WO1997011938A1 - Procede de production de derives amides et de leurs intermediaires - Google Patents

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WO1997011938A1
WO1997011938A1 PCT/JP1996/002757 JP9602757W WO9711938A1 WO 1997011938 A1 WO1997011938 A1 WO 1997011938A1 JP 9602757 W JP9602757 W JP 9602757W WO 9711938 A1 WO9711938 A1 WO 9711938A1
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PCT/JP1996/002757
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Takashi Inaba
Yasuki Yamada
James Shanley
Michael Deason
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Japan Tobacco Inc.
Agouron Pharmaceuticals, Inc.
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
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    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
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    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
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    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
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    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
    • C07D321/02—Seven-membered rings
    • C07D321/04—Seven-membered rings not condensed with other rings
    • C07D321/06—1,3-Dioxepines; Hydrogenated 1,3-dioxepines

Definitions

  • the present invention relates to a compound represented by the formula [XVI], which is useful as a therapeutic agent for HIV-related diseases having a virus-derived protease inhibitory action:
  • the present invention also relates to a method for producing the compound (XVI)
  • the present invention relates to a variety of novel intermediate compounds useful for the above-mentioned process and a method for producing the same. These intermediate compounds can be used not only for the production of the compound [XVI], but also for the production of various compounds.
  • the compound [XVI] useful as the HIV protease inhibitor is known as described in International Publication No. WO95 / 09843.
  • the compound [XVI] is conventionally produced through a very large number of steps including a serine as a starting material, a carbon enrichment reaction, and a stereoselective carbonyl group reduction reaction. Met.
  • these conventional production methods are extremely complicated and inefficient because they require expensive raw materials and require constant low-temperature reaction conditions. Therefore, there are still many problems that need to be solved in order to implement the conventional synthesis method industrially.
  • 2,2-dimethyl-6-amino-1,3-dioxepan-15-ol is described in, for example, US Pat. No. 4,439,613, which is an X-ray imaging method. It is an intermediate for producing a compound useful as an agent, and the obtained compound is a racemate, and it has been extremely difficult to resolve the racemate itself by a method such as recrystallization. In addition, there is no description in the literature that suggests the production of a specific enantiomer as in the present invention.
  • An object of the present invention is to provide a method for producing the above compound [XVI] useful as an HIV protease inhibitor, which can solve the above-mentioned problems in a stereoselective and extremely efficient manner.
  • Another object of the present invention is to provide a novel intermediate compound useful for producing the compound and a method for producing the same.
  • Xavibicyclo [5.1.0] octane derivatives can be stereospecifically treated with (5R, 6S) 16-substituted amino-1,3-dioxepane-5- by performing an epoxy ring-opening reaction with a chiral amine.
  • the compound represented by the following formula (XV), that is, a compound containing the compound (XVI), which is useful as an HIV protease inhibitor, is converted into an all derivative or an enantiomer thereof through various steps. The inventors have found that they can be selectively and extremely efficiently manufactured, and have completed the present invention.
  • the present invention is as shown in the following (1) to (14).
  • R 1 and R 2 may be the same or different and are each a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group, or R ′ and R 2 are taken together with an adjacent carbon atom to form a cycloalkyl
  • R 4 is an amino protecting group.
  • R 1 , R 2 and R 4 are the same as above.
  • R ′, R 2 and R 4 are as defined above.
  • R 1 and R 2 are the same as above.
  • R 1 , R 2 and R 4 are the same as above.
  • R 1 , R 2 and R 4 are the same as above.
  • R 1 , R 2 and R 4 are the same as defined above, and R 5 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted aryl. Or an aralkyl group which may be substituted)
  • R 5 is the same as described above.
  • R 1 R 2 , R 4 and R 5 are the same as above.
  • R 4 and R 5 are the same as above.
  • R 1 R 2 , R 4 and R 5 are the same as above.
  • R 4 and R 5 are the same as above.
  • R 4 and R 5 are the same as above, R 6 is a protecting group for a hydroxyl group, and Z is a substituent that functions together with an oxygen atom to function as a desorbing group.
  • R 4 and R 5 are the same as above.
  • R 4 , R 5 , R 6 and Z are the same as above.
  • R 4 and R 5 are the same as above.
  • R 4 , R 5 , R 8 and Z are the same as above.
  • R 4 and R 5 are the same as above.
  • R 7 and R 8 may be the same or different, and each represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heteroaryl group or An optionally substituted aralkyl group, or a heterocycle in which R 7 and R 8 are taken together with an adjacent nitrogen atom (the heterocycle is a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkoxy group) Or an amino group, an alkoxycarbonyl group, a carboxamide group or an alkyl-substituting rubamoyl group).
  • R 5 , R 7 and R 8 are the same as above.
  • R 5 , R 7 and R 8 are the same as described above, and R 9 is an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heteroaryl group Which is an optionally substituted aralkyl group or an optionally substituted heteroarylalkyl group.
  • the “alkyl group” preferably has 1 to 6 carbon atoms and may be linear or branched. Specifically, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, Examples include butyl group, isobutyl group, s-butyl group, t-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, t-pentyl group, hexyl group, isohexyl group, neohexyl group and the like. More preferably, it is a lower alkyl group J having from 4 to 4 carbon atoms.
  • methyl group an ethyl group, a propyl group, a propyl group, a butyl group, a butyl group, an isobutyl group, an s-butyl group, or a t-butyl group. It is a butyl group.
  • the “optionally substituted alkyl group” means that the above alkyl group may be substituted with one or more substituents which do not affect the reaction.
  • substituents include a hydroxyl group; a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine, and iodine; an amino group; a nitro group; a carbon number such as a methylamino group, an ethylamino group, a hekinylamino group, a dimethylamino group, and a ethylamino group.
  • a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms such as a mono- or dialkylamino group having 1 to 6; a cyano group, a cyclobutyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cyclohexyl group; a methoxy group; C1-C6 alkoxy groups such as ethoxyquin group, propoxy group, butoxy group, pentyloxy group, and hexyloxy group; carboxyl group; methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group, pentyloxy group Cal Examples thereof include an alkoxycarbonyl group having 2 to 6 carbon atoms such as a bonyl group. Preferred are a hydroxyl group, a halogen atom, an amino group and the like.
  • substitution position and the number of the substituents with respect to the alkyl group are not particularly limited.
  • the “alkenyl group” preferably has 2 to 6 carbon atoms, and may be linear or branched. Specifically, a vinyl group, an aryl group, a crotyl group, a 2-pentenyl group, a 3-pentenyl group And a 2-hexenyl group and a 3-hexenyl group, more preferably having 2 to 4 carbon atoms, and are a vinyl group, an aryl group and a crotyl group.
  • the “optionally substituted alkenyl group” means that the alkenyl group may be substituted with one or more substituents that do not affect the reaction.
  • substituents include the substituents shown in the above-mentioned “optionally substituted alkyl group”.
  • the position and the number of substituents on the alkenyl group are not particularly limited.
  • the “cycloalkyl ring” formed by R 1 and R 2 taken together with the adjacent carbon atom is preferably a cycloalkyl ring having 3 to 7 carbon atoms, specifically, a cyclopropyl ring, cyclobutyl Examples thereof include a ring, a cyclopentyl ring, a cyclohexyl ring, and a cycloheptyl ring, and more preferably have 4 to 6 carbon atoms, and are a cyclobutyl ring, a cyclopentyl ring, and a cyclohexyl ring.
  • aryl group examples include a phenyl group, a naphthyl group, a biphenyl group and the like, and a phenyl group is preferable.
  • the “optionally substituted aryl group” means that the above aryl group may be substituted with one or more substituents which do not affect the reaction.
  • substituents include the substituents described in the above-mentioned “optionally substituted alkyl group” and the like, and a carbon atom having 1 carbon atom such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, and a hexyl group.
  • alkyl group having from 6 to 6 an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms such as a vinyl group, an aryl group, a butenyl group, a pentenyl group, and a hexenyl group; an acetyloxy group, a propionyloxy group, a butyryloxy group, a vivaloyloxy group, and a hexanoyloxy group; 2 to 6 carbon atoms And the like.
  • an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms such as a vinyl group, an aryl group, a butenyl group, a pentenyl group, and a hexenyl group
  • an acetyloxy group, a propionyloxy group, a butyryloxy group, a vivaloyloxy group, and a hexanoyloxy group 2 to 6 carbon atoms And the like.
  • an alkyl group, a hydroxyl group, a halogen atom, an amino group, a nitro group, an alkoxy group and an acyloxy group and more preferred are an alkyl group, a hydroxyl group, a halogen atom, an alkoxy group and an acyloxy group.
  • the position and the number of substituents on the aryl group are not particularly limited, but are preferably 1 to 3 substituents, more preferably 1 to 2 substituents.
  • the aryl portion may be the same as described above (phenyl, naphthyl, biphenyl, etc.), and the alkyl portion may be the same as described above (1 to 6 carbon atoms).
  • Specific examples include a benzyl group, a phenyl group, a benzyl group, a phenylbutyl group, a phenylhexyl group, etc.
  • an aralkyl group comprising a phenyl group and an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. is there.
  • the “optionally substituted aralkyl group” means that the above aralkyl group may be substituted with one or more substituents which do not affect the reaction.
  • substituents include the substituents described in the above-mentioned “aryl group which may be substituted” and the like, and a haloalkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a chloromethyl group, a chloroethyl group and a chlorobutyl group. Is raised.
  • the "optionally substituted aralkyl group” include a benzyl group, a halogen-substituted benzyl group, an alkyl-substituted benzyl group, an alkoxy-substituted benzyl group, a phenethyl group, a halogen-substituted phenyl group, and an alkyl-substituted phenyl group.
  • an alkoxy-substituted phenyl group a phenylpropyl group, a halogen-substituted phenylpropyl group, an alkyl-substituted phenylpropyl group, an alkoxy-substituted phenylpropyl group, and the like, preferably a benzyl group and a phenyl group.
  • substitution position and number of substituents on the aryl in the above aralkyl group are not particularly limited, but are preferably 1-3 substituents.
  • heteroaryl group examples include a pyridyl group, a pyrimidyl group, and a Radinyl, furyl, chenyl, pyrrolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, indolyl, isoindolyl, quinolyl, isoquinolyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, quinazinyl Group, cinnolinyl group, quinoxalinyl group and the like, and preferably quinolyl group and isoquinolyl group.
  • the “optionally substituted heteroaryl group” means that the above-mentioned heteroaryl group may be substituted with one or more substituents which do not affect the reaction.
  • substituents include the substituents described above in the “optionally substituted aryl group”, and preferably an alkyl group, a hydroxyl group, a halogen atom, an amino group, a nitro group, a mono- or dialkylamino group, It is an alkoxy group, an acyloxy group, a carboxyl group, or an alkoxycarbonyl group, more preferably an alkyl group, a hydroxyl group, a halogen atom, a mono- or dialkylamino group, an alkoxy group, or an acyloxy group.
  • the substitution position and the number of the substituents with respect to the heteroaryl group are not particularly limited, but are preferably 1 to 3 substituents, more preferably 1 to 2 substituents.
  • heteroarylalkyl group the heteroaryl portion is the same as described above, and the alkyl portion is the same as described above (1 to 6 carbon atoms).
  • Specific examples include a 2-phenylmethyl group, a 3-furylmethyl group, a 4-pyridylmethyl group, a 2-quinolylmethyl group, a 3-isoquinolylmethyl group, and a 2-quinolylmethyl group.
  • the “optionally substituted heteroarylalkyl group” means that the above-mentioned heteroarylalkyl group may be substituted with one or more substituents which do not affect the reaction.
  • substituents include the same substituents as those described above for the “optionally substituted heteroaryl group”.
  • substitution position and the number of the substituents on the heteroaryl in the heteroarylalkyl group are not particularly limited, but are preferably 1 to 3 substitutions.
  • R Ma and R 8 is connexion formed such together with the adjacent nitrogen atom as a "heterocycle", etc.
  • Heteroariru group saturated or unsaturated having one or more nitrogen atom and the like specifically, imidazolyl Group, triazolyl group, tetrazolyl group, pyrrolyl group, pyrrolidinyl group, imidazolidinyl group, hydropyridyl group, piperidino group, piperazinyl group, oxazinyl group, morpholino group, azepinyl group, hydroazepinyl group, indolyl group, hydrodolinyl group Group, isoindolyl group, hydroisoindryl group, hydroquinolyl group, hydroisoquinolyl group and the like.
  • imidazolyl Group triazolyl group, tetrazolyl group, pyrrolyl group, pyrrolidinyl group, imidazolidinyl group, hydropyridyl group, piperidino group, piperazinyl group, oxazinyl group, morpholino
  • the hetero ring includes a halogen atom; an alkyl group (1 to 6 carbon atoms); an alkenyl group (2 to 6 carbon atoms); an alkoxy group (1 to 6 carbon atoms); an amino group; an alkoxycarbonyl group (2 carbon atoms). To 6); a carboxamide group; an alkyl-substituting power;
  • the position and the number of substituents on the hetero ring are not particularly limited, but are preferably ⁇ to 3 substituents, more preferably 1 to 2 substituents ( “Halogen atom” as a substituent of a heterocycle includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • alkyl group as the substituent for the hetero ring include those having 1 to 6 carbon atoms as described above.
  • the ⁇ alkoxy group '' as a substituent for the hetero ring preferably has 1 to 6 carbon atoms and may be linear or branched. Specifically, a methoxy group, an ethoxyquin group, a propoxy group, Isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group, s-butoxy group, t-butoxy group, pentyloxy group, isopentyloxy group, neopentyloxy group, hexyloxy group, etc., and more preferably 1 to 4 carbon atoms. And a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group and a butoxy group, more preferably having 1 to 2 carbon atoms, and a methoxy group and an ethoxy group.
  • alkoxycarbonyl group j as the substituent for the heterocyclic ring preferably has 2 to 6 carbon atoms, and examples thereof include the above alkoxy groups having 1 to 5 carbon atoms and a carbonyl group.
  • the alkyl moiety thereof preferably has 1 to 6 carbon atoms.
  • amino protecting group examples include substitution of a benzylidene group, a 4-chlorobenzylidene group, a 4-12 trobenzylidene group, a salicylidene group, an ⁇ -naphthylidene group, and a yS—naphthylidene group.
  • An optionally substituted aralkyl group such as a trityl group; Formyl group, acetyl group, propionyl group, petyryl group, bivaloyl group, 2-bromoacetyl group, 2-bromoacetyl group, 2-iodoacetyl group, 2,2-dimethylloacetyl group, 2,2,2- Trichloroacetyl, 2,2,2-trifluoroacetyl, phenylacetyl, phenoxyacetyl, benzoyl, 4-cyclobenzoyl, 4-methoxybenzoyl, 4-nitrobenzoyl, naphthylcarbonyl, naphthylcarbonyl An optionally substituted acy
  • Optionally substituted alkoxy carbonyl group is optionally substituted alkoxy carbonyl group :
  • Optionally substituted groups such as carbonyl group, 2-ditro 4,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl group, 3,4,5-trimethoxybenzyloxycarbonyl group, phenethyloxycarbonyl group, etc.
  • a lower alkylsilyl group which may be substituted such as a trimethylsilyl group and a t-butyldimethylsilyl group;
  • alkylthiocarbonyl group which may be substituted, such as a methylthiocarbonyl group, an ethylthiocarbonyl group, a butylthiocarbonyl group, a t-butylthiocarbonyl group;
  • An optionally substituted aralkylthiocarbonyl group such as a benzylthiocarbonyl group
  • Optionally substituted phosphoryl groups such as zinclohexyl phosphoryl group, diphenyl phosphoryl group, dibenzyl phosphoryl group, di (4-nitrobenzyl) phosphoryl group, phenyloxyphenyl phosphoryl group;
  • An optionally substituted phosphinyl group such as a getyl phosphinyl group and a diphenyl phosphinyl group are exemplified. In some cases, it may be a phthaloyl group or the like. Preferred is an aralkyloxycarbonyl group, and more preferred is a benzyloxycarbonyl group.
  • protecting group for hydroxyl group examples include ether protecting groups such as methoxymethyl group, methoxethyl group, tetrahydroviranyl group, benzyl group and trityl group, such as trimethylsilyl group and t-butyldimethylsilyl group.
  • Silyl ether-based protecting group Ester-based protecting groups such as acetyl, bivaloyl, benzoyl, toluoyl, p-nitrobenzoyl, and p-methoxybenzoyl groups are preferred, and ester-based protecting groups are preferred. And more preferably a p-nitrobenzoyl group.
  • substituent (Z group) j functioning integrally with an oxygen atom as a deoxy group, specifically, as a group integrated with an oxygen atom (deoxy group: 0 Z group), Group (p-toluenesulfonyloxy group), bronloquine group (p-bromobenzenesulfonyloxy group), mesyloxy group (methanesulfonyloxy group), Sulfonic acid derivatives such as benzenesulfonyloxy group, camphorsulfonyloxy group, and trifluorooxy group (trifluoromethanesulfonyloxy group) and the like are preferable, and a mesyloxy group (methanesulfonyloxy group) is preferable.
  • salt examples include alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and cesium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; triethylamine salt, pyridine salt, picoline salt, Organic amine salts such as ethanolamine salt, triethanolamine salt, dicyclohexylamine salt, N, N'-dibenzylethylenediamine salt; hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, etc.
  • Organic acid salts such as formate, acetate, trifluoroacetate, maleate and tartrate; sulfonic acids such as methanesulfonate, benzenesulfonate and p-toluenesulfonate Salts; include, but are not limited to, amino acid salts such as arginine, aspartic acid, and glutamic acid.
  • R ′, R 2 , R 4 , R 5 , R e , R 7 , R 8 , R 9 and Z are as defined above, and R 3 is an aralkylamine residue or an amino acid derivative residue.
  • Step (1) Protection of diol hydroxyl group
  • the reaction per se is known, and is carried out by reacting (Z) -2-butene-11,4-diol [I] with or without a suitable catalyst such as an acid or a dehydrating agent in a solvent or in a suitable solvent.
  • a suitable catalyst such as an acid or a dehydrating agent in a solvent or in a suitable solvent.
  • the compound [II] is obtained by protecting a hydroxyl group by reacting an agent or a ketal agent.
  • diacetalizing agent j and the “ketalizing agent” include, for example, carbonyl compounds such as formaldehyde, acetoaldehyde, benzaldehyde, acetone, getyl ketone, methyl ethyl ketone, acetophenone, cyclopentanone, and cyclohexanone: dimethoxymethane.
  • Gem-dialkoxy compounds such as dimethyoxyacetaldehyde, benzaldehyde dimethyl acetal, 2,2-dimethoxypropane and cyclohexanone dimethyl acetal; or methyl vinyl ether, ethyl vinyl ether, 2 —Methoxypropene, 2-ethoxypropene, 1—Methoxycyclohexene and other vinyl ether compounds, and the like, preferably gem-dialkoxy compounds, and more preferably 2,2-dimethoxypropane. .
  • the catalyst is appropriately selected depending on the type of the acetalizing agent or the ketalizing agent.
  • Suitable catalysts include, for example, inorganic acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, and nitric acid: acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, and p-toluene.
  • examples include organic acids such as sulfonic acid, benzenesulfonic acid, and camphorsulfonic acid, and are preferably organic acids, and more preferably P-toluenesulfonic acid.
  • Examples of the dehydrating agent include phosphorus pentoxide, molecular sieves, phosphorus pentachloride and the like, and preferably molecular sieves.
  • the solvent is appropriately selected depending on the type of the acetalizing agent or the ketalizing agent.
  • Suitable solvents include, for example, hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and quinylene; —Jim Tokishetan, Tetrahydrofura Ether solvents such as methane, diglyme, etc .; dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride,
  • Halogen solvents such as 1,2-dichloroethane: ester solvents such as ethyl acetate, methyl acid ester, and butyl acetate; polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, and acetone
  • the solvent is a hydrocarbon solvent, but more preferably, no solvent.
  • Step (2) Epoxidation with oxidizing agent
  • the compound [II] is subjected to epoxidation with an oxidizing agent without a solvent or in an appropriate solvent to obtain a compound [II].
  • This reaction itself is known as in the step (1) (see U.S. Pat. No. 4,439,613).
  • oxidizing agent examples include inorganic oxidizing agents such as hydrogen peroxide and oxone (trade name); and organic oxidizing agents such as metabenzo-perbenzoic acid, peracetic acid, and t-butylhydric veloxide.
  • inorganic oxidizing agents such as hydrogen peroxide and oxone (trade name); and organic oxidizing agents such as metabenzo-perbenzoic acid, peracetic acid, and t-butylhydric veloxide.
  • an inorganic oxidizing agent and more preferably hydrogen peroxide.
  • the solvent is appropriately selected depending on the type of the oxidizing agent.
  • Suitable solvents include, for example, alcohol solvents such as methanol, ethanol, n-propyl alcohol, isopropyl alcohol, n-butyl alcohol, and t-butyl alcohol; benzene, Hydrocarbon solvents such as toluene, hexane, xylene, etc .; ether solvents such as getyl ether, c-dimethoxetane, tetrahydrofuran, diglyme; dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloromethane Halogen solvents such as ethyl acetate; ester solvents such as ethyl acetate, methyl acid acid, and butyl acetate: polar solvents such as N, N-dimethylformamide, acetonitrile, acetone, formic acid, acid, water, and mixtures thereof Solvents,
  • the resulting isomer mixture is crystallized (for example, recrystallized) to obtain an optically pure compound [V] or an enantiomer thereof.
  • the “chiral amine” is an amine having an asymmetric carbon atom adjacent to the amino group, that is, an amine having the (R) or (S) configuration, and the main one is “aralkylamine”.
  • Amino acid derivative j is an amine having an asymmetric carbon atom adjacent to the amino group, that is, an amine having the (R) or (S) configuration, and the main one is “aralkylamine”.
  • diaralkylamines include, for example, (R) —111-phenylethylamine, (S) —111-phenylethylamine, (R) —111- (1-naphthyl) ethylamine, ( (S) — 1- (1-naphthyl) ethylamine, (R) —1-phenylglycinol, (S) —hydroxyphenylglycinol, etc., and preferably (R) -1-phenylphenylamine Min.
  • amino acid derivative examples include amino acids such as (R) -serine, (S) -serine, (R) -hydroxyglycine, (S) - ⁇ -phenylglycine; (R) -serine methyl ester, (S ) —Serine methyl ester, (R) —hyphenylglycine methyl ester, (S) — ⁇ -phenylglycine methyl ester and other amino acid derivatives, and the like, and preferably (R) — ⁇ -phenylglycine. .
  • aralkylamine residue and the “amino acid derivative residue” in R 3 mean a group other than the amino group bonded to the amino group in the above “aralkylamine” and “amino acid derivative”.
  • Suitable solvents used for the reaction include, for example, alcohol solvents such as methanol, ethanol, n-propyl alcohol, isopropyl alcohol, n-butyl alcohol, and t-butyl alcohol; benzene, toluene, hexane, xylene and the like.
  • Hydrocarbon solvents such as Jethyl ether, 2-dimethoxetane, tetrahydrofuran, and diglyme; halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 2-dichlorobenzene: N , N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile, acetone, water, and other polar solvents, or a mixture thereof, and the like, preferably an alcoholic solvent, and more preferably isopropyl alcohol.
  • ether solvents such as Jethyl ether, 2-dimethoxetane, tetrahydrofuran, and diglyme
  • halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 2-dichlorobenzene: N , N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile, acetone, water, and other polar solvents
  • the reaction temperature is suitably 0 to 0, preferably 50 to 100 ° C.
  • the reaction time is preferably 20 to 30 hours.
  • Suitable solvents used for crystallization include, for example, alcoholic solvents such as methanol, ethanol, n-propyl alcohol, isopropyl alcohol, n-butyl alcohol, and t-butyl alcohol: benzene, toluene, hexane, hexane Even hydrocarbon solvents such as methylcyclohexane and xylene; ether solvents such as getyl ether, 1,2-dimethyloxetane, tetrahydrofuran, diglyme, etc.
  • Dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 2-dichloroethane Halogen solvents include ester solvents such as St-ethyl, methyl acetate, and butyl acetate; polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile, acetone, and water; or mixed solvents thereof.
  • a hydrocarbon solvent Is a mixed solvent of hydrocarbon solvent and alcohol solvent and more preferably a mixed solvent consisting of butane and isopropyl alcohol-hexane or to the c step (4): Removal of chiral element
  • the chiral compound [VI] or an enantiomer thereof is obtained by removing the chiral element (R 3 ) under appropriate conditions from the compound [V] or the enantiomer thereof obtained in the step (3). What you get.
  • R 3 is 1 - off
  • the chiral element is removed by catalytic reduction in a suitable solvent, in the presence of a suitable catalyst such as palladium hydroxide, and in the presence of a hydrogen source.
  • suitable catalysts include, for example, palladium-based catalysts (palladium hydroxide-carbon, palladium-carbon, palladium-alumina, etc.), platinum-based catalysts (platinum oxide, etc.), rhodium-based catalysts (rhodium-alumina, etc.), ruthenium And the like.
  • palladium-based catalysts palladium hydroxide-carbon, palladium-carbon, palladium-alumina, etc.
  • platinum-based catalysts platinum-based catalysts (platinum oxide, etc.)
  • rhodium-based catalysts rhodium-alumina, etc.
  • ruthenium And the like Preferred are palladium-based catalysts, and more preferred are palladium hydroxide-one carbon.
  • Examples of the hydrogen source include hydrogen gas, ammonium formate, formic acid, cyclohexadiene, and the like, with hydrogen gas being preferred.
  • Suitable solvents include, for example, alcoholic solvents such as methanol, ethanol, n-propyl alcohol, isopropyl alcohol, n-butyl alcohol, and t-butyl alcohol: hydrocarbons such as benzene, toluene, hexane, and xylene.
  • alcoholic solvents such as methanol, ethanol, n-propyl alcohol, isopropyl alcohol, n-butyl alcohol, and t-butyl alcohol
  • hydrocarbons such as benzene, toluene, hexane, and xylene.
  • Solvents ether solvents such as getyl ether, 1,2-dimethoxetane, tetrahydrofuran, diglyme; halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 2-dichloroethane; ethyl acetate, methyl citrate Solvent such as N, N-dimethylformamide, formic acid, acetic acid, and water; or a mixed solvent thereof, preferably an alcohol solvent, a polar solvent, or an alcohol.
  • a mixed solvent of a system solvent and a polar solvent more preferably isobutyl It is a mixed solvent of alcohol, acetic acid and water.
  • the reaction temperature is suitably from 0 to 100, preferably from 20 to 60.
  • the reaction time is preferably 5 to 20 hours.
  • the compound [VI] or an enantiomer thereof obtained in the step (4) is reacted with an acid halide or an acid anhydride corresponding to R 4 under appropriate conditions to form an amino group. Is protected with a protecting group (R 4 ) to obtain compound [VI I] or an enantiomer thereof.
  • Examples of the amino protecting group (R 4 ) include those described above.
  • the acid payment de corresponding to R * is not particularly limited as long as it corresponds to R 4, for example, benzyl O alkoxycarbonyl chloride Lai de include eth Kin carbonyl Kurorai de like.
  • the acid anhydride corresponding to R 4, is not particularly limited as long as it corresponds to R 4, for example, di-t one Petit distearate carbonate Natick DOO, di- (2, 2, 2-trichloro port - (t-butyl) dicarbonate and the like.
  • Suitable solvents include, for example, alcoholic solvents such as methanol, ethanol, n-propyl alcohol, isopropyl alcohol, n-butyl alcohol, and t-butyl alcohol; hydrocarbons such as benzene, toluene, hexane, and kylene.
  • alcoholic solvents such as methanol, ethanol, n-propyl alcohol, isopropyl alcohol, n-butyl alcohol, and t-butyl alcohol
  • hydrocarbons such as benzene, toluene, hexane, and kylene.
  • Solvents ether solvents such as Jethyl ether, 2-dimethoxetane, tetrahydrofuran, diglyme; halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 2-dichloroethane; ethyl acetate, methyl acetate, acetic acid Ester solvents such as butyl; polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile, acetone, and water; and mixed solvents thereof, etc., and preferably two layers of an ester solvent and water. System, more preferably with ethyl acetate A two-layer system with.
  • the reaction temperature is suitably from 0 to 100, preferably from 20 to 60'C.
  • the reaction time is preferably 2 to 10 hours.
  • Step (6) Isomerization of 7-membered ring to 5-membered ring
  • the 7-membered ring portion of compound (V [[]) or its enantiomer is isomerized to a more thermodynamically advantageous 5-membered ring structure with a suitable acid in a suitable solvent.
  • This is a step of obtaining the compound [ ⁇ ] or an enantiomer thereof.
  • Suitable acids include, for example, inorganic acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid and nitric acid: acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, ⁇ -toluenesulfonic acid, pyridinium ⁇ -toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, etc.
  • the organic acid is preferably an organic acid, and more preferably pyridinium ⁇ -toluenesulfonate.
  • Suitable solvents include, for example, hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene: ether solvents such as dimethyl ether, 2-dimethyloxetane, tetrahydrofuran, and diglyme; dichloromethane, chloroform, Halogen solvents such as carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane; ester solvents such as ethyl acetate, methyl acetate, and butyl acetate: polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, and acetone; Alternatively, a mixed solvent thereof may be used, and a polar solvent is preferable, and acetone is more preferable.
  • hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene
  • ether solvents such as dimethyl ether, 2-dimethylox
  • the reaction temperature is suitably from 0 to 100, preferably from 20 to 50.
  • the reaction time is preferably 2 to 6 hours.
  • Step (7) thioetherification of hydroxyl group
  • the hydroxyl group is converted to an appropriate leaving group by reacting the compound [ ⁇ [] or an enantiomer thereof with a halogenating agent or a sulfonylating agent in an appropriate solvent in the presence of an appropriate base. Substituting and isolating or reacting without isolation a mercaptan represented by a desired R 5 SH (where R 5 is the same as defined above) in the presence of a suitable base. To obtain compound [IX] or an enantiomer thereof.
  • Suitable leaving groups include, for example, halogens such as chlorine, bromine and iodine; sulfonyloxy groups such as methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy, toluenesulfonyloxyquin, camphorsulfonyloxy and the like. And the like, preferably a sulfonyloxy group, and more preferably a methanesulfonyloxy group.
  • halogenating agents such as phosphorus trichloride, phosphorus oxychloride, phosphorus tribromide, thionyl chloride and phosphorus pentachloride can be used.
  • sulfonylating agent include sulfonyl chlorides such as methanesulfonyl chloride, benzenesulfonyl chloride, toluenesulfonyl chloride, camphorsulfonyl chloride and the like; methanesulfonic anhydride, trifluoromethanesulfonic anhydride, etc.
  • Suitable bases include, for example, pyridine, lutidine, picoline, triethylamine, diisopropylethylamine, dimethylaminopyridine, DBU (1.8-diazabicyclo [5.4.0] -7- ⁇ decene), Organic bases such as DBN (1,5-diazabicyclo [4.3.0] -5-nonene) and the like can be mentioned, preferably pyridine and triethylamine, more preferably triethylamine.
  • Suitable solvents include, for example, hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane and quinylene; ether solvents such as getyl ether, 1,2-dimethyloxetane, tetrahydrofuran and diglyme; dichloromethane, chloroform, Halogen solvents such as carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane; ester solvents such as ethyl ethyl acetate, methyl acetate and butyl acetate; polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, acetone; Alternatively, a mixed solvent thereof may be mentioned, preferably a polar solvent, and more preferably N, N-dimethylformamide.
  • hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane and quinylene
  • ether solvents such as getyl ether,
  • Desirable mercaptans may be any as long as they have a mercapto group, and may be, for example, optionally substituted aryl mercaptans such as thiophenol and toluenethiol; methyl mercaptan, ethyl mercaptan, and Alkyl mercaptans which may be substituted, such as pillmercaptan, isopropylmercaptan, butylmercaptan, ipbutylmercaptan, s-butylmercaptan, t-butylmercaptan, etc .; benzylmercaptan, phenethyl mercaptan, naphthyl Optionally substituted aralkyl mercaptans such as methyl mercaptan; and optionally substituted alkenyl mercaptans such as vinyl mercaptan and aryl merbutane.
  • Suitable bases used for the reaction with the desired mercaptans include, for example, organic bases such as pyridine, lutidine, picoline, triethylamine, diisopropylethylamine, dimethylaminopyridine, DBU and DBN; lithium hydroxide , Sodium hydroxide, Hydroxylated lime, Sodium bicarbonate, Potassium bicarbonate, Carbonic acid Examples thereof include inorganic bases such as sodium and potassium carbonate, and are preferably inorganic bases, and more preferably potassium carbonate.
  • the reaction temperature is suitably 0-100, preferably 0 to 50 e C.
  • the reaction time is preferably 5 to 20 hours.
  • This step is a step of hydrolyzing the acetal or ketal portion of the compound [IX] or its enantiomer in an appropriate solvent in the presence of an appropriate acid to obtain a diol [X] or an enantiomer thereof.
  • Suitable acids include, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and nitric acid; and organic acids such as St acid, trifluoroacetic acid, benzenesulfonic acid, ⁇ -toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, and the like. It is an inorganic acid, more preferably hydrochloric acid.
  • Suitable solvents include, for example, alcoholic solvents such as methanol, ethanol, propyl alcohol, isopropyl alcohol, n-butyl alcohol, isobutyl alcohol, s-butyl alcohol and t-butyl alcohol; getyl ether, 1,2-dimethoxetane , Tetrahydrofuran, diglyme and other ether solvents; polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, acetone, water and the like; or mixed solvents thereof, etc., preferably alcohol solvents. And more preferably methanol.
  • alcoholic solvents such as methanol, ethanol, propyl alcohol, isopropyl alcohol, n-butyl alcohol, isobutyl alcohol, s-butyl alcohol and t-butyl alcohol
  • getyl ether 1,2-dimethoxetane , Tetrahydrofuran, diglyme and other
  • the reaction temperature is suitably 0-100, preferably 20 to 80 e C.
  • the reaction time is preferably 30 minutes to 2 hours.
  • Step (9) Protection of primary hydroxyl group and derivation of secondary hydroxyl group to deoxygenating group
  • This step in the presence of a base in a suitable solvent, by the acid halide certain have corresponding to R e is reacted with acid anhydride such as a compound [X] or a primary water group of the enantiomers Is protected with a protecting group (R e ), and is isolated or isolated, and further reacted with a sulfonylating agent to similarly induce a secondary hydroxyl group to a de-unfolding group (0 Z),
  • Suitable bases include, for example, pyridine, lutidine, picoline, triethyla Organic bases such as mine, diisoprovirethylamine, dimethylaminoviridine, DBU, DBN; lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, carbon dioxide, etc.
  • examples include inorganic bases and the like, preferably an organic base, and more preferably triethylamine.
  • Suitable solvents include, for example, hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane and quinylene; ether solvents such as getyl ether, 1,2-dimethyloxetane, tetrahydrofuran and diglyme; dichloromethane; , Carbon tetrachloride, halogen solvents such as 1,2-dichloroethane; ester solvents such as ethyl acetate, methyl B-ate, butyl acetate; polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, acetone A solvent; or a mixed solvent thereof.
  • An ether solvent is preferable, and tetrahydrofuran is more preferable.
  • hydroxyl-protecting group (R 8 ) examples include those described above.
  • Examples of the protecting group-introducing agent include an acid halide or an acid anhydride corresponding to R 6 and are appropriately selected depending on the type of the protecting group.
  • an acid halide or an acid anhydride corresponding to R 6 is appropriately selected depending on the type of the protecting group.
  • an anhydride or an acid chloride of the corresponding carboxylic acid is used.
  • p-nitrobenzoyl chloride is preferably used.
  • the leaving group (OZ) includes a tosyloxy group (p—toluenesulfonyloxy group), a prosiloxy group (p—bromobenzenesulfonyloxy group), a mesiloxy group (methanesulfonyloxy group), and benzenesulfonyloxy.
  • a tosyloxy group p—toluenesulfonyloxy group
  • a prosiloxy group p—bromobenzenesulfonyloxy group
  • mesiloxy group methanesulfonyloxy group
  • benzenesulfonyloxy examples thereof include sulfonic acid derivatives such as a xy group, a camphorsulfonyloxy group, and a trifluorooxy group (a trifluorosulfonyloxy group), and a mesyloxy group (a methanesulfonyloxy group) is preferable
  • sulfonylating agent examples include sulfonyl chlorides such as methanesulfonyl chloride, benzenesulfonyl chloride, toluenesulfonyl chloride, camphorsulfonyl chloride and the like; methanesulfonic anhydride, trifluorosulfonic anhydride and the like. Sulfonic anhydrides, and the like. And methanesulfonyl chloride.
  • the reaction temperature is suitably 0 to 20 e C, preferably 0 ° C.
  • the reaction time is preferably 1 to 5 hours.
  • the compound [XI] or an enantiomer thereof is treated with an appropriate base in an appropriate solvent, and the primary hydroxyl group is simultaneously deprotected and epoxidized to give the compound [XII] or an enantiomer thereof. It is a guide.
  • Suitable bases include, for example, inorganic bases such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, calcium hydroxide, barium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, calcium carbonate; sodium methoxide;
  • inorganic bases such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, calcium hydroxide, barium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, calcium carbonate; sodium methoxide
  • organic bases such as alkoxides such as sodium ethoxide and potassium t-butoxide, and the like, preferably inorganic bases, and more preferably potassium hydroxide.
  • the appropriate solvent is appropriately selected depending on the base used. Examples thereof include alcohols such as methanol, ethanol, n-propyl alcohol, isopropyl alcohol, n-butyl alcohol, and t-butyl alcohol.
  • Solvents ether solvents such as getyl ether, 1,2-dimethoxetane, tetrahydrofuran, diglyme, 1,4-dioxane; polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile, acetone and water Or a mixed solvent thereof, preferably a mixed solvent of an ether-based solvent and water, and more preferably a mixed solvent of 4-dioxane and water.
  • ether solvents such as getyl ether, 1,2-dimethoxetane, tetrahydrofuran, diglyme, 1,4-dioxane
  • polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile, acetone and water
  • a mixed solvent thereof preferably a mixed solvent of an ether-based solvent and water, and more preferably a mixed solvent of 4-dioxane and water.
  • the reaction temperature is suitably 0 ⁇ 30'C, preferably 0 to 20 e C.
  • the reaction time is preferably 30 minutes to 5 hours.
  • Step (11) Epoxy ring opening reaction with amine and removal of amino protecting group
  • the compound [XI I] or an enantiomer thereof is reacted with an amine [ ⁇ ⁇ ] in a suitable solvent to open the epoxy ring, and the compound is isolated or isolated without isolation. Removing the amino protecting group (R 4 ) to obtain compound [XIV] or an enantiomer thereof.
  • the "amine” any amine having at least one to three hydrogen atoms on nitrogen can be used.
  • ammonia methylamine, ethylamine, propylamine, isopropamine, aniline, anisidine, dimethylamine, getylamine, pyruvamine in dibu, diisopropylamine, methylethylamine, methylisopropylamine, methylphenyline , Piperidine, decahydroisoquinoline, (3S, 4aS, 8aS) -decahydroisoquinoline-l-butyl tert-butylamide, and the like.
  • Suitable solvents include, for example, alcohol solvents such as methanol, ethanol, n-propyl alcohol, isopropyl alcohol, n-butyl alcohol and t-butyl alcohol; and hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane and xylene. Solvents; ether solvents such as getyl ether, 1,2-dimethylmethoxy, tetrahydrofuran, diglyme, etc .; dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride,
  • Halogen solvents such as 2-dichloroethane: polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile, acetone, and water; and mixed solvents thereof, etc., preferably alcohol solvents, More preferred is isopropyl alcohol.
  • the reaction temperature of the ring-opening reaction by Amin is suitably 0 to 100 ° C, preferably 50 to 80 e C.
  • the reaction time is preferably 1 to 10 hours.
  • the method of removing the amino protecting group (R 4 ) is appropriately selected depending on the type of the protecting group.
  • the protecting group is a carbamate such as a t-butoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group
  • Deprotection can be achieved by treating with an appropriate base in an appropriate solvent.
  • Suitable bases include, for example, inorganic bases such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, barium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, calcium carbonate; sodium methoxide, Alkoxides such as sodium ethoxide and potassium t-butoxide; organic bases such as ammonia, methylamine, ethylamine, dimethylamine, and getylamine , Preferably an inorganic base, more preferably potassium hydroxide.
  • inorganic bases such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, barium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, calcium carbonate
  • sodium methoxide, Alkoxides such as sodium ethoxide and potassium t-butoxide
  • organic bases such as ammonia, methylamine, ethylamine, dimethylamine, and getylamine
  • an inorganic base more preferably potassium hydrox
  • Suitable solvents include, for example, alcohol solvents such as methanol, ethanol, n-propyl alcohol, isopropyl alcohol, n-butyl alcohol and t-butyl alcohol; and hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane and xylene.
  • Solvents Ether solvents such as getyl ether, 1,2-dimethoxetane, tetrahydrofuran, diglyme, etc .: Polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, acetone, water, etc .; or a mixed solvent thereof And the like.
  • Preferred is a mixed solvent composed of an alcohol solvent and water, and more preferred is a mixed solvent composed of isopropyl alcohol and water.
  • the reaction temperature is suitably from 0 to 100, preferably from 50 to 80 ° C.
  • the reaction time is preferably 5 to 20 hours.
  • the amino group of compound [XIV] or an enantiomer thereof is acylated with a desired acylating agent in a suitable solvent in the presence of a suitable base, and if necessary, the protecting group on R 9 is removed.
  • the compound [XV] or its enantiomer is protected.
  • Suitable bases include, for example, organic bases such as pyridine, lutidine, picoline, triethylamine, diisopropylethylamine, dimethylaminopyridine, DBU and DBN: lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, Examples thereof include inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, and carbonated lithium, and are preferably inorganic bases, and more preferably sodium hydrogen carbonate.
  • the acylating agent may be any as long as it reacts with the primary amino group.
  • an alkyl group which may be substituted such as itic anhydride, pivalic anhydride, etc., rubonic anhydride: benzoic anhydride
  • aryl carboxylic acids such as acid and toluic anhydride
  • alkyl carboxylic acid chlorides such as acetyl chloride and bivaloyl chloride
  • Examples include carboxylic acid chlorides. Further, an acid chloride,
  • the appropriate solvent is appropriately selected depending on the type of the base to be used.
  • alcohol solvents such as methanol, ethanol, n-propyl alcohol, isopropyl alcohol, n-butyl alcohol, and t-butyl alcohol: benzene, toluene , Hexane, xylene, etc .; hydrocarbon solvents; ethyl ether, 1,2 dimethyloxetane, tetrahydrofuran, diglyme, etc .; ether solvents; dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 2-dichloroethane, etc., halogen solvents.
  • Ester solvents such as ethyl acetate, methyl sulphate, butyl acetate, etc .: polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile, acetone, water, etc .; and mixed solvents thereof.
  • an ester solvent and water And more preferably a two-layer system of ethyl acetate and water.
  • the reaction temperature is suitably 0 to 20 ° C, preferably 0 to 10 ° C.
  • the reaction time is preferably 30 minutes to 3 hours.
  • the protecting group When a protecting group is present in the above-mentioned acylating agent, the protecting group can be deprotected.
  • the deprotection method is appropriately selected depending on the type of the protecting group. For example, when 3-acetoxy-2-methylbenzoyl chloride is used as the acylating agent, the acetyl group of the protecting group is dissolved in an appropriate solvent. Can be removed by treatment with a suitable base o
  • the protective group includes, for example, an acetyl group, a bivaloyl group, a benzoyl group, a trichloroacetyl group, a trifluoroacetyl group and the like.
  • Suitable bases include, for example, organic bases such as ammonia, methylamine, ethylamine, dimethylamine, and amines such as getylamine: lithium hydroxide, water Inorganic bases such as sodium oxide, hydroxide hydroxide, sodium hydrogencarbonate, sodium carbonate, carbonate carbonate, etc., are preferred, and are preferably amines, and more preferably ammonium.
  • Suitable solvents include, for example, alcohol solvents such as methanol, ethanol, n-propyl alcohol, ib alcohol, n-butyl alcohol, and t-butyl alcohol; and carbonized solvents such as benzene, toluene, hexane, and quinylene.
  • alcohol solvents such as methanol, ethanol, n-propyl alcohol, ib alcohol, n-butyl alcohol, and t-butyl alcohol
  • carbonized solvents such as benzene, toluene, hexane, and quinylene.
  • Hydrogen solvents such as getyl ether, 1,2-dimethoxetane, tetrahydrofuran and diglyme; halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane; ethyl acetate, diacid Ester solvents such as methyl and butyl acetate: polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitril, acetone, and water; and mixed solvents thereof, etc., preferably alcohol solvents. And more preferably methanol.
  • the reaction temperature is suitably 0 to 100 e C, preferably 20 to 50 ° C.
  • the reaction time is preferably 1 to 5 hours.
  • the enantiomers of the compound [XV] and various intermediate compounds can be obtained by performing the same reaction as described above using the enantiomer of the compound [V] obtained in the step (3). it can.
  • the compound [XV] and various intermediate compounds and their enantiomers synthesized as described above may be appropriately subjected to known separation and purification means, for example, concentration, extraction, chromatography, reprecipitation, recrystallization and the like. Thus, it can be collected as having any purity.
  • Ph is a phenyl group
  • Ac is an acetyl group
  • C bz is a benzyloxycarbonyl group
  • Ms is a methanesulfonyl group
  • But is a t-butyl group.
  • Example 4 Production of compound [10] (Step 8) (1 R) — 1-benzyloxycarbonylamine 1— [(4 R) — 2,2-dimethyl-1-1.3-dioxfuran-4-yl] — crude product of 2-phenylthioethane 45.0 g) was dissolved in methanol (36 Om 1), 0.1 N hydrochloric acid (90 ml) was added, and the mixture was heated at 8 O'C for 1 hour. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (100 ml) and water (50 ml) were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (40 Om 1 X 2).
  • Example 8 Production of compound [15] (Step 12) (3 S, 4 a S, 8 a S)-2-((2 R, 3 R) — 3-Amino-2-hydroxy-14-phenylthiobutyl) Decahydroisoquinoline-1-3-Rubonic acid t — Butyl amide (compound [14]: 9.39 g) and sodium bicarbonate (4.55 g, 54.2 mmo 1) were suspended in water (4 Om 1) and ethyl acetate (4 Om 1). Added to the suspension.
  • the production method of the present invention is an extremely simple method as compared with the conventional method, and it is also effective at a high yield and effectively comprises the compound (XV), that is, a compound containing the compound (XV ⁇ ) having an HIV protease inhibitory activity. Can be manufactured.
  • the novel intermediate according to the present invention is not only the compound (XVI), but also a compound useful as an X-ray contrast agent (e.g., X-ray imaging described in U.S. Pat. It is extremely useful as an intermediate for producing a compound for pharmaceutical use).

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Description

明細書
アミ ド誘導体の製造方法及び中間体化合物
技術分野
本発明は、 ウィルス由来のプロテアーゼ阻害作用を有する H I V関連疾患治療 薬として有用な式 〔XVI 〕
〔XVI 〕 eSOsH
Figure imgf000003_0001
〔式中、 M eはメチル基、 B u -tは t一ブチル基、 P hはフエニル基である〕 で示される化合物の新規製造方法に関するものであり、 また、 当該化合物 〔XVI 〕 を製造するために有用な各種新規中間体化合物及びその製造方法に関するもので ある。 なお、 これら中間体化合物は、 上記化合物 〔XVI 〕 の製造に限らず、 各種 化合物の製造にも使用できる。
背景技術
上記 H I Vプロテアーゼ阻害剤として有用な化合物 〔XVI 〕 は、 国際公開番号 WO 9 5 / 0 9 8 4 3号に記載されるように公知である。 また、 当該化合物 〔XVI 〕 は、 従来においてはセリンを出発原料としてこれに増炭反応を施すとともに、 立 体選択的なカルボニル基の還元反応等を含む非常に多くの工程を経て製造される ものであった。 しかし、 これら従来の製造方法は高価な原料を必要とするばかり 力、、 反応条件も一定の低温条件を必要とする等、 極めて繁雑であるとともに非効 率なものであった。 従って、 従来の合成法を工業的に実施するためには、 なお多 くの解決しなければならない問題点があつた。
また、 2 , 2—ジメチルー 6—アミノー 1 , 3—ジォキセパン一 5—オールは、 例えば米国特許第 4 4 3 9 6 1 3号明細書に記載されているが、 これは X線造影 剤として有用な化合物を製造するための中間体であり、 得られる化合物はラセミ 体であって、 このもの自体を再結晶等の方法でラセミ分割することは甚だ困難で あった。 また、 同文献には本発明のような特定のェナンチォマーを製造すること については、 何ら示唆する記載はない。
本発明の目的は、 上記問題点の解決された、 H I Vプロテアーゼ阻害剤として 有用な上記化合物 〔XVI 〕 を立体選択的に極めて効率よく製造できる製造方法を 提供することである。 また、 本発明の他の目的は、 当該化合物を製造するために 有用な新規中間体化合物及びその製造方法を提供することである。
発明の開示
本発明者らは、 上記目的を達成すべく鋭意検討した結果、 （z) —2—ブテン 一 1, 4ージオールをァセタール化又はケタール化し、 更にエポキシ化して得ら れる 3， 5, 8— トリオキサビシクロ 〔5. 1. 0〕 オクタン誘導体を、 キラル なアミ ンによりエポキシ開環反応を行うことにより、 立体特異的に （5R, 6 S) 一 6—置換アミノー 1， 3—ジォキセパン— 5—オール誘導体又はその鏡像体と なし、 更に諸工程を経ることによって、 下記式 〔XV〕 で表される化合物、 つまり H I Vプロテア一ゼ阻害剤として有用な上記化合物 〔XVI 〕 を含む化合物を、 立 体選択的に極めて効率よく製造できることを見出し、 本発明を完成させた。
即ち、 本発明は下記 （1) 〜 （ 1 4) に示す通りである。
( 1 ) 一般式 〔VII 〕
〔VII 〕
Figure imgf000004_0001
〔式中、 R1 及び R2 は同一又は異なっていてもよく、 それぞれ水素原子、 アル キル基又はァリール基であるか、 或いは R' と R2 が隣接する炭素原子と一緒に なってシクロアルキル環を形成してもよく、 R4 はァミノ保護基である〕 で示される （5R, 6 S) — 6—置換アミノー 1 , 3—ジォキセパン一 5—ォー ル誘導体又はその鏡像体又はその塩 c
(2) —般式 〔VIII〕
Figure imgf000005_0001
〔式中、 R1 、 R2 及び R4 は前記と同じである〕
で示されるし 3 -ジォキソラン一 4—ィルーエタノール誘導体又はその鏡像体 又はその塩。
(3) 一股式 CVII 〕
CVII 〕
Figure imgf000005_0002
〔式中、 R' 、 R2 及び R4 は前記と同じである〕
で示される （5R， 6 S) — 6—置換アミノー 1， 3—ジォキセパン一 5—ォー ル誘導体又はその鏡像体を、 酸の存在下に、 5員環に異性化させることを特徴と する、 一般式 〔VIII〕
Figure imgf000005_0003
〔式中、 R1 R2 及び R4 は前記と同じである〕
で示される 1 3—ジォキソラン一 4—ィルーエタノール誘導体又はその鏡像体 の製造方法。
C4) 一般式 〔VI〕
R1 R:
0 〔VI〕
Η2Ν ΌΗ
〔式中、 R1 及び R2 は前記と同じである〕
で示される （5 R, 6 S) — 6—アミ ノー 1 , 3—ジォキセパン一 5—オール誘 導体又はその鏡像体のアミノ基を保護し、 一般式 〔VII 〕
R1 R2
0χ0 CVII 〕
N OH
H
〔式中、 R1 、 R2 及び R4 は前記と同じである〕
で示される （5R, 6 S) — 6—置換アミ ノー 1 , 3—ジォキセパン一 5—ォー ル誘導体又はその鏡像体又はその塩を製造した後、 これを酸の存在下、 5員環に 異性化させることを特徴とする、 一般式 〔VH1〕
〔V【【【〕
Figure imgf000006_0001
〔式中、 R1 、 R2 及び R4 は前記と同じである〕
で示される し 3—ジォキソラン— 4—ィルーエタノール誘導体又はその鏡像体 の製造方法。
(5) 一般式 〔IX〕 ux〕
Figure imgf000007_0001
〔式中、 R1 、 R2 及び R4 は前記と同じであり、 R5 は水素原子、 置換されて いてもよいアルキル基、 置換されていてもよいアルケニル基、 置換されていても よいァリール基又は置換されていてもよいァラルキル基である〕
で示される 1 , 3—ジォキソラン— 4ーィルーェチルチオ誘導体又はその鏡像体 又はその塩。
(6) 一般式 〔VIII〕
Figure imgf000007_0002
〔式中、 R1 R2 及び R4 は前記と同じである〕
で示される 1 3—ジォキソラン— 4ーィルーエタノール誘導体又はその鏡像体 を、 ハロゲン化剤又はスルホニル化剤と反応させた後、
R5 SH
〔式中、 R5 は前記と同じである〕
で示されるメルカブタンと反応させて、 チォエーテル化することを特徴とする、 一般式 〔IX〕 〔IX〕
Figure imgf000008_0001
〔式中、 R1 R2 、 R4 及び R5 は前記と同じである〕
で示される 1 3一ジォキソラン一 4ーィルーェチルチオ誘導体又はその鏡像体 の製造方法。
( 7) —般式 〔X〕
〔X〕
Figure imgf000008_0002
〔式中、 R4 及び R5 は前記と同じである〕
で示される 3—置換ァミノブタン— 1 , 2—ジオール誘導体又はその鏡像体又は その塩。
( 8) 一般式 〔IX〕
UX〕
Figure imgf000008_0003
〔式中、 R1 R2 、 R4 及び R5 は前記と同じである〕
で示される 1 3一ジォキゾラン一 4ーィルーェチルチオ誘導体又はその鏡像体 を、 酸の存在下に加水分解することを特徴とする、 一般式 〔X〕 〔X〕
Figure imgf000009_0001
〔式中、 R4 及び R5 は前記と同じである〕
で示される 3—置換ァミノブタン一 1 , 2—ジオール誘導体又はその鏡像体の製 造方法。
(9) 一般式 〔XI〕
〔XI〕
Figure imgf000009_0002
〔式中、 R4 及び R5 は前記と同じであり、 R6 は水酸基の保護基であり、 Zは 酸素原子と一体となつて脱雠基として機能する置換基である〕
で示される 3—置換ァミノブ夕ン誘導体又はその鏡像体又はその塩。
( 1 0) 一般式 〔X〕 4 〔X〕
Figure imgf000009_0003
0H
〔式中、 R4 及び R5 は前記と同じである〕
で示される 3—置換ァミノブタン一 1 , 2—ジオール誘導体又はその鏡像体の第 一級水酸基を保護基で保護し、 これを単離、 或いは単離することなく、 さらに第 二級水酸基を脱離基に変換せしめることを特徴とする、 一股式 οα〕 〔XI〕
Figure imgf000010_0001
〔式中、 R4 、 R5 、 R6 及び Zは前記と同じである〕
で示される 3—置換ァミノブタン誘導体又はその鏡像体の製造方法。
( 1 1 ) 一般式 〔XII 〕
CXII 〕
Figure imgf000010_0002
(式中、 R4 及び R6 は前記と同じである〕
で示される置換 1ーブテンォキシド誘導体又はその鏡像体又はその塩 c
( 1 2) 一般式 〔XI〕
IT 〔XI〕
Figure imgf000010_0003
0Z
〔式中、 f¾4 、 R5 、 R6 及び Zは前記と同じである〕
で示される 3—置換ァミノブ夕ン誘導体又はその鏡像体を、 塩基の存在下に処理 して、 第一級水酸基の脱保護反応とエポキシ化反応を同時に行うことを特徴とす る、 一般式 〔ΧΠ 〕
CXII 〕
Figure imgf000010_0004
〔式中、 R4 及び R5 は前記と同じである〕 で示される置換 1 -ブテンォキシド誘導体又はその鏡像体の製造方法。
( 1 3) 一般式 〔X〕
〔X〕
Figure imgf000011_0001
0H
〔式中、 R4 及び R5 は前記と同じである〕
で示される 3—置換ァミノブタン一 1 , 2 -ジオール誘導体又はその鏡像体の第 一級水酸基を保護基で保護し、 これを単離、 或いは単離することなく、 さらに第 二級水酸基を脱雜基に変換せしめ、 一般式 〔XI〕
〔XI〕
Figure imgf000011_0002
〔式中、 R4 、 R5 、 R8 及び Zは前記と同じである〕
で示される 3—置換ァミノブタン誘導体又はその鏡像体となした後、 これを塩基 の存在下に処理して、 第一級水酸基の脱保護反応とエポキシ化反応を同時に行う ことを特徴とする、 一般式 〔XII 〕
〔XII 〕
Figure imgf000011_0003
(式中、 R4 及び R5 は前記と同じである〕
で示される置換 1 ーブテンォキシド誘導体又はその鏡像体の製造方法
( 1 ) 一般式 〔X 〕 CXI I 〕
Figure imgf000012_0001
〔式中、 R 4 及び R 5 は前記と同じである〕
で示される置換 1 —ブテンォキシド誘導体又はその鏡像体を、 一股式
ΗΝ 〔ΧΙ Π〕
〔式中、 R 7 及び R 8 は同一又は異なっていてもよく、 それぞれ水素原子、 置換 されていてもよいアルキル基、 置換されていてもよいァリール基、 置換されてい てもよいへテロァリール基又は置換されていてもよいァラルキル基であるか、 或 いは R 7 と R 8 が隣接する窒素原子と一緒になつてへテロ環 （当該へテロ環は、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルコキシ基、 アミノ基、 アルコキ シカルボニル基、 カルボキサミ ド基又はアルキル置換力ルバモイル基で置換され ていてもよい） を形成してもよい〕
で示されるァミンと反応させた後、 ァミノ保護基を除去することにより、 一股式 〔XIV 〕
〔XIV 〕
7
Figure imgf000012_0002
〔式中、 R 5 、 R 7 及び R 8 は前記と同じである〕
で示される 1， 3—ジァミノ— 2—ヒ ドロキシブ夕ン誘導体又はその鏡像体とな し、 さらにこれをァシル化剤と反応させ、 必要に応じて R 9 上の保護基を脱保護 することを特徴とする、 一般式 〔XV〕 〔XV〕
Figure imgf000013_0001
〔式中、 R 5 、 R 7 及び R 8 は前記と同じであり、 R 9 は置換されていてもよい アルキル基、 置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよいへテロア リール基、 置換されていてもよいァラルキル基又は置換されていてもよいへテロ ァリールアルキル基である〕
で示されるアミ ド誘導体又はその鏡像体の製造方法。
ここで、 「アルキル基」 としては、 好ましくは炭素数 1〜6であり、 直鎖状で も分枝鎖状でもよく、 具体的には、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロ ピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s —ブチル基、 t —プチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 t —ペンチル基、 へキシル基、 イソへキシル 基、 ネオへキシル基等が举げられる。 より好ましくは炭素数】〜 4の 「低級アル キル基 J であり、 具体的には、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イッブ口ピル 基、 ブチル基、 イソブチル基、 s —ブチル基、 t -ブチル基である。
「置換されていてもよいアルキル基」 とは、 上記アルキル基が反応に影響のな い 1以上の置換基で置換されていてもよいものである。 置換基としては、 具体的 には、 水酸基； フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等のハロゲン原子； ァミノ基；ニト 口基； メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 へキンルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基等の炭素数 1〜6のモノまたはジアルキルァミノ基； シァノ基 シクロブ口ピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シ クロへブチル基等の炭素数 3〜7のシクロアルキル基； メ トキシ基、 エトキン基、 プロボキシ基、 ブトキシ基、 ペンチルォキン基、 へキシルォキシ基等の炭素数 1 〜 6のアルコキシ基； カルボキシル基； メ トキシカルボニル基、 ェトキシカルボ ニル基、 プロボキシカルボニル基、 ブトキシカルボニル基、 ペンチルォキシカル ボニル基等の炭素数 2〜 6のアルコキシカルボニル基等が挙げられる。 好ましく は水酸基、 ハロゲン原子、 アミノ基等である。
なお、 アルキル基に対する置換基の置換位置及び数については、 特に制限され るものではない。
「アルケニル基」 としては、 好ましくは炭素数 2〜6であり、 直鎖状でも分技 鎖状でもよく、 具体的には、 ビニル基、 ァリル基、 クロチル基、 2—ペンテニル 基、 3 _ペンテニル基、 2—へキセニル基、 3 —へキセニル基等が挙げられ、 よ り好ましくは炭素数 2〜4であり、 ビニル基、 ァリル基、 クロチル基である。
「置換されていてもよいアルケニル基」 とは、 上記アルケニル基が反応に影響 のない 1以上の置換基で置換されていてもよいものである。 置換基としては、 前 記 「置換されていてもよいアルキル基」 で示した置換基等が挙げられる。
なお、 アルケニル基に対する置換基の置換位置及び数については、 特に制限さ れるものではない。
R 1 と R 2 が隣接する炭素原子と一緒になつて形成する 「シクロアルキル環」 としては、 好ましくは炭素数 3〜7のシクロアルキル環であり、 具体的には、 シ クロプロピル環、 シクロブチル環、 シクロペンチル環、 シクロへキシル環、 シク 口へプチル環等が挙げられ、 より好ましくは炭素数 4〜6であり、 シクロブチル 環、 シクロペンチル環、 シクロへキシル環である。
Γァリール基」 としては、 具体的には、 フエニル基、 ナフチル基、 ビフエニル 基等が举げられ、 好ましくはフエニル基である。
「置換されていてもよいァリール基」 とは、 上記ァリール基が反応に影響のな い 1以上の置換基で置換されていてもよいものである。 置換基としては、 前記 Γ 置換されていてもよいアルキル基」 で示した置換基等が挙げられる他、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基、 ペンチル基、 へキシル基等の炭素数 1〜 6の アルキル基； ビニル基、 ァリル基、 ブテニル基、 ペンテニル基、 へキセニル基等 の炭素数 2〜 6のアルケニル基；ァセチルォキシ基、 プロピオニルォキシ基、 ブ チリルォキシ基、 ビバロイルォキシ基、 へキサノィルォキシ基等の炭素数 2〜6 のァシルォキシ基等が挙げられる。 好ましくはアルキル基、 水酸基、 ハロゲン原 子、 アミノ基、 ニトロ基、 アルコキシ基、 ァシルォキシ基であり、 より好ましく はアルキル基、 水酸基、 ハロゲン原子、 アルコキシ基、 ァシルォキシ基である。 なお、 ァリール基に対する置換基の置換位置及び数については、 特に制限され るものではないが、 好ましくは 1〜3置換体、 より好ましくは 1〜2置換体であ る。
「ァラルキル基 j としては、 そのァリール部は前述と同様のもの （フエニル基、 ナフチル基、 ビフヱニル基等） が举げられ、 そのアルキル部は前述と同様のもの (炭素数 1〜6 ) が挙げられ、 具体的には、 ベンジル基、 フヱネチル基、 フ 二 ルブロピル基、 フヱニルブチル基、 フヱニルへキシル基等が挙げられる。 好まし くはフヱニル基及び炭素数 1〜4のアルキル基からなるァラルキル基である。
「置換されていてもよいァラルキル基」 とは、 上記ァラルキル基が反応に影響 のない 1以上の置換基で置換されていてもよいものである。 置換基としては、 前 記 「置換されていてもよいァリール基」 で示した置換基等が挙げられる他、 クロ ロメチル基、 クロ口ェチル基、 クロロブチル基等の炭素数 1〜 6のハロアルキル 基等が举げられる。 好ましくは水酸基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルコキシ 基、 ハロアルキル基、 ニトロ基、 ァシルォキシ基、 アミノ基、 シァノ基等が挙げ られ、 より好ましくはハロゲン原子、 アルキル基、 アルコキシ基、 ァシルォキシ 基である。 「置換されていてもよいァラルキル基」 の具体例としては、 ベンジル 基、 ハロゲン置換べンジル基、 アルキル置換べンジル基、 アルコキシ置換べンジ ル基、 フエネチル基、 ハロゲン置換フヱネチル基、 アルキル置換フヱネチル基、 アルコキシ置換フエネチル基、 フエニルプロビル基、 ハロゲン置換フヱニルプロ ピル基、 アルキル置換フヱニルプロピル基、 アルコキシ置換フエニルプロピル基 等が挙げられ、 好ましくはべンジル基、 フ ネチル基等である。
なお、 上記ァラルキル基におけるァリール上の置換基の置換位置及び数につい ては、 特に制限されるものではないが、 好ましくは 1〜3置換体である。
Γヘテロァリール基」 としては、 具体的には、 ピリジル基、 ピリ ミジル基、 ピ ラジニル基、 フリル基、 チェニル基、 ピロリル基、 イミダゾリル基、 ォキサゾリ ル基、 イソォキサゾリル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 インドリル基、 イソインドリル基、 キノ リル基、 イソキノ リル基、 フタラジニル基、 ナフチリジ ニル基、 キナゾリニル基、 シンノ リニル基、 キノキサリニル基等が挙げられ、 好 ましくはキノ リル基、 イソキノ リル基等である。
「置換されていてもよいへテロアリール基」 とは、 上記へテロアリール基が反 応に影響のない 1以上の置換基で置換されていてもよいものである。 置換基とし ては、 前記 「置換されていてもよいァリール基」 で示した置換基等が挙げられる が、 好ましくはアルキル基、 水酸基、 ハロゲン原子、 アミノ基、 ニトロ基、 モノ またはジアルキルアミノ基、 アルコキシ基、 ァシルォキシ基、 カルボキシル基、 アルコキシカルボニル基であり、 より好ましくはアルキル基、 水酸基、 ハロゲン 原子、 モノまたはジアルキルアミノ基、 アルコキシ基、 ァシルォキシ基である。 なお、 ヘテロァリール基に対する置換基の置換位置及び数については、 特に制 限されるものではないが、 好ましくは 1〜3置換体、 より好ましくは 1〜2置換 体である。
「ヘテロァリールアルキル基」 としては、 そのへテロアり一ル部は前述と同様 のものが挙げられ、 そのアルキル部は前述と同様のもの （炭素数 1〜6 ) が挙げ られる。 具体的には、 2—チェニルメチル基、 3—フリルメチル基、 4一ピリジ ルメチル基、 2—キノリルメチル基、 3—イソキノ リルメチル基等が挙げられ、 好ましくは 2—キノ リルメチル基等である。
「置換されていてもよいへテロアリールアルキル基」 とは、 上記へテロアリー ルアルキル基が反応に影響のない 1以上の置換基で置換されていてもよいもので ある。 置換基としては、 前記 「置換されていてもよいへテロアリール基」 で示し た置換基と同じもの等が挙げられる。
なお、 上記へテロァリールアルキル基におけるヘテロァリール上の置換基の置 換位置及び数については、 特に制限されるものではないが、 好ましくは 1〜3置 換体である。 Rマ と R 8 が隣接する窒素原子と一緒になつて形成する 「ヘテロ環」 としては、 1つ以上の窒素原子を有する飽和又は不飽和のヘテロァリール基等が挙げられ、 具体的には、 イミダゾリル基、 トリァゾリル基、 テトラゾリル基、 ピロリル基、 ピロリジニル基、 ィミダゾリジニル基、 ヒドロピリジル基、 ピぺリジノ基、 ピぺ ラジニル基、 ォキサジニル基、 モルホリノ基、 ァゼピニル基、 ヒドロアゼピニル 基、 イン ドリル基、 ヒ ドロイン ドリル基、 イソインドリル基、 ヒ ドロイソイン ド リル基、 ヒ ドロキノ リル基、 ヒ ドロイソキノ リル基等が挙げられる。 好ましくは 下式
Figure imgf000017_0001
〔式中、 点線は二重結合でも単結合でもよいことを示す〕
で表される基等であり、 より好ましくは下式
Figure imgf000017_0002
で表される基である。
当該へテロ環は、 ハロゲン原子；アルキル基 （炭素数 1〜6 ) ；アルケニル基 (炭素数 2〜6 ) ； アルコキシ基 （炭素数 1〜6 ) ；ァミノ基； アルコキシカル ボニル基 （炭素数 2〜6 ) ； カルボキサミ ド基；アルキル置換力ルバモイル基 （ アルキル部の炭素数 1〜6 ) で置換されていてもよい。
なお、 ヘテロ環に対する置換基の置換位置及び数については、 特に制限される ものではないが、 好ましくは〗〜 3置換体、 より好ましくは 1〜2置換体である ( ヘテロ環の置換基としての 「ハロゲン原子」 としては、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素が挙げられる。
ヘテロ環の置換基としての 「アルキル基」 としては、 前述と同様の炭素数 1〜 6のものが举げられる。
ヘテロ環の置換基としての 「アルケニル基」 としては、 前述と同様の炭素数 2 〜 6のものが举げられる。
ヘテロ環の置換基としての 「アルコキシ基」 としては、 好ましくは炭素数 1〜 6であり、 直鎖状でも分枝鎖状でもよく、 具体的には、 メ トキシ基、 エトキン基、 プロポキシ基、 イソプロボキシ基、 ブトキン基、 イソブトキシ基、 s —ブトキシ 基、 t -ブトキン基、 ペンチルォキン基、 イソペンチルォキシ基、 ネオペンチル ォキシ基、 へキシルォキシ基等が挙げられ、 より好ましくは炭素数 1〜4であり、 メ トキシ基、 エトキン基、 プロボキシ基、 イソプロボキシ基、 ブトキシ基であり、 さらに好ましくは炭素数 1〜 2であり、 メ トキシ基、 エトキシ基である。
ヘテロ環の置換基としての 「アルコキシカルボニル基 j としては、 好ましくは 炭素数 2〜 6であり、 上記アルコキシ基のうち炭素数 1〜 5のものにカルボニル 基がついたもの等が挙げられる。
ヘテロ環の置換基としての 「アルキル置換力ルバモイル基 j としては、 そのァ ルキル部は好ましくは炭素数 1〜6であり、 具体的には、 N—メチルカルバモイ ル基、 N—ェチルカルバモイル基、 N—プロピル力ルバモイル基、 N— tーブチ ルカルバモイル基、 N—ペンチルカルバモイル基、 N—へキシルカルバ乇ィル基 等が挙げられ、 好ましくは N— t—プチルカルバモイル基である。
「ァミ ノ保護基」 としては、 具体的には、 ベンジリデン基、 4—クロ口べンジ リデン基、 4一二トロべンジリデン基、 サリチリデン基、 α —ナフチリデン基、 yS —ナフチリデン基等の置換されていてもよいァラルキリデン基；
ベンジル基、 4—メ トキシベンジル基、 3 , 4—ジメ トキシベンジル基、 2—二 トロべンジル基、 4一二トロべンジル基、 ベンズヒ ドリル基、 ビス （ 4ーメ トキ シフエニル） メチル基、 トリチル基等の置換されていてもよいァラルキル基； ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 ビバロイル基、 2—ク 口ロアセチル基、 2—ブロモアセチル基、 2—ョ一ドアセチル基、 2 , 2—ジク 口ロアセチル基、 2 , 2 , 2—トリクロロアセチル基、 2 , 2 , 2— トリフルォ ロアセチル基、 フエニルァセチル基、 フエノキシァセチル基、 ベンゾィル基、 4 一クロ口ベンゾィル基、 4ーメ トキシベンゾィル基、 4一二トロベンゾィル基、 ナフチルカルボニル基、 ァダマンチルカルボニル基等の置換されていてもよいァ シル基；
メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 プロポキシカルボニル基、 イソ プロボキシカルボニル基、 t —ブトキンカルボニル基、 ペンチルォキンカルボ二 ル基、 イソペンチルォキシカルボニル基、 シクロへキシルォキシカルボニル基、 2—クロ口エトキンカルボニル基、 2—ョードエトキンカルボニル基、 2、 2， 2— トリクロ口エトキンカルボニル基、 2 , 2， 2—トリクロ口— t 一ブトキン カルボニル基、 ベンズヒドリルォキシカルボニル基、 ビス一 （4ーメ トキシフエ ニル） メ トキシカルボニル基、 フエナシルォキシカルボニル基、 2— トリメチル シリルエトキシカルボニル基、 2 _ トリフヱニルシリルェトキシカルボニル基、 フルォレニルー 9—メ トキシカルボニル基等の置換されていてもよいアルコキシ カルボニル基：
ビニルォキシカルボニル基、 2—プロぺニルォキシカルボニル基、 2—クロロー 2 —プロぺニルォキシカルボニル基、 3 —メ トキシカルボ二ルー 2 —プロぺニル ォキシカルボニル基、 2—メチルー 2—プロぺニルォキシカルボニル基、 2—ブ テニルォキシカルボニル基、 シンナミルォキシカルボニル基等の置換されていて もよいアルケニルォキシカルボニル基；
フェノキシカルボニル基；
ベンジルォキシカルボニル基、 4 一ブロモベンジルォキシカルボニル基、 2—ク ロロべンジルォキシカルボニル基、 3—クロ口べンジルォキシカルボニル基、 3 , 5—ジメ トキシベンジルォキシカルボニル基、 4ーメ トキシベンジルォキシカル ボニル基、 2—二トロベンジルォキンカルボニル基、 4一二トロべンジルォキシ カルボニル基、 2—二トロー 4 , 5—ジメ トキシベンジルォキシカルボニル基、 3 , 4 , 5— トリ メ トキシベンジルォキシカルボニル基、 フエネチルォキシカル ボニル基等の置換されていてもよいァラルキルォキシカルボニル基；
トリメチルシリル基、 t—プチルジメチルシリル基等の置換されていてもよい低 級アルキルシリル基；
メチルチオカルボニル基、 ェチルチオカルボニル基、 プチルチオカルボニル基、 t—プチルチオカルボニル基等の置換されていてもよいアルキルチオカルボニル 基；
ベンジルチオカルボニル基等の置換されていてもよいァラルキルチオカルボニル 基；
ジンクロへキシルホスホリル基、 ジフエニルホスホリル基、 ジベンジルホスホリ ル基、 ジー （4 一二トロベンジル） ホスホリル基、 フヱノキシフヱニルホスホリ ル基等の置換されていてもよいホスホリル基；
ジェチルホスフィニル基、 ジフエニルホスフィニル基等の置換されていてもよい ホスフィニル基等が挙げられる。 また、 場合によっては、 フタロイル基等であつ てもよい。 好ましくはァラルキルォキシカルボニル基であり、 より好ましくはべ ンジルォキシカルボニル基である。
「水酸基の保護基」 としては、 具体的には、 メ トキシメチル基、 メ トキシェチ ル基、 テトラヒドロビラニル基、 ベンジル基、 トリチル基等のエーテル系保護基 トリメチルシリル基、 t 一ブチルジメチルシリル基等のシリルエーテル系保護基 ァセチル基、 ビバロイル基、 ベンゾィル基、 トルオイル基、 p—二トロべンゾィ ル基、 p—メ トキシベンゾィル基等のエステル系保護基等が挙げられ、 好ましく はエステル系保護基であり、 より好ましくは p—ニトロベンゾィル基である。
Γ酸素原子と一体となって脱雜基として機能する置換基 （Z基） j としては、 具体的には、 酸素原子と一体となった基 （脱雜基： 0 Z基） として、 トシルォキ シ基 （p— トルエンスルホニルォキシ基） 、 ブロンルォキン基 （p—ブロモベン ゼンスルホニルォキシ基） 、 メシルォキシ基 （メタンスルホニルォキシ基） 、 ベ ンゼンスルホニルォキシ基、 カンファースルホニルォキシ基、 トリフィルォキシ 基 （トリフルォロメタンスルホニルォキシ基） 等のスルホン酸誘導体等が挙げら れ、 好ましくはメシルォキシ基 （メタンスルホニルォキシ基） である。
「塩」 としては、 具体的には、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 セシウム塩等のァ ルカリ金属塩； カルシウム塩、 マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩； トリエ チルァミ ン塩、 ピリジン塩、 ピコリン塩、 エタノールアミ ン塩、 トリエタノール アミ ン塩、 ジシクロへキシルァミ ン塩、 N, N' —ジベンジルエチレンジァミン 塩等の有機ァミン塩；塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 燐酸塩等の無機酸塩；蟻 酸塩、 酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 マレイン酸塩、 酒石酸塩等の有機酸塩； メ タンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩等のスル ホン酸塩； アルギニン、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸等のアミノ酸塩等が挙げ られるが、 これらに限定されるものではない。
なお、 本発明においては、 各化合物の各種異性体等も包含される。
次に、 （z ) — 2—ブテン一 1 , 4ージオールを出発原料とした、 化合物 〔XV〕 の製造方法、 つまり最終目的化合物である前記 H I Vプロテアーゼ阻害剤として 有用な化合物 〔XVI 〕 を含む化合物の製造方法について詳しく述べる。
OH OH 工程 （1)
リ
〔I〕
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000022_0003
：程 （12〉
Figure imgf000022_0004
〔XII〕 〔XHI〕
Figure imgf000022_0005
〔XV〕 〔式中、 R ' 、 R 2 、 R 4 、 R 5 、 R e 、 R 7 、 R 8 、 R 9 及び Zは前記と同じ であり、 R 3 はァラルキルアミ ン残基又はアミノ酸誘導体残基である〕
工程 （ 1 ) ： ジオール水酸基の保護
この反応自体は公知であり、 （Z ) — 2—ブテン一 1 , 4 -ジオール 〔 I〕 に 対し、 無溶媒もしくは適当な溶媒中で、 酸等の適当な触媒あるいは脱水剤の存在 下、 ァセタール化剤もしくはケタール化剤を反応させることにより、 水酸基の保 護を行い、 化合物 〔I I〕 を得るものである。
Γァセタール化剤 j 、 「ケタール化剤」 としては、 例えば、 ホルムアルデヒ ド、 ァセトアルデヒド、 ベンズアルデヒド、 アセトン、 ジェチルケトン、 メチルェチ ルケトン、 ァセトフエノン、 シクロペン夕ノン、 シクロへキサノン等のカルボ二 ル化合物： ジメ トキシメタン、 し 1 ージメ トキシァセトアルデヒ ド、 ベンズァ ルデヒ ドジメチルァセタール、 2 , 2—ジメ トキシプロパン、 シクロへキサノン ジメチルァセタール等の gem-ジアルコキシ化合物； もしくはメチルビニルエーテ ル、 ェチルビニルエーテル、 2 —メ トキシブロペン、 2 —エトキシプロペン、 1 —メ トキシシクロへキセン等のビニルエーテル化合物等が挙げられ、 好ましくは gem-ジアルコキシ化合物であり、 より好ましくは 2， 2—ジメ トキシプロパンで あ 。
触媒は、 ァセタール化剤又はケタール化剤の種類により適宜選択されるが、 適 当な触媒としては、 例えば、 硫酸、 塩酸、 硝酸等の無機酸：酢酸、 トリフルォロ 酢酸、 メタンスルホン酸、 p — トルエンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 カン ファースルホン酸等の有機酸等が举げられ、 好ましくは有機酸であり、 より好ま しくは P - トルエンスルホン酸である。
脱水剤としては、 五酸化リン、 モレキュラーシーブス、 五塩化リン等が举げら れ、 好ましくはモレキュラーシ一ブスである。
溶媒は、 ァセタール化剤又はケタール化剤の種類により適宜選択されるが、 適 当な溶媒としては、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 へキサン、 キンレン等の炭化 水素系溶媒； ジェチルェ一テル、 1， 2 —ジメ トキシェタン、 テトラヒ ドロフラ ン、 ジグリム等のエーテル系溶媒； ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、
1， 2—ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒：酢酸ェチル、 ^酸メチル、 酢酸ブ チル等のエステル系溶媒； N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシ ド、 ァセトニトリル、 ァセトン等の極性溶媒等が挙げられ、 好ましくは炭化水素 系溶媒であるが、 より好ましくは無溶媒である。
反応 （還流） 温度は 0〜200 'Cが適当であり、 好ましくは 80〜160 °Cである。 なお、 化合物 〔I I〕 は単離することなく、 直接次工程に用いることができる。 工程 （2 ) ：酸化剤によるエポキシ化
本工程は、 化合物 〔I I〕 に対し、 無溶媒もしくは適当な溶媒中、 酸化剤により エポキシ化を行い、 化合物 〔Π Ι 〕 を得るものである。 なお、 工程 （ 1 ) と同様、 この反応自体は公知である （米国特許第 4 4 3 9 6 1 3号明細書参照） 。
「酸化剤」 としては、 例えば、 過酸化水素、 ォキソン （商品名） 等の無機酸化 剤； メタクロ口過安息香酸、 過酢酸、 t —ブチルハイ ド口べルォキシド等の有機 酸化剤等が举げられ、 好ましくは無機酸化剤であり、 より好ましくは過酸化水素 である。 なお、 この場合、 反応を円滑に進行させるために、 水酸化ナトリウムを 用いるか、 又は水酸化ナトリウムとリン酸水素ニナトリウムを共存させることが 望ましい。
溶媒は酸化剤の種類により適宜選択されるが、 適当な溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 n—プロピルアルコール、 イソプロピルアルコール、 n—ブチルアルコール、 t 一ブチルアルコール等のアルコール系溶媒；ベンゼン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系溶媒； ジェチルエーテル、 し 2 —ジメ トキシェタン、 テトラヒドロフラン、 ジグリム等のエーテル系溶媒； ジク ロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1 , 2—ジクロ口ェ夕ン等のハロゲン 系溶媒；酢酸ェチル、 ^酸メチル、 酢酸ブチル等のエステル系溶媒： N, N—ジ メチルホルムアミ ド、 ァセトニトリル、 アセトン、 ギ酸、 酸、 水等の極性溶媒 或いはこれらの混合溶媒等が挙げられ、 好ましくはアルコール系溶媒であり、 よ り好ましくはメタノールとァセトニトリルと水からなる混合溶媒である。 反応温度は酸化条件によって適宜選択されるが、 0〜150 °Cが適当であり、 好 ましくは 50〜100 てである。 反応時間は 3〜 8時間が好ましい。
なお、 化合物 〔III 〕 は単雜することなく、 直接次工程に用いることができる。 工程 （3) ：キラルなァミンによるエポキシ開環反応
本工程は、 適当な溶媒中或いは無溶媒で、 化合物 〔III 〕 のエポキシ環を、 R3 — NH2 〔式中、 R3 は前記と同じである〕 で示されるキラルなァミ ン 〔IV〕 で 開環し、 生成した異性体混合物を結晶化 （例えば再結晶等） することにより、 光 学的に純粋な化合物 〔V〕 又はその鏡像体を得るものである。
Γキラルなァミン」 としては、 ァミノ基に隣接した不斉炭素原子を有するよう なァミ ン、 即ち （R) 又は （S) の立体配置を有するアミンであり、 主なものは 「ァラルキルァミ ン」 と 「アミノ酸誘導体 j である。
Γァラルキルァミン」 としては、 例えば、 （R) — 1一フエニルェチルァミ ン、 (S) 一 1一フエニルェチルアミ ン、 （R) — 1一 （ 1一ナフチル） ェチルアミ ン、 （S) — 1一 （ 1一ナフチル） ェチルァミン、 （R) —ひ一フエニルグリシ ノール、 （S) —ひ—フヱニルグリシノール等が挙げられ、 好ましくは （R) — 1 ―フエニルェチルァミンである。
Γアミノ酸誘導体」 としては、 例えば、 （R) -セリン、 （S) —セリン、 （ R) —ひ—フヱニルグリシン、 （S) —α—フヱニルグリシン等のアミノ酸； （ R) —セリンメチルエステル、 （S) —セリンメチルエステル、 （R) —ひーフ ェニルグリシンメチルエステル、 （S) — α—フエニルグリシンメチルエステル 等のァミノ酸誘導体等が挙げられ、 好ましくは （R) — α—フヱニルグリシンで あ 。
また、 R3 における 「ァラルキルアミン残基」 、 「アミノ酸誘導体残基」 とは、 上記 「ァラルキルァミン」 、 「アミノ酸誘導体」 においてァミノ基に結合してい るァミノ基以外の部分の基を意味する。
なお、 キラルなアミンを適宜選択することにより、 化合物 〔V〕 力、、 化合物 〔 V〕 の鏡像体かを得ることができる。 反応に用いる適当な溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 n—プ 口ピルアルコール、 イソプロピルアルコール、 n —ブチルアルコール、 tーブチ ルアルコール等のアルコール系溶媒；ベンゼン、 トルエン、 へキサン、 キシレン 等の炭化水素系溶媒； ジェチルェ一テル、 し 2—ジメ トキシェタン、 テトラヒ ドロフラン、 ジグリム等のエーテル系溶媒； ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四 塩化炭素、 し 2—ジクロ口ェ夕ン等のハロゲン系溶媒： N， N—ジメチルホル 厶アミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ァセトニトリル、 アセトン、 水等の極性溶媒 或いはこれらの混合溶媒等が挙げられ、 好ましくはアルコール系溶媒であり、 よ り好ましくはイソプロピルアルコールである。
反応温度は 0〜 0 でが適当であり、 好ましくは 50〜100 °Cである。 反応時間 は 20〜30時間が好ましい。
結晶化に用いる適当な溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 n— ブロピルアルコール、 イソブロピルアルコール、 n —ブチルアルコール、 tーブ チルアルコール等のアルコール系溶媒：ベンゼン、 トルエン、 へキサン、 ヘプ夕 ン、 メチルシクロへキサン、 キシレン等の炭化水素系溶媒； ジェチルエーテル、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 テトラヒ ドロフラン、 ジグリム等のエーテル系溶媒 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 し 2—ジクロロェタン等のハロ ゲン系溶媒； St酸ェチル、 酢酸メチル、 酢酸ブチル等のエステル系溶媒； N, N ージメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ァセトニトリル、 アセトン、 水等の極性溶媒；或いはこれらの混合溶媒等が挙げられ、 好ましくは炭化水素系 溶媒、 又は炭化水素系溶媒とアルコール系溶媒の混合溶媒であり、 より好ましく はへキサンもしくはへブタンとイソプロピルアルコールからなる混合溶媒である c 工程 （4 ) ：キラル素子の除去
本工程は、 工程 （ 3 ) で得られた化合物 〔V〕 又はその镜像体を、 適当な条件 下、 キラル素子 （R 3 ) を除去することにより、 キラルな化合物 〔VI〕 又はその 鏡像体を得るものである。
除去条件はキラル素子の種類によって適宜選択されるが、 例えば R 3 が 1 -フ ュニルェチル基である場合、 適当な溶媒中、 水酸化パラジウム等の適当な触媒存 在下、 水素源存在下で接触還元することによりキラル素子は除去される。
この場合、 適当な触媒としては、 例えばパラジウム系触媒 （水酸化パラジウム —炭素、 パラジウム—炭素、 パラジウム一アルミナ等） 、 白金系触媒 （酸化白金 等） 、 ロジウム系触媒 （ロジウム—アルミナ等） 、 ルテニウム系触媒 （ルテニゥ ムーアルミナ等） 等が挙げられ、 好ましくはパラジウム系触媒であり、 より好ま しくは水酸化パラジウム一炭素である。
水素源としては、 例えば、 水素ガス、 ギ酸アンモニゥム、 ギ酸、 シクロへキサ ジェン等が挙げられ、 好ましくは水素ガスである。
適当な溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 n—プロピルアルコ ール、 イソブロピルアルコール、 n—ブチルアルコール、 t一ブチルアルコール 等のアルコール系溶媒：ベンゼン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素 系溶媒： ジェチルエーテル、 1 , 2 -ジメ トキシェタン、 テトラヒドロフラン、 ジグリム等のエーテル系溶媒； ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 し 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒；齚酸ェチル、 齚酸メチル、 齚酸ブチル 等のエステル系溶媒； N, N -ジメチルホルムアミ ド、 ギ酸、 酢酸、 水等の極性 溶媒；或いはこれらの混合溶媒等が挙げられ、 好ましくはアルコール系溶媒、 極 性溶媒、 アルコール系溶媒と極性溶媒の混合溶媒であり、 より好ましくはイソブ 口ビルアルコールと酢酸と水の混合溶媒である。
反応温度は 0〜100 でが適当であり、 好ましくは 20〜60でである。 反応時間は 5〜20時間が好ましい。
工程 （5 ) ： ァミノ基の保護
本工程は、 工程 （4 ) で得られた化合物 〔VI〕 又はその鏡像体に、 適当な条件 下、 R 4 に対応する酸ハライ ド又は酸無水物等を反応させることにより、 そのァ ミノ基を保護基 （R 4 ) によって保護し、 化合物 〔VI I 〕 又はその鏡像体を得る 工程である。
ァミノ保護基 （R 4 ) としては、 前述したものが挙げられる。 R * に対応する酸ハライ ドとしては、 R 4 に対応するものであれば特に限定さ れないが、 例えば、 ベンジルォキシカルボニルクロライ ド、 エトキンカルボニル クロライ ド等が挙げられる。 また、 R 4 に対応する酸無水物としては、 R 4 に対 応するものであれば特に限定されないが、 例えば、 ジー t 一プチルジカーボネー ト、 ジー （2 , 2 , 2— トリクロ口— t 一プチル） ジカーボネート等が挙げられ る。
適当な溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 n—プロビルアルコ —ル、 イソプロピルアルコール、 n—ブチルアルコール、 t 一ブチルアルコール 等のアルコール系溶媒；ベンゼン、 トルエン、 へキサン、 キンレン等の炭化水素 系溶媒； ジェチルェ一テル、 し 2—ジメ トキシェタン、 テトラヒ ドロフラン、 ジグリム等のエーテル系溶媒； ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 し 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒；酢酸ェチル、 酢酸メチル、 酢酸ブチル 等のエステル系溶媒； N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ァセトニトリル、 アセトン、 水等の極性溶媒；或いはこれらの混合溶媒等が挙げ られ、 好ましくはエステル系溶媒と水との 2層系であり、 より好ましくは酢酸ェ チルと水との 2層系である。
反応温度は 0 〜100 てが適当であり、 好ましくは 20〜60'Cである。 反応時間は 2 〜 1 0時間が好ましい。
工程 （ 6 ) ： 7員環から 5員環への異性化
本工程は、 適当な溶媒中、 適当な酸により、 化合物 〔V【【 〕 又はその鏡像体の 7員環部分を、 より熱力学的に有利な 5員環構造に異性化させることにより、 化 合物 〔νπ ι〕 又はその鏡像体を得る工程である。
適当な酸としては、 例えば、 硫酸、 塩酸、 硝酸等の無機酸：酢酸、 トリフルォ 口酢酸、 メタンスルホン酸、 ρ— トルエンスルホン酸、 ρ— トルエンスルホン酸 ピリジニゥ厶、 ベンゼンスルホン酸、 カンファースルホン酸等の有機酸等が挙げ られ、 好ましくは有機酸であり、 より好ましくは ρ— トルエンスルホン酸ピリジ ニゥムである。 適当な溶媒としては、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の 炭化水素系溶媒： ジェチルエーテル、 し 2—ジメ トキシェタン、 テトラヒ ドロ フラン、 ジグリム等のエーテル系溶媒； ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化 炭素、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒；酢酸ェチル、 酢酸メチル、 酢酸ブチル等のエステル系溶媒： N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスル ホキシド、 ァセトニトリル、 アセ トン等の極性溶媒；或いはこれらの混合溶媒等 が挙げられ、 好ましくは極性溶媒であり、 より好ましくはアセトンである。
反応温度は 0〜100 でが適当であり、 好ましくは 20〜50 である。 反応時間は 2〜 6時間が好ましい。
工程 （7 ) ：水酸基のチォエーテル化
本工程は、 化合物 〔νπ【〕 又はその鏡像体を、 適当な塩基の存在下、 適当な溶 媒中、 ハロゲン化剤又はスルホニル化剤と反応させることによって、 その水酸基 を適当な脱離基に置換し、 これを単離、 或いは単離することなく、 適当な塩基の 存在下、 所望の R 5 S H 〔式中、 R 5 は前記と同じである〕 で示されるメルカブ タン類と反応させることにより、 化合物 〔IX〕 又はその鏡像体を得るものである。 適当な脱離基としては、 例えば、 塩素、 臭素、 ヨウ素等のハロゲン ； メタンス ルホニルォキシ、 トリフルォロメタンスルホニルォキシ、 ベンゼンスルホニルォ キシ、 トルエンスルホニルォキン、 カンファースルホニルォキシ基等のスルホ二 ルォキシ基等が挙げられ、 好ましくはスルホニルォキシ基であり、 より好ましく はメタンスルホニルォキシ基である。
ゾヽロゲン化剤としては、 例えば、 三塩化リン、 ォキシ塩化リン、 三臭化リン、 塩化チォニル、 五塩化リン等の通常のハロゲン化剤を使用することができる。 スルホニル化剤としては、 例えば、 メタンスルホニルクロライ ド、 ベンゼンス ルホニルクロライ ド、 トルエンスルホニルクロライ ド、 カンファースルホニルク 口ライ ド等のスルホニルクロライ ド； メタンスルホン酸無水物、 トリフルォロメ タンスルホン酸無水物等のスルホン酸無水物等が挙げられ、 好ましくはスルホ二 ルクロライ ドであり、 より好ましくはメタンスルホニルクロライ ドである。 適当な塩基としては、 例えば、 ピリジン、 ルチジン、 ピコリン、 トリェチルァ ミ ン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ジメチルァミノピリジン、 D B U ( 1. 8 -ジ ァザビシクロ [5. 4. 0]-7-ゥンデセン） 、 D B N ( 1 , 5-ジァザビシクロ [4. 3. 0]-5- ノネン） 等の有機塩基等が挙げられ、 好ましくはピリジン、 トリェチルァミンで あり、 より好ましくはトリエチルァミンである。
適当な溶媒としては、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 へキサン、 キンレン等の 炭化水素系溶媒； ジェチルエーテル、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 テトラヒドロ フラン、 ジグリム等のエーテル系溶媒； ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化 炭素、 1 , 2 —ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒；醉酸ェチル、 酢酸メチル、 酢酸ブチル等のエステル系溶媒； N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスル ホキシド、 ァセトニトリル、 アセトン等の極性溶媒；或いはこれらの混合溶媒等 が挙げられ、 好ましくは極性溶媒であり、 より好ましくは N, N—ジメチルホル 厶ァミ ドである。
所望のメルカブタン類としては、 メルカブト基を有するものであればいかなる ものでもよく、 例えば、 チオフヱノール、 トルエンチオール等の置換されていて もよいァリ一ルメルカブタン類； メチルメルカブタン、 ェチルメルカブタン、 ブ 口ピルメルカブタン、 イソプロピルメルカブタン、 プチルメルカブタン、 イッブ チルメルカブタン、 s—ブチルメルカブタン、 t —ブチルメルカブタン等の置換 されていてもよいアルキルメルカブタン類；ベンジルメルカブタン、 フエネチル メルカブ夕ン、 ナフチルメチルメルカブ夕ン等の置換されていてもよいァラルキ ルメルカブタン類； ビニルメルカブタン、 ァリルメルカブタン等の置換されてい てもよぃァルケ二ルメルカブ夕ン類等が举げられる。 好ましくはァリールメルカ ブタン類であり、 より好ましくはチオフェノールである。
所望のメルカブタン類との反応に用いられる適当な塩基としては、 例えば、 ピ リジン、 ルチジン、 ピコリン、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミ ン、 ジメチルァミノピリジン、 D B U、 D B N等の有機塩基；水酸化リチウム、 水酸 化ナトリウム、 水酸化力リゥム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リウム、 炭酸 ナトリウム、 炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられ、 好ましくは無機塩基であ り、 より好ましくは炭酸カリウムである。
反応温度は 0〜100 でが適当であり、 好ましくは 0〜50eCである。 反応時間は 5〜2 0時間が好ましい。
工程 （ 8 ) ·. ジオール保護基の除去
本工程は、 適当な酸の存在下に、 適当な溶媒中、 化合物 〔IX〕 又はその鏡像体 のァセタール或いはケタール部分を加水分解し、 ジオール体 〔X〕 又はその鏡像 体を得る工程である。
適当な酸としては、 例えば、 塩酸、 硫酸、 硝酸等の無機酸： St酸、 トリフルォ 口酢酸、 ベンゼンスルホン酸、 ρ— トルエンスルホン酸、 カンファースルホン酸 等の有機酸等が举げられ、 好ましくは無機酸であり、 より好ましくは塩酸である。 適当な溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 プロピルアルコール、 イソプロピルアルコール、 n—ブチルアルコール、 イソブチルアルコール、 s— ブチルアルコール、 t 一ブチルアルコール等のアルコール系溶媒； ジェチルエー テル、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 テトラヒドロフラン、 ジグリム等のエーテル 系溶媒； N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ァセトニトリ ル、 アセトン、 水等の極性溶媒；或いはこれらの混合溶媒等が挙げられ、 好まし くはアルコール系溶媒であり、 より好ましくはメタノールである。
反応温度は 0〜100 でが適当であり、 好ましくは 20〜80eCである。 反応時間は 3 0分間〜 2時間が好ましい。
工程 （ 9 ) ：第一級水酸基の保護並びに第二級水酸基の脱雜基への誘導
本工程は、 塩基の存在下、 適当な溶媒中、 R e に対応する酸ハロゲン化物或い は酸無水物等と反応させることにより、 化合物 〔X〕 又はその鏡像体の第一級水 酸基を保護基 （R e ) で保護し、 これを単離、 或いは単雜することなく、 さらに スルホニル化剤と反応させることにより、 同じく第二級水酸基を脱雜基 （0 Z ) に誘導し、 化合物 〔XI〕 又はその鏡像体を得る工程である。
適当な塩基としては、 例えば、 ピリジン、 ルチジン、 ピコリン、 トリェチルァ ミ ン、 ジイソプロビルェチルァミ ン、 ジメチルアミノビリジン、 D B U、 D B N 等の有機塩基；水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸水素 ナトリゥム、 炭酸ナトリゥ厶、 炭酸力リウ厶等の無機塩基等が举げられ、 好まし くは有機塩基であり、 より好ましくはトリェチルアミ ンである。
適当な溶媒としては、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 へキサン、 キンレン等の 炭化水素系溶媒； ジェチルエーテル、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 テトラヒ ドロ フラン、 ジグリム等のエーテル系溶媒； ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化 炭素、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒；酢酸ェチル、 B酸メチル、 酢酸ブチル等のエステル系溶媒； N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスル ホキシド、 ァセトニトリル、 アセ トン等の極性溶媒；或いはこれらの混合溶媒等 が挙げられ、 好ましくはエーテル系溶媒であり、 より好ましくはテトラヒドロフ ランである。
水酸基の保護基 （R 8 ) としては、 前述したものが举げられる。
保護基の導入剤としては、 R 6 に対応する酸ハロゲン化物或いは酸無水物等が 举げられ、 保護基の種類により適宜選択される。 例えば、 エステル系保護基の場 合には、 相当するカルボン酸の無水物もしくは酸塩化物等が举げられ、 例えば塩 化 p—二トロベンゾィル等が好ましく用いられる。
脱雠基 （O Z ) としては、 前述のように、 トシルォキシ基 （p — トルエンスル ホニルォキシ基） 、 プロシルォキシ基 （p —ブロムベンゼンスルホニルォキシ基） メシルォキシ基 （メタンスルホニルォキシ基） 、 ベンゼンスルホニルォキシ基、 カンファースルホニルォキシ基、 トリフィルォキシ基 （トリフルォロメ夕ンスル ホニルォキシ基） 等のスルホン酸誘導体等が挙げられ、 好ましくはメシルォキシ 基 （メタンスルホニルォキシ基） である。
スルホニル化剤としては、 例えば、 メタンスルホニルクロライ ド、 ベンゼンス ルホニルクロライ ド、 トルエンスルホニルクロライ ド、 カンファースルホニルク 口ライ ド等のスルホニルクロライ ド； メタンスルホン酸無水物、 トリフルォロメ 夕ンスルホン酸無水物等のスルホン酸無水物等が挙げられ、 好ましくはスルホ二 ルクロライ ドであり、 より好ましくはメタンスルホニルクロライ ドである。
反応温度は 0〜20eCが適当であり、 好ましくは 0〜10°Cである。 反応時間は 1 〜 5時間が好ましい。
工程 （ 1 0 ) ：エポキシ化
本工程は、 化合物 〔XI〕 又はその鏡像体を適当な溶媒中、 適当な塩基で処理し て、 第一級水酸基の脱保護とエポキシ化を同時に行い、 化合物 〔XI I 〕 又はその 鏡像体に導く ものである。
適当な塩基としては、 例えば、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力 リウ厶、 水酸化カルシウム、 水酸化バリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリゥム、 炭酸カルシウム等の無機塩基； ナトリゥムメ トキシド、 ナ トリウムエトキンド、 カリウム t -ブトキシド等のアルコキシド類等の有機塩基 等が挙げられ、 好ましくは無機塩基、 より好ましくは水酸化カリウムである。 適当な溶媒としては、 使用する塩基により適宜選択されるが、 例えば、 メ夕ノ ール、 エタノール、 n—ブロピルアルコール、 イソプロビルアルコール、 n—ブ チルアルコール、 t—ブチルアルコール等のアルコール系溶媒： ジェチルエーテ ル、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 テトラヒドロフラン、 ジグリム、 1 , 4ージォ キサン等のエーテル系溶媒； N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキ シド、 ァセトニトリル、 アセトン、 水等の極性溶媒；或いはこれらの混合溶媒等 が挙げられ、 好ましくはエーテル系溶媒と水からなる混合溶媒であり、 より好ま しくはし 4一ジォキサンと水からなる混合溶媒である。
反応温度は 0〜30'Cが適当であり、 好ましくは 0〜20eCである。 反応時間は 3 0分間〜 5時間が好ましい。
工程 （ 1 1 ) ： アミンによるエポキシ開環反応とァミノ保護基の除去
本工程は、 化合物 〔XI I 〕 又はその鏡像体を適当な溶媒中、 了ミ ン 〔ΧΠ Ι〕 と 反応させてエポキシ環を開環させ、 このものを単離、 或いは単雜することなく、 ァミノ保護基 （R 4 ) を除去し、 化合物 〔XIV 〕 又はその鏡像体を得る工程であ 「ァミ ン」 としては、 窒素上に少なく とも一- 3の水素原子を有するァミ ンであ ればいかなるものでも用いることが可能である。 例えば、 アンモニア、 メチルァ ミ ン、 ェチルァミ ン、 ブロピルァミン、 ィソブロピルァミ ン、 ァニリン、 ァニシ ジン、 ジメチルァミ ン、 ジェチルァミ ン、 ジブ口ピルァミ ン、 ジイソプロピルァ ミ ン、 メチルェチルァミ ン、 メチルイソプロピルァミ ン、 メチルァニリン、 ピロ リジン、 ピぺリジン、 デカヒドロイソキノ リン、 （ 3 S , 4 a S , 8 a S ) —デ カヒ ドロイソキノ リン一 3—力ルボン酸 t 一ブチルアミ ド等が挙げられる。 適当な溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 n—プロピルアルコ ール、 イソプロピルアルコール、 n—ブチルアルコール、 t—ブチルアルコール 等のアルコール系溶媒；ベンゼン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素 系溶媒； ジェチルエーテル、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 テトラヒ ドロフラン、 ジグリム等のエーテル系溶媒； ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 し
2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒： N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメ チルスルホキシド、 ァセトニトリル、 アセトン、 水等の極性溶媒；或いはこれら の混合溶媒等が挙げられ、 好ましくはアルコール系溶媒であり、 より好ましくは ィソプロピルアルコールである。
ァミンによる開環反応の反応温度は 0〜100 °Cが適当であり、 好ましくは 50〜 80eCである。 反応時間は 1〜10時間が好ましい。
ァミノ保護基 （R 4 ) の除去法は、 保護基の種類により適宜選択されるが、 例 えば保護基が t 一ブトキシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボニル基等のカル バメート類である場合には、 適当な溶媒中、 適当な塩基で処理することにより、 脱保護することができる。
適当な塩基としては、 例えば、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力 リウム、 水酸化カルシウム、 水酸化バリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸カルシウム等の無機塩基；ナトリウムメ トキシド、 ナ トリウムエトキシド、 カリウム t 一ブトキシド等のアルコキシド類、 アンモニア、 メチルァミ ン、 ェチルァミン、 ジメチルァミ ン、 ジェチルァミン等の有機塩基等 が举げられ、 好ましくは無機塩基であり、 より好ましくは水酸化カリウムである。 適当な溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 n—プロピルアルコ ール、 イソプロピルアルコール、 n—ブチルアルコール、 t一ブチルアルコール 等のアルコール系溶媒；ベンゼン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素 系溶媒； ジェチルエーテル、 1， 2—ジメ トキシェタン、 テトラヒドロフラン、 ジグリム等のエーテル系溶媒： N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホ キシド、 ァセトニトリル、 アセトン、 水等の極性溶媒：或いはこれらの混合溶媒 等が挙げられ、 好ましくはアルコール系溶媒と水からなる混合溶媒であり、 より 好ましくはィソプロピルアルコールと水からなる混合溶媒である。
反応温度は 0〜100 でが適当であり、 好ましくは 50〜80°Cである。 反応時間は 5〜2 0時間が好ましい。
工程 （ 1 2 ) ： アミノ基の修飾
本工程は、 適当な塩基の存在下、 適当な溶媒中、 所望のァシル化剤で、 化合物 〔XIV 〕 又はその鏡像体のアミノ基をァシル化し、 必要に応じて R 9 上の保護基 を脱保護し、 化合物 〔XV〕 又はその鏡像体を得る工程である。
適当な塩基としては、 例えば、 ピリジン、 ルチジン、 ピコリン、 トリェチルァ ミン、 ジイソプロピルェチルァミ ン、 ジメチルァミノピリジン、 D B U、 D B N 等の有機塩基：水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム、 炭酸水素 ナトリゥ厶、 炭酸ナトリゥム、 炭酸力リウ厶等の無機塩基等が挙げられ、 好まし くは無機塩基であり、 より好ましくは炭酸水素ナトリウムである。
ァシル化剤としては、 第一級ァミノ基と反応するものであればいかなるもので もよく、 例えば、 無水 it酸、 無水ピバル酸等の置換されていてもよいアルキル力 ルボン酸無水物：無水安息香酸、 無水トルィル酸等の置換されていてもよいァリ —ルカルボン酸無水物；塩化ァセチル、 塩化ビバロイル等の置換されていてもよ いアルキルカルボン酸塩化物；塩化べンゾィル、 塩化トルオイル等の置換されて いてもよいァリ一ルカルボン酸塩化物；置換されていてもよいへテロァリ一ルカ ルボン酸無水物、 置換されていてもよいへテロアリールカルボン酸塩化物：置換 されていてもよいァラルキルカルボン酸無水物、 置換されていてもよいァラルキ ルカルボン酸塩化物；置換されていてもよいへテロアリールアルキルカルボン酸 無水物、 置換されていてもよいへテロアリールアルキルカルボン酸塩化物等が举 げられる。 また、 3—ァセトキシー 2—メチルベンゾイルクロリ ド等の保護基を 有する酸クロリ ド等も用いることができる。
適当な溶媒としては、 用いられる塩基の種類により適宜選択されるが、 例えば、 メタノール、 エタノール、 n—プロピルアルコール、 イソプロピルアルコール、 n一ブチルアルコール、 t一ブチルアルコール等のアルコール系溶媒： ベンゼン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系溶媒； ジェチルエーテル、 1 , 2 ージメ トキシェタン、 テトラヒドロフラン、 ジグリム等のエーテル系溶媒； ジク ロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 し 2—ジクロロェタン等のハロゲン 系溶媒：酢酸ェチル、 醉酸メチル、 酢酸ブチル等のエステル系溶媒： N， N—ジ メチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ァセトニトリル、 アセトン、 水等 の極性溶媒：或いはこれらの混合溶媒等が挙げられ、 好ましくはエステル系溶媒 と水との 2層系であり、 より好ましくは酢酸ェチルと水との 2層系である。
反応温度は 0〜20°Cが適当であり、 好ましくは 0〜10°Cである。 反応時間は 3 0分間〜 3時間が好ましい。
また、 上記ァシル化剤中に保護基が存在する場合、 その保護基を脱保護するこ ともできる。
脱保護法は、 保護基の種類により適宜選択されるが、 例えば、 ァシル化剤とし て 3—ァセトキシー 2—メチルベンゾイルクロリ ドを用いた場合、 保護基のァセ チル基は、 適当な溶媒中、 適当な塩基で処理することにより除去することができ o
なお、 保護基としては、 例えば、 ァセチル基、 ビバロイル基、 ベンゾィル基、 トリクロロアセチル基、 トリフルォロアセチル基等が挙げられる。
適当な塩基としては、 例えば、 アンモニア、 メチルァミ ン、 ェチルァミ ン、 ジ メチルァミン、 ジェチルァミ ン等のアミ ン類等の有機塩基：水酸化リチウム、 水 酸化ナトリウム、 水酸化力リウ厶、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸 力リウ厶等の無機塩基等が举げられ、 好ましくはァミ ン類であり、 より好ましく はァンモニァである。
適当な溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 n—プロピルアルコ ール、 イッブ口ピルアルコール、 n—プチルアルコール、 t一ブチルアルコール 等のアルコール系溶媒；ベンゼン、 トルエン、 へキサン、 キンレン等の炭化水素 系溶媒； ジェチルエーテル、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 テトラヒドロフラン、 ジグリム等のエーテル系溶媒； ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒；酢酸ェチル、 齚酸メチル、 酢酸ブチル 等のエステル系溶媒： N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ァセトニト リル、 アセトン、 水等の極性溶媒：或いはこれらの混合溶媒等が挙げ られ、 好ましくはアルコール系溶媒であり、 より好ましくはメタノールである。 反応温度は 0〜100 eCが適当であり、 好ましくは 20〜50°Cである。 反応時間は 1〜5時間が好ましい。
なお、 上記化合物 〔XV〕 および各種中間体化合物の鏡像体は、 工程 （3 ) によ り得られた化合物 〔V〕 の鏡像体を用いて上記と同様の反応を行うこと等により 得ることができる。
上記のようにして合成される化合物 〔XV〕 および各種中間体化合物およびその 鏡像体は、 公知の分離精製手段、 例えば、 濃縮、 抽出、 クロマトグラフィー、 再 沈殿、 再結晶等の手段を適宜施すことにより、 任意の純度のものとして採取する ことができる。
また、 上記化合物 〔XV〕 および各種中間体化合物およびその各種異性体の塩は、 公知の方法により製造することができる。
以下、 実施例により本発明を具体的に述べるが、 本発明はこれらによって限定 されるものではない。
なお、 実施例をフローで示せば下記の通りである。
Figure imgf000038_0001
〔8〕 〔9〕 〔10〕
CONHBu-t
〔13〕 工程 （ 1 1 )
Figure imgf000038_0002
〔12〕
Figure imgf000038_0003
〔式中、 Phはフエニル基、 A cはァセチル基、 C b zはべンジルォキシカルボ ニル基、 M sはメタンスルホニル基、 B u-tは t一ブチル基である〕
参考例 1 ：化合物 〔 2〕 の製造 （工程 1 )
(z) — 2—ブテン— 1, 4ージオール （化合物 〔 1〕 ； 2 1 1. 4 g, 2. 4mo l ) 及び 2, 2—ジメ トキシプロパン （ 5 90. 2 m l , 4. 8mo 】） の混合物に、 P—トルエンスルホン酸 · 1水和物 （3 Omg) を加えた。 得られ た溶液を常圧下で蒸留することにより、 無色透明液伏の 2 , 2—ジメチルー 4， 7—ジヒドロ— 1 , 3—ジォキセピン （化合物 〔2〕 ； 24 5 g， 収率 8 0 %) を得た。
沸点 140-145°C/760mmHg
Ή-NMR (CDC 13 , 3 0 0MHz) δ ： 5.67(diffused s,2H),
4.26(diffused s.4H), 1.44(s.6H)
参考例 2 ：化合物 〔 3〕 の製造 （工程 2 )
2, 2—ジメチルー 4, 7—ジヒドロー 1 , 3—ジォキセピン （化合物 〔2〕 9 4. 0 g, 0. 734 mo 1 ) 、 メタノール （220 m 1 ) 及びァセトニトリ ル （ 1 1 6mし 2. 2 Om 0 1 ) を混合し、 6 0°Cに加温した。 本液に 3 0 % の過酸化水素水 （208 m l , 1. 8 4mo 1 ) を 6 0〜7 0°Cにて 1. 5時間 かけて滴下した。 この時、 同時に 1 M水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、 反応系 内が pH 9. 1〜9. 6となるよう調製した。 過酸化水素水の滴下終了後、 更に
1 M水酸化ナトリウム水溶液の滴下を継続し、 pH 9. 1〜9. 6、 5 0〜70 °Cに保ち、 1. 5時間撹拌した。 混合物を室温まで冷却し、 飽和食塩水 （220 m 1 ) にて希釈し、 クロ口ホルムにて抽出 （ 1 8 0m l x i、 9 Om 1 x 2) し た。 有機層を合わせ、 亜硫酸水素ナトリゥム水溶液 （ 30 0 m l , 1 5 g) にて 洗浄し、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒を溜去後、 残渣を蒸留し、 無色透 明液状の 4， 4 -ジメチル - 3, 5, 8—トリオキサビンクロ 〔5. 1. 0〕 ォ クタン （化合物 〔3〕 ; 86. 7 g, 収率 82%) を得た。
沸点 70-74eC/17mmHg Ή-NMR (CDC 1 3 , 3 0 0 MHz) δ : 4.08-3.97(m.4H), 3.22-3.18(m.2H). 1.37(s,3H), 1.32(s, 3H)
参考例 3 ：化合物 〔 5〕 の製造 （工程 3 )
上記によって得られた 4, 4一ジメチルー 3, 5, 8 - トリオキサビシクロ 〔 5. 1. 0〕 オクタン （化合物 〔3〕 ； 1 2 g, 0. 9 8 8 mo l ) 及び （R) 一 1 一フエニルェチルァミ ン （化合物 〔4〕 ； 1 2 0 g, 0. 9 8 8mo l ) を イソプロピルアルコール （ 4 0 0 m l ) に溶解し、 この混合液を 2 4時間加熱還 流後、 3 6 6 gになるまで濃縮した。 残渣にへキサン （4 0 0 m 1 ) を加え、 5 °Cにて 1時間撹拌した。 析出した結晶を濾取し、 へキサンにて洗浄後、 乾燥する ことにより無色結晶の （ 5 R, 6 S) - 2, 2 -ジメチルー 6— 〔 （R) — 1 — フエニルェチルァミノ〕 — 1 , 3—ジォキセパン一 5—オール （化合物 〔 5〕 ； 9 4. 0 g, 収率 3 6 %) を得た。
融点 108-108.5eC
•H-NMR (CDC 13 , 3 0 0 MHz) <5 : 7.33-7.22(m.5H).
3.95(q.1H. J=6.5Hz). 3.75(dd.1H. J=l.8, 12.1Hz), 3.74(dd.1H. J=2.0, 12.5Hz), 3.52(dd, 1H. J=5.5, 12.5Hz). 3.48(ddd， 1H. J=0.5， 5.9, 12.1Hz).
3.37(dt,lH, J=1.4,5.6Hz). 2.44(br s.1H). 2.34(dt.1H, J=1.7.5.5Hz).
1.34(d.3H. J=6.5Hz). 1.34(s.3H). 1.31(s.3H)
I R (KB r ) ： 3406, 2590, 1452, 1374. 1219, 1072, 1052, 841, 758, 696 cm"1
〔ひ〕 D 5 ： +91.0。 (cl.00, MeOH)
元素分析 （C15H23N03 ) ：
理論値： C.67.90;H.8.74;N, 5.28. 測定値： C.67.90;H.9.01;N.5.31.
参考例 4 ：化合物 〔 6〕 の製造 （工程 4 )
2 0 %水酸化パラジウム—炭素 （5 0 %ウエッ トタイプ， 9. 2 0 g) をイソ プロピルアルコール （ 5 5 0 m 1 ) に懸濁し、 （ 5 R, 6 S) - 2, 2—ジメチ ルー 6— C (R) — 1 一フエニルェチルァミノ〕 一 1 , 3—ジォキセパン一 5 - オール （化合物 〔5〕 ： 9 2. 0 g, 3 7, 7mmo 1 ) 及び酢酸 （2 0. 8m 1 , 3 7. 7mm ο 1 ) を加えた。 混合液を室温、 水素雰囲気下 （ 3. 0 a t m) にて 8時間撹拌した。 その後、 触媒をセライ ト濾過により取り除き、 液を 1 0 5 gになるまで濃縮した。 残渣にへキサン （4 00m l ) を加え、 得られた懸濁 液を撹拌することにより、 薄片結晶が析出した。 結晶を據取し、 乾燥することに より無色結晶の （5 R, 6 S) — 6—ァミノ - 2, 2—ジメチルー し 3—ジォ キセパン一 5—オール St酸塩 （化合物 〔6〕 ; 76. 6 g, 収率 1 0 0%) を 得た。
融点 133-134°C
1H— NMR (CD C 1 a , 3 0 0 MHz) <5 : 3.84Cdd.1H. J=2.5.12.7Hz), 3.74(dd.1H, J=2.5, 12.5Hz)， 3.67-3.53(m.3H). 2.98(dt. J=2.4.6.5Hz).
1.91(s,3H)， 1.33(s.6H)
I R (KB r ) : 3178， 2993, 1617, 1561, 1525, 1409. 1385, 1223. 1087, 1031， 846 cm"1
(a) D 25 ： +29.6。 (cl.05. MeOH)
元素分析 （Cs HI8N06 ) ：
理論値： 48.86:H.8.66;N， 6.33. 測定値： C.48.98 ;H, 8.70 :N.6.36.
実施例 1 ：化合物 〔 7〕 の製造 （工程 5 )
( 5 R, 6 S) — 6—アミ ノー 2, 2—ジメチルー 1 , 3—ジォキセパン一 5 一オール 齚酸塩 （化合物 〔6〕 ; 2 9. 0 g, 0. 1 3 1 mo l ) と炭酸水素 ナトリウム （ 3 3. 0 g, 0. 39 3 mo 1 ) を、 水 （ 1 5 0m 1 ) 及び酢酸ェ チル （5 0m l ) から成る懸濁液に撹拌しながら加えた。 この混合物に、 撹拌し ながらクロ口炭酸べンジル （ 1 8. 7m l, 0. 1 3 1 m 0 1 ) の St酸ェチル （
50m 1 ) 溶液を滴下し、 室温で 6時間撹拌した。 有機層を分離し、 0. 5Mク ェン酸水溶液 （3 0m l ) 、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （ 3 0m l ) 及び飽 和食塩水 （30m l ) で順次洗浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶液を 減圧溜去することにより （5R, 6 S) 一 6—べンジルォキシカルボニルァミノ _ 2， 2—ジメチルー 5—ヒ ドロキシ一 し 3—ジォキセパン （化合物 〔7〕 ； 3 8. 5 g, 収率 9 9. 5%) を無色油伏物質として得た。
Ή-NMR (CDC 1 3 , 3 0 ΟΜΗζ) δ 7.4-7.3(m, 5H).
5.39(brd. d. IH). 5.13(d. J=12.1Hz. IH). 5.07(d, J=12.1Hz, IH).
3.99(d. J=12.7Hz. IH). 3.79(d. J=12.9Hz. IH). 3.8- 3.6(m, 2H), 3.57(m. IH), 3.49(ddd, J=12.8.2.8, 1.8Hz. IH), 2.73(brd. s. IH), 1.34(s.3H), 1.32(s,3H)
I R (n e a t ) : 3334, 2942, 1703. 1508. 1454. 1376, 1288, 1218, 1157, 1049, 854 cm"1
ia) D 25 ： +38.8' (cl.45, MeOH)
MS (FAB) ： m/z 296[M+H]+ , 測定値： 296.1501, 理論値： 296, 1498 示性式： C,5H22N〇5
実施例 2 ： 化合物 〔 8〕 の製造 （工程 6 )
( 5 R, 6 S) — 6—べンジルォキシカルボニルアミノー 2, 2—ジメチルー
5—ヒ ドロキシー 1， 3—ジォキセパンの粗生成物 （化合物 〔7〕 ; 3 8. 5 g) をァセトン （ 2 0 0 m l ) に溶解し、 ρ—トルエンスルホン酸ピリジニゥム （ 1.
3 1 g, 5. 2mmo 1 ) を加えた。 混合液を 5 0〜5 5°Cで 4時間加温した。 室温まで冷却した後、 トルエン （4 0 0m l ) と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
( 1 0 0m l ) を加え、 有機層を分離後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （ 1 0
0m l ) 及び水 （ 1 0 0m l ) で順次洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧濃縮することにより （2 S) — 2—べンジルォキシカルボニルアミノー 2— [
( R) - 2, 2—ジメチルー し 3—ジォキソラン一 4一ィル] エタノール （ 化合物 〔8〕 ; 3 6. 0 g, 収率 9 4 %) を得た。
Ή-NMR (CDC 13 , 3 0 ΟΜΗ ζ) δ ： 7.5-7.2(m, 5Η).
5.32(brd.d. IH). 5.15(d, J=12.2Hz， IH), 5.09(d,J=12.2Hz. IH). 4.4-4.3(m. IH), 4.05(t. J=7.5Hz. IH), 3.9-3.6 (m.4H). 2.54(bs, IH). 1.42(s,3H), 1.35(s.3H)
I R (n e a t) ： 3440. 2985, 2938. 2885, 1703. 1530. 1454. 1372. 1250. 1216， 1156. 1069. 856 cm"1
4 o 〔α〕 D 2 ： -23.5。 (cl.02, eOH)
MS (FAB) ： m/z 296[M+H]+ , 測定値： 296.1491, 理論値： 296.1498 示性式： C 15H22N05
実施例 3 ： 化合物 〔9〕 の製造 （工程 7)
( 2 S) 一 2—べンジルォキシカルボニルアミノー 2— [ (4 R) — 2, 2— ジメチルー 1 , 3—ジォキソラン一 4一ィル] ェ夕ノ一ルの粗生成物 （化合物 〔 8〕 ： 3 6. 0 g) 及びトリェチルァミ ン （ 1 7. Om l , 0. 1 2 2mo 1 ) を N， N—ジメチルホル厶ァミ ド （ 3 6 0 m 1 ) に溶解し、 その溶液を 4 まで 冷却した。 この溶液に、 メタンスルホニルクロライ ド （9. 4 0m l , 0. 1 2 2mo 1 ) を 4〜1 2てにて滴下し、 滴下終了後、 4てにて 3 0分間撹拌した。 その後、 この混合物に炭酸力リウ厶 （3 3. 7 g, 0. 2 4 4mo l ) とチオフ ノール （ 1 2. 5m l , 0. 1 2 2mo 1 ) を窒素雰囲気下にて順次加え、 混 合液を室温にて 1 6時間撹拌した。 反応終了後、 混合液にトルエン （ 5 0 0 m l ) を加え、 水 （2 0 0 m 1 )、 1 0 %炭酸力リゥム水溶液 （ 1 5 0m 1 ) 、 飽和食 塩水 （ 1 5 Om 1 )、 0. 5Mクェン酸水溶液 （ 1 5 Om 1 ) 、 飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液 （ 1 5 0m l ) 及び飽和食塩水 （ 1 5 0m l ) にて順次洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧溜去し、 （ 1 R) — 1一ベンジルォキン カルボニルァミノ一 1一 [ ( 4 R) — 2, 2—ジメチルー 1 , 3—ジォキゾラン 一 4一ィル] 一 2—フエ二ルチオェタン （化合物 〔9〕 ; 4 5. O g, 収率 9 8 %) を油状物質として得た。
JH-NMR (CDC 1 a , 3 0 ΟΜΗζ) <5 ： 7.5- 7.0(m.10Η),
5.2-5.0(m, 3H). 4.50(td. J=6.9, 1.8Hz, 1H), 3.99(m.1H). 3.86(m.1H).
3.66(dd, J=8.1, 7.0Hz, 1H), 3.24(dd, J=13.8, 5.9Hz.1H).
3.04(dd, J=13.8.8.6Hz.1H). 1.42(s.3H). 1.30(s.3H)
MS (FAB) ： m/z 388[M+H]+ , 測定値： 388. 88， 理論値： 388.1583 示性式： C21H28N04 S
実施例 4 ：化合物 〔 1 0〕 の製造 （工程 8) ( 1 R) — 1—ベンジルォキシカルボニルァミノー 1— [ (4 R) — 2， 2— ジメチル一 1. 3 -ジォキフラン一 4—ィル] — 2—フエ二ルチオェタンの粗生 成物 （4 5. 0 g) をメタノール （ 3 6 Om 1 ) に溶解し、 0. 1 N塩酸 （ 9 0 m l ) を加えて 8 O'Cにて 1時間加熱した。 反応混合物を減圧濃縮後、 飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液 （ 1 0 0m 1 ) と水 （ 5 0m 1 ) を加え、 齚酸ェチル （ 4 0 Om 1 X 2) で抽出した。 得られた有機層を合わせ、 飽和食塩水 （ 1 0 Om 1 ) で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下溜去することにより （ 2 R, 3 R) — 3—べンジルォキシカルボニルアミノー 4—フエ二ルチオ一 し 2 一ブタンジオール （化合物 〔 1 0〕 ； 39. 0 g, 収率 9 4 を油状物質とし て得た。
Ή-NMR (CDC 13 , 3 0 0 MHz) 5 : 7.5-7.0(m.10H).
5.27(brd.d.1H), 5.09(s.2H), 4.01(m.1H). 3.86(m.1H). 3.6-3.4(m, 2H),
3.21(dd， J=13.7, 6.7Hz.1H)， 3.12(dd. J-13.7, 7.5Hz.1H). 2.62(brd. d.1H), 2.52(m, 1H)
実施例 5 ： 化合物 〔 1 1〕 の製造 （工程 9 )
( 2 R, 3 R) — 3—ベンジルォキシカルボニルアミノー 4—フエ二ルチオ一 1 , 2—ブタンジオール （化合物 〔 1 0〕 ； 3 9. 0 g) 及びトリェチルァミ ン (3 9. l m l , 0. 28 Om o 1 ) をテトラヒドロフラン （ 3 0 0 m 1 ) に溶 解し、 5°C以下に冷却した。 この溶液に塩化 p—ニトロベンゾィル （20. 8 g, 0. 1 1 2mo 1 ) を 3〜 1 0てにて加え、 氷冷下、 1時間撹拌した。 次に、 メ タンスルホニルクロライ ド （ 1 0. 4m l , 0. 1 3 5mo l ) を 2〜 1 2'Cに て滴下し、 混合液を引き続き氷冷下で 1時間撹拌した。 反応終了後、 不溶物を滤 別し、 醉酸ェチルにて洗浄した。 濂液と洗浄液を合わせ、 減圧濃縮し、 得られた 残渣を再び酢酸ェチル （ 3 0 0 m l ) に溶解した。 この溶液を水 （5 Om 1 ) 、 0. 5Mクェン酸水溶液 （5 Om l ) 、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （5 0 m 1 ) 及び飽和食塩水 （50m l ) で順次洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 得られた残淹をトルエン （40 0m l ) Zジィソプロピルエーテル ( 3 0 0 m l ) より再結晶することにより （2 R, 3 R) 一 3—ベンジルォキシ カルボニルァミノ一 4一フエ二ルチオ一 2—メタンスルホニルォキシー 1 一 （ 4 —ニトロべンゾィルォキシ） ブ夕ン （化合物 〔 1 1〕 ： 3 8. 6 g, 収率 5 1 %
( 5 R, 6 S) — 6—ァミノ一 2， 2—ジメチルー 5—ヒ ドロキン一 し 3—ジ ォキセパンから） を無色結晶として得た。
!H-NMR (CDC 13 , 3 0 0 MHz) (5 : 8.5-8.0(m.4H).
7.5-7.2(m.1 OH). 5.44(ddd, J=6.9.5.1.2.3Hz, 1H), 5. ll(s.2H).
5.09(brd. d.1H), 4.57(dd. J=12.0.6.9Hz.1H), 4.50(dd. J=12.0.5.1Hz, 1H), 4.21(m.1H), 3.25(dd. J=14.0, 6.2Hz, 1H), 3.05(s.3H).
3.05(dd.J=14.0.8.2Hz.1H)
1 R (KB r ) ： 3347. 1725, 1699. 1531, 1514. 1349. 1283, 1172, 1109, 1028. 925 cm"1
〔ひ〕 D 25 ： -14.0。 （cl.01, CHC )
元素分析 （C2eH2eN2 Os S2 ) ：
理論値： C.54.35:H.4.56;N.4.88. 測定値： C.54.49;H, 4.19:N,4.75.
実施例 6 ：化合物 〔 1 2〕 の製造 （工程 1 0 )
( 2 R, 3 R) — 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 4—フエ二ルチオ—
2—メタンスルホニルォキシ一 1 — ( 4一二ト口べンゾィルォキシ） ブ夕ン （化 合物 〔 1 1〕 ； 1 5. 0 g, 2 6. l mo l ) を 1， 4—ジォキサン （ 1 2 0m 1 ) に溶解し、 2N水酸化カリウム水溶液 （2 8. 7m l , 5 7. 4mmo 1 ) を加えた。 混合物を室温にて 1時間撹拌した後、 トルエン （ 2 0 0 m l ) を加え、 水 （2 0 0 m 1 ) 、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （ 2 0 0 m l ) 及び飽和食塩 水 （ 1 0 0m 1 ) で順次洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮するこ とにより （2 S， 3 R) 一 3—べンジルォキシカルボニルアミノー 4—フエニル チォ— 1 ーブテンォキシド （化合物 〔 1 2〕 ； 8. 4 3 g, 収率 9 8 を無色 油状物質として得た。
■H-NMR (CDC 13 , 3 0 Ο Ηζ) δ ： 7.5-7. Km, 10H). 5.2-5.0(m, 3H), 3.70(m.1H). 3.22(d, J=5.6Hz,2H), 2.99(ra.1H), 2.9-2.6(m， 2H)
1 R (K B r ) ： 3302. 1694， 1538, 1323. 1256. 1100. 1028. 1006. 882 cm一1 〔α〕 D 25 ： -26.2° (cl.01. CHC13 )
元素分析 （C18H1SN03 S) ：
理論値： C.65.63 :H.5.81； N.4.25. 測定値： C.65.36 ;H.5.85 :N.4.33.
実施例 7 ：化合物 〔 1 4〕 の製造 （工程 1 1 )
( 2 S, 3 R) — 3—べンジルォキシカルボニルァミノ— 4—フエ二ルチオ一 1 ーブテンォキシドの粗生成物 （化合物 〔 1 2〕 ； 8. 4 3 g) 及び （ 3 S, 4 a S， 8 a S) —デカヒドロイソキノ リン一 3—カルボン酸 t—ブチルアミ ド (化合物 〔 1 3〕 ； 4. 9 8 g, 2 0. 9mmo 1 ) をイソブロピルアルコール (7 0m l に溶解し、 7 0〜7 5 'Cにて 5時間加熱した。 続いて 2 N水酸化力 リウム水溶液 （5 2. 3m l , 1 0 4. 5 mm o 1 ) を加えてさらに 7 0〜 7 5 eCにて 1 5時間加熱した。 室温まで冷却した後、 トルエン （ 1 2 0m l ) を加え、 7j ( 1 2 0 m 1 ) で洗浄した。 有機層を 1 N塩酸 （ 8 0m l x し 4 0m 1 1 ) で抽出して得られた水溶液を合わせ、 これをトルエン （ 1 0 0m l X 3) で洗浄 した。 この水溶液を 5N水酸化カリウム水溶液で pH 1 2に調製した後、 トルェ ン （ 1 2 0m l ) で抽出し、 この有機層を飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシ ゥムにて乾燥後、 減圧濃縮することにより （3 S, 4 a S, 8 a S) - 2 - ( (
2 R, 3 R) 一 3—アミノー 2—ヒドロキシー 4—フエ二ルチオプチル） デカヒ ドロイソキノ リン一 3—力ルボン酸 t一ブチルアミ ド （化合物 〔 1 4〕 ； 9.
3 9 g, 収率 8 5 %) を無色油状物質として得た。
'H-NMR (CDC 13 , 3 0 0 MHz) (5 : 7.5-7. Km.5H).
6.05(brd.s.1H). 3.68 (m.1H), 3, 37(dd, J=13.0， 2.8Hz.1H), 3.02-2.88(m.2H), 2.83(dd. J=13.0.9.8Hz, 1H). 2.64(dd. J=13.2.5.1Hz.1H).
2.60(dd. J=8.0, 3.7Hz.1H). 2.30(dd. J=13.2, 6.6Hz.1H),
2.27(dd. J=11.8.3.3Hz, 1H), 1.32(s.9H). 2.0-l.0Cm.12H)
実施例 8 ： 化合物 〔 1 5〕 の製造 （工程 1 2 ) ( 3 S, 4 a S, 8 a S) - 2 - ( ( 2 R, 3 R) — 3—アミノー 2—ヒ ドロ キシ一 4一フエ二ルチオブチル） デカヒ ドロイソキノ リン一 3—力ルボン酸 t —プチルアミ ド （化合物 〔 1 4〕 ： 9. 3 9 g) と炭酸水素ナトリウム （ 4. 5 5 g, 5 4. 2mmo 1 ) を、 水 （4 Om 1 ) 及び酢酸ェチル （4 Om 1 ) の懸 濁液に加えた。 この懸濁液に、 3—ァセトキシー 2—メチルベンゾイルク口ライ ド （4. 3 7 g, 2 0. 6mmo 1 ) の酢酸ェチル （4 0m 1 ) 溶液を撹拌しな がら氷冷下にて滴下した。 氷冷下でさらに 1時間撹拌した後、 水 （ 2 Om 1 ) を 加え、 有機層を分離し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （2 0m l ) で洗浄した c 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧濃縮することにより、 （3 S, 4 a S， 8 a S) 一 2— [ ( 2 R, 3 R) — 3— （ 3—ァセトキシ— 2—メチルベンブイルァ ミノ） 一 2—ヒドロキシー 4一フエ二ルチオプチル] デカヒドロイソキノ リン一 3—力ルボン酸 t—ブチルアミ ド （ 1 2. 7 g, 収率 9 6 を無色ァモルフ ァスとして得た。
'H-NMR (CDC 13 , 3 0 0 MHz) 5 : 7.5-7. Km.8H).
7. l-7.0(m.1H), 5.51(brd.s.1H), 4.48(m.1H). 4.07(m.1H).
3.81(dd, J=13.7.9.2Hz, 1H). 3.41 (dd. J=13.7.4.7Hz, 1H)，
2.91(dd, J=11.7.2. OHz.1H), 2.56(dd. J=12.9.9.1Hz.1H), 2.44(m.1H),
2.32(s,3H)， 2.27(s.3H). 2.3-2. Km.2H), 1.99(m, 1H). 1.9-1. Km.11H),
1.07(s.9H)
得られた （ 3 S， 4 a S, 8 a S) - 2 - [ ( 2 R, 3 R) — 3— （3—ァセ トキシー 2—メチルベンゾィルァミノ） 一 2—ヒドロキシ一 4—フエ二ルチオブ チル] デカヒ ドロイソキノ リン一 3—力ルボン酸 t一ブチルアミ ド （ 1 2. 7 g) をメタノール （ 9 6m 1 ) に溶解し、 2 8 %アンモニア水 （2 4m l ) を加 えて 1. 5時間撹拌した。 生成した沈殿を濂取し、 メタノール （ 7 5m 1 ) /水 (2 5m l ) からなる混合溶液で洗浄した。 5 0°Cにて減圧乾燥することにより ( 3 S, 4 a S, 8 a S) - 2 - [ (2 R, 3 R) — 2—ヒドロキシー 3— ( 3 ーヒドロキシ一 2—メチルベンゾィルァミノ） — 4—フエ二ルチオブチル] デカ ヒドロイソキノ リン- 3—カルボン酸 t一ブチルアミ ド （化合物 〔 1 5〕 ； 8. 0 0 g, 収率 5 4 % : (2R, 3 R) —ベンジルォキシカルボニルアミノー 4一 フエ二ルチオ一 2—メタンスルホニルォキシ一 1一 （ 4一二トロべンゾィルォキ シ） ブタンから） を無色結晶として得た。
'H-NMR (CD3 OD, 3 0 Ο Ηζ) δ ： 7.49(m.2Η). 7.27(m, 2H), 7.17(m. IH). 7.01(m, IH). 6.90(m. IH), 6.79(m. IH), 4.43(m. IH). 4.06(m. IH), 3.54(dd.J=10.1, 3.5Hz. IH), 3.37(m. IH). 3.04(dd. J=8.7， 1.7Hz， IH).
2.60 (m, 2H), 2.24(s.3H), 2.17(m, 2H), 2.01(m. lH), 1.9- 1. l(m.11H),
1.17(s,9H)
実施例 9 ：化合物 〔 1 5〕 のメタンスルホン酸塩の製造
( 3 S, 4 a S, 8 a S) - 2 - [ ( 2 R, 3 R ) — 2—ヒ ドロキン一 3— ( 3—ヒ ドロキシー 2—メチルベンゾィルァミノ） 一 4—フエ二ルチオブチル] デ カヒ ドロイソキノ リン一 3—カルボン酸 t—ブチルアミ ド （化合物 〔 1 5〕 ； 7. 8 0 g, 1 3. 7mmo 1 ) をテトラヒドロフラン （4 0m 1 ) に懸濁し、 メタンスルホン酸 （0. 9 1 8m l , 1 4. 1 mm o 1 ) を加えて固体が完全に 溶解するまで撹拌した。 この混合液をメチルー t一ブチルエーテル （4 70m l ) 中に滴下した （5m lのテトラヒドロフランにて濯いだ） 。 滴下と同時に沈殿が 直ちに生じ、 滴下終了後も室温にて 2時間撹拌を継続した。 沈殿を滤取し、 メチ ルー t一プチルェ一テル （27m l ) にて洗浄、 6 5てにて 1昼夜減圧乾燥する ことにより、 （ 3 S, 4 a S, 8 a S) - 2 - [ (2 R, 3R) — 2—ヒドロキ シー 3— ( 3—ヒ ドロキシー 2—メチルベンブイルァミノ） 一 4一フエ二ルチオ ブチル] デカヒドロイソキノ リン— 3—力ルボン酸 t一ブチルアミ ド メタン スルホン酸塩 （8. 6 8 g. 収率 9 5 %) を無色固体として得た。
Ή-NMR (CD3 OD, 3 0 ΟΜΗζ) δ ： 7.93(brd. s. IH). 7.43(m. IH), 7.30 (m.2H). 7.22(m. IH). 7.03(t. J=5.9Hz. IH), 6.86(m.2H). 4.19(m. IH).
4.08(m. IH). 3.6Kdd.J=9.7, 1.3Hz. IH), 3.45(dd. J=10.4.2.6Hz. IH).
3.38(dd,J=9.8.2.9Hz, IH), 3.28(m. IH). 3.17(m. IH), 3.05(dd. J=10. 4, 7.7Hz. 1H), 2. 68(s, 3H). 2.26(s.3H). 2. 2-2. l (m， 12H), 1.30(s. 9H)
本発明の製造方法は、 従来の方法に比べて極めて簡便な方法であり、 しかも収 率よく効果的に、 化合物 〔XV〕 、 つまり H I Vプロテアーゼ阻害作用を有する化 合物 〔XV〖 〕 を含む化合物を製造することが可能である。 また、 本発明に係わる 新規中間体は、 上記化合物 〔XVI 〕 のみならず、 X線造影剤として有用な化合物 (例えば米国特許第 4 4 3 9 6 1 3号明細書中に記載の X線造影剤用化合物） 等 を製造するための中間体として極めて有益である。

Claims

請求の範囲
1. 一般式 〔VII 〕
CVII 〕
Figure imgf000050_0001
〔式中、 R1 及び R は同一又は異なっていてもよく、 それぞれ水素原子、 アル キル基又はァリール基であるか、 或いは R' と R2 が隣接する炭素原子と一緒に なってシクロアルキル環を形成してもよく、 R4 はァミノ保護基である〕 で示される （5R, 6 S) — 6—置換アミノー し 3—ジォキセパン— 5—才一 ル誘導体又はその鏡像体又はその塩。
2. 一般式 〔VIII〕
〔VIII〕
Figure imgf000050_0002
〔式中、 R1 及び R2 は同一又は異なっていてもよく、 それぞれ水素原子、 アル キル基又はァリール基であるか、 或いは R1 と R2 が隣接する炭素原子と一緒に なってシクロアルキル環を形成してもよく、 R4 はァミノ保護基である〕 で示される 1， 3—ジォキソラン一 4ーィルーエタノール誘導体又はその鏡像体 又はその塩。
3. 一般式 〔VU 〕 CVII 〕
Figure imgf000051_0001
〔式中、 R1 及び R2 は同一又は異なっていてもよく、 それぞれ水素原子、 アル キル基又はァリール基であるか、 或いは R1 と R2 が隣接する炭素原子と一緒に なってシクロアルキル環を形成してもよく、 R4 はァミノ保護基である〕 で示される （5R, 6 S) — 6—置換アミノー 1 , 3—ジォキセパン一 5—ォー ル誘導体又はその鏡像体を、 酸の存在下に、 5員環に異性化させることを特徴と する、 一般式 〔VIII〕
〔VIII〕
Figure imgf000051_0002
〔式中、 R1 R2 及び R4 は前記と同じである〕
で示される 1 3ージォキソラン— 4—ィル—エタノール誘導体又はその鏡像体 の製造方法。
4. 一般式 〔VI〕
〔VI〕
Figure imgf000051_0003
〔式中、 R1 及び R2 は同一又は異なっていてもよく、 それぞれ水素原子、 アル キル基又はァリール基であるか、 或いは!？1 と R2 が隣接する炭素原子と一緒に なってシクロアルキル環を形成してもよい〕 で示される （5R, 6 S) — 6—アミノーし 3—ジォキセパン一 5—オール誘 導体又はその鏡像体のアミノ基を保護し、 一般式 〔VII 〕
CVII 〕
Figure imgf000052_0001
〔式中、 R1 及び R2 は前記と同じであり、 R4 はァミノ保護基である〕 で示される （5R, 6 S) — 6—置換アミノー 1 , 3—ジォキセパン— 5—ォー ル誘導体又はその鏡像体又はその塩を製造した後、 これを酸の存在下、 5員環に 異性化させることを特徴とする、 一股式 〔VIII〕
CVIII)
Figure imgf000052_0002
〔式中、 R1 R2 及び R4 は前記と同じである〕
で示される 1 3ージォキソラン— 4ーィルーエタノール誘導体又はその鏡像体 の製造方法。
5. 一般式 〔IX〕
〔IX〕
Figure imgf000052_0003
〔式中、 R1 及び R2 は同一又は異なっていてもよく、 それぞれ水素原子、 アル キル基又はァリール基であるか、 或いは R1 と R2 が隣接する炭素原子と一緒に なってシクロアルキル環を形成してもよく、 R4 はァミノ保護基であり、 R5 は 水素原子、 置換されていてもよいアルキル基、 置換されていてもよいアルケニル 基、 置換されていてもよいァリール基又は置換されていてもよいァラルキル基で ある〕
で示される 1 , 3—ジォキソラン— 4—ィルーェチルチオ誘導体又はその鏡像体 又はその塩。
6. 一般式 〔VIII〕
Figure imgf000053_0001
〔式中、 R】 及び R2 は同一又は異なっていてもよく、 それぞれ水素原子、 アル キル基又はァリール基であるか、 或いは R1 と R2 が隣接する炭素原子と一緒に なってシクロアルキル環を形成してもよく、 R4 はァミノ保護基である〕 で示される 1 , 3—ジォキソラン一 4一ィル—エタノール誘導体又はその鏡像体 を、 ハロゲン化剤又はスルホニル化剤と反応させた後、
R5 SH
〔式中、 R5 は水素原子、 置換されていてもよいアルキル基、 置換されていても よいアルケニル基、 置換されていてもよいァリール基又は置換されていてもよい ァラルキル基である〕
で示されるメルカブタンと反応させて、 チォエーテル化することを特徴とする、 一般式 〔IX〕 〔IX〕
Figure imgf000054_0001
〔式中、 R1 R2 、 R4 及び R5 は前記と同じである〕
で示される 1 3一ジォキソラン— 4ーィルーェチルチオ誘導体又はその鏡像体 の製造方法。
7. 一般式 〔X〕
〔X〕
Figure imgf000054_0002
〔式中、 R4 はァミノ保護基であり、 R5 は水素原子、 置換されていてもよいァ ルキル基、 置換されていてもよいアルケニル基、 置換されていてもよいァリール 基又は置換されていてもよいァラルキル基である〕
で示される 3—置換ァミノブタン— し 2—ジオール誘導体又はその鏡像体又は その塩。
8. 一般式 〔IX〕
Figure imgf000054_0003
〔式中、 R1 及び R2 は同一又は異なっていてもよく、 それぞれ水素原子、 アル キル基又はァリール基であるか、 或いは R1 と R2 が隣接する炭素原子と一緒に なってシクロアルキル環を形成してもよく、 R 4 はァミノ保護基であり、 R 5 は 水素原子、 置換されていてもよいアルキル基、 置換されていてもよいアルケニル 基、 置換されていてもよいァリール基又は置換されていてもよいァラルキル基で ある〕
で示される し 3—ジォキソラン一 4 -ィルーェチルチオ誘導体又はその鏡像体 を、 酸の存在下に加水分解することを特徴とする、 一股式 〔X〕
〔X〕
Figure imgf000055_0001
〔式中、 R 4 及び R 5 は前記と同じである〕
で示される 3—置換アミノブタン— し 2 -ジオール誘導体又はその鏡像体の製 造:^法。
9 . 一般式 〔XI〕
IT 〔XI〕
Figure imgf000055_0002
〔式中、 R 4 はァミノ保護基であり、 R 5 は水素原子、 置換されていてもよいァ ルキル基、 置換されていてもよいアルケニル基、 置換されていてもよいァリール 基又は置換されていてもよいァラルキル基であり、 R 6 は水酸基の保護基であり、 Zは酸素原子と一体となつて脱離基として機能する置換基である〕
で示される 3—置換ァミノブ夕ン誘導体又はその鏡像体又はその塩。
1 0 . 一般式 〔X〕 〔X〕
Figure imgf000056_0001
OH
〔式中、 R 4 はァミノ保護基であり、 R 5 は水素原子、 置換されていてもよいァ ルキル基、 置換されていてもよいアルケニル基、 置換されていてもよいァリール 基又は置換されていてもよいァラルキル基である〕
で示される 3—置換アミノブタン一し 2—ジオール誘導体又はその鏡像体の第 ー极水酸基を保護基で保護し、 これを単離、 或いは単離することなく、 さらに第 二級水酸基を脱雜基に変換せしめることを特徴とする、 一般式 〔XI〕
〔XI〕
Figure imgf000056_0002
〔式中、 R 4 及び R 5 は前記と同じであり、 R 6 は水酸基の保護基であり、 Zは 酸素原子と一体となつて脱離基として機能する置換基である〕
で示される 3—置換ァミノブタン誘導体又はその鏡像体の製造方法。
1 1 . 一般式 〔XI【 〕
〔XI I 〕
Figure imgf000056_0003
〔式中、 R 4 はァミノ保護基であり、 R 5 は水素原子、 置換されていてもよい了 ルキル基、 置換されていてもよいアルケニル基、 置換されていてもよいァリール 基又は置換されていてもよいァラルキル基である〕
で示される置換 1 ーブテンォキシド誘導体又はその鏡像体又はその塩。
1 2 . 一般式 〔XI〕 〔XI〕
Figure imgf000057_0001
〔式中、 R 4 はァミノ保護基であり、 R 5 は水素原子、 置換されていてもよいァ ルキル基、 置換されていてもよいアルケニル基、 置換されていてもよいァリール 基又は置換されていてもよいァラルキル基であり、 R e は水酸基の保護基であり、 Zは酸素原子と一体となつて脱離基として機能する置換基である〕
で示される 3—置換ァミノブタン誘導体又はその鏡像体を、 塩基の存在下に処理 して、 第一級水酸基の脱保護反応とエポキシ化反応を同時に行うことを特徴とす る、 一般式 〔ΧΠ 〕
〔ΧΠ 〕
Figure imgf000057_0002
〔式中、 R < 及び R 5 は前記と同じである〕
で示される置換 1 ーブテンォキシド誘導体又はその鏡像体の製造方法。
1 3 . 一般式 〔X〕
〔X〕
Figure imgf000057_0003
0H
〔式中、 R 4 はァミノ保護基であり、 R 5 は水素原子、 置換されていてもよいァ ルキル基、 置換されていてもよいアルケニル基、 置換されていてもよいァリール 基又は置換されていてもよいァラルキル基である〕
で示される 3—置換アミノブタン一 1 , 2—ジオール誘導体又はその鏡像体の第 一級水酸基を保護基で保護し、 これを単離、 或いは単雜することなく、 さらに第 二級水酸基を脱離基に変換せしめ、 一般式 〔XI〕
R4 〔XI〕
Figure imgf000058_0001
0Z
〔式中、 R4 及び R5 は前記と同じであり、 R* は水酸基の保護基であり、 Zは 酸素原子と一体となつて脱餱基として機能する置換基である〕
で示される 3—置換ァミノブ夕ン誘導体又はその鏡像体となした後、 これを塩基 の存在下に処理して、 第一极水酸基の脱保護反応とエポキシ化反応を同時に行う ことを特徴とする、 一般式 〔XII 〕
〔XII )
Figure imgf000058_0002
〔式中、 R4 及び R5 は前記と同じである〕
で示される置換 1ーブテンォキシド誘導体又はその鏡像体の製造方法。
14. 一般式 〔XII 〕
〔XII 〕
Figure imgf000058_0003
〔式中、 R4 はァミノ保護基であり、 R5 は水素原子、 置換されていてもよいァ ルキル基、 置換されていてもよいアルケニル基、 置換されていてもよいァリール 基又は置換されていてもよいァラルキル基である〕
で示される置換 1ーブテンォキシド誘導体又はその鏡像体を、 一般式 〔XIII〕 R7
H
R,
〔式中、 R7 及び R8 は同一又は異なっていてもよく、 それぞれ水素原子、 置換 されていてもよいアルキル基、 置換されていてもよいァリール基、 置換されてい てもよいへテロァリール基又は置換されていてもよいァラルキル基であるか、 或 いは R7 と R8 が隣接する窒素原子と一緒になつてへテロ環 （当該へテロ環は、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルコキシ基、 アミノ基、 アルコキ シカルボニル基、 カルボキサミ ド基又はアルキル置換力ルバモイル基で置換され ていてもよい） を形成してもよい〕
で示されるァミ ンと反応させた後、 ァミノ保護基を除去することにより、 一般式 〔XIV 〕
CXIV 〕
マ
Figure imgf000059_0001
〔式中、 R5 、 R7 及び R8 は前記と同じである〕
で示される 1 , 3—ジアミノー 2—ヒドロキシブタン誘導体又はその鏡像体とな し、 さらにこれをァシル化剤と反応させ、 必要に応じて R9 上の保護基を脱保護 することを特徴とする、 一股式 〔XV〕
〔XV〕
R7
Figure imgf000059_0002
〔式中、 R5 、 R7 及び R8 は前記と同じであり、 R9 は置換されていてもよい アルキル基、 置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよいへテロア リール基、 置換されていてもよいァラルキル基又は置換されていてもよいへテロ ァリールアルキル基である〕
で示されるアミ ド誘導体又はその鏡像体の製造方法。
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Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998045271A1 (en) * 1997-04-10 1998-10-15 F. Hoffman-La Roche Ag Process for making a butylthio-isoquinoline and intermediates therefor
EP0930312A1 (en) * 1998-01-16 1999-07-21 Japan Tobacco Inc. Production method of optically active amino alcohols
US5962725A (en) * 1996-09-05 1999-10-05 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediate compounds useful for making HIV protease inhibitors such as nelfinavir
WO1999054297A1 (fr) * 1998-04-16 1999-10-28 Nagase & Company, Ltd. Procede de preparation de chloroalcools et de leurs intermediaires
US6084107A (en) * 1997-09-05 2000-07-04 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making HIV-protease inhibitors
US6117999A (en) * 1996-09-05 2000-09-12 Agouron Phramaceuticals, Inc. Methods of making HIV-protease inhibitors and intermediates for making HIV-protease inhibitors
US6130348A (en) * 1997-04-10 2000-10-10 Hoffmann-La Roche Inc. Process for a phenylthiobutyl-isoquinoline and intermediates therefor
US6281212B1 (en) 1996-07-12 2001-08-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US6403799B1 (en) 1999-10-21 2002-06-11 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Methods for the preparation of intermediates in the synthesis of HIV-protease inhibitors
JP2004115510A (ja) * 2002-09-05 2004-04-15 Toray Fine Chemicals Co Ltd ピペラジン誘導体の製造方法
US7173059B2 (en) 2003-05-08 2007-02-06 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates useful in the synthesis of HIV-protease inhibitors and methods for preparing the same

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA67727C2 (uk) * 1996-09-05 2004-07-15 Агурон Фармасевтікелс, Інк. Проміжні сполуки для одержання інгібіторів віл-протеази і способи одержання інгібіторів віл-протеази
US20070192711A1 (en) * 2006-02-13 2007-08-16 Research In Motion Limited Method and arrangement for providing a primary actions menu on a handheld communication device
EP1814858B1 (en) * 2004-08-23 2015-03-18 Mylan Laboratories Limited Novel crystalline forms of nelfinavir mesylate
WO2009091941A1 (en) 2008-01-17 2009-07-23 Purdue Research Foundation Small molecule inhibitors of hiv proteases

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56127373A (en) * 1980-01-31 1981-10-06 Univ California Novel amino-dioxepane intermediate for synthesizing novel nonionic contrast agent
JPH06271534A (ja) * 1992-12-22 1994-09-27 Eli Lilly & Co Ａｉｄｓの処置のために有用なｈｉｖ−プロテアーゼ阻害剤
WO1995009843A1 (en) * 1993-10-07 1995-04-13 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Hiv protease inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4341756A (en) * 1980-01-31 1982-07-27 The Regents Of The University Of California Novel amino-dioxepane intermediates for the synthesis of new non-ionic contrast media
DE3150917A1 (de) * 1981-12-18 1983-06-30 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen "2-amino-1-(1,3-dioxolan-4-yl)-ethanol-verbindungen, deren herstellung und verwendung zur weiterverarbeitung"
US5733906A (en) * 1993-10-12 1998-03-31 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV Protease useful for the treatment of Aids
PL307385A1 (en) * 1994-02-21 1995-09-04 Pliva Pharm & Chem Works Novel sulfonamidodioxepanes, methods of obtaining them, internediate compounds therefor, their salts and application

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56127373A (en) * 1980-01-31 1981-10-06 Univ California Novel amino-dioxepane intermediate for synthesizing novel nonionic contrast agent
JPH06271534A (ja) * 1992-12-22 1994-09-27 Eli Lilly & Co Ａｉｄｓの処置のために有用なｈｉｖ−プロテアーゼ阻害剤
WO1995009843A1 (en) * 1993-10-07 1995-04-13 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Hiv protease inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
TETRAHEDRON, Vol. 51, No. 20, May 1995, p. 5877-5890. *

Cited By (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6281212B1 (en) 1996-07-12 2001-08-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US6303786B1 (en) 1996-09-05 2001-10-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Processes for making nelfinavir mesylate
US6605721B2 (en) 1996-09-05 2003-08-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making HIV-protease inhibitors and methods for making HIV-protease inhibitors
US6392067B1 (en) 1996-09-05 2002-05-21 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Methods of making HIV-protease inhibitors and intermediates for making HIV-protease inhibitors
US6465661B1 (en) 1996-09-05 2002-10-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Methods of making HIV-protease inhibitors and intermediates for making HIV-protease inhibitors
US6117999A (en) * 1996-09-05 2000-09-12 Agouron Phramaceuticals, Inc. Methods of making HIV-protease inhibitors and intermediates for making HIV-protease inhibitors
US6407285B1 (en) 1996-09-05 2002-06-18 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making HIV-protease inhibitors and methods for making HIV-protease inhibitors
US5962725A (en) * 1996-09-05 1999-10-05 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediate compounds useful for making HIV protease inhibitors such as nelfinavir
US6512135B2 (en) 1996-09-05 2003-01-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making HIV-protease inhibitors and methods for making HIV-protease inhibitors
US6316625B1 (en) 1996-09-05 2001-11-13 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Methods of making HIV-protease inhibitors and intermediates for making HIV-protease inhibitors
WO1998045271A1 (en) * 1997-04-10 1998-10-15 F. Hoffman-La Roche Ag Process for making a butylthio-isoquinoline and intermediates therefor
US6239296B1 (en) 1997-04-10 2001-05-29 Hoffmann-La Roche Inc. Process for a phenylthiobutyl-isoquinoline and intermediates therefor
US6130348A (en) * 1997-04-10 2000-10-10 Hoffmann-La Roche Inc. Process for a phenylthiobutyl-isoquinoline and intermediates therefor
US6437134B2 (en) 1997-04-10 2002-08-20 Hoffmann-La Roche Inc. Process for a phenylthiobutyl-isoquinoline and intermediates therefor
US6084107A (en) * 1997-09-05 2000-07-04 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making HIV-protease inhibitors
US6197966B1 (en) 1998-01-16 2001-03-06 Japan Tobacco Inc. Production method of optically active amino alcohols
EP0930312A1 (en) * 1998-01-16 1999-07-21 Japan Tobacco Inc. Production method of optically active amino alcohols
WO1999054297A1 (fr) * 1998-04-16 1999-10-28 Nagase & Company, Ltd. Procede de preparation de chloroalcools et de leurs intermediaires
US6472534B2 (en) 1999-10-21 2002-10-29 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Methods for the preparation of intermediates in the synthesis of HIV-protease inhibitors
US6403799B1 (en) 1999-10-21 2002-06-11 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Methods for the preparation of intermediates in the synthesis of HIV-protease inhibitors
JP2004115510A (ja) * 2002-09-05 2004-04-15 Toray Fine Chemicals Co Ltd ピペラジン誘導体の製造方法
KR100695861B1 (ko) * 2003-05-08 2007-03-19 화이자 인코포레이티드 Ｈｉｖ-프로테아제 억제제 합성에 유용한 중간체 및 그의제조 방법
US7173059B2 (en) 2003-05-08 2007-02-06 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates useful in the synthesis of HIV-protease inhibitors and methods for preparing the same

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