CZ287240B6 - Způsob výroby substituovaných hexahydro-2H-cyklopenta /b/ furan-2-onů - Google Patents

Abstract

Způsob výroby substituovaných hexahydro-2H-cyklopenta/b/-furan-2-onů obecného vzorce I, kde A značí vodík, B značí hydroxylovou skupinu nebo A spolu s B tvoří ethylendioxylový můstek, R značí alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy případně rozvětvený nebo fenoxylovou skupinu případně substituovanou halogenem nebo halogenalkylovou skupinou C.sub.1-2.n., zejména 3-chlorfenoxylovou nebo 3-trifluormethylfenoxylovou skupinou, který spočívá v provedení transesterifikace výchozích laktonesterů obecného vzorce II, kde A, B, R a Ph má vpředu uvedený význam, v bezvodém methanolu a v přítomnosti alkoholátů alkalických kovů jako katalyzátorů při teplotě 20 až 65 .degree.C po dobu 1 až 6 hodin, kdy po vykrystalizování methyl-p-fenylbenzoátu se získá požadovaný hydroxyderivát obecného vzorce I prakticky v kvantitativním výtěžku a vysoké čistotě.ŕ

Description

Způsob výroby substituovaných hexahydro-2H-cyklopenta/b/furan-2-onů

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby substituovaných hexahydro-2H-cyklopenta/b/furan-2-onů obecného vzorce I a výchozích laktonesterů obecného vzorce II pro jejich přípravu.

Ve vzorcích I a II

kde A značí vodík, B značí hydroxylovou skupinu nebo A spolu s B tvoří ethylendioxylový můstek, R značí alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy případně rozvětvený nebo fenoxylovou skupinu případně substituovanou halogenem nebo halogenalkylovou skupinou Cj.2, zejména 3chlorfenoxylovou nebo 3-trifluormethylfenoxylovou skupinou, Ph značí fenylovou skupinu. Tyto sloučeniny jsou důležité meziprodukty syntézy prostaglandinů.

Dosavadní stav techniky

Přírodní prostaglandiny a jejich syntetické analogy nalezly mnohostranné uplatnění v humánní i veterinární medicíně díky širokému spektru svých biologických účinků. Jsou užívány k léčbě kardiovaskulárních, gastrointestinálních, gynekologických, urologických, oftalmologických a dalších chorob stejně jako ke kontrole říje a indukci porodů u hospodářských zvířat (viz např. W. D. Watkins, Μ. B. Peterson, J. R. Fletcher /Eds/:ProstagIandine in Clinical Practice, Raven Press, N.Y., 1989, J.Mareš a kol.: Biol. Chem.Vet.(Praha), XXVII (XXXII), 385 (1990).

Pro výrobu prostaglandinů je použití intermediátů obecného vzorce I dobře známo (DOS č. 2 234 708, č. 2 234 709, Brit. pat. č. 1 438 093, čs. pat. č. 192 456, čs. AO 201 027, AO 246 783 ). Uvedené postupy používají k odstranění acylové (p-fenylbenzoylové) chránící skupiny z prekursoru obecného vzorce II vesměs potaš v prostředí methanolu, přičemž množství použitého katalyzátoru často odpovídá až jeho ekvivalentu. Nevýhodou aplikace tohoto činidla je také okolnost, že dochází ve větší míře k reversibilnímu otevření laktonového kruhu produktu obecného vzorce I, takže po ukončení transesterifikace musí být směs nejprve okyselena a dodatečně zpětně neutralizována. To zvyšuje množství odpadních anorganických solí a komplikuje izolaci reakčního produktu. Ten je obvykle izolován chromatograficky nebo po trituračním odstranění vedlejšího produktu, methyl-p-fenylbenzoátu, krystalizací trituračního zbytku z vhodného organického rozpouštědla. Chromatografická a případně krystalizační izolace produktu, pokud je tento krystalický, sice poskytuje velmi čisté produkty, ale zejména první uvedený postup je technicky náročný, vyžadující nákladné technologické zařízení a užití dalších pomocných surovin (sorbent, chromatografická rozpouštědla), zatímco krystalizační postup je spojen s určitými ztrátami v matečných louzích po krystalizací, pokud tyto nejsou zvláštním způsobem dále zpracovávány.

