SK2572004A3

SK2572004A3 - Spôsob prípravy 2-(substituovaný fenyl)-2-hydroxyetylkarbámatov

Info

Publication number: SK2572004A3
Application number: SK257-2004A
Authority: SK
Inventors: Thomas Otten; Daniel Korey; Max Rey
Original assignee: Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc.
Priority date: 2001-12-21
Filing date: 2002-12-19
Publication date: 2005-02-04
Also published as: MY142415A; TWI333944B; HUP0402491A2; CA2471485A1; AU2002358806A1; HRP20040557A2; JP2005513126A; IL162405A0; CZ2004718A3; CN100457723C; TW200405809A; PL370977A1; CN1620425A; AR038055A1; EE200400098A; AU2009212987A1; NO20043105L; IL213960A0; IL162405A; EP2248799A1

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka nového spôsobu prípravy (S)- ( + )-2(substituovaný fenyl)-2-hydroxyetylkarbamátov a nových medziproduktov používaných pri tomto spôsobe prípravy. Vynález tiež zahŕňa polymorfné formy uvedených karbamátov.

Doterajší stav techniky

2-(Substituovaný fenyl)-2-hydroxyetylkarbamáty a ich izoméry boli opísané v patentových prihláškach US 5,698,588 a US 5,854,283, respektíve v MPP 97/26241, ako zlúčeniny výhodne používané pri liečbe ochorení centrálneho nervového systému, zvlášť konvulzií, epilepsie, záchvatov mŕtvice, svalových kŕčov, neuropatických bolestí a migrény. Tieto zlúčeniny obsahujú asymetrický atóm uhlíka v benzylovej polohe; alifatický atóm uhlíka je teda viazaný na fenylový kruh, pričom je výhodne v S-konfigurácii. Medzi vyššie uvedenými karbamátmi je výhodnou zlúčeninou (S)-(+)-2-(2-chlórfenyl)-2hydroxyetylkarbamát, označovaný tiež ako zlúčenina RWJ-333369. Táto zlúčenina a podobné opticky čisté formy karbamátov halogénovaného 2-fenyl-l,2-etandiólu boli opísané v patentoch US 6,127,412 a US 6,103,759.

Uvedené zlúčeniny sa pripravia reakciou vhodne substituovaného fenyl-1,2-etandiólu s dimetylkarbonátom za vzniku príslušného fenyl-1,2-etandiólkarbonátu, ktorý následnou reakciou s vhodným amínom poskytuje karbamáty vo dvoch regioizomérnych formách. Tieto formy je od seba potom nutné oddeliť stĺpcovou chromatografiou. Stereoizomérne čisté zlúčeniny sa pripravia podobne, a to z enantiomérne čistých východzich látok. Tento postup vedie do zmesi dvoch regioizomérnych produktov, čo znižuje výťažok reakcie, lebo jeden z regioizomérov je treba odstrániť.

Regioizomérne konečné produkty je treba chromatograficky oddeliť. Najmä pri výrobe v priemyselnom meradle sa ale jedná o veľmi nevýhodný a nepohodlný proces.

Predmetom vynálezu je tak postup, ktorý zahŕňa nielen vyššie uvedený stupeň oddelenia a následné odstránenie nežiaduceho regioizoméru, ale ktorý tiež vedie ku konečnému produktu s vysokou, najmä enantiomérnou, čistotou a pri vysokom výťažku. Postup podľa vynálezu je možné previesť do priemyselného meradla, pričom sa pri ňom využívajú jednoducho pripraviteľné alebo komerčne dostupné východzie zlúčeniny. Postup podľa vynálezu je ďalej efektívny z ekonomického hľadiska a nevznikajú pri ňom vedľajšie produkty, ktorých odstránenie je nebezpečné alebo zložité. Postup podľa vynálezu zahŕňa len nízky počet stupňov prečistenia, pričom niektoré medziprodukty nevyžadujú prečistenie vôbec. Postup podlá vynálezu konečne nevyžaduje nadbytočné množstvá východzich zlúčenín ani rozpúšťadiel.

Všetky vyššie uvedené predmety vynálezu spadajú do rozsahu vynálezu.

Liečivé zložky, tiež označované ako účinné farmaceutické látky, sa môžu vyskytovať ako polymorfné formy. Takmer vo všetkých prípadoch vykazuje určitá polymorfná forma v porovnaní s účinnou látkou nevyskytujúcou sa v špecifickej polymorfnej forme alebo v porovnaní s inou polymorfnou formou účinnej látky rozdielne vlastnosti. Vlastnosti sa môžu líšiť z hľadiska rozpustnosti, stability, tekutosti, tvárnosti, stlačiteľnosti, atď. Je známe, že tieto rozdielnosti tiež ovplyvňujú vlastnosti prípravkov vyrobených z takých účinných zložiek, rovnako tak ako ich konečných dávkových foriem. Inštitúcie zodpovedné za schvaľovanie liečiv vyžadujú v mnohých štátoch úplnú charakterizáciu účinnej látky použitej v každom liečivom produkte, a to vrátane identifikácie a kontroly polymorfných foriem. Uvedené inštitúcie ďalej vyžadujú, aby výrobca účinnej látky prinajmenšom preveroval používané syntetické postupy z hľadiska vyváženosti percentuálneho zastúpenia rôznych polymorfných foriem medzi jednotlivými šaržami a tiež dodržiaval zloženie daného liečivého prípravku podľa schválených špecifikácií. Syntetický proces je nutné náležito monitorovať, lebo percentuálne zastúpenie daného polymorfu môže jednoducho kolísať, čo má potom za následok zmenu vlastností účinnej látky a hotového liečivého prípravku, ktorý tak už nemusí zodpovedať schválenej špecifikácii. Je teda potrebné dôkladne kontrolovať špecifikácie syntetického procesu a konečného produktu, a to najmä z hľadiska prítomnosti konzistentného percentuálneho zastúpenia polymorfných foriem.

Mnoho aktívnych látok polymorfizmus nevykazuje a prítomnosť polymorfných foriem novej chemickej účinnej látky nie je navyše jednoducho predvídateľná. Odlišné spôsoby prípravy vedú na vznik konečných produktov s rôznym percentuálnym zastúpením polymorfných foriem, čo je z vyššie opísaných dôvodov nežiadúce. Dôkladné znalosti polymorfných foriem a ich charakteristika sú preto nesmierne dôležité a žiadúce.

Nečakane bolo zistené, že sa (S)-(+)-2-(substituovaný fenyl)-2-hydroxyetylkarbamáty vyskytujú v polymorfných formách, ktoré môžu byť izolované a opísané. Vynález tak konečne zahŕňa aj praktické a opakovatelné spôsoby prípravy týchto polymorfných foriem.

Podstata vynálezu

Vynález sa týka spôsobu prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I)

Q) pričom

R je atóm halogénu;

R¹ a R² sú nezávisle atóm vodíka alebo Ci_₄alkylová skupina, pripadne substituovaná fenylovou skupinou alebo substituovanou fenylovou skupinou, pričom substituovaná fenylová skupina má substituenty zvolené z množiny obsahujúcej atóm halogénu, Ci_ ₄alkylovú skupinu, Ci-₄alkyloxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu a kyanovú skupinu;

ktorý sa vyznačuje tým, že zahŕňa:

(a) redukciu esteru všeobecného vzorca

OP

pričom

P je vhodná alkohol chrániaca skupina;

R³ je Ci_₄alkylová skupina;

za použitia vhodného redukčného činidla za vzniku alkoholu všeobecného vzorca

OP

(b) reakciu alkoholu všeobecného vzorca (III) s karbonylovou zlúčeninou všeobecného vzorca

O

(IV) pričom X a Y sú vhodné odstupujúce skupiny; a nasledovne s amínom všeobecného vzorca

(V) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca

(c) odstránenie chrániacej skupiny P za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I) .

