ES2347324T3 - Metodo de fabricacion de un forma amorfa de sal semicalcica del acido (3r,5r)7-3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-pirroll-1-il)-3,5-dihidroxiheptanoico (atorvastatina). - Google Patents
Metodo de fabricacion de un forma amorfa de sal semicalcica del acido (3r,5r)7-3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-pirroll-1-il)-3,5-dihidroxiheptanoico (atorvastatina). Download PDFInfo
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Abstract
Método de fabricación de una forma amorfa de la sal semicálcica del ácido (3R,5R) 7-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxiheptanoico de fórmula I **(Ver fórmula)** caracterizado porque el (3R,5R) (6-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-pirrol-1-il]-etil}-2,2-dimetil-[1,3]-dioxano-4-il)-acetato de tert-butilo de fórmula II **(Ver fórmula)** se convierte en primer lugar, en hidrólisis ácida, seguido de hidrólisis alcalina, en una sal del ácido (3R,5R) 7-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxiheptanoico con un metal alcalino, el cual se extrae a continuación en un disolvente orgánico seleccionado del grupo de ésteres de ácidos C1-C5 con alcoholes C1-C5, en el que, después de operaciones de purificación, se convierte mediante el tratamiento con una sal de calcio o hidróxido de calcio o un alcoholato C1-C5 de calcio, en la sal semicálcica, y ésta última se precipita con un hidrocarburo C5-C12 o un dialquil éter de fórmula R1OR2, en el que cada uno de R1 y R2 es un grupo alquilo C1-C5.
Description
Método de fabricación de una forma amorfa de la
sal semicálcica del ácido (3R,5R)
7-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxiheptanoico
(atorvastatina).
La presente invención se refiere a un método
nuevo de fabricación de una forma amorfa de la sal semicálcica del
ácido (3R,5R)
7-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxiheptanoico,
conocido bajo el nombre no registrado de atorvastatina. Dicho
fármaco es un representante importante de los medicamentos
hipolipidémicos e hipocolestéricos.
\vskip1.000000\baselineskip
La atorvastatina (fórmula I) se fabrica según
las patentes publicadas (patentes de Estados Unidos Nos. 4.681.893;
5.003.080; 5.097.045; 5.103.024; 5.124.482; 5.149.837; 5.155.251;
5.216.174; 5.245.047; 5.248.793; 5.273.995;
5.397.792; 5.342.952) o según, por ejemplo, Tetrahedron Letters 1992, 33, 2283-2284, habitualmente a partir de la sal sódica del ácido (3R,5R) 7-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxiheptanoico y una sal cálcica soluble en agua adecuada, preferentemente de acetato o cloruro cálcico.
5.397.792; 5.342.952) o según, por ejemplo, Tetrahedron Letters 1992, 33, 2283-2284, habitualmente a partir de la sal sódica del ácido (3R,5R) 7-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxiheptanoico y una sal cálcica soluble en agua adecuada, preferentemente de acetato o cloruro cálcico.
La sal sódica de partida del ácido
(3R,5R)
7-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxiheptanoico
se puede obtener a partir de dicho ácido, que se obtiene
normalmente a partir del (3R,5R)
(6-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-pirrol-1-il]-etil}-2,2-dimetil-[1,3]-dioxano-4-il)-acetato
de tert-butilo (fórmula II).
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Este intermedio clave se convierte en la sal
sódica del ácido respectivo mediante la mezcla en primer lugar con
ácido clorhídrico y, posteriormente, con un gran exceso de hidróxido
sódico, que está, sin embargo, acompañado con una gran cantidad de
hidróxido en exceso y también de cloruro sódico. La acidificación
seguida de extracción permite obtener a continuación una solución
del ácido respectivo (fórmula III) sin impurezas inorgánicas. De
este modo, el ácido obtenido se convierte a continuación en la
lactona respectiva (fórmula IV), la cual se puede purificar
mediante cristalización, y la lactona purificada se convierte a
continuación en la sal sódica mediante la mezcla con un equivalente
de hidróxido sódico; no se puede utilizar un exceso, ya que
formaría, con la sal de calcio, hidróxido de calcio en la siguiente
etapa que no se puede extraer totalmente del producto en las etapas
posteriores del proceso según las patentes anteriores. Sin embargo,
cuando se utiliza un equivalente del hidróxido la reacción consume
tiempo y debe controlarse mediante HPLC. Otra desventaja de este
proceso es una pérdida de, aproximadamente, el 20% del
rendimiento.
rendimiento.
