Szárítás utón a kapott R~Cw)~2~Mdn«á'»2<2~kI^'femI)~cceísav súlya 3,62 g, (19,4 mosol), ISA %-os tom [a]/ :::: - 157° (c:::: 4, metiRalkohol) a
4>a /Π általános kápletö vegyűlet ahol Rs *> -:
hídroxi-metíl-esoport, R0 ™ para-rnttolenibesoport, R’ hidroxil-esopoít/. Raeém 2»hídroxí“2~(2-klórfeoii)-eoetsevat (20,0 g, 107 mmol) feloldottunk 120 cm5 izopropií-aeetót 16 oaJ metanol % 2 cm5 víz elegyébetz
Hozzáadtunk 22,0 g (107 mmol) (IM, 2R>(->1reo~H4-aíltofenü>2-ammo-l,3~pwpándiolt és melegítéssel segítettük az oldódást. Majd az elegyet szobehőmérsékletes beoltottuk (ÍR, 2R>(~)4nso» 1 H?t<nttofeoii}«2*ammo~ 1,3-propándíol R~0“2dddroxt2~(2~kiötíénll)~eeetsaw&l képzett sójával.
Három órái kevertettük szobahőmérsékleten az elegyet, a kiváló anyagot, szűrtök, mostuk, szárítottak, 13,6 g kristályos anyagot kapttmk ami a fenti diói R~(->2-hidro3tí-2-(2-klórfeuíl>eeetsavval képzett sója.
A kapott sót 20 omá vízben feloldottuk az oldatot 5,7 en? tömény sósavval megsavmryitottyk, metlRtere-bottttéterreí extraháltak, az exiraklumokat egyesítve szárítottuk, 'bepároltuk, a kapott nyers R-(->246ttroxí2~(2~Wóríénll>eeeisav 5,04 g, (31,3 mmol), - ~IS1,Ö ö (e - 4, metii.alkohol), optikai tisztasága.: 96 %.
<· * * S **$·
X- *· $ ·>
**· w
A nyers savat 41 cm/ tolnolból áttóstályosítottuk, öö o€-mn szűrtük, Mostuk, kétszer 5 enrt 60 ö€~os toloollál és a terméket szárítottuk, Áz így kapott R'(“)~2-fei<lroxÍ~2''(2“klóríetd1)’-eeétsav súlya 5,6 g (30,0 mmol), Hozam 28 %> [aVö - HS?* (e - 4, metibalkohoí).
Á rezolválásbbl származó anyalúgot bepároltok, feloldottuk 40 ettrt vízben, megs&vanyitoünk 12,3 cárt 37 %-os sósav oldattal és klexlrahátok raetil-terebotlbétemek Az extmktmnot bepároltnk, a kapott SO-2dudrozi-2-(2-klórteml)<'eeetsavbau dús enanliomer keverék mennyisége 13,8 g (73,95 mmol), /jöjj/* - + 617 (o ™ 4, metil-aíkohol), optikai tisztasága: 39 %/, ami raeemizálbató és az eljárásba vlsszaforgalkató volt.
t rtrt * Λ * **r m.
e.oü
B.aoém~2''hidroxÍ-2(2klórtemi)''Ccotsav rezolválása E~(v)~llxmnel (II) általános képleté vegyűlet abol R? :::: karbezil-esopon, ™ á-aminmpropib -csoport, IV jelentése bidrogénamm,
Feloldottunk 60 ourt metlEalkobolbau 15,64 g (107 mmol) E-EtjÁlzini és külön feloldottunk. 60 cm'' metibalkobolfean 20 g (107 mmol) raeém 2-bidroxl-2-(2~ »klórfcni!)-ccetsavat,
Öaszeöotöltük az oldatokat, majd a teljes oldódásig felmelegltetlOk 4CM-5 °C-ra az elegyet. Az oldatot 40 ®C-on beoltottak k?>(-)-2-hidrozE2A2-klórfonl)~ •eeetsav E-(v)«Uzm sójával Az elegyet 40 Alkon két étán, majd 30 ®€«on Ismét órán át kevortettúk, 30 X-oo szűrtük, majd a kivált anyagot mostok metil·* ·*❖«* <í< * ** * * * * £ * s * Λ *** V * * «·»*♦ * *· $ $»«<; ΛΑ· S ·$·#:·».
alkohollal és szárítottuk, a kapott ~kk>rfeoll)--eeet'sav-\í.,<'(v)“lfein só tömege 9,44 g.