V niektorých prípadoch môže jeden alebo viacej substituentov R¹, R² a R³ obsahovať asymetrické atómy uhlíka, čo môže zapríčiňovať existenciu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v stereoizomérnych formách. Tieto stereoizomérne formy pritom spadajú do rozsahu vynálezu.

Výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca (I) sú také, v ktorých R je skupina 2-chlór a R¹ a R² sú atómy vodíka.

Skupina P je vhodná alkohol chrániaca skupina. Výhodnými zlúčeninami P sú zlúčeniny éterového typu. Výhodnou chrániacou skupinou P je najmä 2-(2-metoxy)propylová skupina.

Pri výhodnom uskutočnení podlá vynálezu je karbonylová zlúčenina všeobecného vzorca (IV) zvolená z množiny obsahujúcej 1,1'-karbonyldiimidazol a fenylchlórformiát.

Pri jednom uskutočnení podľa vynálezu je R³ metylová skupina.

Pri ďalšom výhodnom uskutočnení podľa vynálezu sú redukčným činidlom na redukciu esteru na alkohol hydridy kovov alebo komplexné hydridy kovov.

Vynález sa ďalej týka zlúčeniny všeobecného vzorca

(VT);

v ktorom R, R¹ a R² majú význam uvedený v nárokoch 1 alebo 2 a

P je vhodná hydroxyskupinu chrániaca skupina.

Vynález sa ďalej týka zlúčeniny všeobecného vzorca

OP

v ktorom R má význam uvedený v nárokoch 1 alebo 2 a P je vhodná hydroxyskupinu chrániaca skupina.

Vynález sa ďalej týka zlúčeniny všeobecného vzorca

OP

(D) v ktorom R má význam uvedený v nárokoch 1 alebo 2, R³ je Ci_₄alkylová skupina; a P je vhodná hydroxyskupinu chrániaca skupina.

Výhodne v zlúčeninách všeobecných vzorcov (IV), (III) alebo (II) P predstavuje 2- (2-metoxy)propylovú skupinu.

Výhodné sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca (II), v ktorom R³ je metylová skupina.

Vynález	sa	ďalej	týka	spôsobu	prípravy zlúčeniny
všeobecného	vzorca	(VI)	zahŕňajúceho vyššie uvedené reakčné
stupne (a) a	(b) .
Vynález	sa	ďalej	týka	spôsobu	prípravy zlúčeniny
všeobecného	vzorca	(III)	zahŕňajúceho vyššie uvedený reakčný
stupeň (a).
Vynález	sa	ďalej	týka	spôsobu	prípravy zlúčeniny
všeobecného	vzorca	(II)	zahŕňajúceho vyššie uvedené reakčné
stupne (d) a	(e) .
Vynález	sa	ďalej	týka	spôsobu	prípravy zlúčeniny
všeobecného	vzorca	(I)	zahŕňajúceho vyššie uvedené reakčné

stupne (d) a (e) a vyššie uvedené reakčné stupne (a) , (b) a (c) .

Do rozsahu vynálezu tiež spadajú polymorfné formy (S) (+)-2-(substituovaný fenyl)-2-hydroxyetylkarbamátov, najmä dve polymorfné formy 2-(2-chlórfenyl)-2-(2-(2-metoxy)propyl)etylkarbamátu.

Vynález tiež zahŕňa spôsob prípravy týchto nových polymorfných foriem.

Predmetom vynálezu je spôsob prípravy vyššie uvedených zlúčenín (I) a vyššie uvedených a opísaných medziproduktov všeobecných vzorcov (II), (III), (IV) a (V).

Výhodné sú takéto zlúčeniny a medziprodukty, v ktorých R je skupina 2-chlór a R¹ a R² sú atómy vodíka. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) , v ktorom majú substituenty posledne menované významy, sa tiež označuje ako zlúčenina „RWJ-333369, pričom jej štruktúru vyjadruje vzorec

Výraz „atóm halogénu znamená atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu.

Výraz

Ci_4 skupina znamená priame rozvetvené nasýtené uhľovodíkové radikály obsahujúce až 4 atómy uhlíka, napríklad metylovú skupinu, etylovú skupinu,

1-propylovú skupinu, 2-propylovú skupinu, 1-butylovú skupinu,

2-butylovú skupinu, 2-metyl-1-propylovú skupinu, 2-metyl-2propylovú skupinu, a podobne.

Výraz „Ci_₄alkyloxyskupina znamená Ci_₄alkylový radikál viazaný na atóm kyslíka, napríklad metoxyskupinu, etoxyskupinu, 1-propoxyskupinu, 2-propoxyskupinu, 1-butoxyskupinu, 2-butoxyskupinu, a podobne.

Výraz „substituovaná fenylová skupina znamená fenylovú skupinu substituovanú vyššie uvedenými substituentmi. Výhodne obsahuje substituovaná substituenty. Výhodným výhodnejšie atóm chlóru.

fenylová skupina 1, 2 substituentom je atóm alebo 3 halogénu, vyššie, predstavuje skupinu. Výhodne by mala

Ako j e uvedené hydroxyskupinu chrániacu bola stabilná pri redukcii (II) na (III), tak, aby ako pri redukcia následnom reakčnom stupni z uvedeným skupina P vhodnú byť zvolená rovnako tak (III) na (VI) . Výhodne spôsobom za použitia by mala byť voči týmto prebieha nižšie komplexných hydridov, pričom komplexným hydridom aj reakčným produktom stabilná. Redukcia za použitia komplexných hydridov vyžaduje zásadité podmienky, skupina P by preto nemala byť za týchto zásaditých podmienok rozštiepená. Výhodne by mala kyslých podmienok, pričom karbamátovej skupiny. Najmä byť skupina nesmie byť sú výhodné

P odstrániteľná za narušená funkcia takéto chrániace skupiny P, ktoré je možné odstrániť pri hodnote pH asi 1 alebo pri pH mierne vyššom.

Najmä vhodné sú skupiny P éterového typu, medzi ktoré patria napríklad:

metoxymetylétery (MOM), pripravené z metoxymetylchloridu alebo formaldehyddimetylacetalu;

tetrahydropyránétery (THP-étery), pripravené z dihydropyránu;

tetrahydrotiopyránylétery, pripravené z dihydrotiopyránu; atómom chlóru substituované tetrahydrofuranylétery, pripravené z 2-chlórtetrahydrofuránu;

tetrahydrotiofuranylétery, pripravené z dihydrotiofuránu;

1-etoxyetyéťery, pripravené z etylvinyléterov alebo 1etoxyetylchloridu;

1-metyl-l-metoxyetylétery, pripravené z metylvinyléterov, ktoré sú mimoriadne významné;

trifenylétery a ich vhodné deriváty, pripravené z príslušných chloridov;

benzylétery a ich vhodné deriváty, pripravené z príslušných bromidov alebo jodidov;

4-metoxytetrahydropyranylétery, pripravené z 5,6-dihydro-

4-metoxy-2H-pyránu; a

4-metoxytetrahydrotiopyranylétery, pripravené z 5,6dihydro-4 -metoxy-2H-t iopyránu.

