KR20070106674A - 클로피도그렐 염기의 급속 분리 방법 및 클로피도그렐비설페이트 다형체-폼 ｉ의 제조 방법 - Google Patents

클로피도그렐 염기의 급속 분리 방법 및 클로피도그렐비설페이트 다형체-폼 ｉ의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20070106674A
KR20070106674A KR1020077000997A KR20077000997A KR20070106674A KR 20070106674 A KR20070106674 A KR 20070106674A KR 1020077000997 A KR1020077000997 A KR 1020077000997A KR 20077000997 A KR20077000997 A KR 20077000997A KR 20070106674 A KR20070106674 A KR 20070106674A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
clopidogrel
base
methyl
ether
hours
Prior art date
Application number
KR1020077000997A
Other languages
English (en)
Inventor
벤카타수브라마니안 라드하크리쉬난 타루르
드하난자이 고빈드 사데
캄레쉬 디감바 사완트
해리쉬 카쉬나쓰 몬드카르
마노제이 마드후카라오 데쉬판데
투샤르 아닐 나이크
Original Assignee
유에스브이 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 유에스브이 리미티드 filed Critical 유에스브이 리미티드
Priority to KR1020077000997A priority Critical patent/KR20070106674A/ko
Publication of KR20070106674A publication Critical patent/KR20070106674A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B55/00—Racemisation; Complete or partial inversion
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B57/00—Separation of optically-active compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

본 발명은 라세믹 클로피도그렐 염기를 급속 분리하여 분리된 (S) 이성질체를 결정성 클로피도그렐 비설페이트 폼 Ｉ 으로 변환시키는 방법을 개시한다. 본 발명은 또한 클로피도그렐 염기의 불필요한 (R) 이성질체의 신규한 라세미화 방법을 개시한다. 본 발명은 또한 클로피도그렐염의 산 첨가 염을 제조하기 위한 개선된 방법을 개시한다.

Description

클로피도그렐 염기의 급속 분리 방법 및 클로피도그렐 비설페이트 다형체-폼 Ｉ의 제조 방법{Rapid Resolution Process For Clopidogrel Base and a Process for Preparation of Clopidogrel Bisulfate Polymorph-Form I}
본 발명은 라세믹 클로피도그렐 염기를 급속 분리 (rapid resolution)하여 분리된 (S) 이성질체를 결정성 클로피도그렐 비설페이트 폼 Ｉ 으로 변환시키는 방법에 관한 것이다. 화학식 1 의 클로피도그렐 비설페이트 [메틸 (S)-(+)-α-(o-클로로페닐)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트 하이드로겐 설페이트(Methyl-(+)-α-(o-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)-acetate hydrogen sulfate)]는 항혈전제이다.
[화학식 1]
Figure 112007003933717-PCT00001
클로피도그렐은 하이드로겐설페이트 (비설페이트와 동일)염으로 투여된다. 클로피도그렐의 항혈소판 활성은 허혈성 뇌졸중, 심근 경색 및 죽상 동맥경화증 (절뚝거림을 유발하는 혈관 질환)을 감소시기키 위해 유효한 약이 되도록 한다. 죽상 동맥경화증은 동맥의 벽에 플라크 (plaque)가 성장한 것으로, 동맥을 두껍게 하여 동맥의 탄력을 감소시킨다. 고콜레스테롤, 고혈압, 흡연 및 감염 또한 동맥의 내벽에 상처를 입혀, 죽상 동맥경화증을 유발한다. 플라크의 형성은 상처 부위에서의 혈소판 응집으로 인한 혈액의 응고를 유발한다. 이러한 응고는 필수적인 기관으로의 혈액의 흐름을 방해하여 심근 경색 또는 그 밖의 심각한 문제를 일으킨다.
죽상 동맥경화증에 대항하는 항혈소판 활성은 클로피도그렐에 의해 나타나고, 클로피도그렐은 아데노신 디포스페이트가 그 수용체에 결합하여 혈소판 축소를 유발함으로써, 죽상 동맥경화증에 대항하여 싸우는데 바람직하게 된다. 클로피도그렐은 아스피린보다도 혈소판 응집을 방지하는데 보다 효과적임이 밝혀졌고, 또한 위장관에 대하여도 자극이 적다. 클로피도그렐의 (S) 거울상 이성질체는 약학적으로 활성이 있고 비설페이트염으로서 투여된다.
