DK176120B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af ethyl-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-2- carboxylat - Google Patents

Description

DK 176120 B1

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af ethyl-2,3-dihydrobenzo[ 1,4]dioxin-2-carboxylat.

j i i i

Ethyl-2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxin-2-carboxylat er et vigtigt udgangsmateriale til 5 fremstillingen af det antihypertensive lægemiddel Doxazosin. Det fremstilles sædvan-, ligvis ved kondensation af N-(2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxin-2-carbonyl)piperazin med 4 4-amino-2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin [J.Med.Chem., 1987, 30(1), 49]. N-(2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxin-2-carbonyl)piperazin er et kondensationsprodukt af ethyl- 2.3- dihydrobenzo[l,4]dioxin-2-carboxylat og piperazin.

10

Ethyl-2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxin-2-carboxylat er tidligere blevet fremstillet i 76% udbytte ved kondensation af catechol og 2,3-dibrompropionat i tør acetone i nærvær af vandfrit kaliumcarbonat. Proceduren kræver tilsætning af kaliumcarbonat og dibro-mester i fire andele over et tidsrum på 18 timer [J.Am.Chem. 80c. 1955, 77, 5374], I 15 den rapporterede procedure er dannelsen af biprodukter, såsom ethyl-2-bromacrylat (tåredrivende) uundgåelig og kræver skrap oprensning for at isolere det ønskede produkt.

I tetrahedron :Assymmetry 12 (2001), 2169-2174 beskrives en alternativ fremgangs-20 måde til fremstilling af ethyl-2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxin-2-carboxylat, hvor catechol og kaliumcarbonat opvarmes i acetone til tilbagesvalingstemperatur, hvorunder ethyl- 2.3- dibrompropionat tilsættes i løbet af 1,5 time. For at kunne fjerne reaktionsopløsningsmidlet acetone er det efterfølgende nødvendigt at tilsætte toluen, som herefter sammen med acetonen afdampes. I alt skal der bruges mere en 16 liter toluen pr. kg.

25 udgangs-catechol. Der er klart, at tilsætning af toluen til reaktionsblandingen efter ' endt reaktion med det ene formål at kunne afdampe reaktionsopløsningsmidlet inde bærer, at fremgangsmåden er uøkonomisk.

1 betragtning af de lave udbytter og dannelsen af biprodukt (tåredrivende) ved ffern-30 stillingen af ethyl-2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxin-2-carboxylat ifølge fremgangsmåden ifølge J. Am. Chem. 80c. 1995, 77, 5374 og i betragtning af det uøkonomiske forbrug af opløsningsmidlet ifølge fremgangsmåden ifølge Tetrahedron:Assymmetry 12 (2001), 2169-2174 er det nødvendigt at udvikle en alternativ metode, hvori højere ud- 2 OK 176120 B1 bytter af det ønskede produkt opnås uden dannelsen af tåredrivende biprodukt og uden nødvendigheden af et uøkonomisk forbrug af opløsningsmiddel.

Hovedformålet med den foreliggende opfindelse er at tilvejebringe en fremgangsmåde 5 til fremstillingen af ethyl-2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxin-2-carboxylat med Formel 1.

i

Et andet formål med den foreliggende opfindelse er at tilvejebringe en fremgangsmåde til fremstilling af ethyl-2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxin-2-carboxylat i toluen i nærvær af en base og en katalytisk mængde af en faseovergangskatalysator.

10

Som følge heraf tilvejebringer den foreliggende opfindelse en fremgangsmåde til fremstilling af ethyl-2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxin-2-carboxylat med formlen 1, hvilken fremgangsmåde omfatter omsætning af catechol med en base i et molforhold af catechol til base i området af 1:1 til 1:2 i toluen, fjernelse af vandet ved opvarmning af 15 reaktionsblandingen ved opløsningsmidlets refluxtemperatur, tilsætning af polyethy-lenglycol som faseovergangskatalysator og 2,3-dibrompropionat til ovennævnte reaktionsblanding og styring af skumdannelsen ved langsom tilsætning af alkalimetalcar-bonat, omrøring af den resulterende reaktionsblanding i et tidsrum på 3-10 timer ved en temperatur i området fra 70-150°C, filtrering af reaktionsblandingen og vask af 20 filtratet fulgt af koncentrering til opnåelse af det ønskede produkt.

1 en udførelsesform af den foreliggende opfindelse er den anvendte base udvalgt fra kaliumhydroxid og kaliumcarbonat.

25 I en anden udførelsesform er det anvendte alkalimetalcarbonat udvalgt fra natriumcar-bonat og kaliumcarbonat.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er beskrevet i detaljer herunder: 30 1 den forbedrede fremgangsmåde til fremstilling af ethyl-2,3-dihydrobenzo[l ,4]dioxin- 2-carboxyiat omsattes en opløsning af catechol i toluen med base ved en temperatur fortrinsvis i området 100-120°C i et tidsrum fortrinsvis i området 1-2 timer under anvendelse af et Dean-Stark apparat. Der tilsattes polyethylenglycol og 2,3- DK 176120 B1 3 dibrompropionat til den ovennævnte reaktionsblanding fulgt af langsom tilsætning af vandfrit kaliumcaibonat eller natriumcarbonat ved den samme temperatur. Det blev holdt under reflux i et tidsrum i området af 2-6 timer. Reaktionsblandingen blev filtreret, filtratet vasket med vand, tørret og destilleret til at få det ønskede produkt.

