JPS6388186A - チエノピリジン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、チェノごリジン誘導体の製造法、更に詳しく
は式 で示される５−（Ｏ−クロロベンジル）−４，５゜６．
７−チトラヒドローチエノ（３，２−ｃ）ピリジン（以
下［チクロピジン」という）の製造法に関する。

従来の技術及びその問題点 チクロピジンは、経口投与で強力且つ持続的な血小板機
能抑制作用を示す医薬品として有用な化合物である。

従来、チクロピジンの製造法としては、チェノ（３，２
−ｃ）ピリジンとＯ−クロロペンシルクロライドとを反
応させて１ｑられた四級塩を大過剰の水素化ホウ素ナト
リウムで還元する方法（特公昭５２−３１３５７号公報
）を始めとして、種々の方法が報告されている。しかし
ながら、これらの方法は、いずれも原料化合物の入手が
困難であったり、目的化合物の精製が困難であったりす
る等、工業的製造法として満足できるものではなかった
。

問題点を解決するための手段 本発明者は、斯かる現状に鑑み、チクロピジンを工業的
に有利に製造し得る方法を開発すべく鋭意研究を重ねた
結果、ついに本発明を完成するに至った。

即ち本発明は、式 で示される５−（０−クロロベンゾイル）−４゜５．６
．７−チトラヒドローチエノ（３，２−ｃ）ピリジンを
金属水素錯化合物及び／又は金属水素化物を用いて還元
することを特徴とする式で示される５−（０−クロロベ
ンジル）−４，５゜６．７−チトラヒドローチエノ（３
，２−ｃ）ピリジン及びその酸付加塩の製造法に係る。

本発明において出発原料として使用される上記式（Ｉ［
＞の化合物は、後記参考例に示すように、入手容易な４
，５，６．７−テ］〜ラヒドローチエノ−（３，２−Ｃ
）ピリジン塩酸塩にＯ−クロロベンゾイルクロライドを
作用させるという簡便な操作により、高収率且つ高純度
にて製造され得る。

本発明の方法で使用される金属水素錯化合物としては、
従来公知のものを広く使用でき、例えば水素化アルミニ
ウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ビス（
２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム等を、
好ましくは水素化〈２−メトキシエトキシ）アルミニウ
ムナトリウムを挙げることができる。また金属水素化物
としても、従来公知のものを広く使用でき、例えば水素
化ジイソブチルアルミニウム、ジボラン等、好ましくは
水素化ジイソブチルアルミニウムを挙げることができる
。これらは１種単独で又は２種以上混合して使用される
。金属水素錯化合物及び／又は金属水素化物の使用量と
しては、理論対応モル比の１〜１．５倍で十分でおる。

本発明の還元反応は、通常適当な溶媒中で行なわれる。

用いられる溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン
、キシレン等の芳香族炭化水素類等を挙げることができ
る。該還元反応は、通常Ｏ〜１００’Ｃ程度で好適に進
行し、一般に数十分〜３時間程度で終了する。

上記反応終了後、目的とするチクロピジンは、慣用分離
手段により反応混合物から容易に単離、精製される。例
えば反応終了後、希酸で抽出し、アルカリ性物質を加え
てアルカリ性とし、適当な溶媒で抽出すればよい。斯く
してチクロピジンか高収率且つ高純度で収得される。

またチクロピジンの酸付加塩は、常法に従いチクロピジ
ンに酸を作用させることにより容易に製造される。

発明の効果 本発明の方法によれば、入手容易な化合物から簡便且つ
高収率、高純度で製造され得る上記式（ｎ）の化合物か
ら、簡単な操作により目的とするチクロピジンを高収率
且つ高純度にて製造し彷Ｉる。従って本発明の方法は、
チクロピジンの工業的製造法として極めて好適な方法で
おる。

実　　　施　　　例 以下に参考例及び実施例を掲げて本発明をより一層明ら
かにする。

参考例 ５−（Ｏ−クロロベンゾイル）−４，５，６゜７−チト
ラヒドローチエノー（３，２−Ｃ）ピリジンの合成 ４．５．６．７−チトラヒドローチエノー〔３゜２−Ｃ
〕ピリジン塩酸塩７．９０を２０％水酸化ナトリウム水
溶液２０Ｃ１中に加え、しばらく撹拌後クロロホルム２
０ｍＱを加えた。これを０〜５°Ｃに冷却し、８．７ｇ
のＯ−クロロベンゾイルクロライドをクロロホルム１０
ｍＱに溶解した液を同温度で２時間質して滴下した。室
温で一夜撹拌後クロロホルム層を減圧乾固し、残留油状
物をイソプロピルアルコールから結晶化させて、１１．
４Ｃ１（収率９１．２％）の５−〈Ｏ−クロロベンゾイ
ル）−４，５，６，７−チトラヒドローチエノー（３，
２−ｃ）ピリジンの微黄色結晶を１．ｌ’ｌた。

融点：９４．５°Ｃ 赤外吸収（ＫＢｒ）：１６００．１４２０．１０４５．
７２０Ｃｍ−’ 実施例 チクロピジンの合成 ５−（Ｏ−クロロベンゾイル）−４，５，６゜７−チト
ラヒドローチエノー（３，２−ＧＥピリジン２．８ｇを
乾燥トルエン２０ｍＱに溶解させ、撹拌下これに２５％
（Ｗ／Ｖ）水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン
溶液１７ｍ（２を１５〜２０°Ｃで加えた後、９０〜９
５°Ｃで２時間撹拌して反応を行なった。反応後、反応
液を氷水中へ注入し、濾過後トルエン層を５％塩酸で抽
出した。抽出液は炭酸ナトリウムでアルカリ性とした後
、分離する油状物をクロロホルムで再抽出した。水洗、
乾燥後、１０％塩化水素エタノール溶液を加えて酸性と
し、溶媒を減圧下に留去して粗結晶２，７ｇを得た。こ
れをエタノールより再結晶して、融点２０４．５°Ｃ（
分解）を示す白色〜微黄色のチクロピジン２．２４ＣＩ
　（収率的８０％）を得た。

このものは別途合成した標品とＴＬＣ及びＩＲスペクト
ルが完全に一致し、混融するときその融点は降下しなか
った。

また上記水素化ジイソブチルアルミニウムの代りに水素
化（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムを
使用しても、上記と同様の結果が得られた。

（以　上）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される５−（Ｏ−クロロベンゾイル）−４，５，６
   ，７−テトラヒドロ−チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジンを
   金属水素錯化合物及び／又は金属水素化物を用いて還元
   することを特徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される５−（Ｏ−クロロベンジル）−４，５，６，
   ７−テトラヒドロ−チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン及び
   その酸付加塩の製造法。