미합중국 특허 제4,529,596호는 클로피도그렐 비설페이트의 라세믹 혼합물 및 메틸-2-클로로-o-클로로페닐아세테이트와 4,5,6,7-테트라하이드로 티에노[3,2-c]피리딘간의 축합 반응을 수반하는 상기 라세믹 혼합물을 제조하기 위한 방법을 개시한다.
미합중국 특허 제4,847,265호는 클로피도그렐 비설페이트의 우선성 (dextro-rotatary) 거울상 이성질체를 제조하기 위한 방법을 개시한다. 라세믹 클로피도그렐은 장뇌 술폰산을 이용해 분리되어 광학적으로 순수한 우선성의 이성질체를 얻는 다. 본 발명은 디메틸포름아미드, 케톤 및 알코올을 이용한 (S) 거울상 이성질체의 결정화를 개시한다. 케톤 중에서도, 아세톤이 결정화에 이용된다.
미합중국 특허 제5,036,156호는 클로피도그렐의 합성시의 중간체인 2-클로로-α-브로모페닐 아세트산 제조를 위한 방법 및 테트라하이드로티에노피리딘으로 메틸 에스테르를 축합하기 위한 방법을 개시한다. 본 특허는 또한 클로피도그렐의 제조를 위한 중간체 중 하나인 피리딘 유도체를 제조하기 위한 방법을 개시한다.
미합중국 특허 제6,080,875호는 시아노보로하이드라이드의 존재하에서 나트륨-2-티에닐글리시데이트와 (S) 2-클로로 페닐 글리신의 반응에 의한 메틸 (+)-(S)-α-(2-티에닐-2-에틸아미노)-α-(2-클로로페닐)아세테이트 하이드로클로라이드의 제조를 위한 방법을 개시한다. 이 중간체는 이후 (S) 클로피도그렐을 제조하는데 사용된다. 본 특허는 또한 페닐 글리신 에스테르의 라세미화를 위한 방법을 개시한다.
미합중국 특허 제6,180,793호는 (S)-2-클로로페닐 글리신아미드, (S)-2-클로로페닐-α-아미노 아세토니트릴 또는 (S)-2-클로로페닐 글리신 메틸 에스테르와 2-티오펜 에탄올의 반응으로 (S) 클로피도그렐을 제조하기 위한 방법을 개시한다. 상기 결과 화합물은 환상화, 가수분해 및 에스테르화된다.
미합중국 특허 제5,204,469호는 (+)-2-클로로페닐 글리신과 활성화된 형태의 2-티오펜 에탄올을 반응시키고, 포름알데이드로 환형화시킴으로써 클로피도그렐을 제조하기 위한 광학선택적 방법을 개시한다.
미합중국 특허 제6,800,759호는 라세믹 클로피도그렐의 분리와 함께, 클로피 도그렐의 (R) 거울상 이성질체를 (S) 로 변환시키는 방법을 개시한다. 상기 (S) 거울상 이성질체는 탄화수소 또는 탄화수소와 공용매의 혼합물, 바람직하게는 DMF:톨루엔의 혼합물로부터의 장뇌 설포네이트 염으로 결정화함으로써 분리된다. 상기 (R) 거울상 이성질체는 라세미화되고, 촉매 양의 염기와의 반응에 의해 재생된다. 사용되는 염기는 금속 알콕시드, 바람직하게는 칼륨-t-부톡시드이다.
미합중국 특허 제4,847,265호는 아세톤 중에서 라세믹 화합물과, 10-L-장뇌술폰산과 같은 광학활성 산을 이용하여 염을 형성한 다음, 일정한 회전력을 갖는 생성물이 얻어질 때까지 계속하여 재결정한 다음, 염기에 의해 그것의 염으로부터 우선성 이성질체를 방출하는 것에 의한, 클로피도그렐의 우선성 이성질체 형성을 개시한다. 그런 다음, 하이드로겐 설페이트염이 얼음에서 냉각된 아세톤 중에서의 염기의 용해 및 농축 황산의 첨가에 의해 침전하여 얻어진다. 이렇게 얻어진 상기 침전물이 결정성 폼 Ｉ 이다.
WO 98/39286호는 카르복실산과 분리액으로서의 N 이 보호된 아미노산의 하나의 거울상 이성질체의 존재하에서, 페닐 글리신 에스테르의 거울상 이성질체의 혼합물을 카르보닐 화합물로 처리하는 페닐 글리신 에스테르의 라세미화 방법을 개시한다. 이미노 중간체의 형성은 출발 물질의 라세미화 및 하나의 부분 입체 이성질성 염 (diastereomeric salt)의 침전을 일으킨다. 상기 염의 가수분해 후에, 페닐 글리신 에스테르의 거울상 이성질체가 얻어진다.