Je teda výhodné použiť takéto skupiny P, ktoré nevedú na vznik zmesi diastereomérov, to je skupiny P bez asymetrického centra. Za určitých okolností, napríklad v závislosti na povahe redukčného činidla, môžu byť použité silylétery, najmä terc.butyldimetylsilylová skupina (TBDMS), triizopropylsilylová skupina, tribenzylsilylová skupina, a podobne.

Reakčný stupeň (a): príprava 2-(substituovaného fenyl)-2(chráneného hydroxy) -etanolu (III)

V prvom stupni postupu podľa vynálezu je ester (II) redukovaný za použitia vhodného redukčného činidla na príslušný alkohol všeobecného vzorca (III). Redukčným činidlom pritom môže byť hydrid kovu alebo komplexný hydrid kovu, napríklad hydrid litno-hlinitý alebo jeho deriváty.

Vhodnými redukčnými činidlami pre túto reakciu sú silanové činidlá, napríklad trialkylsilany, dialkylsilany, trialkoxysilany a výhodne polymetylhydrogénsiloxan (PMHS) za prítomnosti vhodného katalyzátora. Katalyzátory sú výhodne halogenidy alebo karboxyláty prechodných kovov, výhodne karboxylát zinočnatý, napríklad hexanoát zinočnatý alebo jeho deriváty, výhodnejšie 2-etylhexanoát zinočnatý, za prítomnosti hydridu kovu, napríklad hydridu alkalického kovu alebo hydridu kovu alkalických zemín, alebo hydridu hlinitého, napríklad hydridu litného, sodného, draselného, vápenatého, alebo komplexného hydridu, napríklad bórhydridu alebo hydridu hlinitého, najmä bórhydridu, alebo aluminiumhydridu alkalického kovu, napríklad bórhydridu alebo aluminiumhydridu litného, sodného alebo draselného. Ako katalyzátor sa najvýhodnejšie použije zmes 2-etylhexanoátu zinočnatého a bórhydridu sodného. Tieto a ďalšie podobné redukčné činidlá sú opísané v MPP 96/12694 (1995) a v J.Ulman, The Alembic, 1999, 59, 1 a násl.

Reakcia tohto stupňa prípravy sa uskutočňuje vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad éteri alebo polyéteri, alebo v uhľovodíku, najmä aromatickom uhľovodíku. Príklady vhodných rozpúšťadiel zahŕňajú dietyléter, dipropyléter, diizopropyléter, dibutyléter, dimetylénglykoldimetyléter (diglym) a toluén.

Redukčné činidlo vzniká miešaním zmesi činidiel ERS A a

ERS B v oddelených reakčných nádobách (ERS = Ester Reduction

Systém), komerčne dostupných u spoločnosti Rohm & Haas . ERS A je roztok NaBH₄ v tetraglyme a ERS B je roztok

Zn(karboxylát)₂*H₂O, najmä

Zn(2-etylhexanoát)₂*H₂O, v tetraglyme.

ERS A a ERS B sa výhodne mieša pri vyššej teplote, napríklad v teplotnom rozmedzí od 50°C do 90°C, najvýhodnejšie pri teplote 70°C, a to počas niekoľkých minút, napríklad 30 minút. Zmes ERS A a ERS B sa nasledovne pridá k esteru (II) a potom sa pridá ERS C, pričom ERS C je polymetylhydrogénsiloxan.

Redukčné činidlo môže tiež vznikať in situ v reakčnej nádobe. Pri tomto variante sa medziprodukt (II) rozpustí pri zvýšenej teplote 80°C až 90 °C vo vhodnom rozpúšťadle, výhodne toluéne. Najprv sa v jednej dávke pridá ERS B a potom tiež v jednej dávke ERS A. Pri udržiavaní zvýšenej teploty, výhodne približne 95°C, sa bezprostredne potom pridá ERS C.

Spôsob prípravy východzieho esteru kyseliny mandľovej je uvedený nižšie, pričom môže byť izolovaný a prípadne prečistený a použitý ako taký v redukčnom stupni. Ester (II) môže byť tiež rozpustený v rozpúšťadle, v ktorom bol pripravený, a použitý ako taký v redukčnom stupni.

Výhodne je substituovaným esterom kyseliny mandľovej (II) metylester.

Pri jednom uskutočnení podľa vynálezu je východzí ester (II) buď rozpustený v rozpúšťadle z predchádzajúceho reakčného stupňa, alebo je rozpustený vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v éteri (napríklad di-n-butyléter) alebo v toluéne. Redukčné činidlo, pripravené vyššie uvedeným spôsobom, sa do roztoku pridá v jednej dávke, hneď potom sa počas jednej hodiny pridáva ERS C. Pred pridaním ERS C sa prípadne môže reakčná zmes zahriať na teplotu 90°C. Nasledovne sa teplota zvýši na 90°C a reakčná zmes sa pri tejto teplote udržuje, dokiaľ nadôjde na konverziu z najmenej 99 %. Reakčná doba je asi 1 hodinu. Po skončení redukcie sa zmes ochladí na teplotu 15°C až 20°C, hneď potom sa opatrne hydrolyzuje najprv metanolom a potom vodným roztokom hydroxidu alkalického kovu, čo je výhodne roztok hydroxidu sodného v miernom nadbytku (napríklad

1,3 mol.ekv., 30% roztok).

Nasledovne sa zmes počas asi 1 hodiny zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom (asi 50°C), hneď potom sa vrstvy pri teplote okolia oddelia. Organická vrstva sa pri teplote okolia premyje vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného.

Množstvo ERS C je v rozmedzí od 2 do 4, výhodne v rozmedzí od 2,2 do 3 molárnych ekvivalentov, najvýhodnejšie sa použije 2,3 molárnych ekvivalentov ERS C. Reakcia je obvykle skončená po asi 1 hodine.

Po skončení redukčnej reakcie môže byť nadbytok ERS C odstránený pridaním vhodného esteru, najmä etylacetátu. Po pridaní uvedeného esteru sa zmes počas 1 hodiny mieša a hydrolyzuje pri teplote 90°C pridaním vodného roztoku zásady, výhodne roztoku hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného (napríklad 33%) a ďalej za použitia metanolu. Ďalšie spracovanie zahŕňa oddelenie organickej vrstvy a premytie vodným roztokom zásady (napríklad 33% roztokom KOH) a vodou.

Vzniknutý metylester je olejovitý produkt, ktorý sa môže v prípade potreby prečistiť destiláciou.

Reakčný stupeň (b): Príprava 2-(substituovaného fenyl)-2(chráneného hydroxy) etylkarbamá tu (VI)

V tomto stupni reaguje alkohol všeobecného vzorca (III) s karbonylovou zlúčeninou všeobecného vzorca (IV) v ktorom X a Y sú vhodné odstupujúce skupiny. Výhodne je jedna zo skupín X alebo Y reaktívne j šia ako druhá. X a Y môžu byť atómy halogénu, najmä chlóru alebo brómu, výhodne sú ale X a Y imidazolylové skupiny. Keď je X atóm halogénu, Y je výhodne aryloxyskupina alebo alkoxyskupina. V posledne menovanom prípade je (V) alkylová skupina alebo arylhalogénformiát. Výhodnými arylovými skupinami v (IV) sú fenylová skupina alebo substituovaná fenylová skupina, napríklad halogénfenylová skupina alebo Ci^alkylová skupina. Výhodne je (IV) fenylchlórformiát alebo 1,1'-karbonyldiimidazol.