A kapott száraz sót feloldottuk 10 end vöte és megsavanyholtuk 5,4 and 37 %~os sósavoídattal és Uextraháltuk metibiem-butlkéterreb Az exíraktumot nánium-szolfátoo szárttotfofe hepároltuk: 5,3 g R~(»)~2«feidroxl-2»(2>*.klórfeml> eeetsavat kaptunk (α]:/ύ ~ «153,8® (o ~ 4, metMkofeol) optikai tisztasága 98 %, amit átkristályosítottunk 42 cof toluolhól, majd 60 ®€-on kiszűrtük és fedtük toluolbk
Szárítás után a kapok R~fe>2~hidroxi~2~(2~klórfenil>ecetsav mennyisége 5,2 g, (27,86 mmol) Hezam; 26 %.
[a]n 2e ~ i 57® (e - 4, melMkohoí).
A rezolváláshól származó aayalűgot feqpároltok, feloldottuk 40 cmJ vízben, megsavauyftottunk 13,2 und 37 %-os sósavoldattal és kiextraháltuk metil~tere~ butil-éterreí majd hepárolmk. A kapott 8(·ί··)24η0Γθζΐ73~(2~00Γβϊη11)~ ecebavhan dós euaótiomerbevéfék 13,9 g (74,54 mmol) mennyiségű volt (o.|rdí} ~ * 57® (e 4, met&alkofeol), ami raeemírálható és az eljárásba visszaforgatható volt
A 3. példában kapott S^j^hidrori-lXS-klórfeniiyeeetsavban dós mattkomer keverék 13,5 g~ját feloldottuk 24 om5 vízben, meglógosiWok » # * V »> * # ¥ ♦ A
Λ φ « » Φ <e £ « ϊ X í <*ψχ XX ¢1 Φ#« t X •S ifr^. »« ? ««<<,
11,56 g (289 mmol) nátrium-hídroxiddal, hozzáadtunk 2,4 cnr! dímetilszulfoxidot és 5 órán át 100 ’C-on kevertettük.
A kapott elegyet meghígítottuk 20 érré vízzel és megsavanyítottunk 24,3 cm'’ (289 mtnol) 37%~os sósav oldattal majd kiextraháítuk metil-terc-butil-éten’eL Az extraktumot megszólítottuk, derítettük 1,5 g aktív szénnel, leszűrtük, betároltok, átkristályosítottuk 17,4 cm'’ toluolból, 5 °C-on szűrtük és mostuk tomo
Claims (14)
- Szárítás mán racem hídroxi-
- 2-(2-klóríenil)~eeetsav mennyisége 12,8 g (68,6 mmol), [a]A° - 0,0°, (e - 4, meíil-alkohol).$ * <* * ♦· « ♦' ót * »*· * ? « * * * * yxs** 5 * w». w x «·«>* igenypanfekEljárás az (I) képletü (R)~(-)~24iidroxi-2-(2-klórfenil)«ecetaav előállítására, a z z a 1 j e 11 e m e z v e, hogy valamely (11) általános képletü szxibsztituált aminnal - mely képletben R1 jelentése hídroxí-metil-esoport vagy karboxiEcsoporí, R2 jelentése íénHmsoport, mkO^eml-eseport vagy aminocsoporttal sznhszntnáh CrC« alkil-esoporí, R“ jelentése hidroxil-esoport vagy hidrogénatom. - a raeém 2-hidroxi-2-(2-klőrfenil>ee^savat rezolváljuk.I Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képlet alá tartozó (ÍS,2S)-(v)-l 4enih2-anii.no-1 ,3-propándiolt alkalmazzuk rezolválószerként
- 3.. Az L igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (Π) általános képlet alá tartozó (rR,2R>tret>(~)-4-(4-mtrefenil)“2~amino-l,3propándiolt alkalmazzak rezolválószerként.