WO04/074215호는 이소프로필 알코올 및 농축 HCl 중에서 (R) 클로피도그렐을 용해함으로써 형성되는, (R) 이성질체를 하이드로클로라이드와 같은 그것의 라세믹 염으로 변환시키는 것을 수반하는 (R) 클로피도그렐의 라세믹 방법을 개시한다. 이렇게 형성된 염은 염기로 처리됨으로써 라세믹 클로피도그렐 염기로 추가로 변환된다.
WO2004013147호는 촉매 양의 염기, 바람직하게는 칼륨 t-부톡시드와의 반응에 의한 클로피도그렐의 (R) 이성질체의 라세미화 방법을 개시한다.
미합중국 특허 제6,429,210호는 결정성 폼, 폼 Ⅱ 에서 클로피도그렐 비설페이트의 우선성 S 거울상 이성질체의 제조 방법을 개시한다.
미합중국 특허 제2003114479호는 클로피도그렐 하이드로겐 설페이트의 신규한 결정성 폼, 폼 Ⅲ, Ⅳ 및 Ⅴ, 비정질 형태의 클로피도그렐 하이드로겐 설페이트 및 그들의 약학적 조성물 뿐만 아니라 이들의 폼 및 비정질 폼의 제조를 위한 방법을 개시한다. 본 특허에서, 다형체 폼 Ｉ 은 에테르 내에서 비정질 클로피도그렐 하이드로겐 설페이트를 부유시킴으로써 제조된다.
국제 특허출원 WO2004020443호는 일련의 일차, 이차 또는 3차 C1-C5 알코올 또는 그들의 에스테르와 C1-C4 카르복실산 또는 선택적으로 이들의 혼합물로부터 선택되는 용매 중에서 클로피도그렐의 용액으로부터 결정성 폼 Ｉ 을 유리 염기 또는 염의 형태로 제거해 내는 것을 포함하는 클로피도그렐 비설페이트 폼 Ｉ 의 제조를 위한 방법을 개시한다.
국제 출원 WO2004048385호는 광학 활성 염기인 (S)-(+) 클로피도그렐과 농축 황산의 반응에 의해 S-클로피도그렐 하이드로겐 설페이트의 결정성 폼 Ｉ 의 제조를 위한 방법을 개시하며, 상기 반응 매질에서 상기 반응에 의해 형성되는 염은 지 방족 또는 환상의 에테르 및/또는 그들의 혼합물 또는 이소부틸 메틸 케톤과 같은 침전 용매로 침전된다.
클로피도그렐 비설페이트의 폼 Ⅱ 는 열역학적으로 보다 안정하며, 그에 따라 폼 Ｉ 의 제조동안의 조건에서의 작은 변화에 의해 폼 Ⅱ 가 된다.
본 발명은 라세믹 클로피도그렐 염기를 분리하여 분리된 (S) 이성질체를 결정성 클로피도그렐 비설페이트 폼 Ｉ 으로 변환시키는 신규한 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 불필요한 (R) 이성질체의 라세미화에 관한 것이다. 본 발명은 또한 간단하고 시간이 덜 소비되는 클로피도그렐 염기의 분리 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 (S) 클로피도그렐 염기로부터 클로피도그렐 비설페이트의 결정성 폼 Ｉ 을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 재생산 가능하다. 본 발명은 또한 비용면에서 효율적이고 경제적인 클로피도그렐 비설페이트의 결정성 폼 Ｉ 을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상업적으로 실용적인 클로피도그렐 비설페이트의 결정성 폼 Ｉ 을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 라세믹 클로피도그렐 염기를 분리하여 분리된 (S) 이성질체를 결정성 클로피도그렐 비설페이트 폼 Ｉ 으로 변환시키는 신규한 방법을 개시한다. 본 발명은 또한 불필요한 (R) 이성질체의 라세미화 및 순수한 (S) 이성질체로 더 분리하는 것을 개시한다. 본 발명은 또한 아세트산과 같은 용매내에서 (S) 클로피도그렐 염기를 분리하고, 황산을 함유하는 디-이소프로필 에테르와 같은 안티솔벤트 (antisolvent)를 첨가함으로써, 결정성 형태의 클로피도그렐 비설페이트 폼 Ｉ 을 제조하는 것을 개시한다.