Dependiendo del modo de elaboración, la
atorvastatina se obtiene en algunas de sus formas cristalinas o como
atorvastatina amorfa. En las patentes originales (por ejemplo, las
patentes de Estados Unidos Nos. 4.681.893 y 5.273.995), no se
menciona la forma de la sustancia obtenida bajo estas patentes.
Patentes posteriores (patentes de Estados Unidos Nos. 5.969.156 y
6.121.461), que dan a conocer formas cristalinas de atorvastatina,
sugieren que la sustancia obtenida según las patentes originales
era amorfa. La patente EP 839.132, que da a conocer un nuevo método
de obtención de la forma amorfa de atorvastatina mediante la
disolución de atorvastatina cristalina de la forma I en un
disolvente no hidroxilado (la patente menciona tetrahidrofurano y
una mezcla de tetrahidrofurano y tolueno como ejemplos de dichos
disolventes), seguido de secado, repite de nuevo que las patentes
originales dan lugar a atorvastatina amorfa, pero que dicho método
es difícil de reproducir. Según nuestra experiencia, la
atorvastatina obtenida según las patentes previas (US 4.681.893,
5.298.627 y 5.273.995) no es perfectamente amorfa y según un
análisis por rayos X, muestra la presencia de componentes
cristalinos (véase la figura 1). La patente original de Estados
Unidos 4.681.893 también describe la posibilidad de purificación de
la sustancia no adecuada mediante la disolución en acetato de
etilo, la filtración a través de supercel y la precipitación de la
solución con hexano a 50ºC. Una patente de Ranbaxy Laboratories (WO
00/71116 A1) da a conocer la conversión de la forma cristalina de
la atorvastatina en un disolvente no hidroxilado y la precipitación
de la solución resultante con un disolvente de hidrocarburo no
polar. Se describe una estrategia similar en una patente de Lek (WO
01/42209 A1), la cual describe la conversión de la forma cristalina
de atorvastatina en la forma amorfa mediante la disolución en un
conjunto de disolventes que incluyen tanto disolventes no
hidroxilados como alcoholes inferiores, seguido de la precipitación
de estas soluciones con disolventes en los que la atorvastatina es
insoluble. De nuevo, dichos disolventes están ampliamente definidos
y, además de los disolventes de hidrocarburos no polares, se
incluyen éteres alifáticos.
El objetivo de la presente invención es
describir un método nuevo mejorado de fabricación de una forma
amorfa de la sal semicálcica del ácido (3R,5R)
7-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxiheptanoico
que no mostraría las desventajas de los procesos mencionados
anteriormente.
Las ventajas de la atorvastatina amorfa para
algunas aplicaciones se destacaron en la patente mencionada
anteriormente EP 839.132. La materia de la presente invención es un
método nuevo de fabricación de una forma amorfa de la sal
semicálcica del ácido (3R,5R)
7-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxiheptanoico,
que comprende la conversión, en hidrólisis ácida, seguido de
hidrólisis alcalina, del (3R,5R)
(6-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-pirrol-1-il]-etil}-2,2-dimetil-[1,3]-dioxano-4-il)-acetato
de tert-butilo en una sal del ácido
(3R,5R)
7-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxiheptanoico
con un metal alcalino, cuya sal se extrae a continuación en un
disolvente orgánico seleccionado del grupo de ésteres de ácidos
C_{1}-C_{5} con alcoholes
C_{1}-C_{5} y, después de operaciones de
purificación, se convierte mediante el tratamiento de una sal de
calcio o de hidróxido de calcio, o de un alcoholato
C_{1}-C_{5} de calcio, en la sal semicálcica,
seguido de la precipitación de la misma con un hidrocarburo
C_{5}-C_{12} o un dialquil éter de fórmula
R_{1}OR_{2}, en la cual cada uno de R_{1} y R_{2} es un
grupo alquilo C_{1}-C_{5}, formando así una
fase amorfa sólida.
Todo el proceso anterior se basa en el
sorprendente descubrimiento de que en acetato de etilo y en algunos
disolventes relacionados, son fácilmente solubles no sólo el ácido
libre correspondiente a la atorvastatina, sino un conjunto de sus
sales, por ejemplo, la sal sódica, la sal potásica, las sales de
amonio derivadas del amoniaco, aminas primarias, secundarias y
terciarias y también la propia sal semicálcica.
