KR20060030048A - α-(페녹시)페닐아세트산 유도체의 분리 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 이의 에난티오머 혼합물로부터 화학식 I의 에난티오머적으로 풍부한 α-(페녹시)페닐아세트산 화합물의 제조방법을 제공한다.
화학식 I
Figure 112005074661867-PCT00028
위의 화학식 I에서,
R1은 알킬 또는 할로알킬이고,
X는 할라이드이다.

Description

α-(페녹시)페닐아세트산 유도체의 분리{RESOLUTION OF α-(PHENOXY)PHENYLACETIC ACID DERIVATIVES}
본 발명은 에난티오머 혼합물로부터 α-(페녹시)페닐아세트산을 분리하기 위한 에난티오선택적 분리방법에 관한 것이다.
α-(페녹시)페닐아세트산의 에스테르 및 아미드 유도체(예: 할로페네이트)는 키랄 화합물이며, 혈액 지질 침전과 관련한 질환(예: II형 당뇨병 및 고지혈증)을 포함하는 각종 생리학적 질환 개선시 유용하다. 예를 들면, 미국 특허 제3,517,050호 및 제6,262,118호를 참조한다. α-(페녹시)페닐아세트산은 카보닐 탄소원자에 대해 비대칭적으로 치환된 탄소원자 α에서 단일 키랄 중심을 함유하여, 따라서 2개의 에난테오머 형태로 존재한다.
사이토크롬(cytochrome) P450 2C9는 특정 약물의 대사에서 중요한 역할을 한다고 공지되어 있는 효소이다. 사이토크롬 P450 효소의 억제에 의해 매개된 약물 대사에서의 변화는, 환자에게 상당히 불리한 영향을 촉진시킬 가능성이 높은 것으로 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 라세미성 α-(페녹시)페닐아세트산, 예를 들면, 할로펜산은 사이토크롬 P450 2C9를 억제한다는 것도 공지되어 있다. 예를 들면, 미국 특허 제6,262,118호를 참조한다. 따라서, 라세미성 α-(페 녹시)페닐아세트산, 예를 들면, 할로펜산 또는 이의 유도체의 투여는, 이러한 효소에 의해 대사화되는 항응고제, 소염제 및 기타 약물을 포함하는 다른 약물들과 함께 각종 약물 상호작용 문제를 일으킬 수 있다. 할로펜산의 (-)-에난티오머가 사이토크롬 P450 2C9를 억제하기 위한 이의 능력에 있어 (+)-에난티오머에 비해 약 20배 덜 활성임이 밝혀졌다. 따라서, 약물 상호작용 가능성을 감소시키기 위해 (+)-에난티오머를 실질적으로 함유하지 않는 할로펜산의 (-)-에난티오머 또는 이의 유도체를 투여하는 것이 바람직하다.
따라서, α-(페녹시)페닐아세트산, 예를 들면, (-)-할로펜산의 목적하는 에난티오머가 풍부한 생성물을 제조하는 효율적인 방법이 필요하다.
발명의 요약
본 발명의 한 양태는, 제1 에난티오머와 제2 에난티오머를 포함하는 α-(페녹시)페닐아세트산 화합물의 에난티오머 혼합물로부터 하기 화학식의 에난티오머적으로 풍부한α-(페녹시)페닐아세트산 화합물의 제조방법을 제공한다.
Figure 112005074661867-PCT00001
위의 화학식에서,
R1은 알킬 또는 할로알킬이고,
X는 할라이드이다.
한 특정 양태에서, 에난티오머 혼합물은 라세미성 혼합물이다.
본 발명의 방법은
(a) 용액 내의 유리 제1 에난티오머 대 유리 제2 에난티오머의 양의 비를 약 1:3으로 제조하기에 충분한 조건하에, α-(페녹시)페닐아세트산 화합물의 에난티오머 혼합물을 에난티오머적으로 풍부한 키랄 아민 화합물 0.5몰 미만 당량과 접촉시켜 제1 에난티오머의 에난티오머적으로 풍부한 고체 산-염기 염을 포함하는 용액을 제조하는 단계; 및
(b) α-(페녹시)페닐아세트산 화합물의 제2 에난티오머의 산-염기 염의 농도가 이의 포화점에 근접하거나 미만인 온도에서 용액으로부터 제1 에난티오머의 고체 산-염기 염을 분리하는 단계를 포함한다.
제2 에난티오머의 적어도 일부를, 제2 에난티오머를 염기와 접촉시킴으로써 제1 에난티오머로 전환시킬 수 있는데, 예를 들면, 라세미화시킬 수 있다. 이후, 수득한 에난티오머 혼합물을, 유사한 에난티오머 부화 공정으로 재순환시키고 수행시켜 제1 에난티오머 산-염기 염의 수율을 증가시킨다.
한 특정 양태에서, 키랄 아민 화합물은 하기 화학식의 키랄 아민 화합물이다.
Figure 112005074661867-PCT00002
위의 화학식에서,
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나,
R2와 R3은 이들이 결합되어 있는 원자들과 함께, 헤테로사이클릭 환 잔기를 형성하고,
R4는 수소 또는 알킬이며,
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나,
R5 또는 R6중의 하나는 아민 보호 그룹이고,
Ar은 아릴이다.
도 1은 2-프로판올에서 (-)- 및 (+)-CPTA/CAF D-염기 염의 용해도 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 2 각종 결정화 조건하에 CAF D-염기를 사용한 CPTA의 라세미성 혼합물의 분리방법의 결과를 나타낸다.
도 3은 순수한 이소프로판올 및 이소프로판올과 CPTA(11%)와의 혼합물을 포함하는 용액에서 (-)- 및 (+)-CPTA/CAF D-염기 염의 용해도를 나타내는 그래프이다.
도 4는 각 성분들의 다양한 양을 갖는 혼합물의 조성을 나타내는 그래프이다.
도 5는 결정화 및 가열에 대한 (-/+)-염 포화 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 6은 도 2의 기재사항 4에 대한 실험 결과에 대한 모델 예상의 비교를 나타내는 표이다.
도 7은 첨가한 CAF D-염기의 양의 함수로서 (+)-염 형성 양을 나타내는 그래프이다.
도 8은 도 2의 기재사항 11에 나타낸 분리에 대한 실험 데이타의 그래픽 표시이다.
도 9는 모액에서 CPTA 실측량 및 계산량과, 실험 데이타를 사용하는 (+)-CPTA 염의 계산된 백분율의 그래픽 비교를 나타낸다. .
도 10A는 도 7에 대한 실험 데이타 및 용해도 모델 계산(즉, 도 2의 기재사항 13)을 나타내는 표이다.
도 1OB는 28.3℃에서 도 2의 기재사항 4에 대한 실험 데이타 및 용해도 모델 계산을 나타내는 표이다.
도 11은 1,2-디클로로메탄에서 각종 온도에서의 라세미성 CPTA의 용해도를 나타내는 그래프이다.
도 12는 헵탄에서 각종 온도에서의 라세미성 CPTA의 용해도를 나타내는 그래프이다.
도 13은 각종 결정화 조건하에 CAF D-염기를 사용한 CPTA 분리 수율을 나타내는, 실시예 24에서의 결과에 대한 표이다.
도 14는 도 2에서 각종 기재사항의 분리 결정화에 대한 냉각 프로파일을 나타낸다.
도 15는 실시예 26에서 (-)-CPTA 염으로부터 수득한 (-)-할로페네이트 양을 나타내는 표이다.
도 16은 물에서 각종 온도에서의 라세미성 CPTA 나트륨 염의 용해도를 나타내는 그래프이다.
도 17은 (-)-할로페네이트의 가수분해 동안 각종 pH에서 CPTA 라세미화 프로파일을 나타내는 그래프이다 .
도 18은 실시예 30에 기재되어 있는 바와 같이, 각종 pH에서 CAF D-염기 회수 결과를 나타내는 표이다.
도 19는 실시예 33에서 측정한 바와 같이, 1,2-디클로로에탄 및 헵탄에서 라세미성 CPTA의 용해도 측정에 대한 실험 결과이다.
도 20은 실시예 41에서 측정한 바와 같이, 물에서 라세미성 CPTA 나트륨 염의 용해도 측정에 대한 실험 결과이다.
도 21은 실시예 42에서 측정한 바와 같이, (+)-할로페네이트의 염기성 가수분해에 대한 실험 결과이다.
1. 정의
"알킬"은 1 내지 10개의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소원자, 보다 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자의 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소 그룹을 나타낸다. 알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, t-부틸, 펜틸 등이 포함되지만, 이로써 제한되지 않는다.
"아릴"은 6 내지 10개의 탄소 환 원자로 이루어진 1가 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 탄화수소 잔기를 나타낸다. 달리 언급하거나 나타내지 않는 한, 아릴 그룹은 알킬, 할로알킬, 니트로 및 할로로부터 선택된 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기, 보다 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있다. 보다 구체적으로, 용어 아릴에는 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸 등이 포함되지만, 이로써 제한되지 않으며, 이는 위에 논의되어 있는 하나 이상의 치환기(들)로 임의로 치환된다.
"CAF D 염기"는 클로르암페니콜 D 염기, 즉, D-트레오-(-)-2-아미노-1-(니트로페닐)-1,3-프로판디올을 나타낸다.
"키랄" 또는 "키랄 중심" 은 4개의 상이한 치환기를 갖는 탄소원자를 나타낸다. 그러나, 키랄성의 근본적인 기준은 거울상의 비-겹침성(non-superiomposability)이다.
용어 "CPTA" 및 "할로펜산"은 본원에서 상호 교환적으로 사용되며, (4-클로로페닐) (3-트리플루오로메틸페녹시)아세트산을 나타낸다.
"에난티오머 혼합물"은 에난티오머의 혼합물을 갖는 키랄 화합물을 의미하는 것으로서, 라세미성 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 에난티오머 혼합물은 각각의 에난티오머를 실질적으로 동일량으로 갖는 키랄 화합물을 나타낸다. 보다 바람직하게는, 에난티오머 혼합물은 각각의 에난티오머가 동일량으로 존재하는 라세미성 혼합물을 나타낸다.
"에난티오머적으로 풍부한"은 하나의 에난티오머가 분리 공정을 수행하기 전 보다 더 많은 양으로 존재하는 조성물을 나타낸다.
"에난티오머 과량의" 또는 "%ee"는 제1 에난티오머와 제2 에난티오머 사이의 상이한 양을 나타낸다. 에난티오머 과량은 다음 식으로 정의된다: %ee = (제1 에난티오머(%)) -(제2 에난티오머(%)). 따라서, 조성물이 제1 에난티오머를 98% 포함하고, 제2 에난티오머를 2% 포함하는 경우, 제1 에난티오머의 에난티오머 과량은 98%-2% 또는 96%이다.
용어 "할라이드" 및 "할로"는 본원에서 상호 교환적으로 사용되며, F, Cl, Br 및 I를 포함하는 할로겐 뿐만 아니라, 슈도할라이드, 예를 들면, -CN 및 -SCN을 나타낸다.
"할로알킬"은 하나 이상의 수소원자가 할로겐으로 대체되는, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 나타내며, 퍼할로알킬, 예를 들면, 트리플루오로메틸을 포함한다.
"할로페네이트"는 2-아세트아미도에틸 4-클로로페닐-(3-트리플루오로메틸- 페녹시)아세테이트(즉, 4-클로로-α-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤젠아세트산, 2-(아세틸아미노)에틸 에스테르 또는 (4-클로로페닐)(3-트리플루오로메틸페녹시)아세트산), 2-(아세틸아미노)에틸 에스테르)를 나타낸다.
"헤테로알킬"은 하나 이상의 헤테로원자 또는 하나 이상의 헤테로원자 함유 치환기를 함유하는 측쇄 또는 비측쇄 비환식 포화된 알킬 잔기를 나타내며, 여기서, 헤테로원자는 O, N 또는 S이다. 헤테로원자 함유 치환기의 예로는 =O, -ORa, -C(=O)Ra, -NRaRb, -N(Ra)C(=O)Rb, -C(=O)NRaRb 및 -S(O)nRa(여기서, n은 0 내지 2의 정수이다). Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴 또는 아르알킬이다. 헤테로알킬의 대표적인 예로는 N-아세틸 2-아미노에틸(즉, -CH2CH2NHC (=O)CH3)이 포함된다.
용어 "헤테로사이클릴" 및 "헤테로사이클릭 환"은 상호 교환적으로 사용되며, 3 내지 8개의 환 원자로 이루어진 비방향족 사이클릭 잔기를 나타내며, 1 내지 3개의 환 원자는 N, O 및 S(O)n(여기서, n은 0 내지 2의 정수이다)으로부터 선택된 헤테로원자이며, 나머지 환 원자는 C(여기서, 1개 또는 2개의 C원자는 카보닐 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있다)이다. 달리 언급하거나 나타내지 않는 한, 헤테로사이클릴 환은 독립적으로 할로겐, 알킬, 아릴, 하이드록시, 아미노 및 알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 보다 구체적으로, 용어 헤테로사이클릴은 1,3-디옥산 및 이의 유도체 등을 포함하지만, 이로써 제한되지 않는다.
"이탈 그룹"은 합성 유기 화학에서 이와 통상적으로 관련된 의미를 가지며, 즉 친핵체에 의해 치환될 수 있는 원자 또는 그룹으로서, 할로(예: 클로로, 브로모 및 요오도), 알칸설포닐옥시, 아렌설포닐옥시, 알킬카보닐옥시(예: 아세톡시), 아릴카보닐옥시, 메실옥시, 토실옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시, 아릴옥시 (예:2,4-디니트로페녹시), 메톡시, N,O-디메틸하이드록실아미노 등이 포함된다.
용어 "금속"에는 I족, II족 및 전이 금속 뿐만 아니라 주요 족 금속, 예를 들면, B 및 Si가 포함된다.
"광학 순도"는 조성물에 존재하는 특정 에난티오머의 양을 나타낸다. 예를 들면, 조성물이 제1 에난티오머를 98% 포함하고 제2 에난티오머를 2% 포함하는 경우, 제1 에난티오머의 광학 순도는 98%이다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "페닐"은 임의로 치환된 페닐 그룹을 나타낸다. 적합한 페닐 치환기는 "아릴"의 정의에 기재되어 있는 바와 동일하다. 유사하게는, 용어 "페녹시"는 화학식 -OAra의 잔기(여기서, Ara는 위에서 정의한 바와 같은 페닐이다)이다. 따라서, 용어 "α-(페녹시)페닐아세트산"은 2-위치에서 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 페녹시 잔기로 치환된 아세트산을 나타낸다.
"보호 그룹"은 분자 마스크에서 반응성 그룹에 부착되는 경우, 이러한 반응성을 감소시키거나 방해하는 잔기를 나타낸다. 보호 그룹의 예는 이들의 전문이 본원의 참조문헌으로 인용되어 있는 문헌[참조: T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York, 1999, and Harrison and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8(John Wiley and Sons, 1971-1996)]에서 발견할 수 있다. 대표적인 하이드록시 보호 그룹에는 아실 그룹, 벤질 및 트리틸 에테르, 테트라하이드로피라닐 에테르, 트리알킬실릴 에테르 및 알릴 에테르가 포함된다. 대표적인 아미노 보호 그룹에는 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카보닐(CBZ), t-부톡시카보닐(Boc), 트리메틸 실릴(TMS), 2-트리메틸실릴-에탄설포닐(SES), 트리틸 및 치환된 트리틸 그룹, 알릴옥시카보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(FMOC), 니트로-베라트릴옥시카보닐(NVOC) 등이 포함된다.
용어 "속도"는, 염의 형성과 관련되는 경우, 운동 속도 및/또는 열역학적 속도를 나타낸다.
본원에서 사용한, 용어 "처리함", "접촉시킴" 또는 "반응시킴"은 의도되고/되거나 목적하는 생성물을 제조하기 위해 적합한 조건하에 2개 이상의 시약을 첨가하거나 혼합하는 것을 나타낸다. 의도되고/되거나 목적하는 생성물을 제조하는 반응이, 반드시 초기에 첨가되는 2개의 시약의 배합물로부터 직접적으로 발생하는 것은 아니며, 즉, 의도되고/되거나 목적하는 생성물을 궁극적으로 형성시키는 화합물로 생성된 하나 이상의 중간체일 수 있음을 인식하여야 한다.
본원에서 사용한, 용어 "위에서 정의한 바와 같음" 및 "본원에서 정의한 바와 같음"은, 변수를 나타내는 경우, 변수의 넓은 정의 뿐만 아니라, 만약에 존재하는 경우, 바람직한 정의, 보다 바람직한 정의 및 가장 바람직한 정의를 인용한다.
다수의 유기 화합물은 광학적으로 활성인 형태로 존재하는데, 즉 이들은 평면편광의 면을 회전시키는 능력을 갖는다. 광학적으로 활성인 화합물의 기술시, 접두어 R 및 S는 이의 키랄 중심(들)에 대해 분자의 절대 배열을 나타내는데 사용된다. 접두어 "d" 및 "l" 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면편광의 회전 기호를 나타내는데 사용되며, (-) 또는 (l)은 화합물이 "좌선성"임을 의미하며, (+) 또는 (d)는 화합물이 "우선성"임을 의미한다. 절대 입체화학과 에난티오머의 회전에 대한 명칭간의 상관 관계는 없다. 기재된 화학 구조에 있어서, 이들 화합물, 소위 "입체이성체"는 이들이 서로 거울상인 것을 제외하고는, 동일하다. 특정 입체이성체는 "에난티오머"로도 나타내며, 이러한 이성체의 혼합물은 종종 "에난티오머성" 또는 "라세미성" 혼합물로도 명명된다. 문헌[참조: Streitwiesser, A. & Heathcock, C. H., INTRODUCTION TO ORGANIC CHEMISTRY 2nd Edition, Chapter 7 (MacMillan Publishing Co., U.S.A. 1981)].
용어 "이의 (+)-입체이성체를 실질적으로 함유하지 않는" 및 "이의 (+)-에난티오머를 실질적으로 함유하지 않는"은 본원에 상호 교환적으로 사용되며, 조성물이 (+)-이성체에 대해 (-)-이성체를 실질적으로 더 큰 비율로 함유함을 의미한다. 바람직한 양태에서, 용어 "이의 (+) 입체이성체를 실질적으로 함유하지 않는"은, 조성물 중의 (-)-이성체가 90중량% 이상이고 (+)-이성체가 10중량% 이하임을 의미한다. 보다 바람직한 양태에서, 용어 "이의 (+)-입체이성체를 실질적으로 함유하지 않는"은, 조성물이 (-)-이성체를 99중량% 이상 함유하고 (+)-이성체를 중량% 이하 함유함을 의미한다. 가장 바람직한 양태에서, 용어 "이의 (+)- 입체이성체를 실질적으로 함유하지 않는"은, 조성물이 (-)-이성체를 99중량%를 초과하여 함유함을 의미한다. 이러한 백분율은 조성물 중의 이성체의 총량을 기준으로 한다.
II. 도입
키랄 합성은 최근 광범위하게 진보되었으나, 라세미체의 분리는 여전히 광학적으로 활성인, 즉 키랄 화합물을 제조하기 위한 산업 공정에서 선택의 방법으로 남아 있다. 통상적으로, 키랄 화합물은 라세미 형태로 합성되고, 최종 생성물을 분리하여 에난티오머적으로 풍부한 화합물을 수득한다.
최종 생성물을 분리하는 이러한 공정은 약제학적으로 활성인 키랄 화합물의 대규모 제조시 특히 유용하다. 비록 키랄 화합물의 에난티오머가 정확하게 동일한 화학 결합을 가질지라도, 에난티오머 내의 원자의 공간 배향이 상이하다. 따라서, 키랄 약물의 한 에난티오머는 나머지 에난티오머보다 부작용(들)을 상당히 덜 가지면서, 종종 목적하는 활성을 발휘한다. 광학적으로 활성인 약물의 키랄성과 이의 부작용(들) 사이의 이러한 관계가 이전에 밝혀졌지만, 다수의 키랄 약물은 여전히 라세미성 형태로 투여된다.
부분입체이성체 결정화는 산업적 규모로 널리 사용된다. 부분입체이성체 결정화를 통한 분리의 이론적 1회 통과 수율은 50%이다. 그러나, 통상적으로 1회 이상의 재결정화 공정은 광학 순도가 충분한 조성물을 제조하기 위해 필요하다.
본 발명은 α-(페녹시)페닐아세트산 화합물(예: 할로펜산)의 에난티오머 혼합물, 바람직하게는 라세미성 혼합물을 에난티오머적으로 부화시키는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 본 발명의 방법은 α-(페녹시)페닐아세트산 화합물의 (-)-에난티오머의 고체 산-염기 염을 제공한다. 이러한 방식에서, (-)-에난티오머는 용액으로부터 쉽게 분리될 수 있다.
이후, 에난티오머적으로 풍부한 α-(페녹시)페닐아세트산의 카복실산 그룹을 카복실산 활성화 그룹에 의해 활성화시켜, 활성화된 α-(페녹시)페닐아세트산을 생성하고, 이를 알콜, 아민, 티올 또는 기타 친핵성 화합물과 반응시켜 에난티오머적으로 풍부한 α-(페녹시)페닐아세트산 에스테르, 아미드, 티오에스테르 또는 기타 유도체를 각각 제조할 수 있다.
따라서, 본 발명의 방법을 사용하여 제조된 에난티오머적으로 풍부한 α-(페녹시)페닐아세트산 화합물은, 예를 들면, 미국 특허 제3,517,050호에 기재되어 있는 바와 같이, α-(페녹시)페닐아세트산 유도체를 제조하는데 유용하다. 특히, 본 발명의 방법은 (-)-할로페네이트를 제조하는데 유용하다.
III. 에난티오선택적 결정화
위에 나타낸 바와 같이, 대부분의 에난티오선택적 결정화 공정은 광학 순도가 충분한 조성물을 제조하기 위해 1회 이상의 재결정화 공정을 필요로 한다. 그러나, 본 발명자들은 본원에 기재되어 있는 특정 조건하에, 광학 순도가 충분한 α-(페녹시)페닐아세트산 화합물을 단일 결정화 공정으로 제조할 수 있음을 밝혀냈다. 따라서, 한 측면에서, 본 발명의 방법은 α-(페녹시)페닐아세트산 화합물의 에난티오머 혼합물이 키랄 아민 화합물을 사용하여 에난티오머적으로 부화될 수 있다는 놀랍고도 예상치 못한 발견을 기본으로 한다. 특히, 본 발명의 방법은 광학 순도가 약 90% 이상, 바람직하게는 약 95% 이상, 보다 바람직하게는 약 97% 이상, 및 가장 바람직하게는 약 98% 이상인 α-(페녹시)페닐아세트산 화합물의 목적하는 에난티오머를 제공하다.
한 양태에서, 본 발명의 방법은 하기 화학식 I의 α-(페녹시)페닐아세트산 화합물의 에난티오머 혼합물, 바람직하게는 라세미성 혼합물의 에난티오머를 제공한다.
Figure 112005074661867-PCT00003
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1은 알킬 또는 할로알킬이고,
X는 할라이드이다.
당해 방법은 일반적으로 키랄 아민 화합물을 사용하여 α-(페녹시)페닐아세트산 화합물의 에난티오머적으로 풍부한 고체 산-염기 염의 형성을 포함한다.
특히, 본 발명의 방법은 하기 화학식 II의 α-(페녹시)페닐아세테이트산, 예를 들면, 할로펜산(여기서, R1은 CF3이고, X는 Cl이다)의 분리에 관한 것이다.
Figure 112005074661867-PCT00004
위의 화학식 II에서,
R1은 알킬 또는 할로알킬이고,
X는 할라이드이다.
한 특정 양태에서, 본 발명의 방법은 X가 클로로인 화학식 I, 또는 바람직하게는 화학식 II의 α-(페녹시)페닐아세테이트산의 분리에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 방법은 R1이 할로알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸인 화학식 I, 또는 바람직하게는 화학식 II의 α-(페녹시)페닐아세트산의 분리에 관한 것이다.
한 특정 양태에서, α-(페녹시)페닐아세트산은 키랄 염기를 사용하여 결정화된다. 하기 실시예 부분에 기재되어 있는 것들을 포함하여, 다양한 각종 키랄 염기가 사용될 수 있다. 바람직하게는, 키랄 염기를 사용하여 α-(페녹시)페닐아세트산의 (-)-에난티오머의 고체 산-염기 염을 수득한다. 이러한 방식에서, (-)-에난티오머는, 예를 들면, 여과에 의해 용액으로부터 쉽게 분리된다. 한 특정 양태에서, 키랄 염기는 하기 화학식 III의 아민 화합물이다.
Figure 112005074661867-PCT00005
위의 화학식 III에서,
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 하이드록시 보호 그룹이거나,
R2와 R3은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 헤테로사이클릭 환 잔기를 형성하고,
R4는 수소 또는 알킬이며,
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나,
R5 또는 R6 중의 하나는 아민 보호 그룹이고,
Ar은 아릴이다.
한 특정 양태에서, R2와 R3은 이들이 결합되어 있는 산소원자와 함께, 1,3-디옥산, 치환된 1,3-디옥산(예: 디알킬 치환된 1,3-디옥산, 예를 들면, 5,5-디메틸-1,3-디옥산) 또는 이들의 유도체를 형성한다.
또 다른 양태에서, R2 및 R3은 수소이다.
또 다른 양태에서, R4는 수소이다.
또 다른 양태에서, Ar은 치환된 아릴이다. 특히 바람직한 Ar 잔기는 광학적으로 치환된 페닐이다. 특히 바람직한 Ar 잔기는 4-니트로페닐이다.
추가로, 위에 기재한 바람직한 그룹의 조합은 다른 바람직한 양태를 형성할 것이다. 예를 들면, 한 특정의 바람직한 키랄 염기는 위의 화학식 III의 아민 화합물(여기서, R2, R3, R4, R5 및 R6은 수소이고, Ar은 4-니트로페닐이다)이다. 그리고, 특히 바람직한 α-(페녹시)페닐아세트산 화합물은 위의 화학식 II의 화합물(여기서, Rl은 트리플루오로메틸이고, X는 클로로이다)이다. 이러한 방식으로, 광범위한 각종 바람직한 키랄 염기 및 α-(페녹시)페닐아세트산 화합물은 본 발명 내에서 구체화된다.
본 발명의 발명자들은 α-(페녹시)페닐아세트산의 결정화에 사용된 키랄 염기의 양이, 에난티오머가 풍부한 광학 순도에 상당한 영향을 미침을 밝혀냈다. 예를 들면, 화학식
Figure 112005074661867-PCT00006
의 키랄 아민 화합물(여기서, R2, R3, R4 및 Ar은 위에서 정의한 바와 같다)이 α-(페녹시)페닐아세트산 화합물의 결정화에 사용되는 경우, 더 높은 %ee는 키랄 아민 화합물을 0.5몰당량 미만, 바람직하게는 약 0.48몰당량 이하, 보다 바람직하게는 약 0.47몰당량 이하, 가장 바람직하게는 약 0.45몰당량 이하의 양으로 사용함으로써 수득된다. 에난티오머가 매우 풍부한 α-(페녹시)페닐아세트산 유도체를 수득하기 위해, 키랄 아민 화합물 그 자체는 에난티오머 순도가 충분해야 한다.
결정화는 통상적으로 α-(페녹시)페닐아세트산과 키랄 아민의 두개의 에난티오머 사이에서 상이한 용해도의 염을 형성시킬 수 있는 용매에서 수행된다. 이러한 방식으로, 하나의 부분입체이성체성 염은 용액을 우선적으로 침전시킨다. 적합한 결정화 용매에는 양성자성 용매, 예를 들면, 알콜이 포함된다. 특히 바람직한 결정화 용매는 이소프로필 알콜이다.
에난티오머가 풍부한 α-(페녹시)페닐아세트산의 수율은 특히 사용한 결정화 용매의 양에도 좌우된다. 예를 들면, 다량의 결정화 용매가 사용되는 경우, 혼합물이 너무 묽어져서 고체 형성이 감소된다. 사용한 결정화 용매의 양이 너무 적은 경우, 용액은 목적하지 않는 부분입체이성체성 염으로 과포화되어, 목적하지 않는 부분입체이성체성 염을 결정화시켜, 목적하는 에난티오머의 광학 순도를 감소시킬 것이다. 따라서, 이소프로판올이 결정화 용매로서 사용되는 경우, 사용한 결정화 용매의 양은 바람직하게는 α-(페녹시)페닐아세트산 화합물 1g당 약 2g 내지 약 6g, 보다 바람직하게는 약 3g 내지 약 5g, 보다 더 바람직하게는 약 3.5g 내지 약 4.5g, 가장 바람직하게는 약 4g이다.
한 양태에서, 결정화 공정은 에난티오머 둘 다를 실질적으로 모두 용해시키기 위해 에난티오머 둘 다의 핵화 온도 이상의 온도로 결정화 용액 혼합물을 가열함을 포함한다. 예를 들면, 결정화 용액을 약 60℃ 내지 용액의 비점, 바람직하게는 약 70℃ 내지 약 80℃ 범위의 온도로 가열한다. 보다 바람직하게는, 결정화 용액을 약 75℃로 가열한다. 키랄 아민 화합물을 첨가하기 전에 및/또는 이후에, 용액을 가열할 수 있다. 고체 물질이 실질적으로 완전히 녹을 때까지, 통상적으로 약 0.5 내지 약 16시간, 바람직하게는 약 1 내지 약 8시간 동안 가열한다.
이후, 제1 부분입체이성체성 염[예: α-(페녹시)-페닐아세트산의 (-)-에난티오머의 염]의 핵화 온도 또는 이러한 온도 미만의 온도가 될 때까지, 바람직하게는 제2 부분입체이성체성 염[예: α-(페녹시)페닐아세트산의 (+)-에난티오머의 염]의 핵화 온도를 초과할 때까지, 결정화 용액을 냉각시킨다. 이로서, 키랄 아민 화합물과 제1 에난티오머의 고체 산-염기 염이 형성된다. 임의의 이론으로 제한함 없이, 키랄 아민 화합물을 사용하여 나머지 에난티오머의 산-염기 염의 형성보다 상당히 더 빠른 속도로 하나의 에난티오머와의 산-염기 염이 형성되는 것으로 간주된다. 이러한 속도는 두 개의 에난티오머들 사이의 운동 속도 및/또는 열역학적 속도가 상이하기 때문일 수 있다. 통상적인 화합물을 사용하여, 본 발명의 α-(페녹시)페닐아세트산 화합물의 용해도 프로파일은 더 높은 온도에서 더 높은 용해도를 갖는다. 따라서, 제2 부분입체이성체성 염의 핵화 온도를 약간만 초과하도록 결정화 용액을 냉각시킴으로써, 고체인 제1 부분입체이성체성 염의 회수 수율이 더 높아진다.
슬러리가 형성된 후에, 용액의 온도가 제2 부분입체이성체성 염의 포화점 근처 또는 이 이상일 때까지, 결정화 용액을 추가로 냉각시킬 수 있다. 이것은, 제1 에난티오머의 부분입체이성체성 고체 산-염기 염의 형성을 증가시키면서 제2 에난티오머로부터 부분입체이성체성 고체 산-염기 염이 형성되는 것을 막는다.
결정화 용액의 냉각 속도는 형성되는 고체 산-염기 염의 광학 순도에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들면, 결정화 용액이 너무 빨리 냉각되는 경우, 목적하지 않는 에난티오머가 목적하는 에난티오머의 고체 산-염기 염의 격자 내에 트랩핑될 수 있다. 그러나, 너무 느린 냉각 속도는 제조 시간과 비용을 증가시킨다. 따라서, 결정화 용액은 광학 순도의 손실을 최소하지만 경제적으로 충분한 속도에서 냉각시켜야 한다. 통상적으로, 결정화 용액 냉각 속도는 약 0.05℃/분 내지 약 1℃/분, 바람직하게는 약 0.1℃/분 내지 약 0.7℃/분, 보다 바람직하게는 약 0.25℃/분 내지 약 0.4℃/분이다. 이후, 결정화 용액을 제2, 즉 목적하지 않는 에난티오머의 고체 산-염기 염의 포화점 이상에서 유지한다. 통상적으로, 결정화 용액은 약 1 내지 약 72시간, 바람직하게는 약 2 내지 약 48시간, 보다 바람직하게는 약 3 내지 약 30시간 동안 이 온도에서 유지한다.
예상되는 바와 같이, 소량의 키랄 아민 화합물을 사용함으로써, 제1 에난티오머의 고체 산-염기 염이 선택적으로 형성된다. 그러나, 수득한 수율은 상응하게 작을 것이다. 이론적으로, 라세미 혼합물로부터 목적하는 에난티오머의 수율은 50%이다. 따라서, 키랄 아민 화합물 0.5몰당량이 사용되는 경우, 이론 수율은 총 α-(페녹시)페닐아세트산(또는 100%의 목적하는 에난티오머)의 50%이다. 경제적으로 바람직하도록 하기 위해, 본 발명의 방법은 목적하는 에난티오머의 약 50% 이상, 바람직하게는 약 60% 이상, 보다 바람직하게는 약 70% 이상, 가장 바람직하게는 약 75% 이상의 수율을 제공한다. 100% 선택성을 가정한다면, 이들 수율은 키랄 아민 화합물을 약 0.25몰당량, 0.30몰당량, 0.35몰당량 및 0.375몰당량 첨가하는 것과 같으며, 이는 결정화 용액에 첨가될 필요가 있는 키랄 아민 화합물의 최소량을 나타낸다.
키랄 아민 화합물과 고체 산-염기 염을 형성하기 위한 제2 에난티오머에 대한 경향이 통상의 결정화 공정의 변화에 대한 주요 원인 중의 하나라고 간주된다. 따라서, 제2, 즉 목적하지 않는 에난티오머의 과포화점을 측정함으로써, 당업자는 제2 에난티오머의 고체 산-염기 형성의 비예측성을 최소화하거나 방지할 수 있다. 과포화점은, 예를 들면, 용해도 실험에 의해 당업자로부터 쉽게 측정될 수 있다.
본 발명의 방법이 라세미 혼합물에 존재하는 풍부한 (-)-에난티오머를 참조로 논의되어 있지만, 본 발명의 방법은 (+)-에난티오머를 풍부하게 하기 위해 적용할 수도 있음을 주지한다. 본 발명의 방법은 필수적으로 (-)-에난티오머가 풍부한 고체 침전물과, (+)-에난티오머가 풍부한 액체 여액, 즉 모액을 제공한다. 목적하는 (-)-에난티오머의 유리 및 침전된 염으로부터의 키랄 아민 화합물의 회수는, 예를 들면, 이러한 성질을 갖는 염을 가수분해하기 위해 통상적으로 공지되어 있는 묽은 무기산 또는 임의의 기타 무기 또는 유기 산을 사용하여 염을 산성화시킴으로써 쉽게 달성될 수 있다. 이러한 과정이 목적하지 않는 부산물로서 여액을 남기지만, 여액은 산, 또는 바람직하게는 염기로 추가로 처리하여, (+)-에난티오머가 풍부한 여액을 라세미 혼합물로 전환시킬 수 있다. 예를 들면, (+)-에난티오머는 수산화나트륨 수용액을 사용하여 라세미화될 수 있다. 이후, 이러한 라세미 혼합물을 재사용, 즉 재순환시킬 수 있다. 또한, 키랄 아민 화합물은 위에 기재되어 있는 전환 단계로부터 회수할 수 있으며, 재순환시킬 수도 있다. 따라서, 본 발명의 공정은 이를 쉽게 재순환형 과정으로 만든다.
IV. 라세미 α-( 페녹시 )페닐아세트산의 합성
화학식 I의 α-(페녹시)페닐아세트산의 라세미 혼합물을 제조하는 한 방법을 아래 반응식 I에 나타낸다.
Figure 112005074661867-PCT00007
따라서, 페닐아세트산(1)을 활성화된 카복실산 유도체(예: 산 클로라이드)로 전환시킨 다음, α-브롬화시켜 α-브로모페닐아세틸 클로라이드(나타내지 않음)를 수득한다. 이후, 산 클로라이드를 에스테르(2)(여기서, R은 통상적으로 알킬이다)로 전환시킨다. 바람직하게는, 산 클로라이드를 에스테르(2)로 전환시키는데 사용되는 알콜 ROH은 후속 반응에서 용매로서 사용되는 동일한 알콜이다. 이러한 방식으로, 상이한 용매 형태의 수는 최소화된다. 또한, 후속 반응에서 용매로서 동일한 ROH를 사용함으로써, 예를 들면, 에스테르교환반응에 의한 부산물의 양은 최소화된다. 예를 들면, 이소프로필 에스테르(2)(여기서, R은 이소프로필이다)가 특히 유리한데, 이는 후속 반응이 이소프로판올 용매에서 편리하게 수행되기 때문이다. 염기, 예를 들면, 수산화물(예: 수산화칼륨)의 존재하에 페놀 화합물(3)을 사용한 에스테르(2)의 치환 반응으로 α-(페녹시)페닐아세트산 에스테르(4)를 수득한다. α-(페녹시)페닐아세트산 에스테르(4)를 가수분해하여 α-(페녹시)페닐아세트산(I)을 수득한다.
이러한 방식으로, (4-클로로페닐)-(3-트리플루오로메틸페녹시)-아세트산, 즉 CPTA는 중간체 분리없이 약 85% 수율로 5단계로 제조될 수 있으며, 이후 헵탄으로부터 결정화시킨다.
V. 에난티오머가 풍부한 α-( 페녹시 )페닐아세트산의 유용성
에난티오머가 풍부한 α-(페녹시)페닐아세트산 화합물은 미국 특허 제3,517,050에 기재되어 있는 α-(페녹시)페닐아세트산 화합물을 포함하여, 각종 약제학적으로 활성인 화합물의 제조시 유용한 중간체이다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 α-(페녹시)페닐아세트산 화합물의 라세미 혼합물로부터 하기 화학식 IV의 α-(페녹시)페닐아세테이트 화합물을 에난티오머 선택적으로 제조하는 방법을 제공한다.
Figure 112005074661867-PCT00008
위의 화학식 IV에서,
Rl은 알킬 또는 할로알킬이고,
X는 할라이드이며,
R7은 헤테로알킬, 바람직하게는 N-아세틸 2-아미노에틸(즉, 화학식 -CH2CH2NHC(=O)CH3의 잔기)이다.
당해 방법은 위에 기재되어 있는 화학식 I의 α-(페녹시)페닐아세트산 화합물의 라세미 혼합물을 분리하는 단계, 에난티오머가 풍부한 α-(페녹시)페닐아세트산을 카복실산 활성제와 반응시킴으로써 에난티오머가 풍부한 활성화된 α-(페녹시)페닐아세트산을 제조하는 단계를 포함한다. 적합한 카복실산 활성제에는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있는 티오닐 할라이드(예: 염화티오닐), 무수물, 티오에스테르 발생제 및 기타 카복실산 활성제가 포함된다.
이후, 활성화된 α-(페녹시)페닐아세트산을 화학식 (R7-O)WM의 화합물(여기서, R7은 위에서 정의한 바와 같고, M은 수소 또는 금속, 예를 들면, Na, K, Li, Ca, Mg, Cs 등이며, 하첨자 w는 M의 산화상태이다)(예: N-아세틸 에탄올아민 유도체)와 반응시켜,에난티오머가 풍부한 화학식 III의 α-(페녹시)페닐아세테이트 화합물을 수득한다. 본 발명의 발명자들은, 활성화된 산과 화학식 (R7-O)WM의 화합물 사이의 반응이 상당한 라세미화 없이 수행될 수 있음을 발견하였다.
본 발명의 추가의 목적, 이점 및 신규한 특성은 이의 다음 실시예의 실험으로 당해 기술분야의 숙련가들에게 명백해질 것이며, 이는 본 발명을 제한하려는 것은 아니다.
실시예
시약 및 실험 기구
달리 언급하지 않는 한, 시약과 용매는 알드리치 케미칼(Aldrich Chemical) 또는 피셔 사이언티픽(Fisher Scientific)사로부터 구입하였다. N-아세틸에탄올아민을 랑캐스터 신세시스(Lancaster Synhesis)사로부터도 구입하였다. 라세미 CPTA, 즉, 할로펜산을, 전문이 본원의 참조문헌으로 인용되어 있는 미국 특허 제3,517,050호 및 제6,262,118호에 기재되어 있는 공정에 따라 제조하였다. (lR,2R)-(-)-2-아미노-1-(4-니트로페닐)-1,3-프로판디올(즉, CAP D-염기)을 티씨아이 어메리카스(TCI Americas)로부터 구입하였다.
작업은 파지티브 질소 대기하에 수행되었다. 재순환 가열 및 냉각 시스템에 연결된 카밀 공정 제어 컴퓨터(Camile process control computer)를 사용하여 재킷형의 수직벽이 구비된 바닥 배수 유리 반응기(jacketed straight-walled bottom-drain glass reacto)에서 재킷 온도를 조절하였다. 달리 언급하지 않는 한, 용매는 15 내지 25torr에서 40℃ 이하의 욕(bath) 온도로 부치(Buchi)사의 회전 증발기를 사용하여 제거하였다. 고체 샘플을 40℃, 15 내지 25torr에서 진공 오븐 속에서 건조시켰다. 센코(Cenco)사의 HYVAC 진공 펌프를 사용하여 진공 증류를 위해 1torr 미만의 진공을 공급하였다. 물 수준은 메트롬(Metrohm)사의 756 KF 열량계 및 하이드라날 코울로매트 아게(HYDRANAL Coulomat AG)사 시약을 사용하여 칼 피셔 분석법(Karl Fisher 분석법)으로 측정하였다. 융점은 메틀러 토레도(Mettler Toledo)사의 FP62 융점 측정기를 사용하여 측정하였다. pH는 보정된 오리온(Orion)사의 모델 290A pH 측정기를 사용하여 측정하였다. 양성자와 13CNMR 스페트럼은 브루커(Bruker)사의 아밴스(Avance) 300 MHz 분광기로 기록하였다.
키랄 HPLC 분석법은, 이동상에 용해되어 있는 샘플 10㎕를 (R,R)WHELK-0 1.5μm 250 x 4.6mm 컬럼[레지스 테크놀로지스(Regis Technologies)] 상으로 주입하고, 95/5/0.4(v/v/v)dml 헥산/2-프로판올/아세트산을 1.0mL/분의 유량으로 용리시킴으로써 λ= 240nm에서 수행하였다. CPTA/CAF D-염기 부분입체이성체성 염의 고체 샘플에 대해, 고체를 수성 염산에 첨가하고, CPTA를 메틸렌 클로라이드 내로 추출한 다음, 메틸렌 클로라이드 층으로부터 용매를 제거하고, 잔사를 분석용 이동상에 용해시켰다.
아키랄 HPLC 분석법은 이동상에 용해되어 있는 샘플 5㎕를 25℃에서 페노메넥스(Phenomenex)사의 루나(LUNA) 5㎛ C18(2) 250 x 4.6mm 컬럼 상으로 주입함으로써 λ= 220nm에서 수행하였다. 66용적% 물/34용적% 아세토니트릴/0.1용적% 트리플루오로아세트산에서 구배용리를 시작하여, 20분째부터 26용적% 물/74용적% 아세토니트릴/0.1 용적% 트리플루오로아세트산으로 선형으로 증가되는 구배의 1.5mL/분 유량을 사용하였다.
산성 용액인 에스테르, 예를 들면, 할로페네이트를 분석하기 위해, 아세토니트릴을 주입 용매로서 사용하였다. 측정하는 경우, CPTA 및 할로페네이트에 대한 생성물 농도는 2.5mg/mL 미만의 샘플 농도에서 외부 표준 방법과 아키랄 분석 공정을 사용하여 HPLC 분석법으로 평가하였다.
실시예 1
CPTA의 사전 분해는 미국 특허 제3,517,050호에 기재되어 있는데, 당해 특허문헌에는 신코니딘이 키랄 염기로서 사용되고 CPTA의 (+)-에난티오머는 부분입체이성체성 염으로서 침전되어 있다. 이러한 공정의 하나의 주요 단점은 모액에 잔류하는 목적 (-)-에난티오머가 순수한 (-)-에난티오머 분획의 분리를 어렵게 한다는 점이다.
본 실시예는 각종 상이한 키랄 염기를 사용하여 CPTA의 라세미 혼합물을 분해하여, 에난티오머가 풍부한 고체 (-)-이성체를 수득함을 나타낸다. 이전 방법과 달리, 본 발명의 발명은 에난티오머가 풍부한 고체 (-)-CPTA를 용액으로부터 쉽게 분리하도록 한다.
라세미 할로페네이트를 수산화칼륨 가수분해시켜 라세미성 CPTA를 제조하였다. 키랄 염기 스크리닝을 위해, CPTA와 키랄 염기의 등몰 혼합물을 유리 바이알 속에서 에탄올, 메탄올 및 아세톤중에서 혼합시키고, 당해 용액을 정치시켰다. 주위 온도에서 밤새 유지한 후에, 용액에 남아있는 샘플을 5℃의 냉장고에 넣었다. 냉장고에서 밤새 유지한 후에, 소량의 물을, 에탄올중의 용액에 남아 있는 샘플에 첨가하였다. 주위 온도에서 4일 후에, 에탄올 수용액을 다시 냉장고에 넣었다. 모든 샘플을 냉장고에 두고, 1개월에 걸쳐 침전물 형성을 주기적으로 체크하였다. 시험한 염기 및 용매 조건, 및 결정성 염이 형성된 온도의 리스트를 표 1에 나타낸다.
표 1: CPTA 분리를 위해 시험된 염기
Figure 112005074661867-PCT00009
E - 평가됨
C -(온도)에서 결정화됨
* - 1mol/mol의 수성 수산화나트륨을 사용함
4가지 키랄 염기, 퀴닌, L-티로신 하이드라지드, (-)-신코니딘, 및 2-아미노-1-(4-니트로페닐)-1,3-프로판디올의 에난티오머 둘 다가 라세미 CPTA로부터 결정성 염을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 결정화된 샘플을 위해, 여과시켜 고체를 분리하고, 고체 상과 모액 둘 다를 키랄 HPLC로 분석하여 스트림 둘 다의 에난티오머 조성물을 측정하였다. 스크린으로부터의 결과를 표 2에 나타낸다. 표 2에 나타낸 3가지 염기는 고체 상에서 (+)-에난티오머가 풍부하였다.
표 2: 키랄 염기 스크린으로부터의 결과
Figure 112005074661867-PCT00010
* - 보다 더 희석시킴
** - 더 느린 냉각 프로파일
표 2에는 고체 및 모액 스트림 중의 이성체 비로부터 계산한 고체의 수율(%)이 포함된다. 사용한 식을 아래에 나타낸다. 이성체 순도가 100%인 최대 이론 수율은 50%이다. 50% 이상의 수율은 기타 이성체가 함유됨을 나타낸다.
이성체 비로부터 수율을 게산하기 위한 식
설정: a = 출발 물질 중의 성분(1)의 면적(%); b = 출발 물질 중의 성분(2)의 면적(%); x = 분리된 성분(1) 중의 면적(%); y = 분리된 성분(2) 중의 면적(%); w = 모액 중의 성분(1)의 면적(%); z = 모액 중의 성분(2)의 면적(%); E = 분리된 물질(g); F = 모액 중의 물질(g).
그리고: a+b = 100% ; E+F = l
이 후: xE+wF = a ; yE+zF = b
해결: xE + w(1-E) = a ; yE + Z(1-E) = b
E = 분리된 수율 = (a-w)/(x-w) = (b-z)/(y-z)
실시예 2
본 실시예는 에탄올 및 2-프로판올에서 CAF D 염기를 사용한 CPTA의 분리 결과를 나타낸다.
에탄올과 2-프로판올에 대한 결과는 아래 표 3에 요약되어 있다. 이러한 평가를 위해, 슬러리를 냉각 프로파일중의 다양한 지점에서 샘플링하고, 고체 상과 용액 상 둘 다의 에난티오머 조성을 측정하였다. 이러한 정보로부터, 이성체 비로부터 계산한, 고체 상의 %ee 및 예상 중량% 수율(100%ee를 갖는 최대 50% 수율)을 측정하였다. 표 3에는 중량% 수율 및 고체 상의 (-)-CPTA 함량으로부터 유도되는 (-)-CPTA의 수율이 포함된다(100%ee를 갖는 최대 100% 수율).
이러한 특정 연구에서, CPTA 1몰당 1몰의 CAF D 염기를 사용하여 에탄올 중에서 최고의 결과를 얻었다. (-)-CPTA CAF D 염기 염의 약 72% 수율은 고체 상에서 (-)-CPTA가 87.6%ee인 상 둘 다의 키랄 조성으로부터 측정하였다. 유사한 농도에서 2-프로판올중에 1몰 당량의 CAF D 염기를 사용하는 경우 더 낮은 분리율이 얻어졌다. CPTA 1몰당 0.55몰의 CAF D 염기가 사용되는 경우, 에난티오머가 더 풍부하게 존재하였다. 이러한 조건하에, (-)-CPTA CAF D 염기 염의 약 76 내지 79% 수율은 고체 상에서 (-)-CPTA가 87 내지 90%ee인 상 조성으로부터 계산되었다. 물리적 손식을 고려하지 않고 계산된 중량% 수율은 41 내지 42%이었다; 실질적으로 측정된 분리된 수율은 37 내지 39%이었다.
표 3: CAF D 염기를 사용한 CPTA의 분리
Figure 112005074661867-PCT00011
Figure 112005074661867-PCT00012
2-프로판올로부터 CPTA CAF D 염기 염의 재결정화로 인해 광학 순도가 약 87%ee에서 98%ee로 증가하였고, 공급물의 (-)-CPTA 함량을 기준으로 하여, 87% 질량의 회수 또는 93%가 회수되었다(표 4).
표 4: 2-프로판올로부터 (-)-CPTA CAP D 염기의 재결정화
Figure 112005074661867-PCT00013
전반적으로, 광학 순도가 약 98%ee인 (-)-CPTA CAF D 염기 염의 최대 50%를 벗어난 약 35% 수율은 라세미 CPTA로부터 수득하였다.
광학적으로 풍부하게 존재하는 에난티오머의 결정화는 종종 키랄 순도를 증가시킨다. 분리제의 제거 후에, 메틸사이클로헥사논으로부터 (-)-CPTA의 결정화는 광학 순도를 다소 증가시킬 수도 있다. 한 실험에서, (+)-CPTA의 결정화는 광학 순도를 99.1%ee에서 100%ee로 증가시켰다; 모액은 95%ee이었다.
실시예 3
본 실시예는 2-프로판올에서 CPTA의 (+)- 및 (-)-이성체의 CAF D 염기 염의 용해도 프로파일을 나타낸다.
CAF D 염기를 사용하여 CPTA 분리의 최적화를 돕기 위해, 2-프로판올중에서의 부분입체이성체성 염 둘 다의 용해도 프로파일을 측정하였다. 결과를 도 1에 나타난다. (+)-CPTA CAF D 염기 염은 신코니딘 분리된 (+)-CPTA를 사용하여 제조하였다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 목적하는 (-)-CPTA 부분입체이성체는 (+)-CPTA 형태보다 약 3배 덜 용해될 수 있다. 도면에 포함된 용해도를 기술하는 식들은 최소 자승 분석법(R2 > 0.99)으로 계산되었다. 82℃에서의 (-)-CPTA 염에 대한 데이타 포인트는 식을 측정하는 데는 포함되지 않지만, 계산된 용해도에 근접하게 일치한다.
목적하지 않은 CPTA 에난티오머의 라세미화는, 공정 내로 역으로 재순환시킬 수 있다. 따라서, 1N 수성 수산화나트륨 중의 CPTA의 에난티오머가 풍부한 목적하지 않은 이성체를 환류하에 가열하여 1시간 이내에 라세미화됨이 확인되었다. 어떠한 기타 부산물도 분리된 CPTA의 HPLC 분석에 의해 검출되지 않았다.
실시예 4
본 실시예는 (+)-CPTA를 수득하기 위한 방법을 나타낸다.
오버헤드 교반기를 갖춘 2ℓ들이 환저 플라스크에 미정제 (+)-CPTA-신코니딘 염 33.0g, 에탄올 610㎖ 및 메탄올 125㎖를 채웠다. 슬러리를 가열 환류하여 용액을 수득한 다음, 냉각시켰다. 매우 농후한 슬러리가 42℃에서 형성되었다. 슬러리를 68℃로 가열하여 밝은색 슬러리를 수득한 다음, 주위 온도로 냉각시켰다. 혼합물을 26℃에서 여과하고, 에탄올 150㎖로 세정하여, 진공하에 40℃에서 건조시킨 후에, (+)-CPTA-신코니딘 염 23.48g을 수득하였다. 에탄올 600㎖와 메탄올 120㎖를 사용하여 재결정화 과정을 반복하여 (+)-CPTA-신코니딘 염(2회의 재결정화로부터 55% 회수) 18.23g을 수득하였다. 분리도가 낮은 수준으로 평가되지 않을지라도 키랄 크로마토그래피로부터 어떠한 (-)-CPTA도 검출되지 않았다(할로페네이트 키랄 분석 조건은 이 때에도 CPTA 분석에 대해 사용되었다).
정제된 염 샘플 3.61g을 물 50㎖와 톨루엔 50㎖와 혼합하고, 설폰산 2.9g을 첨가하였다. 유기 상을 물 30㎖로 세척한 다음, 잔사를 증발시켰다. 잔사를 사이클로헥산 20㎖로부터 결정화시켜 (+)-CPTA 1.22g을 수득하였다. 선택적으로, (+)-CPTA-신코니딘 염(10.2mmol) 6.3g을 디에틸 에테르 56g 및 물 29g과 혼합하고, 황산 몇 방울로 pH를 1.9로 산성화시켰다. 유기 상을 물 25㎖로 세척하고, 건조(황산마그네슘)시킨 다음, 여과하고, 증발시켜 잔사가 된다. 잔사를 주위 온도에서 메틸사이클로헥산 22㎖와 교반하여 슬러리를 형성하였다. 슬러리를 40℃로 승온시키고, 빙욕에서 냉각시킨 다음, 고체를 여과시켜 분리하여, 진공하에 40℃에서 건조시킨 후에 (+)-CPTA 2.62g(7.92mmol, 78% 수율)을 수득하였다.
실시예 5
본 실시예는 (+)-CPTA로부터 (+)-할로페네이트를 합성하는 방법을 나타낸다.
25㎖들이 환저 플라스크에 (+)-CPTA 0.91g과 염화티오닐 2.6g을 채우고, 혼합물을 가열 환류하여 용액을 수득하였다. 산 클로라이드로의 전환을, 샘플을 메탄올로 급냉시킨 다음, 생성물을 HPLC로 분석함으로써 모니터링하였다. 산 클로라이드 용액에 디에틸 에테르 4.8g을 첨가하고, 이 용액을 빙욕에서 냉각된 피리딘 0.37g과 함께 N,N-디메틸형태아미드(DMF) 12㎖ 중의 N-아세틸에탄올아민 2.0g에 첨가하였다. 수득한 용액을 물 25㎖와 디에틸 에테르 30㎖에 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 물 25㎖로 세척한 다음, 건조(MgS04)시키고, 여과한 후에, 용매를 제거하여 오일 0.92g을 수득하였다. HPLC 분석은 할로페네이트 45면적%와 CPTA 50면적%를 나타내었다. 키랄 HPLC 분석은 할로페네이트가 (+)-에난티오머의 99.78%ee임을 나타내었다.
실시예 6
본 실시예는 라세미 CPTA의 제조방법을 나타낸다.
오버헤드 교반기를 갖춘 2ℓ들이 환저 플라스크에 할로페네이트 102.7g, 물 500㎖ 및 2-프로판올 16.3g을 채웠다. 슬러리를 교반하고, 45%의 수성 수산화칼륨 32.3g을 첨가하였다. 1시간 동안 가열 환류시킨 후에, 용액을 주위 온도로 냉각시키고, 헥산 380㎖로 채웠다. 37% 염산 24.57g을 사용하여 pH를 12.5에서 2로 조절하였다. 3상(three phase) 혼합물을 60℃로 가열하여 2상을 수득하였다. 더 아래의 수성 상을 제거하고, 헥산 50㎖로 추출하였다. 합한 유기 층들을 대기압에서 가열 증류시켜 흐린 증류액 100㎖를 제거하였다. 용액을 30℃로 냉각시키고, CPTA로 씨딩하였다. 슬러리를 형성하였다. 슬러리를 빙욕에서 냉각시키고, 고체를 여과시켜 분리하여 라세미 CPTA, 즉 (4-클로로페닐)(3-트리플루오로-메틸페녹시)아세트산 64.0g(78.4% 수율)을 수득하였다.
실시예 7
본 실시예는 에탄올에서 각종 키랄 염기를 사용한 키랄 분리 스크리닝의 대표적인 결과를 나타낸다.
CPTA 샘플 1.16g(3.51mmol)을 에탄올 6.98g에 용해시켜 용액(0.431mmol/g)을 수득하였다. 유리 바이알을 표 5에 기재되어 있는 각각의 염기 양으로 개별적으로 채우고, 계산한 에탄올성 CPTA 용액의 양으로 산 대 염기의 몰 비가 1:1로 첨가되었다. 몇몇 경우, 소량의 에탄올을 첨가하여 CPTA 용액의 첨가 전에 염기를 습윤화시킨다. 바이알을 주위 온도에서 밤새 정치시켰다. 바이알 7G 및 7I에 침전물이 생겼다. 각 상층액 샘플을 제거하고, 키랄 HPLC 분석법으로 분석하였다. 고체를 여과하여 분리하고, 또한 분석하였다. 몇몇 결과들을 표 2에 나타내었다(참조: 상기 실시예 1). 나머지 바이알들을 5℃에서 냉장고에 두었다. 1일 후에, 바이알 7E에 침전물이 생겼다. 샘플을 이전에 기재한 바와 같이 분석하였다. 나머지 바이알들에 물 50㎕를 채우고, 주위 온도에서 3일 동안 유지한 다음, 냉장고에 넣었다. 1개월 후에 어떠한 추가 침전물도 나타나지 않았다.
표 5: 에탄올에서 염기 스크리닝
Figure 112005074661867-PCT00014
실시예 8
본 실시예는 아세톤에서 각종 키랄 염기를 사용한 키랄 분리 스크리닝의 대표적인 결과를 나타낸다.
CPTA 샘플 1.67g을 HPLC 등급 아세톤 7.57g에 용해시켜 용액을 수득하였다. 유리 바이알을 표 6에 기재되어 있는 각각의 염기 양으로 개별적으로 채우고, 계산한 CPTA 용액의 양으로 산 대 염기의 몰 비는 1:1로 첨가되었다. 몇몇 경우, 소량의 아세톤을 첨가하고, 혼합물을 약 40℃로 승온시켜 용액을 수득하였다. 또한, 1N 수산화나트륨 0.300㎖를 바이알 16M에 첨가하였다. 바이알을 주위 온도에서 밤새 정치시켰다. 바이알 16D에서 침전물이 형성되고, 이를 위에서 기재한 바와 같이 분석하였다. 몇몇 결과들을 표 2에 요약하였다(참조: 실시예 1). 나머지 바이알들을 냉장고에 두었다. 바이알 16N에 침전물이 형성되었고, 이를 분석하였다. 바이알 16G에 매우 밝은색의 침전물이 형성되었다. 1주일 후에, 바이알 16L이 침전물을 함유함을 발견하였다. 샘플들을 이전에 나타낸 바와 같이 분석하였다. 어떠한 추가 침전물도 나타나지 않았다.
표 6: 아세톤에서 염기 스크리닝
Figure 112005074661867-PCT00015
Figure 112005074661867-PCT00016
실시예 9
본 실시예는 메탄올에서 각종 키랄 염기를 사용한 키랄 분리 스크리닝의 대표적인 결과를 나타낸다.
CPTA 샘플 2.00g을 HPLC 등급 메탄올 8.03g에 용해시켜 용액을 수득하였다. 유리 바이알을 표 7에 기재되어 있는 각각의 염기 양으로 개별적으로 채우고, 계산한 CPTA 용액의 양으로 산 대 염기의 몰 비가 1:1로 첨가되었다. 또한, 1N 수산화나트륨 0.300㎖를 바이알 27J에 첨가하였다. 바이알을 주위 온도에서 밤새 정치시켰다. 바이알 27B를 고화시키고, 위에 기재되어 있는 바와 같이 샘플을 분석하기 전에, 추가의 메탄올 300㎕를 첨가하였다. 나머지 바이알들을 냉장고에 두었다. 1개월 후에 어떠한 추가 침전물도 나타나지 않았다.
표 7: 메탄올에서 염기 스크리닝
Figure 112005074661867-PCT00017
Figure 112005074661867-PCT00018
실시예 10
본 실시예는 퀴닌을 사용한 CPTA 분해 결과를 나타낸다.
150㎖들이 재킷형 바닥-배수 플라스크에 CPTA 2.70g(8.17mmol), 퀴닌 2.65g(8.17mmol) 및 2-프로판올 50㎖를 채웠다. 당해 혼합물을 70℃로 가열하여 용액을 수득한 다음, 0.2℃/분의 속도로 30℃로 냉각시키고, 2시간 동안 유지하여 슬러리를 수득하였다. 샘플을 키랄 HPLC 분석으로, 고체 상에서 (+)-CPTA 및 (-)-CPTA는 각각 42.88면적% 및 56.47면적%이고, 용액에서 (+)-CPTA 및 (-)-CPTA는 각각 61.54면적% 및 34.19면적%이었다. 슬러리를 60℃로 가열한 다음, 0.04℃/분의 속도로 30℃로 냉각시키고, 밤새 유지하여 슬러리를 수득하였다. 키랄 HPLC 분석으로, 고체 상에서 (+)-CPTA 및 (-)-CPTA는 각각 29.94면적% 및 44.19면적%이고, 용액에서 (+)-CPTA 및 (-)-CPTA는 각각 77.54면적% 및 20.88면적%이었다. 슬러리를 2-프로판올 50㎖로 희석시키고, 57℃로 가열하여 용액을 수득한 다음, 0.2℃/분의 속도로 30℃로 냉각시켰다. 30℃에서 1시간 후에 슬러리가 형성되기 시작했다. 혼합물을 주위 온도에서 2일 동안 교반한 다음, 고체를 여과시켜 분리하고, 2-프로판올로 세정하여, 감압하에 건조시킨 후에 CPTA의 퀴닌 염 2.89g(54질량% 수득)을 수득하였다. 키랄 HPLC 분석으로, 고체 상에서 (+)-CPTA 및 (-)-CPTA는 각각 42.25면적% 및 57.75면적%이고, 모액에서 (+)-CPTA 및 (-)-CPTA는 각각 56.56면적% 및 39.20면적%이었다. 결과는 또한 도 2에 포함된다(참조: 실시예 1).
실시예 11
본 실시예는 CAF D 염기를 사용한 CPTA 분리 결과를 나타낸다.
150㎖들이 바닥-배수 플라스크에 CPTA 19.54g, CAF D 염기(즉, D-트레오-(-)-2-아미노-l-(니트로페닐)-1,3-프로판디올) 6.82g 및 2-프로판올 80.2g을 채웠다. 당해 혼합물을 70℃로 가열하여 용액을 수득한 다음, 0.1℃/분의 속도로 재킷 온도를 5℃로 냉각시켰다. 혼합물은 62℃에서 흐려졌다. 6℃에서 9시간 동안 유지한 후에, 고체를 여과시켜 분리하고, 2-프로판올 5㎖로 세정한 다음, 진공하에 40℃에서 건조시켜 (-)-CPTA CAF D 염기 염 12.03g(37.4중량% 수율)을 수득하였다. 키랄 HPLC 분석으로, 고체는 (+)-CPTA를 6.34면적% 함유하고 (-)-CPTA를 93.46면적% 함유하고, 모액은 (+)-CPTA를 81.41면적% 함유하고 (-)-CPTA를 17.76면적% 함유함을 밝혀냈다.
실시예 12
본 실시예는 (-)-CPTA CAF D 염기 염의 재결정화 결과를 나타낸다.
150㎖들이 바닥-드레인 플라스크에 (-)-CPTA CAF D 염기 염(위의 실시예 11로부터) 8.00g 및 2-프로판올 54.2g을 채웠다. 당해 혼합물을 가열 환류하여 용액을 수득하고, 0.1℃/분의 속도로 재킷 온도를 20℃로 냉각시킨 다음, 22℃의 내부 온도에서 6시간 동안 유지하였다. 고체를 여과시켜 분리하고, 2-프로판올로 세정한 다음, 진공하에 40℃에서 건조시켜 (-)-CPTA CAF D 염기 염(융점: 184 내지 185℃) 6.93g(86.6중량% 회수)을 수득하였다. 고체는 (+)-CPTA를 0.995면적% 함유하고 (-)-CPTA를 99.01면적% 함유하고, 모액은 (+)-CPTA를 44.53면적% 함유하고 (-)-CPTA를 54.47면적% 함유하였다. 반응물을 아세톤을 세정하였다. 아세톤을 증발시켜 잔사 0.27g(3.4중량%)을 수득하였다.
실시예 13
본 실시예는 (+)-CPTA CAF D 염기 염의 제조방법을 나타낸다.
1ℓ들이 플라스크에 (+)-CPTA 신코니딘 염 10.94g(17.5mmol), 물 200㎖ 및 메틸렌 클로라이드 100㎖를 채웠다. 황산 1.8g을 첨가하여, pH를 1.9로 조절하였다. 유기 층을 묽은 수성 황산 100㎖로 3회로 나누어 세척하고, 건조(황산마그네슘)시킨 다음, 여과하고, 증발시켜 잔사 5.79g을 수득한다. 잔사를 2-프로판올 22.2g에 용해시키고, CAF D 염기 3.5g을 첨가하였다. 수득한 슬러리를 가열 환류하여 용액을 수득하고, 주위 온도로 냉각시킨 다음, 슬러리를 3시간 동안 교반하였다. 빙욕에서 냉각시킨 후에, 고체를 진공 여과시켜 분리하고, 2-프로판올 5㎖로 세정한 다음, 진공하에 40℃에서 건조시켜 (+)-CPTA CAF D 염기 염(융점: 172 내지 173℃) 7.39g(80% 수율)을 수득하였다.
실시예 14
본 실시예는 2-프로판올에서 부분입체이성체 CPTA-CAF D 염기 염의 용해도를 나타낸다.
샘플 (-)-CPTA CAF D 염기 및 (+)-CPTA CAF D 염기(> 98%ee)를 표 8에 나타낸 양으로 2-프로판올에 첨가하고, 초음파 욕을 사용하여 혼합하였다. 모든 샘플은 슬러리로 잔류한다. 슬러리를 기재된 온도에서 밤새 유지하고, 상청액 샘플을 제거한 다음, 정량 HPLC 분석법으로 분석하여 CPTA 농도를 측정하였다. 결과를 표와 도 1에 나타낸다.
또한, (-)-CPTA CAF D 염기 염 8.00g은 82℃에서 용액에 대해 2-프로판올 54.2g을 필요로한다(14.7중량%). 이러한 데이타 포인트는 도 1에 포함되지만, 용해도 식에 포함되지는 않는다.
표 8: 2-프로판올에서의 용해도
Figure 112005074661867-PCT00019
실시예 15
본 실시예는 에난티오머가 풍부한 CPTA의 라세미화 방법을 나타낸다.
50㎖들이 환저 플라스크에 (-)-CPTA(68.7%ee) 0.31g 및 1N 수산화나트륨 9.4g을 채웠다. 용액을 1시간 동안 가열 환류하고, 주위 온도로 냉각시킨 다음, 37% 염산 1g으로 산성화시켰다. CPTA를 메틸렌 클로라이드 내로 추출시키고, 용매를 증발시켜 오일을 0.46g 수득하였다. HPLC 분석으로 CPTA가 99.4면적%이고, 키랄 HPLC 분석으로 CPTA 에난티오머가 50/50 혼합물인 것으로 밝혀졌다.
실시예 16
본 실시예는 각종 결정화 조건하에 CAF D-염기를 사용한 CPTA의 라세미 혼합물의 분리방법을 나타낸다.
일반적인 결정화 과정으로 실온에서 CPTA, CAF D-염기 및 2-프로판올을 채우고, 용액을 75℃로 가열하였다. 용액을 약 60℃로 냉각시키고, 핵화(nucleation)가 발생할 때까지 유지하였다. 몇몇 뱃치들을 (-)-염(즉, (-)-CPTA 및 CAF D-염기의 염)으로 시딩(seeding)하여 핵화를 유발하였다. 슬러리가 약 1시간에 걸쳐 발달될 후에, 용기를 분리 온도로 냉각시켰다. 도 2의 처음 기재사항 5는 약 0.05 내지 0.10℃/분의 느린 냉각 소도를 사용하여 분리 온도에 도달하였다. 나머지 실험은 0.25 내지 0.40℃/분의 더 빠른 냉각 속도를 사용하였다. 섬유 광학 프로브를 결정화기에 직접 도입하여 슬러리 밀도를 측정하였다.
첨가한 CAF D-염기의 양과 용질 농도는 최종 뱃치 조성을 초래하는 약간 중요한 변수들이다. 시간의 변화량에 대해 과포화된 상태를 유지하기 위한 (+)-염 (즉, (+)-CPTA 및 CAF D-염기의 염)에 대한 경향은, 몇몇 실험에서 변화에 대한 주요 원인인 것으로 생각된다. 이것은 도 2의 기재사항 5에서 입증되어, 슬러리를 13℃에서 8시간 동안 유지하고, 고순도 결정(99.7% (-)-염)을 수득하였다. 3시간 후에, 섬유 광학 프로브의 시그널 증가는 적당한 (+)-염의 핵화를 나타내었다. 추가의 27시간 후에, 슬러리를 분리하고, 결정 생성물은 83.3/16.7%의 (-/+)-CPTA 비를 함유하였다. HPLC에 의한 결정 생성물의 분석으로 (-)-CPTA와 (+)-CPTA의 비를 제공한다. 용액 중의 유리 CPTA가 덜 포화되기 때문에, 따라서 결정 분석법으로 부분입체이성체 염 비를 제공하였다. 모액은 용해된 염과 유리 CPTA를 둘 다 함유하였다. HPLC에 의한 분석법은 CPTA로서 각 에난티오머의 합한 양을 기재한다. 유사하게는, 도 2의 기재사항 6은 슬러리를 1℃에서 20시간 동안 유지하여 고순도의 염(> 98% (-)-CPTA)을 수득함을 나타낸다. 17℃로 가열한 후에, (+)-염을 핵화시키고, 더 불량한 품질의 생성물[(-/+)-CPTA = 81.2/18.8%]을 수득하였다.
다른 시도에서, (+)-염의 핵화가 도 2의 기재사항 2, 8 및 10에서와 같이 보다 신속하게 발생하였다. 결정화는 (+)-염의 포화 온도와 거의 근접하게, 바람직하게는 이의 온도 이상에서 수행될 수 있는 것이 바람직할 것이다.
CPTA 1g당 2-프로판올 3.9g의 로딩에서, 그리고 0.45당량의 CAF D-염기를 사용하여, 실온에서의 분리는 (+)-염의 포화 수준(또는 준안정 영역)에 매우 근접한 것으로 보인다. 도 2의 기재사항 12는 0.43당량의 염기로 개시되었고, (+)-염으로 씨딩한 후일지라도, 21℃에서의 결정 생성물은 순수(> 99% (-)-염)하게 잔류하였다. 더 많은 CAF D-염기를 첨가한 후에, 0.45당량을 수득하고, 슬러리를 14시간 동안 유지한 다음, (+)-염으로 씨딩한 후에 6시간 이상 동안 유지하였다. 결정 생성물을 98.7% (-)-CPTA 비에서 분석하였다. 총 염기를 0.47당량으로 증가시켜 (+)-염 조성물에서 (-/+)-CPTA를 92.3/7.7%로 서서히 증가시킨 결정 생성물을 수득하였다.
도 2의 기재사항 11(CPTA 1g당 2-프로판올 3.9g, 0.45당량 염기)은 14시간 후에 고순도의 (-)-염(99.1%)을 유지하지만, 0.48당량으로 더 많은 염기의 첨가시, 생성물의 수득비는 (-/+)-염이 89.2/10.8%이었다. 도 2의 기재사항 9(0.45당량 염기)는 22℃에서 16시간 후에 99.5% (-)-염 순도를 유지하였다. 이러한 조건하에 3개의 뱃치로부터 (-)-CPTA의 보정된 수율은 70.7 내지 71.6%이었다. 보정된 수율은 (-)-CPTA 및 (+)-CPTA의 결정 및 모액 조성물을 알아서, 라세미성 CPTA 공급물로부터 강제 질량 평형(forced mass balance)으로부터 유도한다.
CAF D-염기 약 0.45당량과 CPTA 1g당 2-프로판올 약 4g을 로딩시켜 고순도 (-)-염(>98.5%) 생성물을 제공하는데, 이는 추가의 재결정화 없이 사용될 수 있다.
실시예 17
본 실시예는 CPTA 염의 분리/결정화를 기술하기 위한 모델을 제공한다.
유리 CPTA의 농도는 충전된 염기의 양과 용해 로딩에 좌우된다. 예를 들면, 2-프로판올 4.0g과 0.50당량의 CAF D-염기를 충전시켜 CPTA를 분해하면, 2-프로판올에서 염이 형성되는데, 이는 11% 유리 CPTA를 함유한다. 이러한 용매는 (-)-염과 (+)-염 둘다에 대해 더 큰 용해도를 가지며, 도 3에 나타낸 바와 같이 측정하였다. 도 3은 순수한 2-프로판올에서 용해도 데이타도 포함하는데, 2-프로판올 1g당 성분의 g으로 나타낸다. 도 3은 각각의 염에 대한 곡선이 유사한 형태임을 나타낸다.
CPTA, CAF D-염기 및 2-프로판올 로딩의 다른 조합을 사용하여, 도 4에 나타낸 바와 같이, 2-프로판올 중의 11.0% 유리 CPTA에서 생성된 시스템도 달성될 수도 있다. 도 4가 나타내는 바와 같이, 도 2에서 각종 실험에 대한 로딩은 일반적으로 이러한 선에서 정확하게 속하는 것은 아니다. 그러나, (-)-염 및 (+)-염 용해도는 다음과 같이 추정할 수 있다: 로딩은 "11.0% 유리 CPTA" 라인을 초과하는 포인트(즉, 2-프로판올 중의 유리 CPTA 11.0% 미만)를 나타내며, "11.0%" 라인보다 더 낮은 용해도를 나타낸다. 역으로, "11.0%" 라인 미만의 포인트는 유리 CPTA를 11.0% 초과하여 함유하는 용매에서 발생하고, 염 용해도는 도 3에서 측정된 것보다 더 크다. 성분의 용해도를 추정하기 위해, 일정한 다중 인자 k가 사용되어다. 따라서, (-)-염 및 (+)-염에 대한 개질된 용해도 식은 S(-) = 0. 01421ke0.02613T 및 S(+) = 0. 02868ke0.0277T이다.
k를 조절하여 (-)-염 및 (+)-염 용해도를 우수하게 추정할 지라도, 분할제 염기의 첨가시 형성되는 (-)-염 및 (+)-염의 비가 공지되어 있지 않기 때문에, 여전히 결정화를 기술할 수 없다. 보다 상세한 실험들 중의 하나를 도 5(도 2도 참조)에 나타낸다. 이러한 실험은 염기 0.75당량을 사용하였고, 21.5℃에서, 66.4/33.6%의 (-/+)-염 비를 갖는 생성물을 제공한다. 슬러리를 가열하고, 계속해서 샘플을 취하여, 용매 중의 (-)-염 및 (+)-염 둘 다에 대한 포화가 이어서 수행될 수 있다.
용해도 모델을 실질적인 데이트와 매칭시키기 위해, 퇴행 기술(regression technique)을 사용하여, 용해도 인자(k)와 (-)-염 및 (+)-염의 공급 비를 조절하여, 관찰된 데이타와 일치하는 답(즉, 결정 조성물, 모액 조성물, 및 결정 수율)을 제공한다. k가 0.68이고 58.1% (-)-염/41.9% (+)-염에서 염 0.75당량(즉, (-)-염 0.436당량 및 (+)-염 0.314당량이 CAF D-염기의 첨가시 형성되었다)에 대한 공급 비를 선택하여, 우수하게 일치하였다. 도 6은 비교를 나타낸다. 용해도 모델은 결정에서의 (-)-염 및 (+)-염의 양, 모액에서의 (-)- 염 및 (+)-염의 양 및 또한 모액에서의 (-)-유리 CPTA 및 (+)-유리 CPTA의 양을 분리하기 위한 완벽한 질량 균형을 계산하도록 한다. 용해도 차를 사용하여 추출 후처리에 의한 모액 중의 (-/+)-염 및 (-/+)-유리 CPTA를 정량화하는 하나의 과정을 아래 실시예 19에 제공한다.
용해도 모델에 의한 역행 기술을 상이한 분할제를 공급하는 기타 실험에 적용하였다. 용해도 인자 k와 공급물로서 염의 조성물의 조합(즉, 염기의 첨가시 형성되는 (-)-염 및 (+)-염의 비)을 사용하여, 모델은 실험 결과에 일치하는 독특한 용액인 경향이 있다. 이로부터, 도 7의 그래프를 만들었다. 이러한 결과는 더 많은 분할제가 첨가되면(외삽된 최소 포인트인 0.34당량 초과), (+)-염의 양이 증가한다. 임의의 이론으로 제한하지 않고, 몇몇 양태에서, 0.34당량 미만이 첨가되는 경우, CAF D-염기는, 거의 전적으로 (-)-염을 형성하는 (-)-CPTA와만 실질적으로 배위할 것이다. 또한, 도 7에서 곡선을 사용함으로써, (-)-CPTA 및 (+)-CPTA(유리 산)의 양을 측정할 수 있다. 0.35 내지 0.75당량의 충전된 염기에서, {(-)-CPTA/총 CPTA 유리 산}의 % 비는 약 25%(23.3 내지 27.1%)이다. 이와 같이 형성된 (-/+)-염의 비에 대한 "선택도"는 (용액 내에) 잔류하는 유리 (-)-CPTA 의 양에 좌우되며, 약 (-)-CPTA/(+)-CPTA의 끝이 1/3으로 된다. 일단 (-)-CPTA 농도가 약 0.34당량의 염기를 1/3의 비에서 (-/+)-CPTA 비에 첨가함으로써 감소되면, 염기를 계속해서 첨가하여 1/3의 비에서 (-/+)-염 을 형성한다(용액에서 일정한 1/3 비에서 유리 (-/+)-CPTA를 유지하기 위함).
실시예 18
본 실시예는 CPTA의 라세미성 혼합물의 분리를 나타낸다.
200㎖들이 용기에 CPTA(51.4mmol) 17.0g, CAF D-염기 4.91g(23.1mmol, 0.450 당량) 및 2-프로판올 85㎖를 채웠다. 혼합물을 78℃에서 용액을 가열한 다음, 0.5℃/분에서 54℃로 냉각시켰다. 약 1/2시간 후에, 용액을 (-)-염으로 씨딩하여 핵화를 유도하였다. 54℃에서 약 1 내지 1/2시간 동안 유지한 후에, 슬러리를 0.25℃/분으로 22℃로 냉각시켰다. 22℃에서 14시간 동안 유지한 후에, 소량(약 5㎖)를 취하여 15㎖ 중간 프릿 깔때기에서 분리하였다. 모액을 칭량하고 세이빙한 다음, 고체를 2-프로판올 2㎖로 세척하였다. 세액을 칭량하고 세이빙한 다음, 흡입을 수행하여 결정으로 건조시켰다. 표준화 HPLC 시스템으로 분석하여 각각의 스트림에서 (-)-CPTA 및 (+)-CPTA의 질량%를 보정하였다. 이러한 샘플에 대한 질량 균형(결정, 모액 및 세척액중의 CPTA의 전체 양은(accountability)은 0.85g이었다)은 총 CPTA로부터의 결정 생성물의 분리된 수율 31.9%를 제공한다. 결정 순도는 (-/+)-CPTA 질량비가 99.1/0.9%이었다. 도 8은 직사각형 박스에 분석 및 질량 균형을 나타낸다. 공급액/모액/결정 조성물을 기본으로 하여 보정된 수율(CPTA로부터)은 원의 내부에 기재되어 있다. 도 8에서의 약어는 다음과 같다: R.A. = 분리제, x 또는 xtal = 결정, ㎖= 모액, Yld = 수율.
용기를 (+)-염을 함유하는 결정으로 수회 씨딩하고, 약 2시간 후에 CAF D-염기 0.31g(1.46mmol, 약 0.03당량)을 첨가하였다. 60㎖ 중간 프릿 깔때기에서 최종 분리하기 전에, 용기를 2회 샘플링하였다(도 8 참조). 모액은 투명하고 연한 황금색을 59.1g이었다. 세척액 18.8g을 회수하면서, 고체를 2-프로판올 19.2g으로 세척하였다. 세척한 고체(10.07g)를 깔때기상에서 1시간 동안 흡인하여 추가로 건조시키고 8.36g(15.4mmol 염)을 수득하였다. 최종 분리로부터 모든 스트림을 분석하면 CPTA가 13.45g(40.67mmol)으로 계산되었다. 최종 결정 생성물 비는 (-)-CPTA = 33.8°/a(CPTA로부터)의 분리된 수율에 대해, (-/+)-CPTA가 89.2/10.8%이었다. 공급물, 모액 및 결정 조성물을 기준으로 하여 (-)-CPTA의 계산된 수율은 35.0%이었다.
실시예 19
본 실시예는 모액에서 (-/+)-염 및 (-/+)-CPTA을 정량하기 위한 추출성 후처리 공정을 나타낸다.
80/20의 (-/+)-염의 혼합물은 약 0.016%에서 메틸렌 클로라이드에 매우 적게 용해되는 반면, 라세미성 CPTA는 3.4% 미만에서 상당히 더 많이 용해되었다. 55.3℃에서의 도 2의 기재사항 4의 분리로부터 최종 모액(도 2 및 5 참조)은 0.1286g을 유리질 잔사 0.0242g으로 증발시켜 분석하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 5㎖에 용해시키고, 80/20의 (-/+)-염으로 씨딩시킨 다음, 밤새 정치시켰다. 벌크한 상청액을 제거하고, 메틸렌 클로라이드 3㎖를 첨가한 다음, 벌크한 액체를 제거하고, 제1 추출물과 합하였다. 메틸렌 클로라이드 추출물을 증발시켜 유리질 고체 0.0074g을 수득한 다음, HPLC로 분석하였다. 잔류하는 농후한 슬러리를 증발시켜 0.0162g을 수득하고, HPLC로 분석하였다. 추출성 후처리 공정으로부터의 결과는 일반적으로 도 9에 나타낸 바와 같이 용해도 모델에 의해 예측된 조성물과 유사하다.
실시예 20
본 실시예는 CPTA를 함유하는 알콜중에서의 (-)- 및 (+)-CPTAㆍCAF D-염기 염의 용해도를 나타낸다.
"용매"는 2-프로판올(피셔사의 HPLC 등급) 19.42g에 라세미 CPTA 2.40g을 용해시키거나 에탄올 31.4g에 라세미 CPTA 4.90g을 용해시켜 제조하였다. 용액 중의 CPTA의 각각의 농도는 11.0%와 13.5%이었다. (-)-CPTAㆍCAF D-염기 염(즉, (-)-염) 또는 (+)-CPTAㆍCAF D-염기 염(즉, (+)-염)의 용해도는 중량분석으로 측정하였다. 기재된 온도에서, 포화된 용액으로부터 상청액의 일부를 공지된 중량의 바이알에 대해 제거하였다. 용액 중량을 측정하고, 휘발성 용매를 질소를 퍼징하여 증발시켰다. 진공 오븐에서 약 50℃/1mm Hg에서 고체를 일정 중량으로 추가로 건조시켰다. 바이알을 재칭량하여 휘바성 용매의 손실과 잔류하는 고체량을 측정하였다. 이로부터, "용매"로부터 용해되어 있는 CPTA의 양을 계산할 수 있다. CPTA로부터 총 고체 질량을 빼서 용매 중의 가용성 염의 질량을 제공하였다. 데이타를 도 10A 및 10B에 나타낸다.
실시예 21
본 실시예는 에난티오머가 풍부한 (-)-할로페네이트의 제조방법을 나타낸다.
CPTA는 위에서 논의된 바와 같이, 헵탄으로부터의 결정화 이후에 약 85% 수율로 중간체 분리 없이 5단계로 제조되었다. 분리에 의해 평균 32% 수율(최대 50%)의 98% 초과의 광학적으로 순수한 (-)-CPTA 부분입체이성체성 염을 수득하였다. 분리제를 제거한 후에, (-)-CPTA를 염화티오닐 및 N-아세틸에탄올아민을 사용하여 에스테르화시켜 (-)-할로페네이트를 약 55% 수율로 수득하였다. 수성 수산화나트륨으로 모액 잔사를 가수분해시켜, (-)-CPTA를 최종 생성물 모액으로부터 회수할 수 있으며, 당해 공정을 통해 역으로 순환시킬 수 있다. 분리제를 물로부터 pH 조절에 의해 약 90% 회수율로 물로부터 분리하였다. 수성 수산화나트륨을 사용한 (+)-CPTA의 회수 및 라세미화는 약 90%를 회수하였다. 전반적으로, 4-클로로페닐아세트산으로부터의 첫번재 통과 수율은 15 내지 17%이었다. 전체 8단계 공정은 3가지 유기 용매와 3가지 고체 분리 단계를 사용하였다.
실시예 22
본 실시예는 CPTA의 제조방법을 나타낸다.
CPTA에 대한 합성 경로는 위에 요약되어 있다. 이후, 1,2-디클로로메탄에서 산 클로라이드(1)를 브롬화시켜 화합물(2)을 수득하고, 2-프로판올을 첨가하여 이소프로필 에스테르(3)을 수득하였다. α,α,α-트리플루오로-m-크레졸을 사용한 치환 반응은 2-프로판올중의 수산화칼륨을 사용하여 성취되었다. 이후, 물로 급냉시키고, 세척한 다음, 1,2-디클로로메탄을 제거한 다음, 액체(3)를 2-프로판올중의 α,α,α-트리플루오로-m-크레졸 및 수산화칼륨 용액에 첨가하여 화합물(4)을 수득하였다. 2-프로판올 용매를 제거하고, 수성 수산화나트륨으로 가열하면서 CPTA로의 가수분해를 완결시켰다.
CPTA의 나트륨 염을 반응 혼합물을 간단히 냉각시켜 고체로서 분리할 수 있다. 그러나, 카복실산의 분리에 의해, 더 잘 분리된 수율을 수득한다. 분리를 위해, 염기성인 수성 CPTA 반응 혼합물을 염산으로 산성화시키고, CPTA를 1,2-디클로로메탄으로 추출시켰다. 1,2-디클로로메탄으로부터 헵탄으로의 분리된 유기 상을 용매 교환하여, 4-클로로페닐아세트산으로부터 약 85% 수율로 백색 고체로서 CPTA를 제공하였다.
실시예 23
본 실시예는 1,2-디클로로메탄 및 헵탄중의 CPTA의 용해도를 나타낸다.
1,2-디클로로메탄 및 헵탄 중의 라세미성 CPTA의 용해도를 각각 도 11 및 12에 나타낸다. 당해 도면들에는 데이타의 최소자승값에 대한 식이 포함된다.
도 11의 용해도 프로파일을 기본으로 하여, 약 35℃의 온도에서 1,2-디클로로메탄 중의 약 25중량% CPTA의 농도를 CPTA 추출 조건에 대해 선택하였다.
헵탄으로부터의 CPT 결정화는 발열성이었다. 헵탄 500㎖ 중의 CPTA 약 170g 용액을 46℃에서 씨딩하여, 결정화가 진행됨에 따라 54℃로 온도를 증가시켰다. HPLC 분석법으로 측정한 바와 같이, 결정화는 93-95면적(%)에서 99면적% 초과로 CPTA 순도를 증가시켰다. 결정화 모액의 HPLC 분석법은 CPTA를 15면적% 함유하는 모액에 대해 3% 수율 미만임을 밝혀냈다. 순도가 결정화에 의해 개선되기 때문에, 분리된 수율은 높고, 모액에 대한 손실은 적었다.
실시예 24
본 실시예는 다양한 결정화 조건하에 CPTA 분리 수율을 나타낸다.
다양한 결정화 조건하에 CAF D-염기를 사용한 CPTA 분해 결과를 도 13에 나타낸다. 0, 1회 또는 2회 재결정화 후에 수득한 각각의 제조에 대한 최종 키랄 순도는 굵은 활자로 나타내었다. CAF D-염기의 몰 비를 0.5에서 0.56로 변하였다. 결정화와 재결정화를 위해 기재되어 있는 2-프로판올 용매의 양은 라세미성 CPTA의 초기 충전에 둘 다 기초한다. 분리된 고체 및 모액 둘다에 대한 키랄 HPLC 결과를 100%로 표준화하였다. 계산된 수율과 전반적인 수율은 분리된 고체 및 모액 내의 (+)-에난티오머 및 (-)-에난티오머 형태의 비로부터 계산한다. 마지막 컬럼에서의 실질적인 수율(%)은 칭량하고 건조된 물질이며, 최대 0% 수율을 기준으로 한다.
98%를 초과하는 광학 순도에서 부분입체이성체성 염의 전반적인 순도는 29 내지 35% 범위이고, 평균 32%이다. 한 경우, 최저 비의 분할제를 사용함으로써, 이는 재결정화없이 수득되었다(도 13에서 실시예 2). 먼저 분리된 고체의 키랄 순도는 73% 내지 98% 범위이다. 단일 재결정화는 일반적으로 목적하는 광학 순도를 수득하기에 충분하였다. 전반적으로 고수율은 모액의 (-)-CPTA 대 (+)-CPTA가 20/80 비에 도달하는 경우, 수득되었다.
도 14는 (-)-CPTA의 수율을 감소시키기 위해 기재되어 있는 분해 결정화를 위한 냉각 프로파일을 나타낸다. 도 14의 실험 번호는 도 13의 실험 번호와 일치한다. (-)-CPTA의 분리된 수율은 도 13의 계산된 수율과 분리된 물질에서 (-)-CPTA의 %를 사용하여 측정하였다. 일반적으로, 저온에서의 더 긴 보유 시간은 수율을 증가시켰다.
0.45몰 당량의 CAF D-염기는, 재결정화 필요없이 98% 초과가 광학적으로 순수한 물질을 35 내지 37% 수율로 일관되게 제공하였다.
실시예 25
본 실시예는 CAF D-염기로부터 (-)-CPTA의 분리방법을 나타낸다.
CAF D-염기로부터 (-)-CPTA를 분리하기 위해, 부분입체이성체성 염을 1,2-디클로로메탄과 혼합하고, 수성 염산을 첨가하여 수성 상에서 pH를 2미만으로 한다. CAF D-염기의 염산염을 함유하는 수성 상을 분리하였다. 유기 상을 물로 세척한 후에, 벌크한 1,2-디클로로메탄을 증류시켜 제거하고, 잔류 물을 제거하였다. 용매 제거를 완결시켜 오일을 수득하였다.
실시예 26
본 실시예는, 중요하지 않은 (-)-CPTA의 에스테르화 방법을 나타낸다.
Figure 112005074661867-PCT00021
(-)-CPTA를 1,2-디클로로메탄 중의 염화티오닐과 환류하에 반응시켜 상응하는 산 클로라이드를 수득하였다. 반응의 진행은 HPLC 분석법으로 모니터링할 수 있다. 과량의 염화티오닐을 제거하기 위해 소량의 증류액을 증류하였다. 혼합물을 냉각시키고, 진공 증류된 다량의 N-아세틸에탄올아민을 첨가하였다. 주위 온도에서 교반하여 (-)-할로페네이트를 수득하였다.
반응 혼합물을 수성 탄산칼륨 용액에 첨가하여, 에스테르화 반응 혼합물을 급냉시켰다. 용매 교환과 헵탄:2-프로판올(6:1)로부터 결정화시켜, (-)-할로페네이트를 분리하였다. 결과를 도 15에 요약하였다.
분리된 제1 농작물은 47 내지 59% 범위이고, 평균 55%이었다. 이러한 분리된 수율은 이러한 단계에 대해 75 내지 80%의 반응 수율을 나타낸다. 제2 농작물은 전반적으로 더 높은 수율을 제공하지만, 생성물 품질은 제2 농작물보다 불량하였다.
로딩된 CPTA의 몰 책임(Molar accountability)은 분리된 할로페네이트로서 밝혀졌으며, 모액 중의 할로페네이트 및 CPTA는 90 내지 99% 범위이었다.
실시예 27
본 실시예는 (+)-CPTA의 회수 및 재순환방법을 나타낸다.
수성 염기에서 CPTA의 가열은 라세미화를 유발하였다. 실시예 25의 분해 단계로부터 잔류 CPTA는 (+)-에난티오머 약 47%ee이었고, 이는 잔류 CAF D-염기도 함유한다.
(+)-CPTA를 회수하고 라세미화하기 위해, 2-프로판올 용매를 제거하고, 1,2-디클로로메탄으로 대체하였다. 약 2 미만의 pH에서 물로 세척하여 이후 회수를 위한 CAF-D-염기를 제거하였다. 수성 수산화나트륨을 첨가하고, 수용액을 가열 환류하였다. 1,2-디클로로메탄을 염기성 용액을 첨가하기 전에 증류하여 제거하거나, 염기성 용액의 첨가 후에 상 분리시켜 제거하였다. 수산화나트륨 1.4몰 당량을 사용하여 수용액을 4시간 동안 가열한 후에, 수용액을 89% 수율의 라세미성 CPTA를 헵탄으로부터 분리하였다. 결정화된 중간체로서 CPTA의 분리는 분해 단계에 대해 보다 일관된 양의 공급물을 제공하였다.
산 형태로서 측정되고 표현된, 수중의 라세미성 CPTA의 나트륨 염의 용해도를 도 16에 나타낸다. 분리된 나트륨염을 물에 첨가하면 pH는 약 9.5이고, 용해도 프로파일은 위쪽 용해도 곡선을 나타낸다. 소량의 수산화나트륨 첨가로 pH는 약 12.6로 되고, 더 아래쪽 곡선에 나타낸 바와 같이 용해도가 감소되었다.
실시예 28
본 실시예는 (+)-할로페네이트로부터 CPTA의 제조방법을 나타낸다.
1 내지 3몰 당량의 수산화나트륨을 물 중의 87%ee (+)-할로페네이트 약 10중량%에 첨가하고, 50 내지 60℃로 승온시켜 실질적으로 CTPA로 가수분해를 완결시켰다. 부분 라세미화로, 발생된 약 70%ee의 (+)-CPTA(도 17에서 시간 = 0)를 수득하였다. 용액을 가열 환류하고, 에난티오머 비를 시간 경과에 따라 모니터링하였다. 3몰 당량의 염기를 사용하여, 환류하에 2시간 내에 발생한 라세미화(키랄 HPLC 분석법에 의해 < 3%ee)를 거의 완결시켰다. 라세미화 과정 중 pH가 12.8에서 12.6로 급강했다. 2몰 당량(pH 12.6 내지 11.6)을 사용하면, 약간 더 긴 반응 시간이 필요했다. 1몰 당량을 사용하였을 경우, 최종 pH가 9.4이면서 라세미화가 약 60 내지 70%ee에서 정지하였다.
0.5몰 당량의 수산화나트륨은 60℃에서 2시간 후에 할로페네이트 약 40%가 가수분해되지 않은 채로 남고, 밤새 가열 환류하여 최종 pH 4.8에서 할로페네이트 약 1%가 가수분해되지 않은 채로 남았다. 이는 라세미화를 상당히 최소화시키지는 않았다. 수득한 CPTA의 양은 (+)-에난티오머 72.6%ee이었다.
실시예 29
본 실시예는 (-)-할로페네이트 결정화 모액으로부터 (-)-CPTA의 회수방법을 나타낸다.
이전에 나타내고 도 15에 나타낸 바와 같이, (-)-할로페네이트 결정화 모액은 다량의 (-)-할로페네이트 및 (-)-CPTA를 함유한다. (-)-할로페네이트를 가수분해함으로써, 추가의 (-)-CPTA를 분해 단계에서 공급물로서 발생시킬 수 있다.
50℃ 및 최종 pH 12.7에서의 (-)-할로페네이트 결정화 모액[(-)- 할로페네이트 88.3%ee]을 가수분해시켜 (-)-CPTA 65.8%ee을 신속하게 수득하였다. CAF D-염기를 2-프로판올 용액에 첨가함으로써, (-)-CPTA를 CAF D-염기 부분입체이성체성 염(96.4%ee)으로서 회수하였다. 초기에 로딩된 부분입체이성체성 염의 양으로부터 55몰%를 (-)-할로페네이트의 양으로부터, 28몰%를 (-)-CPTA/CAF D-염기 염으로서 회수하였으며, 14몰%가 모액에서 CPTA로서 잔류하였다.
실시예 30
본 실시예는 CAF D-염기의 회수방법을 나타낸다.
CAF D-염기는 부분입체이성체성 염으로부터 (-)-CPTA의 분리로부터, 그리고 분리 모액으로부터 CPTA 회수의 산성 세척 단계로부터 산성 상에서 발견하였다. 수성 수산화나트륨을 사용하여 pH가 약 12가 초과하도록 염기화시켜, 쉽게 여과되는 형태로서 회수가 잘되는 침전물을 수득하였다. 결과를 도 18에 나타낸다. 부분입체이성체성 염으로부터의 회수율은 일반적으로 90% 초과이고, 분리 모액으로부터의 회수율은 더 낮았다. 수용액 내의 농도는 약 5 내지 20%의 범위이다.
CAF D-염기의 에난티오머 순도는 DSC[참조: D. Pitre, M. Nebuloni, and V. Ferri; Arch. Pharm. (Weinheim) 324, 525 (1991)]에 의해 융점을 조심스럽게 분석하여 측정할 수 있다. (+)- 및 (-)-형태의 괴상, 예를 들면, 라세미체가 순수한 이성체보다 20℃ 이상 낮은 온도에서 용융하기 때문에, 융점은 에난티오머 순도를 평가하기 위한 민감한 방법인 것으로 밝혀냈다. 그러나, 두가지 샘플의 에난티오머 순도의 측정은 어떠한 키랄 순도의 손실도 나타내지 않았다. HPLC 분석법의 검출 한계에 가까운, 회수한 CAF D-염기의 에난티오머 순도는 공급 물질로부터 구별할 수 없었다.
실시예 31
본 실시예는 라세미 CPTA의 또 다른 제조방법을 나타낸다.
오버헤드 교반기와 콘덴서를 갖춘 가열 맨틀에서 500㎖들이 환저 플라스크에 4-클로로페닐아세트산 73.28g(0.430mol), 1,2-디클로로메탄 70㎖ 및 염화티오닐 41㎖(0.56mol)를 채웠다. 혼합물을 50 내지 55℃에서 19시간 동안 승온시켰다. 반응 혼합물을 HPLC 분석법으로 분석하였다. 산 클로라이드 용액에 브롬 29㎖(0.57mol)를 첨가하고, 용액을 70 내지 75℃에서 20시간 동안 승온시켰다. 수득한 α-브로모 생성물을 빙욕에서 냉각시키고, 2-프로판올 100㎖(1.31mol)를 적가하였다. 도달한 최대 온도는 17℃이었다. 4℃로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물에 첨가하였다. 용액을 주위 온도로 승온시키고, 수성 층을 제거하였다. 유기 상을 물 37㎖로 세척하였다. 분리된 1,2-디클로로메탄 용액을 증발시켜 오일 134.1g을 수득하였다.
오버헤드 교반기를 갖춘 1ℓ들이 환저 플라스크에 85% 수산화칼륨 34.0g(0.515mol) 및 2-프로판올 370㎖를 채웠다. 혼합물을 물 욕을 사용하여 41℃로 승온시켜 다량의 고체를 용해시켰다. 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, α,α,α-트리플루오로-m-크레졸 73.8g(0.455mol)을 적가하였다. 도달한 최대 온도는 13℃이었다. 위에서 수득한 오일 134.1g을 적가하기 전에, 당해 용액을 5℃로 냉각시켰다. 당해 물질을 2-프로판올 18g으로 세정하였다. 슬러리를 증발시켜 잔사를 수득한 다음, 물 250㎖ 및 50% 수성 수산화나트륨 42.8g(0.535mol)을 채웠다. 혼합물을 1시간 동안 가열 환류하였다.
주위 온도로 냉각시킨 후에, 혼합물을 1,2-디클로로메탄 250㎖로 희석시키고, 37% 염산 71g(0.72mol)을 적가하여 pH를 0.3으로 감소시켰다. 상 분리 후에, 용매를 1,2-디클로로메탄 상으로부터 제거하여 잔사 202.2g을 수득하였다. 잔사를 헵탄 131g으로 처리하고, 잔사를 증발시켜 164g을 수득하였다. 당해 공정을 헵탄 97g으로 반복하여, 오일 160g을 수득하였다. 잔류 오일을 헵탄 257g을 사용하여 주위 온도에서 교반하여 슬러리를 수득하는데, 여과시켜 고체를 분리하기 전에, 이를 빙욕에서 냉각시켰다. 필터 케이크를 헵탄 49g으로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜 CPTA 125.58g(0.380mol, 88% 수율)을 수득하였다.
실시예 32
본 실시예는 실시예 22의 화합물(4)의 라세미성 혼합물의 제조방법을 나타낸다.
오버헤드 교반기와 콘덴서를 갖춘 50㎖들이 환저 플라스크에 라세미성 CPTA 2.10g(6.35mmol), 2-프로판올 21g 및 염화티오닐 0.50g(4.2mmol)을 채웠다. 환류하에 90분 후에 HPLC 분석하면, 화합물(7)이 84.2면적%를 나타내고 CPTA가 12.7면적%을 나타낸다. 추가의 염화티오닐 1.0g(8.4mmol)을 첨가하면 CPTA가 1면적% 미만인 된다. 용액을 주위 온도로 냉각시키고, 고체 중탄산나트륨 1.0g(12mmol)으로 처리하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 톨루엔 25㎖에 용해시켰다. 물(2 x 10㎖)로 세척한 후에, 용매를 증발시켜 실시예 22(화합물(7): 95.8면적%, 톨루엔: 2.4면적%)의 화합물(4)의 잔사 2.31g(6.2mmol, 98% 수율)을 수득하였다.
실시예 33
본 실시예는 라세미성 CPTA의 용해도 측정방법을 나타낸다.
자기 교반기를 갖춘 100㎖들이 물 재킷형 수지 포트(pot)를 재순환 물 욕에 연결시키고, 라세미성 CPTA 9.44g 및 1,2-디클로로메탄 16.78g을 채웠다. 욕의 온도를 35℃로 승온시키고, 슬러리를 1시간 동안 교반하였다. 교반기를 떼어내고, 고체를 30분 동안 정치시켰다. 상청액 샘플 0.1360g을 제거하고, 아세토니트릴 25.00㎖로 희석시킨 다음, 용액을 HPLC 분석법으로 분석하였다. 이에 대한 결과와 일련의 기타 측정을 도 11 및 19에 나타낸다. 약 2℃에서의 분석에 있어서, 1,2-디클로로메탄 1.92g 중의 CPTA 샘플 0.54g을 HPLC 분석법으로 상청액을 분석하기 전에, 밤새 냉장고에 저장하였다. 도 12에 나타낸 도 19에 포함된, 헵탄 중의 CPTA의 용해도는 유사한 방법으로 측정되었다.
실시예 34
본 실시예는 CPTA의 라세미성 혼합물의 분리방법을 나타낸다.
1ℓ들이 바닥-배수 반응기에 CPTA 48.2g(146mmol), (lR,2R)-(-)-2-아미노-1-(4-니트로페닐)-1,3-프로판디올(CAF D-염기) 16.4g(77.3mmol) 및 2-프로판올 193g을 채웠다. 슬러리를 70℃로 가열하여 용액을 수득한 다음, 60℃로 냉각시키고, 1시간 동안 유지하였다. 수득한 슬러리를 0.25℃/분에서 2℃의 재킷 온도로 가열하여 14시간 동안 유지하고, 내부 온도는 4℃이었다. 고체를 진공 여과하여 분리하고, 2-프로판올 27g으로 세정하였다. 모액 및 세정액을 HPLC 분석법에 대해 샘플링하고, 결과를 도 13에 나타낸다. 습윤 케이크 50.48g을 2-프로판올 193g와 함께 1ℓ들이 반응기로 재로딩시키고, 슬러리를 재킷 온도가 85℃인 온화한 환류로 승온시켜 용액을 수득하였다. 당해 용액을 HPLC 분석법에 대해 샘플링하고, 결과를 도 13에 나타낸다. 65℃로의 냉각시 슬러리가 형성된다. 68℃로 30분 동안 승온시킨 후에, 슬러리를 0.25℃/분에서 40℃로 냉각시키고, 0.4℃/분에서 18℃로 냉각시킨 다음, 1℃/분에서 2℃로 냉각시켰다(기타 제조방법에서, 도 14에 기재되어 있는 선형 냉각 속도를 사용하였다). 고체를 진공 여과에 의해 분리하고, 2-프로판올 18g으로 세정한 다음, 진공하에 건조시켜 (-)-CPTA/CAF D-염기 27.29g(50.4mmol, 34.5% 수율)을 수득하였다. 분리된 고체, 모액 및 세척액에 대한 HPLC 분석 결과가 도 13에 포함되어 있다.
실시예 35
본 실시예는 할로페네이트로부터 라세미 CPTA의 제조방법 및 분리를 나타낸다.
오버헤드 교반기를 갖춘 1ℓ들이 환저 플라스크에 라세미 할로페네이트 129.75g(0.312mol), 물 325g 및 50% 수성 수산화나트륨 32.6g(0.408mol)을 채웠다. 슬러리를 1시간 동안 60℃로 가열하여 용액을 수득한 다음, 냉각시켰다. 40℃의 온도에서, 1,2-디클로로메탄 328.5g 및 37% 염산 44g(0.45mol)을 첨가하고, 2상 혼합물을 29℃로 냉각시켰다. 수성 상의 pH는 0.85이었다. 유기 상을 분리하고, 물 250㎖로 세척한 다음, 증발시켜 잔사 118.2g을 수득하였다. 2-프로판올(149g)을 첨가하고, 증발시켜 잔사 131.2g을 수득하였다. 로딩된 할로페네이트의 양을 기준으로 하여, 이론적으로 라세미성 CPTA 103.2g을 함유하는 잔사를, CAF D-염기 33.10g(0.1556mol) 및 2-프로판올 400g을 갖는 1ℓ들이 바닥-배수 반응기에 채웠다. 혼합물을 67℃로 승온시켜 밝은색 슬러리를 수득한 다음, 0.075℃/분에서 1℃로 냉각시켰다. 혼합물을 -7℃로 냉각시키고, 진공 여과에 의해 고체를 분리한 다음, 2-프로판올 60㎖로 세척하였다. 분리된 고체, 모액 492.8g 및 세척액에 대한 HPLC 분석법 결과를 도 13(실험 9)에 나타낸다. 습윤 케이크 92.74g을 2-프로판올 477g과 함께 1ℓ들이 반응기로 재로딩시키고, 혼합물을 75℃로 가열하여 용액을 수득하였다. 용액을 0.5℃/분에서 5℃로 냉각시키고, 결정화된 고체를 진공 여과로 분리한 다음, 2-프로판올 60㎖로 세정하고, 건조시켜 (-)-CPTA CAF D-염기 부분입체이성체성 염 51.81g(0.0956mol, 31% 수율)을 수득하였다. 분리된 고체, 모액 529.9g 및 세척액에 대한 HPLC 분석 결과가 도 13에 포함되어 있다.
실시예 36
본 실시예는 (+)-CPTA의 라세미화 방법 및 라세미성 CPTA의 회수방법을 나타낸다.
분리된 부분입체이성체성 염의 수율과 순도를 기준으로 하여, CPTA((+)-에난티오머 44%ee) 71.6g(0.217mol)을 함유하는, 위의 실시예 35에 기재되어 있는 CPTA 103.2g의 분리로부터 분리 및 재결정화 모액을 잔사 108.7g로 증발시켰다. 잔사를 1,2-디클로로메탄 176g, 물 35.2g 및 37% 염산 6.8g으로 처리하였다. 유기 상을 제거하고, 잔사를 증발시켜 79.0g을 수득하였다. 물(80g)을 첨가하고, 용매를 잔사를 증발시켜 78.1g을 수득하였다. 잔사를 물 141.9g 및 50% 수성 수산화나트륨 24.6g(0.308mol)으로 처리하고, 용액을 4시간 동안 가열 환류하여 키랄 HPLC 분석법에 의한 라세미체를 수득하였다. 용액을 냉각시키고, 1,2-디클로로메탄 140㎖, 37% 염산 32.0g(0.325mol)으로 처리하였다. 유기 상을 제거하고, 잔사를 증발시켜 80.1g을 수득한 다음, 40℃의 물 욕에서 헵탄 250㎖로 처리하여 슬러리를 수득하였다. 고체를 진공 여과하여 분리하고, 건조시켜 라세미성 CPTA 63.83g(0.193mol, 89% 수율)을 수득하였다. 샘플의 분리는, 신선한 CPTA의 분리와 일치된 결과를 제공하였다(도 13의 기재사항 10).
실시예 37
본 실시예는 부분입체이성체성 염으로부터 (-)-CPTA의 분리방법을 나타낸다.
자기 교반기를 갖춘 500㎖들이 플라스크에 (-)-CPTA/CAF D-염기 40.0g(73.7mmol), 1,2-디클로로메탄 100g, 물 40g 및 37% 염산 7.6g(77mmol)을 채웠다. 고체를 완전히 분해한 후에, 더 낮은 유기 상을 제거하고, 물 10㎖로 세척하였다. 합한 수성 상의 pH는 0.9이었다. 유기 상 128.2g에 대한 HPLC 분석으로1,2-디클로로메탄 중의 용액으로서 (-)-CPTA 24.32g(73.6mmol, 이론치의 99.8%)임을 밝혀냈다.
실시예 38
본 실시예는 N-아세틸에탄올아민의 진공 정제를 나타낸다.
자기 교반기, 가열 맨틀 및 단경로 증류 헤드를 갖춘 50㎖들이 환저 플라스크에 N-아세틸에탄올아민 29.09g을 채우고, 약 0.8torr의 진공하에 위치시켰다. 어떠한 농축물이 수거되지 않을지라도, 액체로서 형성된 버블을 가열하였다. 증류액을 약 130℃의 헤드 온도에서 수거하여 투명한 액체로서 N-아세틸에탄올아민 26.71g(92% 회수)을 수득하였다.
실시예 39
본 실시예는 (-)-할로페네이트의 제조방법을 나타낸다.
자기 교반기를 갖춘 500㎖들이 환저 플라스크에 (-)-CPTA/CAF D-염기 부분입체이성체성 염(99.4%ee) 35.5g(65.4mmol), 1,2-디클로로메탄 89.0g 및 물 35.5㎖를 채웠다. 슬러리에 37% 염산 6.7g(68mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 교반하여 투명한 2상을 수득하였다. 더 낮은 유기 상을 제거하고, 물 7.0g으로 세척하였다. 유기 상을 증발시켜 잔사 26.13g을 수득한 다음, 1,2-디클로로메탄 55.6g에 용해시킨 다음, 자기 교반기와 환류/증류 헤드를 갖춘 가열 맨틀 중의 250㎖들이 환저 플라스크에 넣었다. 용액의 HPLC 분석으로, CPTA 22.06g(66.7mmol, 이론치의 102%)임이 밝혀졌다. 당해 용액에 염화티오닐 7.5㎖(100mmol)를 첨가하고, 용액을 2시간 동안 가열 환류하였다. 증류액 6.1g을 수거하기 위해 계속해서 가열하였다. 용액을 주위 온도로 냉각시키고, 증류된 N-아세틸에탄올아민(KF 분석법 1176 및 1288ppm 물) 25.85g(251mmol)을 첨가하기 위한 빙욕에서 냉각시켰다. 첨가 후에, 온도를 약 26℃로 증가시켰다. 당해 용액을 서서히 교반하면서 빙욕에서 냉각된 물 36g 중의 탄산칼륨 9.90g(71.6mmol)에 첨가하였다. 도달한 최대 온도는 15℃이었다. 반응 혼합물을 1,2-디클로로메탄 5㎖로 세정하였다. 더 낮은 유기 상을 제거하고, 물 37㎖로 세정하였다. 용액을 증발시켜 오일(32.84g)을 수득하였다. 오일을 헵탄 54g으로 처리하고, 용매를 제거하여 고체 잔사 31.56g을 수득하였다. 고체에 헵탄 76g을 첨가하고, 용매를 제거하여 고체 잔사 29.19g을 수득하였다. 고체를 40℃에서 2-프로판올 28㎖에 용해시킨 다음, 추가의 2-프로판올 28㎖ 및 헵탄 334㎖로 희석시켰다. 주위 온도로 냉각시켜, 묽은 슬러리를 수득하였다. 빙욕에서의 냉각시 농후한 슬러리가 형성되었다. 2시간 동안 교반시킨 후에, 고체를 진공 여과하여 분리하고, 헵탄 29g으로 세정한 다음, 건조시켜 (-)-할로페네이트 14.21g(34.2mmol, 52.3% 수율)을 수득하였다. 어떠한 (+)-할로페네이트도 키랄 HPLC 분석법으로 검출되지 않았다(> 99.8%ee).
294.1g의 모액 및 세척액을 HPLC 분석하여, 할로페네이트 11.2g 및 CPTA 1.26g이 밝혀졌다. 용매를 증발시키고, 잔사 12.47g을 2-프로판올 14㎖에 용해시켰다. 주위 온도에서 밤새 교반시킨 후에, 추가의 헵탄 84㎖를 수득하였다. 슬러리를 빙욕에서 냉각시키고, 고체를 수거한 다음, 헵탄 9g으로 세정하고, 건조시켜 (-)-할로페네이트 5.64g(13.6mmol, 20.7% 수율, HPLC 분석법에 의한 할로페네이트 89.9% 및 CPTA 3.9%, 99.6%ee)을 수득하였다. 81.74g의 모액 및 세척액을 HPLC 분석하여, 할로페네이트 3.66g(8.8mmol, 13.5%) 및 CPTA 0.93g(2.8mmol, 4.8%)이 밝혀졌다.
실시예 40
본 실시예는 라세미성 CPTA 나트륨 염의 분리방법을 나타낸다.
분리 회수를 기준으로 하여, CPTA의 이론치 63.9g(0.193mol)를 함유하는 분리로부터 분리 및 재결정화로부터의 모액을 잔사 91g에 대해 평가하였다. 잔사를 40℃에서 1,2-디클로로메탄 146g에 용해시키고, 물 28.6g 및 37% 염산 6.3g으로 처리하였다. 유기 상 219g을 제거하고, 증발시켜 잔사 71.86g을 수득하였다. 잔사에 물 120g 및 50% 수산화나트륨 21.5g(0.269mol)을 첨가하였다. 용액을 가열 환류한 다음, 실온으로 냉각시켜 농후한 슬러리를 수득하였다. 냉각시 형성된 고체를 진공 여과에 의해 분리하고, 물 25㎖로 세정한 다음, 건조시켜 CPTA의 나트륨 염 31.78g(0.0901mol, 46.7% 회수)을 수득하였다. 키랄 HPLC 분석으로, 당해 물질이 라세미체임을 밝혀냈다. 188.6g의 모액 및 세척액을 HPLC 분석하여, CPTA 28.3g(0.0856mol, 44.4%)을 밝혀냈다.
실시예 41
본 실시예는 라세미 CPTA 나트륨 염의 용해도 측정방법을 나타낸다.
자기 교반기를 갖춘 100㎖들이 물 재킷형 수지 포트를 재순환 물 욕에 연결시키고, 라세미 CPTA 나트륨염 3.48g 및 물 20.0g을 채웠다. 욕의 온도를 35℃로 승온시키고, 슬러리를 1시간 동안 교반하였다. 교반기를 떼어내고, 고체를 30분 동안 정치시켰다. pH는 9.4이었다. 상청액 샘플 0.3036g을 제거하고, 아세토니트릴 25.00㎖로 희석시킨 다음, 용액을 HPLC 분석법으로 분석하였다. 47℃ 및 19℃에서 분석을 반복하였다. 슬러리를 유지하기 위해, 더 높은 온도에서 추가의 CPTA 나트륨염 3.01g을 첨가하고, 물 25g을 첨가하여 더 낮은 온도에서 더 묽은 슬러리를 수득하였다. 50% 수성 수산화나트륨을 첨가하여, 주위 온도에서의 pH를 12.7로 증가시키고, 분석을 13.5℃, 25,34℃ 및 42℃에서 계속하였다. 결과를 도 16 및 20에 나타낸다.
실시예 42
본 실시예는 (+)-할로페네이트의 가수분해 및 라세미화를 나타낸다.
자기 교반기 및 가열 맨틀을 갖춘 250㎖들이 환저 플라스크에 (+)-할로페네이트(86.9%ee) 7.28g(17.5mmol), 물 72.2g 및 50% 수성 수산화나트륨 4.21g(52.6mmol)를 채웠다. 슬러리를 50 내지 60℃로 가열하였다. 수득한 용액의 pH는 12.8이었다. 키랄 HPLC 분석법은 (+)-CPTA가 80.4%이고 (-)-CPTA가 10.5%임을 나타내었다. 용액을 90분 동안 가열 환류하였다. 키랄 HPLC 분석법은 (+)-CPTA 가 49.6%이고 (-)-CPTA 47.0%임을 나타내었다. pH는 12.6이었다. 주위 온도로 냉각시킨 후에, 1,2-디클로로메탄 약 50㎖를 첨가하고, 37% 염산 7.3g(74mmol)을 첨가하여 pH를 0.8로 조절하였다. 유기 상을 증발시켜 잔사 6.0g을 수득하였다. 잔사를 헵탄 25㎖로 처리하고, 승온시켜 오일을 용해시킨 다음, 빙욕에서 냉각시켰다. 고체를 진공 여과하여 수거하고, 건조시켜 라세미성 CPTA 5.10g(15.4mmol, 88% 수율)을 수득하였다. 이러한 2개의 유사한 가수분해에 대한 데이타를 도 17 및 21에 나타낸다.
유사하게는, (+)-할로페네이트 6.75g(16.3mmol)을 60℃에서 2시간 동안 물 67.5g 중의 50% 수성 수산화나트륨 0.65g(8.1mmol)과 가열하여 할로페네이트 37.5% 및 CPTA 54.2%를 수득하였다. 밤새 가열 환류하여, 최종 pH가 4.8인 CPTA 92.1% 및 할로페네이트 1.1%를 수득하였다. 키랄 HPLC 분석법으로 (+)/(-)-CPTA가 80.3/12.8 비임을 밝혀냈다.
실시예 43
본 실시예는 (-)-할로페네이트 결정화 모액으로부터 (-)-CPTA/CAF D-염기 부분입체이성체성 염을 회수한 (-)-할로페네이트의 제조방법을 나타낸다.
자기 교반기를 갖춘 1ℓ들이 환저 플라스크에 (-)-CPTA/CAF D-염기 부분입체이성체성 염(97.1%ee) 50.0g(92.3mmol), 1,2-디클로로메탄 124g, 물 50㎖ 및 37% 염산 9.6g(98mmol)을 채웠다. 유기 상을 분리하고 물 50㎖로 세척한 다음, 자기 교반기를 갖춘 가열 맨들 속의 250㎖들이 환저 플라스크에 넣었다. 환류/증류 헤드를 부착하고, 용액을 가열하고, 증류시킨 증류액 35.4g을 제거하였다. 40℃로 냉각시킨 후에, 용액을 1,2-디클로로메탄 25㎖로 희석시키고, 염화티오닐 11㎖(150mmol)를 첨가하였다. 환류하에 2시간 동안 가열하고, 증류액 22.6g을 제거한 후에, 증류된 N-아세틸에탄올아민 38.6g(374mmol)을 적가하기 위해, 당해 용액을 빙욕에서 냉각시켰다. 첨가 동안 반응 온도를 7 내지 18℃로 증가시켰다. 주위 온도에서 밤새 교반시킨 후에, 용액을 교반하면서 빙욕에서 냉각된 물 51㎖ 중의 탄산칼륨 12.7g에 첨가하였다. 유기 상을 제거하고, 물 51g으로 세척하였다. 유기 상(HPLC 분석에 의한 할로페네이트 85.2% 및 CPTA 6.1%)을 증발시켜 오일 44.3g을 수득하고, 헵탄 133g으로 처리한 다음, 증발시켜 고체 43.3g을 수득하였다. 고체 잔사를 2-프로판올 61.5g에 용해시키고, 헵탄 320g과 함께 1ℓ들이 바닥-드레인 반응기에 충전시킨 다음, 50℃로 승온시키고, 3℃/분으로 20℃로 냉각시킨 다음, 1℃/분으로 -3℃로 냉각시켰다. 용액은 27℃에서 흐려지고, 15℃에서 농후한 슬러리가 형성되었다. 고체를 진공 여과에 의해 분리하고, 2-프로판올 5㎖를 함유하는 헵탄 40㎖로 세척한 다음, 건조시켜 (-)-할로페네이트(99.9%ee) 21.01g(50.6mmol. 55% 수율, HPLC에 의해 98.93%)을 수득하였다. HPLC 분석에 의해 할로페네이트(88.3%ee) 14.65g(35.3mmol) 및 CPTA 1.78g(5.4mmol)을 함유하는 395.7g의 모액 및 세척액을 증발시켜 잔사 21.57g을 수득하였다. 물 100㎖ 및 50% 수성 수산화나트륨 5.0g(63mmol)을 사용하여, 잔사를 50℃로 가열하여 용액을 수득하였다. HPLC 분석 약 10분 후에, CPTA가 83.6%이고 할로페네이트가 0.3%임을 밝혀냈다. 용액을 냉각시키고, 1,2-디클로로메탄 50㎖로 희석시킨 다음, 37% 염산 7.3g(74mmol)을 사용하여 pH를 12.7에서 1.6으로 감소시켰다. 물 30㎖로 세척한 후에, HPLC 분석에 의해 CPTA 11.32g(34.2mmol)을 함유하는 유기 상 72.9g을 증발시켜 잔사를 수득하고, 헵탄 36g으로 처리한 다음, 증발시켜 잔사 14.9g을 수득하였다. 오일계 잔사를 가열하면서 헵탄 38g에 용해시켰다. 용매르 제거하고, 잔류 오일을 메틸사이클로헥산 34.8g에 용해시켰다. 냉각시키면 오일이 형성된다. 용매를 제거하고, 2-프로판올 45.6g으로 대체시켰다. 키랄 HPLC 분석법으로 (-)-CPTA ((+)/(-)-비 16.9/81.6)가 65.8%ee인 것으로 밝혀졌다. 주위 온도에서 상기 용액에 CAF D-염기 6.50g(30.6mmol)을 첨가하였다. 농후한 슬러리가 신속하게 형성되었다. 슬러리를 교반하면서 40℃로 승온시킨 다음, 빙욕에서 냉각시키고, 고체를 진공 여과하여 분리한 다음, 빙욕에서 냉각시키고, 고체를 진공 여과하여 분리시킨 다음, 2-프로판올 7g으로 세척하고, 건조시켜 (-)-CPTA/CAF D-염기 부분입체이성체성 염 13.91g(25.7mmol)을 수득하는데, 이는 초기에 로딩된 염 50.0g의 28% 회수에 상응한다. (+)/(-)-CPTA 비는 1.77/97.86이었다. 45.34g의 모액 및 세척액을 HPLC로 분석하여, 초기에 로딩된 염 50.0g의 14몰%에 상응하는 CPTA 4.34g(13.1mmol)을 밝혀냈다.
실시예 44
본 실시예는 CPTA/CAF D-염기 염으로부터 CAF D-염기 회수방법을 나타낸다.
자기 교반기를 갖춘 1ℓ들이 환저 플라스크에 (-)-CPTA/CAF D-염기 염 80.16g(0.148mol), 1,2-디클로로메탄 237g 및 물 80㎖를 채웠다. 슬러리에 37% 염산 15.2g(0.154mol)을 첨가하여 2개의 투명상을 수득하였다. 수성 층의 pH는 1.2이었다. 더 낮은 유기 층을 제거하고, 물 16㎖로 세척하였다. 합한 수성 상(140.7g)을 50% 수성 수산화나트륨 12.9g(0.161mol)으로 처리하여 pH가 12.1에 도달하였다. 수득한 슬러리를 여과하고, 고체를 물 25㎖로 세척한 다음, CAF D-염기(융점: 160.4-161.0℃) 30.79g(0.145mol, 98% 회수)을 수득하였다.
실시예 45
본 실시예는 분리 모액으로부터 CAF D-염기의 회수방법을 나타낸다.
라세미성 CPTA 샘플 60.0g을 위에 기재되어 있는 바와 같이 2-프로판올 240g 중의 CAF D-염기 20.88g으로 분리하여 습윤 케이크 74.7g을 수득하였다. 습윤 케이크를 2-프로판올 218g에서 재결정화시켜 (-)-CPTA/CAF D-염기 염 32.35g(32.8% 수율)을 수득하였다. 수득한 염의 양으로부터 CPTA 40.32g 및 CAF D-염기 8.23g(38.8mmol)을 이론적으로 함유하는 결정화 및 재결정화로부터의 모액 및 세척액을 증발시켜 잔사 72.9g을 수득하였다. 잔사를 1,2-디클로로메탄 265g, 물 50㎖ 및 37% 염산 4.0g(40.6mmol)에 용해시켰다. 수성 층을 분리하고, 50% 수성 수산화나트륨 3.88g(48.5mmol)을 첨가하여 pH를 0.6에서 12.3으로 증가시켰다. 수득한 슬러리를 여과하고, 고체를 수거한 다음, 물로 세정하여 CAF D-염기(융점: 162.4-163.0℃) 7.12g(33.6mmol, 87% 회수)을 수득하였다.
본원에 기재되어 있는 실시예 및 양태는 단지 설명을 목적으로 하며, 이러한 사실에 있어서의 각종 변형 또는 변화는 당해 기술분야의 숙련가들에제 제안될 것이며, 첨부된 청구항의 이러한 적용 및 범주의 취지 및 범위 내에 포함될 것이다. 본원에 인용된 모든 공보, 특허 및 특허원은 모든 목적을 위해 이의 전문이 참조문헌으로 인용되어 있다.

Claims (23)

  1. 용액 내의 유리 제1 에난티오머 대 유리 제2 에난티오머의 양의 비가 약 1:3이 되게 하기에 충분한 조건하에, α-(페녹시)페닐아세트산 화합물의 에난티오머 혼합물을 0.5몰 당량 미만의 에난티오머적으로 풍부한 키랄 아민 화합물과 접촉시켜 제1 에난티오머의 에난티오머적으로 풍부한 고체 산-염기 염을 포함하는 용액을 제조하는 단계(a) 및
    α-(페녹시)페닐아세트산 화합물의 제2 에난티오머의 산-염기 염의 농도가 이의 포화점에 근접하거나 포화점 보다 낮은 온도에서 용액으로부터 제1 에난티오머의 고체 산-염기 염을 분리하는 단계(b)를 포함하여,
    제1 에난티오머와 제2 에난티오머를 포함하는 α-(페녹시)페닐아세트산 화합물의 에난티오머 혼합물로부터 하기 화학식의 에난티오머적으로 풍부한 α-(페녹시)페닐아세트산 화합물을 제조하는 방법.
    Figure 112005074661867-PCT00022
    위의 화학식에서,
    R1은 알킬 또는 할로알킬이고,
    X는 할로겐화물이다.
  2. 제1항에 있어서, 제1 에난티오머의 에난티오머적으로 풍부한 고체 산-염기 염을 포함하는 용액을 제조하는 단계(a)가
    용액을 제1 에난티오머의 핵화 온도 보다 높은 온도로 가열하는 단계(i) 및
    용액 온도를 제1 에난티오머의 고체 산-염기 염을 제조하기 위해 제1 에난티오머의 핵화 온도 이하 온도로 감소시키는 단계(ii)를 포함하는 방법.
  3. 제2항에서, 제1 에난티오머의 고체 산-염기 염을 분리하는 단계(b)가 제2 에난티오머의 산-염기 염의 포화 온도 근처 또는 포화 온도 보다 높은 온도에서 수행되는 방법.
  4. 제1항에서, 제1 에난티오머의 분리된 고체 산-염기 염으로부터 키랄 아민 화합물을 분리함으로써 키랄 아민 화합물을 회수하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  5. 제4항에서, 단계(a)의 산-염기 염을 제조하는데 사용되는 에난티오머적으로 풍부한 키랄 아민 화합물이 회수된 키랄 아민 화합물을 포함하는 방법.
  6. 제1항에서, 제2 에난티오머를 염기와 접촉시켜 분리된 용액 내에서 제2 에난티오머의 적어도 일부를 라세미화시킴을 추가로 포함하는 방법.
  7. 제6항에서, 단계(a)에서 사용한 α-(페녹시)페닐아세트산 화합물의 에난티오머 혼합물이 라세미화된 α-(페녹시)페닐아세트산 화합물을 포함하는 방법.
  8. 제1항에서, 하기 화학식의 키랄 아민 화합물인 방법.
    Figure 112005074661867-PCT00023
    위의 화학식에서,
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, R2와 R3은 이들이 결합되어 있는 원자들과 함께, 헤테로사이클릭 고리 부분을 형성하고,
    R4는 수소 또는 알킬이며,
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, R5 또는 R6은 아민 보호 그룹이고,
    Ar은 아릴이다.
  9. (-)-4-클로로-α-(3-트리플루오로메틸페녹시)페닐아세트산 g당 알콜 용매 약 4g으로 4-클로로-α-(3-트리플루오로메틸페녹시)페닐아세트산의 에난티오머 혼합물을 0.5몰당량 미만의 에난티오머적으로 풍부한 (lR,2R)-2-아미노-l-(4-니트로페닐)-1,3-프로판디올과 접촉시킴으로써 (-)-4-클로로-α-(3-트리플루오로메틸페녹시)페닐아세트산의 에난티오머적으로 풍부한 산-염기 염을 포함하는 용액을 제조하는 단계(a),
    (+)-4-클로로-α-(3-트리플루오로메틸페녹시)페닐아세트산이 풍부한 용액으로부터 에난티오머적으로 풍부한 산-염기 염을 분리하는 단계(b) 및
    (c) 산-염기 염으로부터 (lR,2R)-2-아미노-1-(4-니트로페닐)-1,3-프로판디올을 분리하여, 에난티오머적으로 풍부한 (-)-4-클로로-α-(3-트리플루오로메틸-페녹시)페닐아세트산을 제조하는 단계(c)를 포함하여, 4-클로로-α-(3-트리플루오로메틸페녹시)페닐아세트산의 에난티오머 혼합물으로부터 (-)-4-클로로-α-(3-트리플루오로메틸페녹시)페닐아세트산을 에난티오머적으로 풍부하게 하는 방법.
  10. 제9항에서, 알콜성 용매가 이소프로판올인 방법.
  11. 제10항에서, 약 0.47몰 당량 이하의 (1R,2R)-2-아미노-1-(4-니트로페닐)-1,3-프로판디올이 산-염기 염을 형성하는데 사용되는 방법.
  12. 제11항에서, (-)-4-클로로-α-(3-트리플루오로메틸페녹시)페닐아세트산의 에난티오머적으로 풍부한 산-염기 염을 포함하는 용액을 제조하는 단계(a)가 용액 혼 합물을 (-)-산-염기 염의 핵화 온도 이상의 온도로 가열함을 포함하는 방법.
  13. 제12항에서, 에난티오머적으로 풍부한 산-염기 염을 분리하는 단계(b)가 (+)-에난티오머의 산-염기 염의 포화 온도 근처 또는 포화 온도 보다 높은 온도에서 수행되는 방법.
  14. 제10항에서, 에난티오머적으로 풍부한 (lR,2R)-2-아미노-1-(4-니트로페닐)-1,3-프로판디올이 단계(c)의 산-염기로부터 분리된 (1R,2R)-2-아미노-1-(4-니트로페닐)-1,3-프로판디올의 적어도 일부를 포함하는 방법.
  15. 제10항에서, 단계(b)에서 수득한 (+)-4-클로로-α-(3-트리플루오로메틸페녹시)페닐아세트산의 적어도 일부를 라세미화시킴을 추가로 포함하는 방법.
  16. 제15항에서, 4-클로로-α-(3-트리플루오로메틸페녹시)페닐아세트산의 에난티오머 혼합물이 라세미화된 (+)-4-클로로-α-(3-트리플루오로메틸페녹시)페닐아세트산의 적어도 일부를 포함하는 방법.
  17. 하기 화학식 I의 α-(페녹시)페닐아세트산 화합물 및 하기 화학식 III의 키랄 아민 화합물로부터 유도된 산-염기 염.
    Figure 112005074661867-PCT00024
    화학식 I
    Figure 112005074661867-PCT00025
    화학식 III
    위의 화학식 I 및 III에서,
    R1은 알킬 또는 할로알킬이고,
    X는 할로겐화물이며,
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, R2와 R3은 이들이 결합되어 있는 원자들과 함께, 헤테로사이클릭 환 잔기를 형성하고,
    R4는 수소 또는 알킬이며,
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, R5 또는 R6은 아민 보호 그룹이고,
    Ar은 아릴이다.
  18. 제17항에 있어서, α-(페녹시)페닐아세트산 화합물 및 키랄 아민 화합물이 에난티오머적으로 풍부한 산-염기 염.
  19. 제18항에 있어서, α-(페녹시)페닐아세트산 화합물이 (-)-4-클로로-α-(3-트리플루오로메틸페녹시)페닐아세트산인 산-염기 염.
  20. 제18항에 있어서, 키랄 아민 화합물이 (1R,2R)-2-아미노-1-(4-니트로페닐)-1,3-프로판디올인 산-염기 염.
  21. 약 95% 이상의 에난티오머 과량을 갖는 에난티오머적으로 풍부한 (-)-4-클로로-α-(3-트리플루오로메틸페녹시)페닐아세트산.
  22. 하기 화학식 I의 α-(페녹시)페닐아세트산의 라세미 혼합물을 제조하는 단계(a),
    0.5몰 당량 미만의 에난티오머적으로 풍부한 키랄 아민 화합물을 사용하여 α-(페녹시)페닐아세트산의 라세미 혼합물을 분해하여 에난티오머적으로 풍부한 α-(페녹시)페닐아세트산을 제조하는 단계(b),
    에난티오머적으로 풍부한 α-(페녹시)페닐아세트산을 카복실산 활성화 시약과 접촉시켜 에난티오머적으로 풍부한 활성화된 α-(페녹시)페닐아세트산을 제조하 는 단계(c) 및
    에난티오머적으로 풍부한 활성화된 α-(페녹시)페닐아세트산을 화학식 (R5-O)wM의 화합물(여기서, M은 수소 또는 금속이고, 하첨자 w는 M의 산화상태이다)과 접촉시켜 α-(페녹시)페닐아세테이트 화합물을 제조하는 단계(d)를 포함하여, 하기 화학식 (IV)의 α-(페녹시)페닐아세테이트 화합물을 에난티오선택적으로 제조하는 방법:
    Figure 112005074661867-PCT00026
    화학식 I
    Figure 112005074661867-PCT00027
    화학식 IV
    위의 화학식 I 및 IV에서,
    R1은 알킬 또는 할로알킬이고,
    X 는 할라이드이며,
    R7은 헤테로알킬이다.
  23. 제22항에서, α-(페녹시)페닐아세테이트 화합물이 (-)-할로페네이트인 방법.
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