시간을 단축시키고, (S) 클로피도그렐 장뇌 설포네이트 염의 빠른 결정화를 개시하기 위해, 상기 분리는 지방족 케톤, 바람직하게는 아세톤 및 디이소프로필 에테르, 메틸-tert-부틸 에테르, 디에틸 에테르, 바람직하게는 메틸-tert-부틸 에테르 (MTBE)와 같은 비환식의 간단한 에테르를 포함하는 용매의 혼합물 중에서 수행된다. 상기 분리는 4시간 내지 10시간 내에 일어난다.
분리과정 동안 분리되는 상기 불필요한 (R) 이성질체는 금속 알콕시드와 같은 염기를 함유하는 용매로서, C5-C7 지방족 탄화수소/C1-C5 알코올/또는 디에틸 에테르, 메틸-t-부틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로푸란 (THF), 1,4-디옥산과 같은 지방족 에테르 중에서 (R)-이성질체를 용해함으로써, (S) 이성질체로 더 변환된다.
분리된 (S) 클로피도그렐 염기는 아세트산과 같은 용매 내에서 용해되고, , 황산을 함유하는 디이소프로필 에테르와 같은 안티솔벤트를 첨가함으로써, 클로피도그렐 비설페이트의 결정성 폼 Ｉ 이 얻어진다.
본 발명은 라세믹 클로피도그렐 염기를 분리하여 분리된 (S) 이성질체를 결정성 클로피도그렐 비설페이트 폼 Ｉ 으로 변환시키는 신규한 방법을 개시한다. 본 발명은 또한 클로피도그렐 염기의 불필요한 (R) 이성질체의 라세미화에 관한 것이다. 상기 방법을 하기에 나타낸다.
Figure 112007003933717-PCT00002
본 발명에 기재된 제조 방법은 미합중국 특허 제4,529,596호에 기재된 것과 유사한 방법에 의한 라세믹 클로피도그렐의 제조를 포함한다. 상기 방법은 칼륨 카보네이트의 존재하에서 DMF 중에서 4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 하이드로클로라이드 (A) 및 α-브로모-2-클로로페닐 아세트산 메틸 에스테르 (B) 을 축합시켜 라세믹 클로피도그렐 유리 염기 (IRIS) 를 얻는 단계를 포함한다. 상기 방법은 하기에 나타낸다.
Figure 112007003933717-PCT00003
본 발명은 (S) 클로피도그렐 염기 (Is) 의 분리를 위한 빠르고 간단한 방법에 관한 것으로, 용매의 혼합물 중에서 (R) 및 (S) 클로피도그렐 염기 (IRIS) 와 좌선성 (laevo rotatory) 장뇌 술폰산 (Ⅱ) 을 반응시켜 (S) 클로피도그렐 장뇌 설포네이트를 침전시키는 단계를 포함한다.
상기 화학식 (Ⅱ) 의 키랄, 좌선성 장뇌-10-술폰산은 다음의 도식에 따라 케톤 및/또는 지방족 에테르를 포함하는 용매의 혼합물 중에서 화학식 (IRIS) 의 라세믹 클로피도그렐 염기와 반응하게 된다.
Figure 112007003933717-PCT00004
상기 케톤은 아세톤, 2-부타논, 메틸 이소-부틸 케톤 및 3-펜타논으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 아세톤이다. 상기 에테르는 디에틸 에테르, 메틸-t-부틸 에테르, 디이소프로필 에테르, THF 및 1,4-디옥산으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 메틸-tert-부틸 에테르이다. 용매의 혼합물은 아세톤 중에서 약 10% v/v 내지 약 50% v/v 의 에테르이고, 바람직하게는 50% v/v 이다.
상기 (S) 클로피도그렐 장뇌 술포네이트 염 (ISⅡ)은 아세톤, 2-부타논, 3-펜타논, 메틸-tert-부틸 케톤과 같은 케톤성 용매로 더욱 정제된다.
상기 (S) 클로피도그렐 장뇌 술포네이트 염 (ISⅡ)은 종래의 방법에 의해 화학식 (ＩS) 의 (S) 클로피도그렐 유리 염기로 변환된다. 상기 분리된 (S) 클로피도그렐 염기 (ＩS)는 실온에서 빙초산 중에 용해한 다음, 황산을 함유하는 안티솔벤트를 실온에서 상기 용액에 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 24시간 교반한 다음, 결정체를 여과 및 건조하여 클로피도그렐 비설페이트의 폼 Ｉ을 얻는다.