- 4, Az L Igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képlet alá tartozó L(v)~üzint alkalmazzuk rozolválószerisént
- 5, Az· L igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szerves oldószerben vagy viz és egy vagy több szerves oldószer elegyébeo a racém 2“hidroxí-»2»(2»klórfeail>ecetsav és valamely (Π) általános képiéül - ahol R\ R2 és R jelentése a lent megadott - vegyület sóját képezzük, a díasztereomer sópárból erősen eltérő oldékonysága miatt kiváló sőt kinyetjük a teakeiőelegybol és a sóból vagy a rezolválás anyalágfábőí az (1) képlető vegyületet kinyerjük.
- 6. Az t Igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a rezoiválássai kapok, nyers (I) képlető vegyidet optikai tisztaságát szelektív átkristálymítá^al növeljük,
- 7, A ő.
- Igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szelektív átkristályosRást toluolban vagy izopropil-aeelétban végezzük.0. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szelektív átímsíályoaítással kapott nagy optikai tisztaságú (I) képletü vegyületet 40β - 1ÖÖ ÖC közötti hőmérsékleten választjuk el az oldószerből.*4fUf*
- 9, Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a rezol váláskor kapott (S)-(-’)-2''hidröxi-2~(2~klórfeníl)-eeetsavat raeemizáijnk és visszaforgatjuk a rezolválási eljárásba, lö.
- A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal j e Hemez ve , hogy a racemizálást alkálíféin-hidroxidáak előnyösen nátrium-hidroxiddal végezzük.
- 11. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a racemizálást vízben és kevés aprotikus oldószer jelenlétében, előnyösen dimetibszulíoxid, szulfolán, dimetü-formamid, hexametil-foszíorsav-triamid vagy N-metü-pirrolldon jelenlétében végezzük.
- 12. (1 S,2SX+)~ 1 -fenil-2~atnino« 1 .l-propándíol (S>(4-)-2»hidroxi2”(2”klórienil}~ -eeetsavas sója.
- 13. (1 R,2RX~)~treö~1 -(4~nitroíenil)-2“amino~ 1 .,3~p.ropándio.l (R)-(«)-2»hidroxi«2«(2«klóríenil)ecetsav sója.
- 14. (RX-)~2~hidroxi~2~(2-klőrfenil)~eeetsav-L-(+)~lizm só.A .bejelentő- helyett a meghatalmazott
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0401404A HU229402B1 (hu) | 2001-06-21 | 2002-06-14 | (R)-(-)-2-hidroxi-2-(2-klórfenil)-ecetsav rezolválási eljárása |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0102567A HU230004B1 (en) | 2001-06-21 | 2001-06-21 | Resolution process for (r)-(-)-2-hydroxy-2-(2-chlorophenyl)-acetic acid |
| PCT/HU2002/000054 WO2003000636A1 (en) | 2001-06-21 | 2002-06-14 | Resolution process for (r)-(-)-2-hydroxy-2-(2-chlorophenyl) acetic acid |
| HU0401404A HU229402B1 (hu) | 2001-06-21 | 2002-06-14 | (R)-(-)-2-hidroxi-2-(2-klórfenil)-ecetsav rezolválási eljárása |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0401404A2 HUP0401404A2 (hu) | 2004-11-29 |
| HUP0401404A3 HUP0401404A3 (en) | 2005-02-28 |
| HU229402B1 true HU229402B1 (hu) | 2013-12-30 |
Family
ID=89979445
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0102567A HU230004B1 (en) | 2001-06-21 | 2001-06-21 | Resolution process for (r)-(-)-2-hydroxy-2-(2-chlorophenyl)-acetic acid |
| HU0401404A HU229402B1 (hu) | 2001-06-21 | 2002-06-14 | (R)-(-)-2-hidroxi-2-(2-klórfenil)-ecetsav rezolválási eljárása |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0102567A HU230004B1 (en) | 2001-06-21 | 2001-06-21 | Resolution process for (r)-(-)-2-hydroxy-2-(2-chlorophenyl)-acetic acid |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7381835B2 (hu) |
| EP (1) | EP1397335B1 (hu) |
| JP (1) | JP4184260B2 (hu) |