A continuación, se da a conocer una descripción
más detallada de la presente invención.
Preferentemente, la forma amorfa de la
atorvastatina se obtiene directamente mediante la precipitación de
una solución de la sal semicálcica de atorvastatina en un disolvente
adecuado, preferentemente en un éster de un ácido
C_{1}-C_{5} y un alcohol
C_{1}-C_{5}, siendo la utilización de acetato de
etilo particularmente ventajosa, con un disolvente no polar,
preferentemente con pentano, hexano, heptano o ciclohexano,
opcionalmente con un dialquil éter R_{1}OR_{2}, en el que cada
uno de R_{1} y R_{2} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{5}, preferentemente con dietil éter,
diisopropil éter o t-butil metil éter. A efectos de
incrementar la pureza del producto, se ha demostrado que es útil
diluir la solución de atorvastatina en acetato de etilo, antes de
la precipitación, con un codisolvente adicional, por ejemplo
tolueno, tert-butil metil éter o tetrahidrofurano, en una
cantidad de un 5 a un 95%, preferentemente de un 30 a un 70%. La
forma amorfa también se puede obtener utilizando un proceso
invertido, en el que se añade una solución de la sal semicálcica en
un disolvente adecuado a uno de los disolventes no polares
mencionados anteriormente. En ninguna de las etapas previas de este
proceso la sal semicálcica no se aísla en estado sólido y, por lo
tanto, no se puede infringir ninguna de las patentes que protegen
formas cristalinas individuales de esta sustancia o procesos de
conversión de atorvastatina cristalina en atorvastatina amorfa.
La solución de la sal semicálcica de
atorvastatina en un disolvente adecuado, preferentemente en un éster
de un ácido C_{1}-C_{5} y un alcohol
C_{1}-C_{5}, más preferentemente en acetato de
etilo, se puede obtener a partir de una solución del ácido libre
correspondiente, obtenido utilizando el método descrito previamente
a partir del intermedio II. Esta solución se convierte en la
solución de la sal semicálcica mediante la agitación con una
solución acuosa de hidróxido de calcio, con una suspensión de
hidróxido de calcio en una cantidad inferior de agua u,
opcionalmente, con una solución de un alcoholato
C_{1}-C_{5} de calcio en un disolvente
adecuado, preferentemente en el alcohol respectivo. Otra posibilidad
es utilizar una solución de cualquiera de las sales anteriores de
atorvastatina en un disolvente adecuado, preferentemente en acetato
de etilo, y convertirla en una solución de la sal semicálcica de
atorvastatina mediante la agitación con una sal cálcica soluble en
agua adecuada, preferentemente acetato de calcio. A continuación, el
exceso de las sales utilizadas se puede eliminar de manera sencilla
mediante el lavado de la solución orgánica de la sal semicálcica de
atorvastatina con agua o con algunas soluciones acuosas, por
ejemplo una solución saturada de cloruro sódico y posteriormente
con agua. Dependiendo del sistema de precipitación utilizado y el
método de precipitación, la solución de la sal semicálcica de
atorvastatina se utilizará a continuación en la siguiente etapa sin
secado o se puede secar previamente con un desecante adecuado,
preferentemente con sulfatos de sodio, calcio o magnesio.
Las sales de atorvastatina solubles en agua
adecuadas se pueden obtener de manera ventajosa a partir de una
solución del ácido libre correspondiente obtenido utilizando el
método descrito previamente a partir del intermedio de fórmula II.
Esta solución se convierte a continuación en la sal respectiva
mediante la adición de una solución de un hidróxido alcalino en
agua, mediante la adición de una solución de amoniaco en agua o una
solución de la amina respectiva en agua, seguido de agitación.