상기 분리 모액에 존재하는 불필요한 (R) 이성질체 클로피도그렐 염기 (ＩR) 를 에테르로 희석하고, 탄산수소 나트륨 용액으로 세정하여 장뇌 설포네이트를 제거한다. 상기 불필요한 (R) 클로피도그렐 염기 (ＩR) 이성질체를 포함하는 에테르층을 금속 알콕시드, 바람직하게는 칼륨-t-부톡시드와 같은 염기로 처리하여 라세믹 클로피도그렐 염기 (IRIS)로 되돌린 다음, 전술한 대로 다시 분리한다. 이 과정을 다음의 도식으로 나타낸다.
Figure 112007003933717-PCT00005
상기 과정의 전체 순서를 하기에 나타낸다.
Figure 112007003933717-PCT00006
여기서 사용되는 용매는 임의의 액체 물질로서, 실온 또는 고온에서 유기 화합물인 클로피도그렐 비설페이트를 용해하는 능력을 가진다. 안티솔벤트는 유리 용매로서 클로피도그렐과 같은 유기 화합물이 낮은 용해도를 가진다.
여기서 사용되는 실온이라 함은 약 10℃ 내지 45℃, 바람직하게는 25℃ 내지 30℃ 를 의미한다.
본 발명에 따라 얻어지는, 폼 Ⅱ 에 의한 오염이 검출되지 않는 폼 Ｉ 의 클로피도그렐 비설페이트의 품질은 X-레이 결정학적 데이타, 시차 주사 열량계 및 푸리에-변환 적외선 (FT-IR) 스펙트럼에 의해 특징 지워진다.
X-레이 분말 회절 패턴은 2°/분의 주사 속도에서 2-50 θ 사이의 주사 범위를 갖는 구리 Kα (λ = 1.5406Å) 방사를 이용하는 신틸레이션 검출기를 구비하는 회절계인 D 8-어드번스 (브루커 AXE, 독일) 상에서 얻어졌다.
시차 주사 열량계는 메틀러 DSC 20 기구 상에서 수행되었다. 구멍을 가지는 알루미늄 도가니에서 2㎎ 내지 3㎎ 으로 칭량된 샘플을 35ml/분의 속도로 질소 분위기하에서 분당 10℃ 의 승온 속도로 주사하였다.
폼 Ｉ 의 푸리에-변환 적외선 (FT-IR) 스펙트럼은 400-4000㎝-1 의 범위에서 4m-1의 분해능으로 시마즈사 기구인 FT-IR 8300 상에서 얻어졌다. 상기 스펙트럼은 미합중국 특허 제6429210호에 개시된 폼 Ⅱ 의 스펙트럼과는 전혀 다른 것이다.
도 1 은 클로피도그렐 비설페이트 폼 Ｉ 의 X-선 회절 다이어그램을 나타낸다.
도 2 는 클로피도그렐 비설페이트 폼 Ｉ 의 DSC 온도 기록도를 나타낸다.
도 3 은 클로피도그렐 비설페이트 폼 Ｉ 의 FT-IR 스펙트럼을 나타낸다.
본 발명의 방법에 의해 얻어지는 다형체 형태의 도 1 에서, 폼 Ｉ 은 약 9.21, 9.56, 14.85, 15.53, 20.62, 21.59, 23.19, 23.85, 25.52 에서 ±0.2 정도로 피크를 가지는 특징이 있는 X-레이 분말 회절 패턴을 나타낸다. 도 2 는 폼 Ｉ 의 DSC 온도 기록도로서, 187℃ 에서 가파는 흡열 피크를 갖고, 212℃ 에서 다른 가파른 흡열 피크를 갖는 특징이 있음을 나타낸다. 폼 Ｉ의 FT-IR 스펙트럼은 도 3 에 도시되었듯이, 2987, 2952, 1751, 1477, 1436, 1220, 1191, 867, 841, 766, 592 ㎝-1 에서 흡수를 나타낸다.
다음의 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 제공되는 것으로, 완전한 개시의 범위를 한정하는 것은 아니다.