-1 CZ 287240 B6

Na uvedené postupy navazuje v pozitivním smyslu způsob výroby podle vynálezu, který pracuje s levnými a dostupnými surovinami, zjednodušuje izolaci reakčního produktu, která je navíc prakticky bezztrátová. Použitý způsob je technologicky bezpečný a ekologicky nezávadný.

Podstata vynálezu

Podstata způsobu výroby podle vynálezu spočívá v provedení transesterifikace výchozích laktonesterů vzorce II, kde A, B a R má vpředu uvedený význam v bezvodém methanolu v přítomnosti alkoholátů alkalických kovů, které jsou vysoce účinnými katalyzátory uvedené reakce. Prakticky úplné konverse je dosaženo během 1 až 6 hodin i při nízké koncentraci katalyzátoru, která se obvykle pohybuje v rozmezí 2 až 20 mol %.Reakci je možno provádět při teplotách od 20 °C do teploty varu směsi (okolo 65 °C). Vhodné alkoholáty jsou sodné a draselné alkoxidy akoholů obsahujících 1 až 4 uhlíkové atomy, jmenovitě methoxid sodný nebo terč, butoxid draselný. Při katalýze alkoholáty prakticky nedochází kromě transesterifikace k nežádoucím vedlejším reakcím, jako např. hydrolytické otevírání laktonového kruhu, které je běžné při použití potaše. Průběh reakce lze snadno monitorovat TLC analýzou. Po ukončení reakce a částečném ochlazení směsi se katalyzátor zneutralizuje přídavkem minerální kyseliny, s výhodou zředěné methanolem, nebo postupným přidáním přebytečného pevného oxidu uhličitého. Vhodnou minerální kyselinou je kyselina sírová nebo chlorovodíková. Reakční směs se dále ochladí na -20 až -30 °C, kdy dojde k vykrystalování podstatného množství methyl-pfenylbenzoátu, který se odstraní filtrací nebo odstředěním, pevná fáze se promyje chladným methanolem a spojené filtráty se částečně zahustí na rotační vakuové odparce. Koncentrát se znovu podrobí nízkoteplotní krystalizační separaci methyl-p-fenylbenzoátu analogickým způsobem, načež se získaný filtrát zbaví rozpouštědla odpařením na rotační vakuové odparce. Tím se získá požadovaný hydroxyderivát obecného vzorce I, kde A, B a R má vpředu uvedený význam, prakticky v kvantitativním výtěžku a čistotě vyhovující dalšímu technologickému zpracování, kterou lze v případě potřeby dále zvýšit jednoduchým chromatografickým čištěním.

Konkrétní provedení způsobu výroby podle vynálezu je uvedeno v následujících příkladech, které jsou ilustrativní a žádným způsobem rozsah vynálezu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

K roztoku 20 g levotočivého antipodu laktonesterů vzorce II (A značí vodík, B značí hydroxylovou skupinu, R značí n-butyl) ve 100 ml suchého methanolu se přidá 6 ml 1M methanolického roztoku methoxidu sodného a směs se míchá za vyloučení přístupu vzdušné vlhkosti při 45 až 55 °C po dobu 2 hodin, kdy je reakce podle TLC analýzy (silikagel, soustava dichlormethan +10 % methanolu) ukončena. Reakční směs se ochladí na 30 ^CC a po zavedení elektrody pHmetru se zneutralizuje přídavkem přibližně 2,5 ml 20 % methanolického roztoku kyseliny sírové na hodnotu pH - 4 až 5. Obsah baňky se ochladí na -20 až - 25 °C a po 2 hodinách se krystalický podíl odfiltruje na fritě. Koláč se promyje 2 x 20 ml chladného methanolu a spojené filtráty se zahustí na váhu 50 g. Odparek se znovu ochladí na -25 až -30 °C po dobu 12 hodin, pevná fáze se ostře odsaje, promyje 2 x 5 ml chladného methanolu a spojené filtráty se odpaří na rotační vakuové odparce při teplotě lázně do 65 °C a tlaku pod 2,5 kPa do konstantní hmotnosti. Takto se získá přibližně 12,5 g hydroxyderivátu vzorce I (A, B a R má shora uvedený význam) ve formě viskozního medu, který má obsah 92 % (HPLC) a je chromatograficky identický s autentickým vzorkem (Rf = 0,35, deska Měrek GF254,10 % methanolu v dichlormethanu).