Preferentemente, se utilizan aminas, tales como trietilamina, que
son líquidas a temperatura normal, que se pueden añadir a la
solución del ácido libre respectivo sin utilizar un disolvente. Las
soluciones de las sales anteriores obtenidas de esta manera se
pueden utilizar directamente, sin ninguna purificación, para la
conversión en la solución de la sal semicálcica de atorvastatina tal
como se ha descrito anteriormente. Las soluciones de algunas de las
sales de atorvastatina anteriores también se pueden evaporar en
esta etapa y purificarse mediante cristalización en disolventes
adecuados. Se puede obtener de manera ventajosa una solución de las
sales sódicas o potásicas de atorvastatina directamente también a
partir de la solución después del procesamiento de la reacción de
conversión del intermedio de fórmula II. En la etapa final, se
obtiene una solución que contiene el cloruro de metal alcalino
respectivo, la sal sódica o potásica de atorvastatina y un exceso
del hidróxido alcalino utilizado. Se observó sorprendentemente que
mediante la extracción repetida de esta solución con un disolvente
adecuado, preferentemente un éster de un ácido
C_{1}-C_{5} y un alcohol
C_{1}-C_{5}, más preferentemente acetato de
etilo, la sal respectiva se puede transferir de forma casi
cuantitativa a la fase orgánica y ésta última se puede utilizar para
el procesamiento posterior tal como se ha descrito
anteriormente.
Un difractograma de rayos X de atorvastatina
preparada mediante el procedimiento descrito en la presente
invención es indicativo de una estructura totalmente amorfa (véase
la figura 2).
La presente invención se ilustra adicionalmente
en los dibujos que se acompañan y en los siguientes ejemplos. Los
ejemplos, que ilustran alternativas preferentes de la fabricación de
atorvastatina de la presente invención, son únicamente de un
carácter ilustrativo y no limitan el alcance de la presente
invención en ningún aspecto.
La figura 1 representa un difractograma de rayos
X de atorvastatina preparada mediante el procedimiento descrito en
la patente de Estados Unidos No. 5.298.627.
La figura 2 representa un difractograma de rayos
X de atorvastatina preparada mediante el procedimiento descrito en
la presente invención.
Ejemplo de referencia
1
Al éster de fórmula II pesado (5 g, 7,6 mmol),
se añade tetrahidrofurano (75 ml) y, después de que se haya
disuelto toda la materia, se añade HCl al 10% (17 ml). La mezcla se
agita a la temperatura del laboratorio durante 6 horas. A la
solución obtenida, se añade una solución de NaOH al 40% (10 ml)
durante 5 minutos, de manera que la temperatura no supera los 35ºC
y la mezcla heterogénea se agita de manera intensa durante 15 horas
y, a continuación, se vierte en un embudo de decantación que
contiene agua desmineralizada (150 ml) y hexano (50 ml). Después de
agitar, se elimina la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con
una mezcla de hexano (40 ml) y tetrahidrofurano (10 ml). Después de
la separación completa, la fase acuosa se extrae con acetato de
etilo (1 x 40 ml, 4 x 20 ml). A continuación, el extracto con
acetato de etilo se agita gradualmente 3 veces con agua
desmineralizada (5 ml), que contiene siempre 1 g de acetato de
calcio en 5 ml de agua. El extracto con acetato de etilo resultante
se lava con agua desmineralizada (2 x 5 ml), se concentra en un
evaporador al vacío hasta el volumen de 20 ml. Después de la
filtración, la solución clara se añade gota a gota a hexano (200
ml) con agitación vigorosa durante 5 minutos y, a continuación, la
mezcla se agita durante otros 20 minutos, la fracción insoluble se
extrae, se lava con hexano (20 ml) y se seca al vacío a la
temperatura de laboratorio. Se obtienen 4,1 g de atorvastatina
amorfa.
Ejemplo de referencia
2
Utilizando el proceso descrito en el ejemplo 1,
en el que se utilizó hidróxido de potasio en lugar de hidróxido de
sodio para la hidrólisis del éster, se obtuvo de este modo la sal
potásica de atorvastatina, la cual posteriormente se procesó según
el procedimiento descrito en el ejemplo 1.