5

De følgende eksempler gives som illustrationer af den foreliggende opfindelse, og bør « derfor ikke opfattes som begrænsende for omfanget af den foreliggende opfindelse.

Eksempel 1 & 2 er sammeniigningseksempler 10

Eksempel 1

Catechol (10 g, 0,09 mol), kaliumcaibonat (31,04 g, 0,226 mol) og toluen (50 ml) blev ved stuetemperatur taget ind i en 100 ml rundbundet kolbe forsynet med et Dean-Stark apparat, termokilde, dryppetragt og magnetomrører. Det blev opvarmet til reflux til 15 separation af det dannede vand. 2,3-dibrompropionat (25,74 g, 0,99 mol) blev tilsat over 45 min og refluxet i yderligere 24 timer. De faste stoffer blev frafiltreret og filtratet blev vasket med vand. Det organiske lag blev koncentreret til at give flydende rest. Produktet blev destilleret ved 105-115°C/0,2 mm (udbytte 3,78 g, 20%).

20 Eksempel 2

Catechol (10 g, 0,09 mol), natriumhydroxid (9 g, 0,226 mol) og toluen (50 ml) blev ved stuetemperatur taget ind i en 100 ml rundbundet kolbe forsynet med et Dean-Stark apparat, termokilde, dryppetragt og magnetomrører. Det blev opvarmet til reflux til separation af det dannede vand. 2,3-dibrompropionat (25,74 g, 0,99 mol) blev tilsat 25 over 45 min og refluxet i yderligere 24 timer. De faste dele blev frafiltreret og filtratet ' blev vasket med vand. Det organiske lag blev koncentreret til at give en rå, flydende rest. Produktet blev destilleret ved 105-115°C/0,2 mm (udbytte 2,8 g, 15%).

i

Eksempel 3 30 Catechol (112 g, 1,0 mol), kaliumhydroxid (56,11 g, 1 mol) og toluen (600 ml) blev ved stuetemperatur taget ind i en 5 1 rundbundet kolbe forsynet med en omrører, Dean-Stark apparat, dryppetragt og en termokilde. Det blev opvarmet til reflux til separation af det dannede vand. Polyethylenglycol (5,5 g) og 2,3-dibrompropionat (286 g, 1,1 DK 176120 B1 4 mol) blev tilsat over 45 min og refluxet. Fast kaliumcarbonat (138 g, 1,0 mol) blev portionsvis sat til reaktionsblandingen til styring af skumdannelsen. Reaktionsblandingen blev derefter omrørt i 3 timer til fuldendelse af reaktionen. De faste stoffer blev ffafiltreret og filtratet blev vasket med vand (2 x 200 ml), det organiske lag blev kon-5 centreret til at give flydende rest. Produktet destilleret ved 105-115°C/0,2 mm (udbytte 180 g, 85%).

Eksempel 4

Catechol (10 g, 0,09 mol), kaliumhydroxid (5 g, 0,09 mol) og toluen (50 ml) blev ved 10 stuetemperatur taget ind i en 100 ml rundbundet kolbe forsynet med et Dean-Stark apparat, dryppetragt, magnetomrører og en termokilde. Det blev opvarmet til reflux til separation af det dannede vand. 2,3-Dibrompropionat (25,74 g, 0,09 mol) blev tilsat over 45 min og refluxet. Fast kaliumcarbonat (12,4 g, 0,09 mol) blev portionsvis sat til reaktionsblandingen til styring af skumdannelsen. Reaktionsblandingen blev derefter 15 omrørt i 3 timer til fuldendelse af reaktionen. De faste stoffer blev frafiltreret og filtratet blev vasket med vand (2 x 100 ml). Det organiske lag blev koncentreret til at give flydende rest (udbytte 9,45 g, 50%).

De vigtigste fordele ved den foreliggende opfindelse er 20 1. Det er en meget bekvem fremgangsmåde, hvori toluen anvendes som op løsningsmiddel, hvorved brugen af acetone, ether, etc. som opløsningsmidler undgås.

2. Denne fremgangsmåde faciliterer dannelsen af ethyl-2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxin-2-carboxylat i 85% udbytte i en kort reaktions-25 tid på 4-6 timer.

Claims (3)

1. En fremgangsmåde til fremstilling af ethyl-2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxin-2-carboxylat med formel 1, hvilken fremgangsmåde omfatter omsætning af ca- * techol med en base i et molforhold på catechol til base i området af 1:1 til 1:2 , 5 i toluen som opløsningsmiddel, fjernelse af vandet ved opvarmning af reak tionblandingen ved opløsningsmidlets refluxtemperatur, tilsætning af po-lyethylenglycol som faseovergangskatalysator og 2,3-dibrompropionat til den ovennævnte reaktionsblanding og styring af skumdannelsen ved langsom tilsætning af alkalimetalcaibonat, omrøring af den resulterende reaktionsblan-10 ding i et tidsrum på 3-10 timer ved en temperatur i området fra 70-150°C, fil trering af reaktionsblandingen og vask af filtratet fulgt af koncentrering til opnåelse af det ønskede produkt.

2. En fremgangsmåde ifølge krav 1, hvori den anvendte base er udvalgt fra kali- 15 umhydroxid og kaliumcarbonat.

3. En fremgangsmåde ifølge krav 1-3, hvori det anvendte alkalimetalcarbonat er udvalgt fra natriumcarbonat og kaliumcarbonat. «