-2CZ 287240 B6

Příklad 2

K roztoku 0,5 g racemického laktonesteru vzorce II (A značí vodík, B značí hydroxylovou skupinu a R značí 3-chlorfenoxylovou skupinu) ve 45 ml suchého methanolu se přidá 0,76 ml 1,8 M roztoku terc.butoxidu draselného v tetrahydrofuranu. Směs se míchá při 50 °C 4 hodiny, pak se ochladí na 25 °C a s použitím pH-metru se roztok zneutralizuje přídavkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové na pH = 4 až 4,5. Roztok se zahustí na objem 5 ml a ponechá při teplotě -25 °C po dobu 12 hodin. Krystalický podíl se odfiltruje a filtrát se odpaří na rotační vakuové odparce při 55 °C do konstantní hmotnosti. Tímto způsobem se získá 0,42 g hydroxyderivátu vzorce I (A, B a R má shora uvedený význam) v čistotě 74 % (HPLC), který je podle chromatografické analýzy totožný s autentickým preparátem (Rf = 0,38, deska Merck₂₅₄, 10 % methanolu v dichlormethanu).

Příklad 3

K roztoku 4,2 g racemického laktonesteru vzorce II (A spolu s B tvoří ethylendioxylový můstek, R značí 3-chlorfenoxylovou skupinu) v 40 ml suchého methanolu se přidá 1,2 ml 1,2 M roztoku methoxidu sodného v methanolu a směs se ohřívá za míchání na teplotu 50 až 60 °C po dobu 2 hodin, kdy je podle TLC analýzy reakce ukončena. Do reakční směsi se po ochlazení na 30 °C přidá po částech asi 10 g pevného oxidu uhličitého v hrubších kusech. Po ukončení vývoje plynů se ochlazená směs dále udržuje při teplotě -25 až -30 °C po dobu 3 hodin. Vyloučená krystalická fáze se odsaje na fritě, promyje 4 ml chladného methanolu a spojené filtráty se zahustí na rotační vakuové odparce na objem 10 ml. Roztok se znovu ochladí na -25 až -30 °C a ponechá se přes noc. Krystalický podíl se ostře odsaje, promyje 3 ml methanolu a spojené filtráty se odpaří na odparce při teplotě lázně do 65 °C. Bylo získáno 2,8 g odparku, který byl identický (TLC silikagel, dichlormethan + 5 % methanolu, Rf = 0,55) s autentickým produktem.

Claims (5)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Způsob výroby substituovaných hexahydro-2H-cyklopenta/b/furan-2-onů obecného vzorce I, kde A značí vodík, B značí hydroxylovou skupinu nebo A spolu s B tvoří ethylendioxylový můstek, R značí alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy případně rozvětvený nebo fenoxylovou skupinu případně substituovanou halogenem nebo halogenalkylovou skupinou Ci.₂, zvláště 3-chlorfenoxylovou nebo 3-trifluormethyl-fenoxylovou skupinu, vyznačený tím, že se na roztoky laktonesterů obecného vzorce II,

   -3CZ 287240 B6 kde A, B, R má shora uvedený význam a Ph značí fenylovou skupinu, v suchém methanolu působí alkoholáty alkalických kovů při teplotě 20 až 65 °C po dobu 1 až 6 hodin, po ukončení transesterifíkace se katalyzátor zneutralizuje, reakční směs se ochladí na -10 až -30 °C, vyloučený methyl-p-fenylbenzoát se oddělí filtrací nebo odstředěním, filtrát se odpařením za vakua zbaví rozpouštědla a takto se získá furan-2-on obecného vzorce I, který se případně dále rafinuje.
2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se jako alkoholáty alkalických kovů použijí sodné nebo draselné alkoxidy alkoholů obsahujících 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou methoxid sodný nebo terč, butoxid draselný, přičemž množství alkoxidu vztažené k substrátu se pohybuje v rozmezí 2 až 20 mol %.
3. 3. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se neutralizace provede minerálními kyselinami nebo pevným oxidem uhličitým, přičemž je zvláště výhodný methanolický roztok kyseliny sírové nebo chlorovodíkové.
4. 4. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že použitý výchozí laktonester obecného vzorce lije v racemické nebo opticky aktivní formě.
5. 5. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se případná další rafinace produktu provede opakovaným krystalizačním odstraněním methyl-p-fenylbenzoátu ze zahuštěného filtrátu po prvním separačním kroku nebo se rafínace dokončí kolonovou chromatografií.