Al éster de fórmula II pesado (5 g, 7,6 mmol),
se añade tetrahidrofurano (75 ml) y, después de que se haya
disuelto toda la materia, se añade HCl al 10% (17 ml). La mezcla se
agita a la temperatura del laboratorio durante 24 horas. A la
solución, se añade una solución de NaOH al 40% (10 ml) durante 5
minutos y la mezcla heterogénea se agita de manera intensa durante
17 horas y, a continuación, se vierte en un embudo de decantación
que contiene agua desmineralizada (150 ml) y hexano (50 ml). Después
de agitar, se elimina la fase orgánica y se extrae la fase acuosa
con una mezcla de hexano (40 ml) y tetrahidrofurano (10 ml). Después
de la separación completa, la fase acuosa se extrae con acetato de
etilo (1 x 40 ml, 3 x 20 ml). Después de evaporar, se obtiene el
extracto de 4 g de la sal sódica de atorvastatina. Después de
recristalizar en etanol, la sal se disuelve en acetato de etilo
(100 ml) y la solución de acetato de etilo se agita gradualmente 3
veces con agua desmineralizada (5 ml), que contiene siempre 1 g de
acetato de calcio en 5 ml de agua. La solución con acetato de etilo
resultante se lava con agua desmineralizada (2 x 5 ml), después de
secarse con sulfato de magnesio, se concentra en un evaporador al
vacío hasta el volumen de 30 ml. Después de la filtración, la
solución clara se añade gota a gota a hexano (300 ml) con agitación
vigorosa durante 5 minutos y, a continuación, la mezcla se agita
durante otros 20 minutos, la fracción insoluble se extrae, se lava
con hexano (20 ml) y se seca al vacío a la temperatura de
laboratorio. Se obtienen 3,1 g de atorvastatina amorfa.
Ejemplo de referencia
4
Al éster de fórmula II pesado (5 g, 7,6 mmol),
se añade tetrahidrofurano (75 ml) y, después de que se haya
disuelto toda la materia, se añade HCl al 10% (17 ml). La mezcla se
agita a la temperatura del laboratorio durante 24 horas. A la
solución, se añade una solución de NaOH al 40% (10 ml) durante 5
minutos y la mezcla heterogénea se agita de manera intensa durante
17 horas y, a continuación, se vierte en un embudo de decantación
que contiene agua desmineralizada (150 ml) y hexano (50 ml). La fase
acuosa se acidifica con HCl al 10% hasta pH = 3 y se extrae con
acetato de etilo (4 x 20 ml). El extracto obtenido se mezcla con una
mezcla de hidróxido de calcio (0,87 g) en agua desmineralizada (15
ml) durante 20 minutos. A continuación, la fase acuosa se separa,
se lava el extracto con agua desmineralizada (2 x 5 ml) y se seca
con sulfato de magnesio (10 g) durante 1 hora. Al extracto seco, se
añade hexano (160 ml) con agitación y la fracción insoluble
resultante se extrae después de 1 hora. Después del secado, se
obtienen 3,3 g de atorvastatina amorfa.
Ejemplo de referencia
5
En el procedimiento descrito en el ejemplo 4, en
el que se utiliza una solución de metanolato de calcio en metanol
en lugar de hidróxido de calcio para la conversión de la
atorvastatina ácida a su sal cálcica, se obtiene una cantidad
análoga de atorvastatina amorfa después del proceso descrito en el
ejemplo 4.
Ejemplo de referencia
6
Se añade la cantidad pesada del éster de fórmula
II (8,7 g, 13,3 mmol) a un matraz de base redonda que contiene una
mezcla de tetrahidrofurano (100 ml) y HCl al 10% (30 ml, 0,082 mol)
con agitación y la solución resultante se agita a la temperatura
del laboratorio durante 24 horas. A continuación, durante 15
minutos, se añade gota a gota una solución de NaOH al 30% (24 ml,
7,2 g, 0,18 mol) a la solución; la mezcla de reacción se
autocalienta y se vuelve turbia. Esta mezcla se agita a la
temperatura del laboratorio durante 15 horas y, a continuación, se
vierte en un embudo de decantación que contiene hexano (100 ml) y
agua desmineralizada (300 ml). Después de una agitación vigorosa y
separación de las fases, la fase acuosa del fondo se agita con
hexano adicional (2 x 50 ml). La fase acuosa lavada se acidifica
con HCl al 10% hasta pH = 4 y se extrae con diclorometano (1 x 100
ml, 2 x 50 ml, 2 x 25 ml), la fase orgánica se lava con una solución
saturada de cloruro sódico (2 x 25 ml) y se seca con CaSO_{4} (25
g) durante toda la noche. A continuación, se filtra el desecante, se
lava con diclorometano anhidro (50 ml) y a la solución resultante
se añade una solución de trietilamina (3 ml, 21,5 mmol) en
diclorometano anhidro (20 ml) y la solución se evapora hasta
sequedad en un rotavapor después de agitar a la temperatura de
laboratorio durante 0,5 horas. La espuma sólida resultante
(aproximadamente 10 a 11 g) se mezcla con diclorometano anhidro (25
ml) y se evapora hasta sequedad de nuevo (aproximadamente 9 g).
Este procedimiento se repite una vez más para obtener 8,34 g de una
espuma sólida amarillenta de la sal de trietilamonio (12,6 mmol,
95%). La sal de trietilamonio se disuelve en acetato de etilo (50
ml) y la solución se transfiere a un embudo de decantación. Se
añade al mismo una solución de acetato de calcio monohidratado (1,2
g, 6,8 mmol) en agua desmineralizada (10 ml) y se agita el contenido
del embudo de decantación. Después de la separación, se elimina la
fase acuosa, la fase orgánica se agita con agua (2 x 10 ml) y se
seca con sulfato de magnesio. Después de la separación, la fase
orgánica se diluye con tolueno (50 ml) y, se añade gota a gota
hexano (25 ml) con agitación intensa a la temperatura del
laboratorio. A continuación, la temperatura de la mezcla se
incrementa hasta 50ºC y la mezcla se agita a esta temperatura hasta
que se disuelve la turbidez mayoritariamente formada. Con agitación
intensa, la temperatura se deja descender espontáneamente hasta 30ºC
(se forma de nuevo cierta turbidez) y, a esta temperatura, se añade
gota a gota hexano sin calentamiento adicional. A continuación, la
mezcla se agita a la temperatura de laboratorio durante otros 10
minutos, se añade gota a gota la cantidad restante de hexano (100
ml) y la mezcla se agita a la temperatura de laboratorio durante 1
hora. La atorvastatina, separada de esta manera, se extrae, se lava
con hexano (25 ml), se seca al vacío hasta peso constante y, a
continuación, se tritura en un bol de ágata. Se obtienen 5,6 g de
atorvastatina amorfa.
Ejemplo de referencia
7
La cantidad pesada del éster de fórmula II (1 g)
se añade a una mezcla de tetrahidrofurano (20 ml) y HCl al 10% (3,5
ml) con agitación y la solución resultante se agita a la temperatura
de laboratorio durante 10 horas. A continuación, durante 15
minutos, se añade gota a gota una solución de NaOH al 40% (2 ml) a
la solución y esta mezcla se agita a la temperatura de laboratorio
durante 15 horas y, a continuación, se vierte en un embudo de
decantación que contiene hexano (10 ml) y agua desmineralizada (30
ml). Después de una agitación vigorosa y la separación de las
fases, la fase acuosa del fondo se agita con hexano adicional (2 x 5
ml). La fase acuosa lavada se acidifica con HCl al 10% hasta pH = 4
y se extrae con dietil éter (2 x 10 ml, 2 x 5 ml), la fase orgánica
se lava con una solución saturada de cloruro sódico (2 x 5 ml) y se
seca con Na_{2}SO_{4}. A continuación, se filtra el desecante,
se lava con dietil éter anhidro y a la solución resultante se añade
trietilamina (0,3 ml) y la solución se evapora hasta sequedad en un
rotavapor después de la agitación a la temperatura del laboratorio
durante 0,5 horas. La espuma sólida resultante se mezcla con dietil
éter anhidro (25 ml) y se evapora de nuevo hasta sequedad
(aproximadamente 0,9 g). Se disuelve la sal de trietilamonio en
acetato de etilo (10 ml) y la solución se transfiere a un embudo de
decantación. Se añade al mismo una solución de acetato de calcio
monohidratado (0,13 g) en agua desmineralizada (1 ml) y se agita el
contenido del embudo de decantación. Después de la separación, se
elimina la fase acuosa, la fase orgánica se agita con agua. Después
de la separación, se añade gota a gota pentano a la fase orgánica
con agitación intensa a la temperatura del laboratorio. Después de
dejar caer aproximadamente 3 ml de pentano, la solución se vuelve
turbia de manera abundante y la mezcla se agita a la temperatura de
laboratorio durante 15 minutos. A continuación, se añaden gota a
gota rápidamente 7,5 ml adicionales de pentano, la mezcla se agita a
la temperatura de laboratorio durante 1 hora y se deja reposar
durante toda la noche. La atorvastatina, separada de esta manera, se
extrae, se lava con pentano (2 ml), se seca al vacío hasta peso
constante y, a continuación, se tritura en un bol de ágata. Se
obtienen 0,6 g de atorvastatina amorfa.
Ejemplo de referencia
8
Utilizando el método descrito en el ejemplo 7,
en el que se utilizó acetato de etilo en lugar de dietil éter para
la extracción del ácido, se obtiene una cantidad análoga de
atorvastatina amorfa.
Ejemplo de referencia
9
Utilizando el método descrito en el ejemplo 7,
en el que se utiliza hexano en lugar de pentano para la
precipitación, se obtiene una cantidad análoga de atorvastatina
amorfa.
Ejemplo de referencia
10
Utilizando el método descrito en el ejemplo 7,
en el que se utiliza heptano en lugar de pentano para la
precipitación, se obtiene una cantidad análoga de atorvastatina
amorfa.
Ejemplo de referencia
11
Utilizando el método descrito en el ejemplo 7,
en el que se utiliza ciclohexano en lugar de pentano para la
precipitación, se obtiene una cantidad análoga de atorvastatina
amorfa.
Ejemplo de referencia
12
Utilizando el método descrito en el ejemplo 7,
en el que se utiliza dietil éter en lugar de pentano para la
precipitación, se obtiene una cantidad análoga de atorvastatina
amorfa.
Ejemplo de referencia
13
Utilizando el método descrito en el ejemplo 7,
en el que se utiliza diisopropil éter en lugar de pentano para la
precipitación, se obtiene una cantidad análoga de atorvastatina
amorfa.
\newpage
Ejemplo de referencia
14
Utilizando el método descrito en el ejemplo 7,
en el que se utiliza tert-butil metil éter en lugar
de pentano para la precipitación, se obtiene una cantidad análoga
de atorvastatina amorfa.
Ejemplo de referencia
15
Utilizando el método descrito en el ejemplo 7,
en el que, antes de la precipitación con hexano, se diluye la
solución de atorvastatina en acetato de etilo con 5 ml de
tolueno.
Ejemplo de referencia
16
Utilizando el método descrito en el ejemplo 7,
en el que, antes de la precipitación con hexano, se diluye la
solución de atorvastatina en acetato de etilo con 3 ml de
tert-butil metil éter.
Ejemplo de referencia
17
Utilizando el método descrito en el ejemplo 7,
en el que, antes de la precipitación con hexano, se diluye la
solución de atorvastatina en acetato de etilo con 10 ml de
tetrahidrofurano.
Ejemplo de referencia
18
La cantidad pesada del éster de fórmula II (1 g)
se añade a una mezcla de tetrahidrofurano (15 ml) y HCl al 10% (3,5
ml) con agitación y la solución resultante se agita a la temperatura
de laboratorio durante 24 horas. A continuación, durante 15
minutos, se añade gota a gota una solución de NaOH al 40% (2 ml) a
la solución y esta mezcla se agita a la temperatura de laboratorio
durante 17 horas y, a continuación, se vierte en un embudo de
decantación que contiene hexano (10 ml) y agua desmineralizada (30
ml). Después de una agitación vigorosa y la separación de las
fases, la fase acuosa del fondo se agita con hexano adicional (2 x 5
ml). La fase acuosa lavada se acidifica con HCl al 10% hasta pH = 4
y se extrae con diclorometano (1 x 10 ml, 2 x 5 ml), a la fase
orgánica se añade trietilamina (0,3 ml) y se seca con MgSO_{4}. A
continuación, se filtra el desecante, se lava con diclorometano
anhidro y las soluciones orgánicas combinadas se evaporan hasta
sequedad en un rotavapor hasta peso constante (aproximadamente,
0,85 g). Se disuelve la sal de trietilamonio en acetato de etilo
(10 ml) y la solución se transfiere a un embudo de decantación. Se
añade al mismo una solución de acetato de calcio monohidratado
(0,13 g) en agua desmineralizada (1 ml) y se agita el contenido del
embudo de decantación. Después de la separación, se elimina la fase
acuosa; la fase orgánica se agita con agua. Después de la
separación, se añade gota a gota hexano a la fase orgánica con
agitación intensa a la temperatura del laboratorio. La
atorvastatina, separada de esta manera, se extrae, se lava con
hexano (2 ml), se seca al vacío hasta peso constante y, a
continuación, se tritura en un bol de ágata. Se obtienen 0,6 g de
atorvastatina amorfa.
Ejemplo de referencia
19
Al éster II pesado (5 g, 7,6 mmol), se añade
tetrahidrofurano (75 ml) y después de que se haya disuelto toda la
materia, se añade HCl al 10% (17 ml). La mezcla se agita a la
temperatura de laboratorio durante 24 horas. A continuación,
durante 5 minutos, se añade gota a gota una solución de NaOH al 40%
(10 ml) a la solución y la mezcla heterogénea se agita
vigorosamente durante 17 horas y, a continuación, se vierte en un
embudo de decantación que contiene agua desmineralizada (150 ml) y
hexano (50 ml). Después de agitación y la extracción repetida con
hexano (50 ml), la fase acuosa se acidifica con 5 ml de HCl
concentrado y se extrae con acetato de etilo (4 x 20 ml). Después
de lavar con una solución saturada de cloruro sódico (2 x 10 ml), se
añade trietilamina (1,5 ml) al acetato de etilo, el extracto se
agita gradualmente tres veces con agua desmineralizada (10 ml), que
contiene siempre 1 g de acetato de calcio en 10 ml de agua. La
solución resultante se lava con agua desmineralizada (2 x 5 ml) y
se seca con sulfato de magnesio (10 g) durante 1 hora. Se añade
hexano (50 ml) al extracto seco con agitación y la fracción
insoluble resultante se extrae después de agitar durante 1 hora. El
secado permite obtener 3,35 g de atorvastatina amorfa.
Ejemplo de referencia
20
Utilizando el método descrito en el ejemplo 19,
en el que se utiliza una cantidad equivalente de una solución
acuosa de metilamina al 40% en lugar de trietilamina.
Ejemplo de referencia
21
Utilizando el método descrito en el ejemplo 19,
en el que se utiliza una cantidad equivalente de una solución
acuosa de amoniaco al 35% en lugar de trietilamina.
Claims (7)
1. Método de fabricación de una forma amorfa de
la sal semicálcica del ácido (3R,5R)
7-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxiheptanoico
de fórmula I
caracterizado porque el
(3R,5R)
(6-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-pirrol-1-il]-etil}-2,2-dimetil-[1,3]-dioxano-4-il)-acetato
de tert-butilo de fórmula
II
se convierte en primer lugar, en
hidrólisis ácida, seguido de hidrólisis alcalina, en una sal del
ácido (3R,5R)
7-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxiheptanoico
con un metal alcalino, el cual se extrae a continuación en un
disolvente orgánico seleccionado del grupo de ésteres de ácidos
C_{1-}C_{5} con alcoholes C_{1}-C_{5}, en el
que, después de operaciones de purificación, se convierte mediante
el tratamiento con una sal de calcio o hidróxido de calcio o un
alcoholato C_{1-}C_{5} de calcio, en la sal semicálcica, y ésta
última se precipita con un hidrocarburo
C_{5}-C_{12} o un dialquil éter de fórmula
R_{1}OR_{2}, en el que cada uno de R_{1} y R_{2} es un grupo
alquilo
C_{1}-C_{5}.
2. Método, según la reivindicación 1,
caracterizado porque la sal semicálcica se precipita a partir
de una solución de acetato de etilo.
3. Método, según, como mínimo, una de las
reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque la precipitación
se lleva a cabo mediante la adición de un disolvente no polar del
grupo que incluye pentano, hexano, heptano o ciclohexano, o un
dialquil éter de fórmula R_{1}OR_{2}, en el que cada uno de
R_{1} y R_{2} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{5}, a una solución de la sal
semicálcica del ácido (3R,5R)
7-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxiheptanoico
en el disolvente respectivo.
4. Método, según, como mínimo, una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se añade la
solución de la sal semicálcica del ácido (3R,5R)
7-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxiheptanoico
en el éster de un ácido C_{1}-C_{5} con un
alcohol C_{1}-C_{5} a un disolvente no polar del
grupo que incluye pentano, hexano, heptano o ciclohexano, o
dialquil éter de fórmula R_{1}OR_{2}, en el que cada uno de
R_{1} y R_{2} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{5}.
5. Método, según, como mínimo, una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la solución de
la sal semicálcica del ácido (3R,5R)
7-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxiheptanoico
en el éster respectivo se diluye, antes de la precipitación, con un
5 a 95% de un codisolvente adecuado.
6. Método, según, como mínimo, una de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la solución de
la sal semicálcica del ácido (3R,5R)
7-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxiheptanoico
en el éster respectivo se diluye, antes de la precipitación, con un
30 a 70% de un codisolvente adecuado.
7. Método, según las reivindicaciones 5 ó 6,
caracterizado porque se utiliza tolueno, t-butil metil
éter o tetrahidrofurano como codisolvente.
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