| CN (1) | CN1276907C (hu) |
| AT (1) | ATE487688T1 (hu) |
| BR (1) | BR0210512A (hu) |
| CA (1) | CA2450490C (hu) |
| CY (1) | CY1111606T1 (hu) |
| CZ (1) | CZ305524B6 (hu) |
| DE (1) | DE60238251D1 (hu) |
| DK (1) | DK1397335T3 (hu) |
| ES (1) | ES2354869T3 (hu) |
| HR (1) | HRP20040057B1 (hu) |
| HU (2) | HU230004B1 (hu) |
| MX (1) | MXPA03011647A (hu) |
| PL (1) | PL204820B1 (hu) |
| PT (1) | PT1397335E (hu) |
| SI (1) | SI1397335T1 (hu) |
| SK (1) | SK287975B6 (hu) |
| WO (1) | WO2003000636A1 (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100678287B1 (ko) * | 2005-06-23 | 2007-02-02 | 한미약품 주식회사 | 클로피도그렐의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 |
| CN101253271A (zh) * | 2005-09-02 | 2008-08-27 | 第一精密化学株式会社 | 光学活性α-羟基羧酸的制造方法 |
| CN102336653B (zh) * | 2011-11-08 | 2014-04-30 | 广州市金匮贸易有限公司 | 光学纯手性邻氯扁桃酸的制备方法 |
| CN102516002B (zh) * | 2011-12-09 | 2014-04-02 | 中原工学院 | 一种光学纯α-羟基酸及其衍生物的制备工艺 |
| EP3401929A1 (en) * | 2017-05-09 | 2018-11-14 | Borealis AG | Cable insulation |
| CN109232220B (zh) * | 2017-09-15 | 2021-09-10 | 上海健康医学院 | 一种3-羟基-3-苯基丙酸类化合物的化学拆分方法 |
| CN110627808B (zh) * | 2018-06-21 | 2022-04-01 | 江苏同禾药业有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷拆分母液的回收处理工艺 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0665657B2 (ja) | 1984-11-08 | 1994-08-24 | 日本化薬株式会社 | 光学活性マンデル酸の製法 |
| EP0306585B1 (en) | 1987-09-10 | 1992-07-22 | International Business Machines Corporation | Data transmission system with a digital alarm facility |
| DE3814887C1 (hu) | 1988-05-02 | 1989-09-21 | Medice Chem.-Pharm. Fabrik Puetter Gmbh & Co Kg, 5860 Iserlohn, De | |
| US5380867A (en) | 1992-12-02 | 1995-01-10 | Hoechst Celanese Corporation | Selective precipitation of α-aryl carboxylic acid salts |
| JPH10237013A (ja) | 1996-12-28 | 1998-09-08 | Fuji Yakuhin Kogyo Kk | 光学活性２−ベンジルコハク酸の製造法 |
| JP2002114737A (ja) | 2000-10-11 | 2002-04-16 | Japan Hydrazine Co Inc | 光学活性ｏ−クロロマンデル酸の製造法 |
-
2001
- 2001-06-21 HU HU0102567A patent/HU230004B1/hu unknown
-
2002
- 2002-06-14 US US10/480,562 patent/US7381835B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 MX MXPA03011647A patent/MXPA03011647A/es active IP Right Grant
- 2002-06-14 CZ CZ2004-102A patent/CZ305524B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-06-14 SI SI200230930T patent/SI1397335T1/sl unknown
- 2002-06-14 EP EP02738416A patent/EP1397335B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 JP JP2003506842A patent/JP4184260B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 DK DK02738416.3T patent/DK1397335T3/da active
- 2002-06-14 WO PCT/HU2002/000054 patent/WO2003000636A1/en active Application Filing
- 2002-06-14 PL PL369004A patent/PL204820B1/pl unknown
- 2002-06-14 HU HU0401404A patent/HU229402B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-06-14 CA CA2450490A patent/CA2450490C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 CN CN02812348.4A patent/CN1276907C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 ES ES02738416T patent/ES2354869T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 SK SK1534-2003A patent/SK287975B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-06-14 DE DE60238251T patent/DE60238251D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 PT PT02738416T patent/PT1397335E/pt unknown
- 2002-06-14 AT AT02738416T patent/ATE487688T1/de active