실시예 1. 라세믹 클로피도그렐 염기 (IR,S)의 합성
50g (0.284몰)의 테트라하이드로티에노피리딘 하이드로클로라이드 (A) 와 83g (0.315몰)의 α-브로모-2-클로로페닐 아세트산 메틸 에스테르 (B)를 2.5 리터의 DMF 중에서 83g (0.6몰)의 탄산칼륨 존재하에 반응시켰다. 상기 반응 혼합물을 질소 분위기하에 80-85℃ 에서 4시간 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 RT 에서 여과하고, DMF 로 잔여물을 세정하였다. 상기 DMF 를 진공하에서 농축하여 점성의 액체를 얻었다. 이 점성의 액체에 물을 첨가하고, 메틸렌 디클로라이드를 이용하여 수용성층으로부터 염기를 추출하였다. 상기 메틸렌 디클로라이드를 진공하에서 농축하여 순수한 클로피도그렐 염기를 얻었다. 수율 = 92%
실시예 2. 라세믹 클로피도그렐 염기 (IRIS)의 분리
a) 라세믹 클로피도그렐 염기 (IRIS)를 (S) 클로피도그렐 장뇌 술포네이트 염(ISⅡ)으로 변환
상기 실시예 1 로부터 얻은 10g (0.03몰)의 라세믹 클로피도그렐을 20㎖의 메틸-tert-부틸-에테르에 용해하고, 여기에 3.82g (0.016몰)의 L-(-)-장뇌 술폰산을 첨가하였다. 이 용액에 20㎖ 아세톤을 첨가하여 투명 용액을 얻었다. 이 용액을 50℃ 에서 8시간 교반하였다. 분리된 고체를 여과하고 아세톤으로 세정한 다음 진공하에 50℃ 에서 건조하였다. 녹는점 163-165℃, [α]D 20 = 24.7, 수율 = 58%
b) (S) 클로피도그렐 장뇌 술포네이트 염(ISⅡ) 을 (S) 클로피도그렐 염기 (IS) 로 변환
상기 실시예 2 로부터 얻은 5g (0.009몰)의 (S) 클로피도그렐 장뇌 술포네이트 염을 20㎖ MDC 에 부유시켰다. 여기에 20㎖ 포화된 탄산수소나트륨의 수용액을 첨가하였다. 격렬한 교반 후에, 유기상을 분리하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어지는 잔여물이 (S) 클로피도그렐 염기였다. 수율 = 97%
실시예 3. (S) 클로피도그렐 염기 (IS) 로부터 클로피도그렐 비설페이트 폼 Ｉ 의 제조
5g (0.015몰)의 (S) 클로피도그렐을 상온에서 25㎖ 의 빙초산에 용해하였다. 상기 용액을 여과하여 모든 부유 입자를 제거하였다. 이 투명 용액을 1.5g (0.015몰)의 농축 H2SO4 를 함유하는 200㎖ 의 디이소프로필 에테르에 10℃ 에서 한방울씩 첨가하였다. 상기 용액을 동일 온도에서 6시간 교반하고, 실온에서 10 시간 더 교반하였다. 상기 고체를 여과하고, 디이소프로필 에테르로 세정한 다음, 건조하여 폼 Ｉ 을 얻었다. 녹는점 = 184-186℃, [α]D 20 = 55.6, 수율 = 85%
실시예 4
(R) 클로피도그렐 (IR) 의 라세미화
실시예 2(a) 로부터 얻은 모액을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세정하였다. 상기 유기층을 분리하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 상기 유기층을 진공하에서 농축하여 유성 액체를 얻었다. 그런 다음, 10g (0.031몰)의 유성 액체를 50mL 디이소프로필 에테르에 용해한 다음, 여기에 2g (0.017몰)의 칼륨-tert-부톡시드를 실온에서 첨가하였다. 12시간 후에, 칼륨 tert-부톡시드를 아세트산으로 중화하였다. 상기 유기상을 50mL 물로 세번 추출하였다. 상기 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하여 유성 액체를 수율 75% 로 얻었다. 그렇게 하여 얻어진 라세믹 클로피도그렐을 실시예 3 에 기재된 방법으로 분리하였다.
본 발명은 바람직한 또는 예시된 실시예와 연관지어 상기에 기재되었지만, 이들 실시예는 본 발명을 철저하게 규명하거나 한정하기 위한 것은 아니다. 오히려 본 발명은 첨부되는 특허청구범위에 의해 정의되는 바와 같이 발명의 사상 및 범위 내에 포함되는 모든 대체, 수정 및 균등한 사항을 포괄하고자 하는 것이다.

Claims (24)

  1. a) 유기용매의 혼합물 중에서 좌선성 (levo rotatory)의 장뇌-10-술폰산을 이용하여 메틸 (±)α-(o-클로로페닐)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트를 0-70℃의 온도 범위내에서 2-12시간 동안 교반하에 처리하는 단계;
    b) 케톤성 용매 중에서 (S)-클로피도그렐 장뇌 설포네이트 염을 정제하는 단계; 및
    c) 얻어진 메틸 (S)-(+)-α-(o-클로로페닐)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트 장뇌 설포네이트 염을 적절한 유기용매 중에서 수용성 염기로 처리하여 (S) 클로피도그렐 염기로 변환하는 단계를 포함하는, 메틸 (±)-α-(o-클로로페닐)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트의 급속 분리 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    (a) 단계에서의 상기 유기 용매의 혼합물은 지방족 케톤 및 에테르로부터 선택되는 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    (a) 단계에서의 상기 용매의 혼합물은 1:9 내지 1:1 범위의 비율로 사용되는 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 단계에서의 상기 혼합된 유기 용매의 비율은 바람직하게는 1:1 인 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 단계에서의 상기 케톤은 아세톤, 2-부타논, 3-펜타논, 메틸 이소-부틸 케톤을 포함하는 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 아세톤인 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 단계에서의 상기 에테르는 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸-tert-부틸 에테르를 포함하는 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 메틸-tert-부틸 에테르인 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 단계에서의 상기 교반은 2 내지 12시간 동안, 바람직하게는 8시간 동안 수행되는 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 분리는 바람직하게 25-55℃ 에서 수행되는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 (b) 단계에서의 상기 케톤성 용매는 아세톤, 2-부타논, 3-펜타논, 메틸 이소-부틸 케톤으로부터 선택되고, 바람직하게는 아세톤인 방법.
  10. 실질적으로 본 명세서, 특히 실시예를 참조하여 기재된 바와 같이 메틸 (±) α-(o-클로로페닐)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트의 급속 분리 방법.
  11. a. 무기 염기 존재하에 주변 온도로 유기용매 중에서 4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘 하이드로클로라이드를 α-브로모-2-클로로페닐 아세트산 메틸 에스테르로 축합하는 단계; 저급의 염소화 탄화수소로 상기 라세믹 클로피도그렐 염기를 추출하는 단계;
    b. 유기용매의 혼합물 중에서 좌선성의 장뇌-10-술폰산을 이용하여 라세믹 클로피도그렐 염기를 0-70℃의 온도 범위내에서 약간의 시간 동안 교반하에 분리하는 단계;
    c. 얻어진 (S)-클로피도그렐 장뇌 설포네이트 염을 케톤성 용매 중에서 정제하는 단계;
    d. (S)-클로피도그렐 장뇌 설포네이트 염을 (S)-클로피도그렐 유리 염기로 변환시키는 단계; 및
    e. 가용화 용매 중에서 (S)-클로피도그렐 유리 염기를 용해함으로써 클로피 도그렐 염기를 클로피도그렐 비설페이트 폼 Ｉ 으로 변환시켜 투명 용액을 형성하는 단계; 안티솔벤트 (antisolvent) 중에서 0-25℃ 의 온도 범위내에서 황산 용액을 첨가하고 몇 시간 동안 교반하는 단계; 분리된 고체를 여과하여 결정성 다형체 폼 Ｉ 을 얻는 단계를 포함하는, (S)-(+)-α-(o-클로로페닐)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트 비설페이트 폼 Ｉ 의 제조를 위한 개선된 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 (a) 단계에서의 상기 유기용매는 2극성 비양자성 용매이고, 바람직하게는 디메틸 포름아미드인 방법.
  13. 제 11 항에 있어서,
    상기 (a) 단계에서의 상기 저급 할로겐화 탄화수소는 바람직하게는 메틸렌 디클로라이드인 방법.
  14. 제 11 항에 있어서,
    상기 (e) 단계에서의 상기 가용화 용매는 C1-C5 카르복실산, 바람직하게는 빙초산인 방법.
  15. 제 11 항에 있어서,
    상기 (e) 단계에서의 상기 온도 범위는 바람직하게는 0℃ 내지 5℃ 인 방법.
  16. 제 11 항에 있어서,
    상기 (e) 단계에서의 상기 안티솔벤트는 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸-tert-부틸 에테르와 같은 지방족 에테르의 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 디이소프로필 에테르인 방법.
  17. 제 11 항에 있어서,
    상기 (e) 단계에서의 상기 반응 혼합물은 바람직하게는 16시간까지 교반되는 방법.
  18. 실질적으로 본 명세서, 특히 실시예를 참조하여 기재된 바와 같이 클로피도그렐 비설페이트 폼 Ｉ 을 제조하는 방법.
  19. a) (R) 클로피도그렐 염기를 유기용매 중에 용해하는 단계;
    b) (R) 클로피도그렐 염기를 금속 알콕시드로 처리하는 단계;
    c) 상기 현탁액을 약간의 시간 동안 교반하는 단계;
    d) 상기 염기를 수용성 산으로 중화하는 단계;
    e) 유기층으로부터 라세믹 염기를 분리하고; 및 추가 분리를 위해 제 1 항에 따라 그것의 (R) 및 (S) 입체 이성질체를 재생시키는 단계를 포함하는, 클로피도그 렐 염기의 불필요한 (R) 이성질체의 라세미화 방법.
  20. 제 19 항에 있어서,
    상기 (a) 단계에서의 라세미화에 사용되는 상기 유기용매는 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸-tert-부틸 에테르 또는 이들의 혼합물과 같은 지방족 에테르의 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 디이소프로필 에테르인 방법.
  21. 제 19 항에 있어서,
    상기 (b) 단계에서의 라세미화에 사용되는 상기 염기는 나트륨/칼륨 메톡시드, 에톡시드 또는 부톡시드로부터 선택되고, 바람직하게는 칼륨 tert-부톡시시드인 방법.
  22. 제 19 항에 있어서,
    상기 (c) 단계에서의 상기 교반은 2-24시간 동안, 바람직하게는 12시간 동안 수행되는 방법.
  23. 제 19 항에 있어서,
    상기 (d) 단계에서의 상기 수용성 산은 HCl, H2SO4, 아세트산으로부터 선택되고, 바람직하게는 아세트산인 방법.
  24. 실질적으로 본 명세서, 특히 실시예를 참조하여 기재된 바와 같이 클로피도그렐 염기의 불필요한 (R) 이성질체의 라세미화 방법.
KR1020077000997A 2007-01-15 2005-02-15 클로피도그렐 염기의 급속 분리 방법 및 클로피도그렐비설페이트 다형체-폼 ｉ의 제조 방법 KR20070106674A (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020077000997A KR20070106674A (ko) 2007-01-15 2005-02-15 클로피도그렐 염기의 급속 분리 방법 및 클로피도그렐비설페이트 다형체-폼 ｉ의 제조 방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020077000997A KR20070106674A (ko) 2007-01-15 2005-02-15 클로피도그렐 염기의 급속 분리 방법 및 클로피도그렐비설페이트 다형체-폼 ｉ의 제조 방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20070106674A true KR20070106674A (ko) 2007-11-05

Family

ID=39062427

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077000997A KR20070106674A (ko) 2007-01-15 2005-02-15 클로피도그렐 염기의 급속 분리 방법 및 클로피도그렐비설페이트 다형체-폼 ｉ의 제조 방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR20070106674A (ko)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2494528C (en) Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
US6800759B2 (en) Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
KR100839136B1 (ko) 클로피도그렐 황산수소염의 다형
US7446200B2 (en) Rapid resolution process of clopidogrel base and a process for preparation of clopidogrel bisulfate polymorph-form I
US20090099363A1 (en) Process for the preparation of polymorphic forms of clopidogrel hydrogen sulfate
JP2007513889A (ja) 結晶性クロピドグレル臭酸塩及びその調製方法
CA2567806C (en) Rapid resolution process of clopidogrel base and a process for preparation of clopidogrel bisulfate polymorph - form i
WO2005012300A1 (en) A novel process for the manufacture of (+)-(s)-clopidogrel bisulfate form-i
JP4550884B2 (ja) 結晶性クロピドグレルナフタレンスルホン酸塩又はその水和物、その製造方法及びそれを含む医薬組成物
US20060047121A1 (en) Novel process for preparation of clopidogrel bisulfate polymorph - Form I
KR20080055860A (ko) 클로피도그렐 바이설페이트의 제조 방법
AU2009264395B2 (en) Process for the preparation of clopidogrel hydrogen sulfate crystalline form I
KR20070106674A (ko) 클로피도그렐 염기의 급속 분리 방법 및 클로피도그렐비설페이트 다형체-폼 ｉ의 제조 방법
CZ295920B6 (cs) Způsob výroby klopidogrelu
WO2008093357A2 (en) Process for preparation of crystalline clopidogrel hydrogen sulphate form i
PL204820B1 (pl) Sposób wytwarzania kwasu (R)-(-)-2-hydroksy-2-(2-chlorofenylo)octowego oraz sole diastereoizomeryczne
EP1934229B1 (en) Processes for the preparation of different forms of (s)-(+)-clopidogrel besylate
WO2009080469A1 (en) Process for the preparation of clopidogrel bisulphate form i
US20110190502A1 (en) Process for the preparation of s-clopidogrel
AU2008202343A1 (en) Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Withdrawal due to no request for examination