Reakcia prebieha vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v uhľovodíku, najmä aromatickom uhľovodíku, napríklad toluéne, alebo v éteri, napríklad tetrahydrofuráne (THF). Reakčná teplota závisí na reaktivite činidla (IV), všeobecne je nižšia alebo sa rovná teplote okolia. V prípade, že sa použije ako činidlo N,N'-karbonyldiimidazol, prebieha reakcia výhodne pri teplote okolia (to je Pri asi 25°C).

Reakcia je obvykle skončená po menej ako 1 hodine, napríklad po asi 30 minútach. Produkt tejto reakcie sa obvykle neizoluje, pričom jeho štruktúra môže byť vyjadrená všeobecným vzorcom

OP (IV-a) v ktorom Y má vyššie uvedený význam a jedná sa najmä o imidazolylovú skupinu alebo aryloxyskupinu, napríklad fenoxyskupinu alebo substituovanú fenoxyskupinu. Medziprodukty všeobecného vzorca (IV-a) sú považované za nové zlúčeniny a spadajú do rozsahu vynálezu. Výhodnými medziproduktami všeobecného vzorca (IV-a) sú také, v ktorých Y je imidazol-1ylová skupina.

Produkt predchádzajúcej reakcie, to je medziprodukt všeobecného vzorca (IV-a), sa obvykle neizoluje a hneď reaguje s vyššie opísaným amínom všeobecného vzorca (V) . Výhodným aminom je amoniak, môže byť ale použitá aj amónna soľ. Amoniak alebo amónna soľ je v takom prípade vo vodnom prostredí a pridá sa do roztoku medziproduktu (IV-a) pri teplote okolia.

Z dôvodu dvojfázového systému sa v prípade použitia (V) vo vodnom prostredí doporučuje zmes intenzívne miešať. Reakcia je skončená po niekoľkých hodinách, najčastejšie po asi 4 hodinách. Organická fáza sa oddelí a produkt sa pripadne izoluje a prečistí. Organická fáza s rozpusteným produktom (VI) môže byť tiež použitá v nasledujúcom reakčnom stupni ako taká.

Reakčný stupeň (c): Príprava 2 - (substituovaného fenyl)-2hydroxyetyl karbamátu (I)

Tento reakčný stupeň zahŕňa odstránenie chrániacej skupiny hydroxyskupiny a závisí na charaktere skupiny P.

Keď P je 2-metoxy-2-propylová skupina, dochádza na odstránenie pridaním vhodnej kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej.

Pri výhodnom uskutočnení podlá vynálezu sa použije produkt (VI) rozpustený v rozpúšťadle z predchádzajúceho reakčného stupňa. Za stáleho miešania sa pridá voda a koncentrovaná kyselina chlorovodíková. Už po niekoľkých minútach je reakcia takmer skončená a konečný produkt (I) sa začína zrážať. Reakčná zmes sa počas niekoľkých hodín, menovite počas asi 4 hodín, mieša, pretože tak môže byť konečný produkt lepšie prefiltrovaný. Nasledovne sa konečný produkt odfiltruje a premyje.

Konečný produkt (I) môže byť rekryštalizovaný z vhodného rozpúšťadla, napríklad alkoholu (napríklad metanol), výhodne po pridaní okyslenej vody.

Východzíe zlúčeniny

Východzie zlúčeniny (II) sa získajú postupom zahŕňajúcim:

(d) esterifikačnú reakciu vhodne substituovanej kyseliny mandľovej všeobecného vzorca:

za vzniku príslušného esteru všeobecného vzorca

OH

pričom vo všeobecných vzorcoch (VIII) a (IX) majú R a R³vyššie uvedený význam a R je výhodne skupina 2-chlór a/alebo R³ je výhodne metylová skupina; a (e) reakciu esteru (IX) s vhodným činidlom tvoriacim chrániacu skupinu hydroxyskupiny za vzniku medziproduktu všeobecného vzorca

OP

v ktorom R a P majú vyššie uvedený význam.

Ester (IX) reaguje s vhodným činidlom schopným zaviesť chrániacu skupinu hydroxyskupiny. Výhodným činidlom je 2metoxypropén.

Poradie vyššie uvedených reakčných stupňov môže byť pripadne opačné, to je najprv môže byť zavedená chrániaca skupina hydroxyskupiny a len potom vzniká ester.

Reakčný stupeň (d): Príprava esterov substituovanej kyseliny mandľovej (IX)

V tomto reakčnom stupni východzia kyselina (VIII) reaguje s alkoholom, od ktorého je odvodený ester (IX) . Obvykle sa použije Ci-₄alkanol, výhodne metanol, za vzniku príslušných Ci_₄alkylesterov alebo výhodne metylesteru všeobecného vzorca (VIII).

Reakcia prebieha s nadbytkom silnej kyseliny, výhodne kyseliny halogénvodíkovej, napríklad HCI, s 1-4 molárnymi ekvivalentami, najvýhodnejšie 2,5 molárnymi ekvivalentami koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Reakcia tiež prebieha s katalytickým množstvom kyseliny sírovej alebo tiež s SOC1₂. V takom prípade je reakcia vysoko exotermná a vyžaduje použitie príslušných prostriedkov na kontrolu teploty.

Reakcia výhodne prebieha pri teplote okolia alebo mierne vyššej teplote, výhodne neprevyšujúcej hodnotu 30°C. Reakčný čas je obvykle nižší ako asi 1 hodina, napríklad asi 30 minút. Vzniknutý ester (IX) je obvykle olej ovitý produkt, ktorý sa v nasledujúcich reakčných stupňoch použije ako taký. Pri výhodnom uskutočnení podľa vynálezu je ester (IX) udržiavaný v rozpúšťadle, v ktorom bol vytvorený, a ďalej sa používa rozpustený v tomto rozpúšťadle.

Reakčný stupeň (e): Príprava hydroxyskupinou chránených esterov substituovanej kyseliny mandľovej (II)

Reakčné podmienky pri tomto reakčnom stupni závisia na povahe chrániacej skupiny P.

Pri výhodnom uskutočnení podľa vynálezu je P 2-metoxy-1propylová skupina, odvodená od 2-metoxypropénu, ktorý sa rozpustí vo vhodnom rozpúšťadle, výhodne v takom, v ktorom prebiehajú aj ostatné reakčné stupne. Tento roztok sa pridá do roztoku medziproduktu (IX) vo vhodnom rozpúšťadle, ktorý bol okyslený, napríklad pridaním kyseliny chlorovodíkovej, najmä pridávaním plynného chlorovodíka do roztoku. Hodnota pH by výhodne mala byť nízka, napríklad pH 1-2. Rozpúšťadlo medziproduktu (IX) by výhodne malo byť rovnaké ako rozpúšťadlo, v ktorom je rozpustený 2-metoxypropén a najvýhodnejšie by malo byť rovnaké ako rozpúšťadlo použité v ostatných reakčných stupňoch.

Reakcia je skončená po menej ako 1 hodine, obvykle počas pol hodiny.

Postup podľa tohto vynálezu vedie ku konečnému produktu (I) pri vysokom výťažku a čistote a môže byť jednoducho aplikovaný v priemyselnom meradle. Pri tomto postupe zostáva nedotknutá stereochemická integrita asymetrického centra na atóme uhlíka nesúcom hydroxylovú funkčnú skupinu, to je postup podlá vynálezu nevykazuje žiadnu, alebo len zanedbateľnú racemizáciu.

Mnohé medziprodukty pri postupe podľa vynálezu, vrátane reakčných stupňov na prípravu východzích zlúčenín, môžu byť pred ich ďalším použitím v nasledujúcom reakčnom stupni izolované a v prípade potreby stupne postupu podľa prípravu východzích vynálezu, zlúčenín, to je jedinom rozpúšťadle, prečistenia medziproduktov. V rozpúšťadla oddestilovať alebo prečistené. Všetky reakčné vrátane reakčných môžu prípadne bez izolácie stupňov na prebiehať v a prípadného takom prípade je ho časť pridať výhodné časť počas jedného alebo viacerých reakčných stupňov. Vhodným rozpúšťadlom pri použití jediného rozpúšťadla je aromatický uhľovodík, výhodne toluén. Je tiež možné uskutočňovať určité množstvo reakčných stupňov v jednom rozpúšťadle a ďalšie reakčné stupne v rozpúšťadle inom.

Uskutočňovanie celého postupu podľa vynálezu v jedinom rozpúšťadle má tú praktickú výhodu, že postup je potom o veľa jednoduhší a môže byť uskutočňovaný rýchlejšie bez nutnosti odstraňovania alebo rekuperácie rozpúšťadiel. Tento prístup je výhodný nielen z hľadiska ekonomického, ale aj z hľadiska ochrany životného prostredia.

Polymorfy

Vynález sa ďalej týka nových kryštalických štruktúr zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R je skupina 2chlór a R¹ a R² sú atómy vodíka, pričom táto zlúčenina je označovaná ako zlúčenina (I-a).

Kryštalické rekryštalizáciou rozpúšťadla. V formy zlúčeniny zlúčeniny závislosti (I-a) na (I-a) môžu byť pripravené z vhodného organického použitej rekryštalizačnej technike sa získa buď forma A, alebo forma B.

Jednou kryštalickou formou zlúčeniny (I-a) je „forma A, ktorá sa pripraví rekryštalizáciou zlúčeniny (I-a) z vhodného rozpúšťadla. Teplota je pri tejto rekryštalizácii udržiavaná pod hodnotou 60 °C, výhodne pod teplotou 50°C. Výhodné rozpúšťadlá sú také, v ktorých sa zlúčenina (I-a) dobre rozpúšťa pri vyššej teplote, ale je relatívne slabo rozpustná pri nižších teplotách, napríklad pri teplotách nižších ako 20°C alebo 10°C, alebo dokonca pri teplotách nižších ako 0°C alebo -10°C. Vhodnými rozpúšťadlami sú nižšie alkanoly, to je Ci.₄alkanoly, najmä metanol.

Pri jednom uskutočnení podlá vynálezu sa zlúčenina (I-a) rozpusti zahriatím (na teplotu varu pod spätným chladičom) v metanole alebo zahriatím v nižšom alkanole. Teplota zmesi by nemala prekročiť hodnotu 60°C. Nasledovne sa roztok pomaly ochladí (napríklad ochladenie na teplotu okolia). okolo 50 °C už teplote okolia okyslená voda.

Pri teplote dochádza ku kryštalizácii. Zmes sa mieša pri až 20 hodín, hneď potom sa pridá kyselinou, počas 15

Voda sa výhodne okyslí silnou napríklad pH od asi asi 0°C chlorovodíkovou do 4, výhodne až 10°C, výhodne alebo podobnou kyselinou, sa ďalej na pH 3,5. Zmes na asi 5°C, a mieša sa na hodnotu ochladí na pri tejto teplote konečný dlhšiu dobu, napríklad asi 1 produkt sa potom prefiltruje a vysuší.

hodinu.

Kryštalický

Vynález ďalej zahŕňa zlúčeninu (I-a) prevažne vo forme A. Vynález najmä zahŕňa zlúčeninu (I-a) vyskytujúcu sa ako zmes polymorfov, ktorá prevažne obsahuje formu A. Vynález zahŕňa najmä zlúčeninu (I-a) vyskytujúcu sa ako zmes polymorfov obsahujúcu najmenej 90 % alebo viacej formy A, výhodnejšie 95 % alebo viacej formy A a najvýhodnejšie 99 % alebo viacej formy A.

Rekryštalizáciou vyššie uvedenej zlúčeniny (I-a) tak vzniká nová kryštalická forma zlúčeniny (I-a), tu označovaná ako „forma A.

Zlúčenina (I-a) vo forme A má konkrétnu kryštalickú formu, to je jednoklonnú (monoklinickú) kryštalickú formu.

Jedna kryštalická forma zlúčeniny (I-a) je označená ako „forma B a pripraví sa rekryštalizáciou zlúčeniny (I-a) z vhodného rozpúšťadla. Teplota prevyšuje pri tomto postupe hodnotu 60°C, výhodne 70’C. Vhodnými rozpúšťadlami sú také rozpúšťadlá, v ktorých sa zlúčenina (I-a) rozpúšťa pri vyššej teplote, ale je relatívne slabo rozpustná pri nižších teplotách, napríklad pri teplotách nižších ako 20°C alebo 10°C, alebo dokonca pri teplotách nižších ako O’C alebo -10°C. Vhodnými rozpúšťadlami sú nižšie alkanoly, napríklad C₃.₄alkanoly a najmä propanol (n-propanol alebo 2-propanol) . Ďalšími vhodnými rozpúšťadlami sú estery, napríklad etylacetát alebo podobné rozpúšťadlo, alebo ich zmesi s nízkovriacimi halogénovanými uhľovodíkmi, napríklad trichlormetánom alebo dichlórmetánom. Pri tomto uskutočnení sa výhodne východzia zlúčenina najprv rozpustí v etylacetáte a nasledovne sa pridá halogénovaný uhľovodík. Objem použitého halogénovaného uhľovodíku je približne päťkrát väčší (obj./obj.) ako objem etylacetátu, výhodne v pomere od asi 1:2 do asi 1:5, napríklad asi 1:3 (etylacetát:halogénovaný uhľovodík). Ďalšími vhodnými rozpúšťadlami sú polyoly, výhodne glykoly, napríklad etylénglykol, propylénglykol, butylenglykol, a podobne, pričom použitie etylénglykolu je najvýhodnejšie. Môže byť tiež pridaná voda, najmä v prípade, keď sú ako rozpúšťadlo použité polyoly. Pridávaná voda môže byť prípadne okyslená vhodnou silnou kyselinou, napríklad kyselinou chlorovodíkovou, čím dôjde na zníženie hodnoty pH na 2 - 5, napríklad na hodnotu pH asi 3 .

Voda môže byť pridaná v rôznych objemoch. Napríklad v prípade použitia etylénglykolu alebo podobného rozpúšťadla sa objemový pomer glykolu k pridanej vode pohybuje v rozmedzí od 1:1 do asi 1:8, alebo 1:2 do 1:5, napríklad asi 1:4 (glykol:voda, obj./obj.).

Pri jednom uskutočnení podlá vynálezu sa zlúčenina (I-a) rozpustí zahrievaním (na teplotu varu pod spätným chladičom) v 2-propanole, etylacetáte alebo zmesi etylacetát/dichlórmetán, výhodne v zmesi 1:3 etylacetát/dichlórmetán. Roztok sa nasledovne ochladí, pričom kryštalizuje požadovaná zlúčenina.

Tento postup môže byť tiež uplatnený pri prevádzaní formy A na formu B, to je pri nahradení zlúčeniny (I-a) formou A pri vyššie uvedenom postupe.

Forma B môže byť tiež získaná vo vysokej čistote zahrievaním formy A na teplotu 130°C počas 60 minút, a to vo forme trojklonných (triklinických) kryštálov.

Vynález ďalej zahŕňa zlúčeninu (I-a) prevažne vo forme B. Vynález sa týka zlúčeniny (I-a) vyskytujúcej sa ako zmes polymorfov, ktorá obsahuje prevažne formu B. Vynález sa najmä týka zlúčeniny (I-a), ktorá sa vyskytuje ako zmes polymorfov obsahujúca najmenej 90 % alebo viacej formy B, výhodne 95 % alebo viacej formy B, najvýhodnejšie 99 % alebo viacej formy B.

Nové kryštalické formy zlúčeniny všeobecného vzorca (I-a) môžu byť charakterizované pomocou príslušného difrakčného profilu poriadeného na práškovom rontgenovom difraktometri, najmä za použitia postupov opísaných v prikladovej časti.

Vynález ďalej zahŕňa spôsob prípravy formy A zlúčeniny (I-a) alebo zlúčeniny (I-a) prevažne vo forme A,' pričom uvedený postup zahŕňa rozpustenie zlúčeniny (I-a) vo vhodnom rozpúšťadle, zahriatia rozpúšťadla na teplotu nižšiu ako asi 60°C a vyššiu ako asi 50 °C a následné ochladeniu uvedeného roztoku. Vhodné rozpúšťadlá sú alkoholy, najmä Ci-₄alkanoly, výhodne metanol. Pri jednom uskutočnení postupu podlá vynálezu sa zahriaty roztok necháva ochladzovať do chvíle, keď sa vytvoria prvé kryštály, výhodne na teplotu asi 50’C, a nasledovne sa ďalej ochladzuje, výhodne na teplotu okolia.

Vynález sa ďalej týka postupu prípravy formy B zlúčeniny (I-a) alebo zlúčeniny (I-a) prevažne vo forme B, pričom uvedený postup zahŕňa rekryštalizáciu zlúčeniny (I-a) z vhodného rozpúšťadla pri teplote 60°C alebo vyššej, výhodne 70°C alebo vyššej. Vhodnými rozpúšťadlami sú napríklad nižšie alkanoly, napríklad C3_₄alkanoly, najmä propanol. Ďalšími vhodnými rozpúšťadlami sú etylacetát alebo jeho zmes s nízkovriacimi halogénovanými uhľovodíkmi, napríklad dichlórmetánom.

V nasledujúcej časti bude vynález opísaný pomocou príkladov jeho uskutočnenia, ktoré majú len ilustratívny charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený formuláciou patentových nárokov.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príprava (S)-(+)-2-(2-chlórfenyl)-2-hydroxyetylkarbamátu (zlúčeniny (I-a))

Príklad 1

Metylester kyseliny (S)-(+)-2-chlórmandľovej (medziprodukt 1)

Kyselina (S)-(+)-2-chlórmandlová (100,0 g, 535,9 mmol) sa pri teplote okolia rozpusti v metanole (553,0 g). Po ochladení na teplotu 10 ± 5°C sa počas 30 minút zavádza do roztoku plynný chlorovodík (55,3 g), pričom teplota sa udržuje na hodnote 25 ± 5°C. Priebeh tejto aj nasledujúcich reakcii je monitorovaný vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou. Do bezfarebného až svetlo-žltého roztoku sa pri teplote 20 ± 5°C pridá trimetylortoformát (62,6 g; 589,5 mmol), hneď potom sa vzniknutý roztok pri uvedenej teplote počas 30 minút mieša. Nasledovne sa rozpúšťadlo a plynný chlorovodík vákuovo odstráni (40 ± 5°C, 40 ± 10 mbar) . Olejovitý zvyšok sa zriedi toluénom (130 g) a rozpúšťadlo sa opäť vákuovo odstráni. Pridá sa toluén (261 g) a roztok sa ochladí na 15 ± 5°C.

Príklad 2

Metylester kyseliny 2-metoxy-l-propyl-(S)-(+)-chlórmandľovej (medziprodukt 2)

Do roztoku (hodnota pH kolísa od 3 do 1-2) sa zavádza plynný chlorovodík (0,55 g, 15 mmol) . V druhej banke sa pri teplote 20 ± 5°C rozpustí 2-metoxypropén (78,0 g, 1081,7 mmol) v toluéne (120 g). Pri teplote 25 ± 5°C sa počas asi 30 minút pridáva vyššie uvedeným spôsobom pripravený roztok medziproduktu 1. Zmes sa potom mieša počas 30 minút. Do bezfarebného až svetlo-žltého roztoku sa nasledovne pridá trietylamín (14,0 g, 138,3 mmol), zmes sa počas 5 minút mieša pri teplote okolia a zriedi sa toluénom (402 g) (pH > 8, pokial nie, pridá sa ďalší trietylamín), Zmes sa premyje vodou (1 x 150 g), vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (5%, 1 x 150 g) a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (1 x 150 g) . Po vysušení (síran sodný, asi 65 g) , prefiltrovaní a vákuovom odstránení asi 86 g toluénu vzniká požadovaný medziprodukt 2.

Príklad 3

2-(2-Chlórfenyl)-2-(2-(2-metoxy)propyl)etanol (medziprodukt 3)

Najprv sa do reakčnej nádoby prevedie Venpure™ ERS B (13,0 g) a potom Venpure™ ERS A (13,0 g) a zmes sa počas 45 minút zahrieva na teplotu 85 ± 5°C. Číry roztok sa mierne zakalí. Nasledovne sa do roztoku po kvapkách pridáva Venpure™ ERS C (73,9 g, asi 1239,4 mmol) takým spôsobom, aby sa teplota pohybovala v rozmedzí 95 ± 5°C (asi 45 minút, možné spozdenie počiatku exotermnej reakcie). Reakcia je skončená 15 minút po skončení pridávania Venpure™ ERS C, čo sa prejaví aj mliečnym až šedým (zinok) zafarbením zmesi. Pokial k tomu nedôjde, pridá sa priamo do reakčnej zmesi 7,0 g Venpure™ ERS B a 7,0 g Venpure™ ERS A a nová vzniknutá zmes sa zahrieva do chvíle, keď je skončená konverzia. Roztok sa ochladí na teplotu 15 ± 5°C a pridá sa metanol (30 g) (uvoľňovanie vodíka). Po kvapkách sa pridáva vodný roztok hydroxidu sodného (30%, 238,0 g), pričom sa teplota udržuje pod hodnotou 20°C (asi 30 minút, teplota nad 25°C, tvorba peny). Potom sa dvojfázová zmes zahrieva počas 1 hodiny na hodnotu 50 ± 5°C a nasledovne sa skôr vytvorená zrazenina rozpustí. Po ochladení na teplotu okolia sa fáza oddelí a bezfarebná organická fáza sa premyje vodou (1 x 200 g) a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (1 x 200 g) . Po vysušení (síran sodný, asi

g) , prefiltrovaní a vákuovom odstránení asi 180 g rozpúšťadla vzniká roztok medziproduktu 3 .

Príklad 4

2-(2-Chlórfenyl)-2- (2- (2-metoxy)propyl)etylkarbamát (medziprodukt 5)

Do roztoku získanému v príklade 3 sa počas 3 0 minút v rozmedzí teplôt 25 ± 5°C pridáva suspenzia 1,1'karbonyldiimidazolu (103,8 g, 641,4 mmol) v toluéne (180 g). Potom je konverzia l-imidazolyl-ľ-[2-(2-chlórfenyl)-2-[2-(2metoxypropyl]etoxykarbonylu (medziproduktu 4) skončená. Pridá sa toluén (200 g) a vodný roztok hydroxidu amónneho (25%, 3 64 g) . Po 3 hodinách intenzívneho miešania pri teplote okolia sa fázy oddelia a organická fáza obsahujúca medziprodukt 5 sa premyje vodou (1 x 200 g) a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (1 x 200 g).

Príklad 5

Príprava zlúčeniny (I-a)

Do organickej fáze obsahujúcej medziprodukt 5 (príprava opísaná vyššie) sa pridá voda (160 g) a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (39 g), čím sa pH zníži na hodnotu <1,0. Po 5 minútach miešania pri teplote okolia sa začína zrážať zlúčenina (I-a). Po 4 hodinách sa produkt odfiltruje, filtračný koláč sa premyje vodou (3 x 75 g) a toluénom (3 x 44 g) . Po vysušení (50 ± 5°C, 40 ± 10 mbar) vzniká 96,9 g zlúčeniny (I-a) (čistota 99,8 %, kvánt. rozbor 99,0%, stanovenie HPLC, ee >99,9 % stanovenie chirálnej HPLC,

444,8 mmol, celkový výťažok 83,0 %).

Príklad 6

Príprava formy A zlúčeniny (I-a)

Zlúčenina z predchádzajúceho príkladu sa suspenduje v metanole (115 g) a po zahriatí na teplotu varu pod spätným chladičom sa vzniknutý roztok prefiltruje, ochladí na teplotu okolia a pri tejto teplote sa mieša počas 15 až 20 hodín. Pridá sa voda (577 g) obsahujúca koncentrovanú kyselinu chlorovodíkovú (asi 13 mg, hodnota pH roztoku 3,7 ± 0,2). Zmes sa ochladí na teplotu 5 ± 5°C, pri tejto teplote sa mieša počas 2 hodín a potom sa prefiltruje. Filtračný koláč sa premyje vodou (3 x 3 0 g) . Po vysušení (50 ± 5°C, 50 + 10 mbar) vzniká 93,0 g formy A zlúčeniny (I-a) (čistota 100 %, kvánt, rozbor 99,0 %, ee > 99,9 %, 430,0 mmol, celkový výťažok 80,2 %) vo forme bezfarebných ihličiek.

Príklad 7

Stanovenie polymorfnej formy práškovou rôntgenovou difraktometriou

Príprava vzorky

Do dutiny držiaka sa prevedie 0,5 až 1,0 g práškovej vzorky, ktorá sa jemne stlačí tak, aby sa zachoval rovný povrch pripravovanej vzorky.

Vybavenie

Na charakterizáciu polymorfnej formy sa použije počítačovo riadený práškový difraktometrický systém APD1700 (Philips) s automatickou divergentnou clonou a sekundárnym monochromátorom alebo podobným zariadením.

Parametre registrácie

Cu riadiace: K_al = 0,15406 a = 0,15444 nm

Prevádzkové napätie: 40 kV

Prúd: 30 mA

Divergentná clona: automatická

Vstupná clona: 0,1°

Grafitový sekundárny monochromátor pre Cu-Καί Xe proporcionálny detektor

Registrácia začína pri uhle 1,5° 2Θ a pokračuje v krokoch po 0,02° 2Θ až do uhlu 40° 2Θ. Detekčný čas pre jeden interval je 3 sekundy a celkový čas registrácie 2 hodiny 50 minút.

Forma A zlúčeniny všeobecného vzorca (I-a) je opísaná pomocou rontgenového difrakčného profilu, ktorý obsahuje hlavné difrakčné maximá uvedené v tabuľke 1.

Tabuľka 1.

Difrakčné maximá pri práškovej rôntgenovej difrakcii pre formu A

Uhol	hodnota d	intenzita
2- Θ ⁰	angstrom	cps	%
9,217	9,58681	4610	100,0
10,506	8,41395	108	2,3
14,954	5,91952	986	21,4
17,375	5,09990	1501	32,6
18,435	4,80892	3287	71,3
20,028	4,42979	884	19,2
20,720	4,28343	286	6,2
21,045	4,21801	2535	55,0
22,205	4,00026	80,1	1,7

23,257	3,82165	1248	27,1
24,954	3,56544	494	10,7
25,715	3,46166	1776	38,5
26,093	3,41233	684	14,8
27,379	3,25489	3953	85,8
27,689	3,21908	954	20,7
29,339	3,04172	163	3,5
30,134	2,96333	517	11,2
31,480	2,83961	129	2,8
31,780	2,81347	310	6,7
32,139	2,78287	113	2,4
32,880	2,72180	318	6,9
33,097	2,70446	337	7,3
34,664	2,58570	479	10,4
35,170	2,54967	972	21,1
35,500	2,52667	464	10,1
35,995	2,49305	109	2,4
36,700	2,44679	250	5,4
36,958	2,43029	374	8,1
37,314	2,40791	1034	22,4
38,349	2,34527	408	8,9
39,322	2,29508	161	3,5
39,683	2,26945	310	6,7

Príklad 8

Príprava formy B zlúčeniny (I-a)

5,0 g (19,0 mmol) zlúčeniny RWJ-333369 (polymorfu A) sa rozpustí v 4,75 g 2-propanolu zahrievaním na teplotu varu pod spätným chladičom. Tento roztok sa počas 30 minút ochladzuje na teplotu okolia, keď dochádza ku kryštalizácii. Po 1 hodine miešania pri teplote 4°C sa produkt odfiltruje a pri teplote

80°C a tlaku 20 (15,2 mmol, 80 %)	mbar suší počas 8 hodin. polymorfnej formy B.	Výťažok: 4,0 g
2-Θ	hodnota d	intenzita	relat.intenzita
9,13	9,686	486,0	0,324
10,38	8,522	198,0	0,132
12,81	6,910	334,0	0,223
15,04	5,890	507,0	0,338
15,92	5,567	153,0	0,102
17,32	5,120	594,0	0,396
18,31	4,845	694,0	0,463
18,58	4,775	282,0	0,188
19,37	4,582	239,0	0,159
20,04	4,431	326,0	0,217
20,81	4,268	864,0	0,576
21,72	4,092	324,0	0,216
22,15	4,013	1500,0	1,000
23,25	3,826	661,0	0,441
24,94	3,570	416, 0	0,277
25,64	3,474	516,0	0,344
27,20	3,278	1044,0	0,696
27,59	3,233	506,0	0,337
28,23	3,161	216,0	0,144
28,56	3,125	221,0	0,147
29,44	3,034	208,0	0,139
30,34	2,946	328,0	0,219
30,83	2,900	314,0	0,209
31,77	2,816	259,0	0,173
32,13	2,786	200,0	0,133
32,68	2,740	335,0	0,223
33,04	2,711	276,0	0,184
34,30	2,614	207,0	0,138

34,81	2,577	621,0	0,414
35,29	2,543	244,0	0,163
35,91	2,501	243,0	0,162
36,36	2,471	189,0	0,126
37,08	2,424	412,0	0,275
37,66	2,388	349,0	0,233
38,55	2,335	431,0	0,287
39,09	2,304	321,0	0,214

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca v ktorom

R je atóm halogénu;

R¹ a R² sú nezávisle atóm vodíka alebo C₁.₄alkylová skupina, prípadne substituovaná fenylovou skupinou alebo substituovanou fenylovou skupinou, pričom substituovaná fenylová skupina má substituenty zvolené z množiny obsahujúcej atóm halogénu, C₁.₄alkylovú skupinu, Cx^alkyloxyskupinu, amínoskupinu, nitroskupinu a kyanovú skupinu;

vyznačujúci sa tým, že zahŕňa:

(a) redukciu esteru všeobecného vzorca ?^P pričom

P je vhodná alkohol chrániaca skupina;

R³ je C2_₄alkylová skupina;

za použitia vhodného redukčného činidla a za vzniku alkoholu všeobecného vzorca (b) reakciu alkoholu všeobecného vzorca (III) s karbonylovou zlúčeninou všeobecného vzorca (IV) pričom X a Y sú vhodné odstupujúce skupiny; a nasledovne s amínom všeobecného vzorca (V) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (c) odstránenie chrániacej skupiny P za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
2 . Spôsob podľa patentového nároku 1 vyznačujúci sa tým, že R je skupina 2-chlór a R¹ a R² sú atómy vodíka.
3 . Spôsob podľa patentového nároku 1 alebo 2 vyzna- čujúci sa tým, že alkohol chrániaca skupina je 2 -(2-metoxy)propylová skupina.
4. Spôsob podľa patentového nároku 1 alebo 2 vyznačujúci sa tým, že karbonylová zlúčenina všeobecného vzorca (V) je zvolená z množiny obsahujúcej diimidazolylkarbonylovú skupinu, arylovú skupinu a substituovaný arylhalogénformiát.

5. Spôsob podľa patentového nároku 1 alebo 2 vyzná - čujúci sa t ý m, že R³ je metylová skupina.
6. Spôsob podľa patentového nároku 1 alebo 2 vyznačujúci sa tým, že vhodným redukčným činidlom na redukciu esteru na alkohol je hydrid kovu alebo komplexný hydrid kovu.
7 .

Zlúčenina všeobecného vzorca v ktorom R, R¹ a R² majú významy uvedené v patentových nárokoch 1 alebo 2 a P je vhodná hydroxyskupinu chrániaca skupina.
8. Zlúčenina všeobecného vzorca

OP (m) v ktorom R má význam uvedený v patentových nárokoch 1 alebo 2 a

P je vhodná hydroxyskupinu chrániaca skupina.

(Π) v ktorom R má význam uvedený v patentových nárokoch 1 alebo 2, R³ je Ci_₄alkylová skupina a P je vhodná hydroxyskupinu chrániaca skupina.
10. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z patentových nárokov 7 až 9vyznačujúca sa tým, že P je 2-(2metoxy)propylová skupina.

11. Zlúčenina podľa patentového nároku 7 alebo 10 vyznačujúca sa tým, že R³ je metylová skupina.

v ktorom

R je atóm halogénu;

R¹ a R² sú nezávisle atóm vodíka alebo Ci_₄alkylová skupina, prípadne substituovaná fenylovou skupinou alebo substituovanou fenylovou skupinou, pričom substituovaná fenylová skupina má substituenty zvolené z množiny obsahujúcej atóm halogénu, Ci-₄alkylovú skupinu, Ci-₄alkyloxyskupinu, amínoskupinu, nitroskupinu a kyanovú skupinu ,· vyznačujúca sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca (I) je v jednoklonnej kryštálovej forme.

13. Zlúčenina podlá patentového nároku 12 vyznačujúca sa t ý m, že R je skupina 2-chlór a R¹ a R² sú atómy vodíka, pričom uvedená zlúčenina má všeobecný vzorec

14. Zlúčenina nároku 13 všeobecného vzorca (I-a) úca podľa patentového tým, že obsahuje nasledujúce difrakčné maximá:

Uhol hodnota d intenzita 2-e° angstrom cps % 9,217 9,58681 4610 100,0 10,506 8,41395 108 2,3 14,954 5,91952 986 21,4 17,375 5,09990 1501 32,6 18,435 4,80892 3287 71,3 20,028 4,42979 884 19,2 20,720 4,28343 286 6,2 21,045 4,21801 2535 55,0 22,205 4,00026 80,1 1,7 23,257 3,82165 1248 27,1

24,954 3,56544 494 10,7 25,715 3,46166 1776 38,5 26,093 3,41233 684 14,8 27,379 3,25489 3953 85,8 27,689 3,21908 954 20,7 29,339 3,04172 163 3,5 30,134 2,96333 517 11,2 31,480 2,83961 129 2,8 31,780 2,81347 310 6,7 32,139 2,78287 113 2,4 32,880 2,72180 318 6,9 33,097 2,70446 337 7,3 34,664 2,58570 479 10,4 35,170 2,54967 972 21,1 35,500 2,52667 464 10,1 35,995 2,49305 109 2,4 36,700 2,44679 250 5,4 36,958 2,43029 374 8,1 37,314 2,40791 1034 22,4 38,349 2,34527 408 8,9 39,322 2,29508 161 3,5 39,683 2,26945 310 6,7

15.

Zlúčenina podľa patentového nároku 13 vyznač u j ú- c a s a tým, že v podstate neobsahuje d’alšie polymorfné formy zlúčeniny všeobecného vzorca (I-a) • Zlúčenina podľa patentového nároku 14 vyznač u j ú- c a s a tým, že v podstate neobsahuj e d’a 1 š i e polymorfné formy zlúčeniny všeobecného vzorca (I-a)

16 .

17. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa patentového nároku

12 vyznačujúca sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca (I-a) je v trojklonnej kryštálovej forme.

18. Zlúčenina podľa patentového nároku 17 vyznačujúca sa t ý m, že R je skupina 2-chlór a R¹ a R² sú atómy vodíka, pričom uvedená zlúčenina má všeobecný vzorec (I-a)

19.

Zlúčenina všeobecného vzorca (I-a) podľa patentového nároku 18 vyzná čuj sa t ý m, že obsahuje nasledujúce difrakčné maximá:

2-Θ hodnota d intenzita relat.intenzita 9,13 9,686 486,0 0,324 10,38 8,522 198,0 0,132 12,81 6,910 334,0 0,223 15,04 5,890 507,0 0,338 15,92 5,567 153,0 0,102 17,32 5,120 594,0 0,396 18,31 4,845 694,0 0,463 18,58 4,775 282,0 0,188 19,37 4,582 239,0 0,159 20, 04 4,431 326,0 0,217 20,81 4,268 864,0 0,576

21,72 4,092 324,0 0,216 22,15 4,013 1500,0 1,000 23,25 3 , 826 661,0 0,441 24,94 3,570 416,0 0,277 25,64 3,474 516,0 0,344 27,20 3,278 1044,0 0,696 27,59 3,233 506,0 0,337 28,23 3,161 216,0 0,144 28,56 3,125 221,0 0,147 29,44 3,034 208,0 0,139 30,34 2,946 328,0 0,219 30,83 2,900 314,0 0,209 31,77 2,816 259,0 0,173 32,13 2,786 200,0 0,133 32,68 2,740 335,0 0,223 33,04 2,711 276,0 0,184 34,30 2,614 207,0 0,138 34,81 2,577 621,0 0,414 35,29 2,543 244,0 0,163 35,91 2,501 243,0 0,162 36,36 2,471 189,0 0,126 37,08 2,424 412,0 0,275 37,66 2,388 349,0 0,233 38,55 2,335 431,0 0,287 39,09 2,304 321,0 0,214

20. Zlúčenina podľa patentového nároku 18 vyznačujúca sa tým, že v podstate neobsahuje ďalšie polymorfné formy zlúčeniny všeobecného vzorca (I-a).

21. Zlúčenina podľa patentového nároku 19 vyznačujúca sa tým, že v podstate neobsahuje ďalšie polymorfné formy zlúčeniny všeobecného vzorca (I-a).