- 2002-06-14 BR BR0210512-8A patent/BR0210512A/pt not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-01-20 HR HR20040057A patent/HRP20040057B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-01-26 CY CY20111100081T patent/CY1111606T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1397335A1 (en) | 2004-03-17 |
| HRP20040057B1 (en) | 2012-02-29 |
| JP4184260B2 (ja) | 2008-11-19 |
| BR0210512A (pt) | 2004-06-22 |
| CN1547566A (zh) | 2004-11-17 |
| HUP0401404A2 (hu) | 2004-11-29 |
| CZ305524B6 (cs) | 2015-11-18 |
| EP1397335B1 (en) | 2010-11-10 |
| PL204820B1 (pl) | 2010-02-26 |
| WO2003000636A1 (en) | 2003-01-03 |
| HRP20040057A2 (en) | 2004-08-31 |
| PT1397335E (pt) | 2011-01-20 |
| HUP0401404A3 (en) | 2005-02-28 |
| US20040242921A1 (en) | 2004-12-02 |
| MXPA03011647A (es) | 2004-07-01 |
| CY1111606T1 (el) | 2015-10-07 |
| CZ2004102A3 (cs) | 2004-06-16 |
| CA2450490A1 (en) | 2003-01-03 |
| CN1276907C (zh) | 2006-09-27 |
| PL369004A1 (en) | 2005-04-18 |
| JP2004530717A (ja) | 2004-10-07 |
| HU230004B1 (en) | 2015-04-28 |
| DK1397335T3 (da) | 2011-02-28 |
| CA2450490C (en) | 2010-04-06 |
| SI1397335T1 (sl) | 2011-03-31 |
| SK15342003A3 (sk) | 2004-06-08 |
| ATE487688T1 (de) | 2010-11-15 |
| SK287975B6 (sk) | 2012-08-06 |
| DE60238251D1 (de) | 2010-12-23 |
| ES2354869T3 (es) | 2011-03-18 |
| US7381835B2 (en) | 2008-06-03 |
| HUP0102567A2 (hu) | 2005-03-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI248439B (en) | Polymorphs of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid and method of producing the same | |
| CN105331651B (zh) | 西他列汀及其中间体的酶-化学制备方法 | |
| HU223312B1 (hu) | Eljárás aril-piperazinil-heterociklusos vegyületek előállítására | |
| HU193183B (en) | Process for separating optical isomeres of optically active phenoxy-propanol-amine derivatives | |
| HU229402B1 (hu) | (R)-(-)-2-hidroxi-2-(2-klórfenil)-ecetsav rezolválási eljárása | |
| EP1655282A1 (en) | Hydroxynaphthoic acid hydrazide compounds and method for preparing the same | |
| CN111995621A (zh) | 一种用于g-四链体rna荧光探针的苯并吲哚衍生物及其制备方法和应用 | |
| EP2019097A1 (en) | Process for preparing (alphaS)-alpha-(2-methylpropyl)-2-(1-piperidinyl)benzenemethanamine | |
| JP4356060B2 (ja) | 光学活性１−保護インドリン−２−カルボン酸誘導体の製造方法および光学活性インドリン−２−カルボン酸誘導体の製造方法 | |
| JP2002528535A (ja) | 新規抗糖尿病剤製造の改良方法 | |
| JP2003073378A (ja) | 高純度ペミロラストの製造方法 | |
| Yamada et al. | Preparation of d-p-Hydroxyphenylglycine. Optical Resolution of dl-p-Hydroxyphenylglycine with d-3-Bromocamphor-8-sulfonic Acid | |
| US20020143212A1 (en) | Process for producing optically active 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropionic acid, and salt thereof | |
| EP3901143B1 (en) | Process route of compound of formula (iv), crystal form and preparation method therefor | |
| EP2125798B1 (en) | A method for the preparation of zolmitriptan | |
| JPH01135873A (ja) | トリフエンジオキサジンの製法 | |
| US7041834B2 (en) | Process for making ondansetron and intermediates thereof | |
| JP2646907B2 (ja) | ６−アミノ−７−フルオロ−２ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４ｈ）−オンの製造法 | |
| CA2575912C (en) | Process for the preparation of optically pure indoline-2-carboxylic acid | |
| JP2001019866A (ja) | アザメチン造塩体染料の製造方法および油溶性染料インキ | |
| KR20120101553A (ko) | 갑상선 호르몬 및 그것의 염의 제조 방법 | |
| JPH11322684A (ja) | アミノ酸類の異性化方法 | |
| JPH06239787A (ja) | 高純度ベンジル−β−ナフチルエーテルの製造方法 | |
| US20050245585A1 (en) | Process for preparing optically pure zolmitriptan | |
| US7452991B2 (en) | Aztreonam β polymorph with very low residual solvent content |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |