MXPA01008783A - Derivados de 4-heterociclilsulfonamidil -6-metoxi-5 -(2-metoxi-fenoxi) -2-piridil-pirimidina, su preparacion y uso como antagonistas del receptor de endotelina - Google Patents

Abstract

La presente invención describe compuestos de la fórmula (I) (Ver Fórmula) en donde R1 tiene el significado que se le confiriera en la descripción, son inhibidores de los receptores, de la endotelina y por ende, pueden emplearse en el tratamiento de los trastornos que se asocian con el tono vascular anormal y la disfunción endotelial.

Description

DERIVADOS DE 4-HETEROCICLILSULFONAMIDIL-6-METOXI-5- (2- METOXI-FENOXI) -2 -PIRIDIL-PIRIMIDINA, SU PREPARACIÓN Y USO COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE ENDOTELINA La presente invención se relaciona con sulfonamidas het erocí clicas y con el empleo de las mismas como medicamentos. En particular, la presente invención se relaciona con los compuestos de la fórmula (I) : n la cuai R : es n residuo heterocíclico seleccionado entre pin?ilo y tiazclilo, donde el mencionado residuo heteroc clico puede sustituirse, opcionalmente, con alquilo inferior o alqu enile inferior; y las sales farmacéu icamente aceptables de los mismos.

La presente invención también se relaciona con una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la REF: 132613 fórmula (I) y un portador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable . Por otra parte, la presente invención se refiere al uso de los mencionados compuestos para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento o a la profilaxis de los trastornos que se asocian con el tono vascular anormal y con la disfunción endotelial. La presente invención se relaciona también con los procedimientos para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) . Asimismo, la presente invención se refiere a un método orientado al tratamiento profiláctico y/o terapéutico de los trastornos que se asocian con el tono vascular anormal "y la disfunción endotelial, método que comprende la administración de un compuesto de la fórmula (I) a un ser humano o a un animal. Las sulfonamidas de la presente invención son inhibidores de los receptores de la endotelina. En consecuencia, pueden utilizarse para el tratamiento de los trastornos que se asocian con el tono vascular anormal y la disfunción endotelial. La EP 0 713 875 revela compuestos de sulfonamida como inhibidores de los receptores de la endotelina. No obstante, los compuestos de la presente invención tienen una gran potencia antagoní stica in vitro y exhiben, inesperadamente, altos niveles en plasma luego de la administración oral. A menos que se indique de otro modo, las siguientes definiciones se establecen con propósitos ilustrativos y definen el significado y los alcances de los diversos términos que se emplean para describir la invención aquí mencionada . La expresión "alquilo inferior" se refiere a un radical hidrocarburo alifático, monovalente, saturado, de cadena recta o ramificada, con uno a siete átomos de carbono, con preferencia, con uno a cuatro átomos de carbono. Este término se ejemplifica aún más mediante radicales tales como: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo y similares. La expresión "alquenilo inferior" se refiere a un grupo alquilo inferior que contiene uno o más enlaces dobles en la cadena de alquileno. El término "sales farmacéuticamente aceptables" abarca las sales de los compuestos de la fórmula (I), con ácidos orgánicos o inorgánicos, tales como: ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares, que no son tóxicos para los organismos vivos. También incluye las sales con bases orgánicas o inorgánicas, como por ejemplo: las sales alcalinas, como, las sales de sodio y de potasio; las sales de metales alcalino férreos, como las sales de calcio y de magnesio; las sales de N-metil-D-glutamina ; y las sales con aminoácidos, tales como arginina, lisina y similares. Más particularmente, la presente invención se relaciona con los compuestos de la fórmula (I) anterior, en la cual: R1 es un residuo heterocíclico seleccionado entre piridilo y tiazolilo, donde el residuo heterocíclico, de un modo opcional, puede estar sustituido con alquilo inferior o alquenilo inferior. La expresión "alquilo inferior" de preferencia, se refiere a: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo o t-butilo, con mayor preferencia, significa metilo, etilo o isopropilo, con mayor preferencia todavía, se refiere a metilo o isopropilo, óptimamente, se refiere a metilo. La frase "alquenilo inferior" con preferencia, implica vinilo, 1-propenilo, alilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo o 3-butenilo, con mayor preferencia, vinilo, 1-propenilo, alilo e isopropenilo, óptimamente, isopropenilo. Los residuos heterocíclicos preferidos en R1 son: 2-piridilo y 2-tiazolilo; el que más se prefiere es 2-piridilo. En una modalidad preferida, los residuos heterocíclicos en R1 están sustituidos con alquilo inferior o alquenilo inferior, donde se prefiere el alquilo inferior. Los residuos de R1 particularmente preferidos son: 5-metil-piridin-2-ilo, 5-isopropil-piridin-2 -ilo , 5-isopropenil-piridin-2-ilo y 5-metil-t iazol-2-ilo . Se prefieren más el 5-metil-piridin-2-ilo, el 5-isopropil-piridin-2-ilo y el 5-isopropenil-piridin-2-ilo . Más preferidos todavía resultan el 5-metil-piridin-2-ilo y el 5-isopropil-piridin-2-ilo . El residuo más preferido es el 5-metil -piridi -2 -i lo . Los compuestos particularmente preferidos de la fórmula (I) son: [ 6-metoxi-5- (2-metoxi-fenoxi ) -2-piridin- -il-pirimidin-4 -il ] -amida del ácido 5-met il-piridin-2-sulfónico, [ 6-metoxi-5- ( 2-metoxi-fenoxi ) -2-piridin- -il-pirimidin-4 -il ] -amida del ácido 5-isopropil-piridin-2-sulfónico, [6-metoxi-5- ( 2-metoxi-fenoxi ) -2-piridin- -il-pirimidin-4-il ] -amida del ácido 5-isopropenil-piridin-2-sulfónico y [ 6-metoxi-5- ( 2-metoxi-fenoxi ) -2-piridin-4-il-pirimidin-4-il ] -amida del ácido 5-metil-tiazol-2-sulfónico . Los compuestos de la fórmula (I) que se prefieren más todavía son: [ 6-metoxi-5- ( 2-metox?-fenoxi ) -2-piridin- -il-pirimidin-4 -il ] -amída del ácido 5-met il-piridin-2-sulfónico y [ 6-metoxi-5- ( 2-metoxi-fenoxi ) -2-piridin-4-il- pirimidin-4-il ] -amida del ácido 5-isopropil-piridin-2-sulfónico, y el que más se prefiere es [ 6-metoxi-5- ( 2-metoxi-fenoxi) -2-piridin-4-il-pirimidin-4-il] -amida del ácido 5-metil-piridin-2-sulfónico . Los compuestos de la fórmula general (I) pueden prepararse en analogía a los procedimientos conocidos o a los procedimientos descritos a continuación y resumidos en los siguientes esquemas de reacción 1 y 2: La 4,ß-dicloro-5- ( 2 -metoxi-feno i ) -2- (piridin-4-il) -pirimidina (descrita en la EP 0 799 209) puede transformarse al intermediario de la fórmula general (III) - de acuerdo con el esquema de reacción 1- al producirse la reacción con una sulfonamida apropiada de la fórmula general (II), donde R1 se define de acuerdo con la reivindicación 1, en un solvente adecuado, como por ejemplo DMSO o DMF, a temperatura ambiente o a una temperatura elevada y en presencia de una base adecuada, como por ejemplo, carbonato de potasio. Las sulfonamidas correspondientes también pueden aplicarse en la reacción anterior, en forma de sus sales de sodio o potasio preformadas. Los compuestos de la fórmula (III) pueden transformarse asimismo en los compuestos de la fórmula general (I) mediante el tratamiento con metilato de sodio, en un disolvente tal como metanol.

Esquema de Reacción 1 Las sulfonamidas heterocíclicas de la fórmula general (II) ya son conocidas en la literatura, o bien se preparan de un modo análogo a los procedimientos establecidos y lo derivarse a partir de los correspondientes derivados mercapto, en analogía con una secuencia de reacción conocida, que comprende la oxidación con Cl2 en un medio acuoso ácido, como por ejemplo, HCl acuoso diluido, para obtener los correspondientes cloruros de sulfonilo, que pueden transformase con amoníaco líquido o hidróxido de amonio acuoso a las sulfonamidas. Las sales de sodio o potasio correspondientes pueden obtenerse con el tratamiento con alcóxido de sodio o potasio en un solvente apropiado, como por ejemplo, metanol. De un modo alternativo, los compuestos de la fórmula general (I) pueden prepararse - de acuerdo con el Esquema de reacción 2 - iniciando con el 4 - [ 4 , 6-dicloro-5- ( 2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-2-il] -piridin-1-óxido (preparación descrita en la EP 0 799 209) en una secuencia de reacción análoga a la del Esquema de reacción 1, para obtener los compuestos de la fórmula general (V) . La reducción de piridina-N-óxido de los compuestos de la fórmula general (V) puede lograrse con un sistema reactivo, tal como TiCl4/NaI, en analogía con un método que se describe en Chem. Ber. 123, 647 (1990), o con un cloruro de trialquilsililo (por ejemplo, cloruro de t-butildimetilsililo) en presencia de una base adecuada, como por ejemplo, trietilamina y con acetonitrilo como disolvente. Otros métodos para la desoxigenación de piridina-N-óxido son conocidos per se y comprenden, por ejemplo, la hidrogenación catalítica o la reducción con agentes reductores, tales como compuestos de fósforo trivalentes o metales en ácido.

Esquema de Reacción 2 Los intermediarios de la fórmula (III) y de la fórmula (V) antes citadas, donde R1 es tal como se define en 1 anterior, con preferencia, donde R1 es 5-met i 1-piridin-2-ilo o 5-isopropil-piridin-2-ilo y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son nuevos y también constituyen el tema principal de la presente invención . La actividad inhibidora de los compuestos de la fórmula (I) sobre los receptores de la endotelina puede demostrarse usando los procedimientos de prueba que se describen en la presente, a continuación: 1. Inhibición de la unión de endotelina a receptores ETa humanos recombinantes expresados en las células de insectos infectadas con Baculovirus Se clonó una codificación de cDNA para los receptores de ETA. humanos de la placenta humana (M. Adachi, Y. -Y. Yang, Y. Furuichi . y C. Miyamoto, BBRC 180, 1265-1272) y se expresó en el sistema celular de los insectos con Baculovirus. Las células de los insectos infectados con Baculovirus de un fermentador de 23 1 se eliminaron por centrifugación (3000 x g, 15 minutos, 4°C), 60 horas después de la infección, se resuspendieron en amortiguador Tris (5 mM, pH 7.4, MgCl2 1 mM) y volvieron a centrifugarse. Luego de una nueva resuspensión y centrifugación, las células se suspendieron en 800 ml del mismo amortiguador y se secaron por congelamiento a -120°C. Las células se desintegraron cuando se descongeló la suspensión en esta mezcla hipotónica de amortiguador. Luego de un ciclo reiterado de secado por congelamiento/descongelado, la suspensión se homogeneizó y se centrifugó (25000 x g, 15 minutos, 4°C) . Después de la suspensión en amortiguador Tris (75 mM, pH 7.4, MgCl2 25 mM, sacarosa 250 mM) se almacenaron alícuotas de 1 ml (contenido proteico aproximado 3.5 mg/ml) a -85°C.

Para la prueba de unión, las preparaciones de la membrana secada por congelamiento se descongelaron y luego de la centrifugación a 20°C y 25000 g durante 10 minutos, se resuspendieron en el amortiguador de prueba (amortiguador Tris 50 mM, pH 7.4, con un contenido de MnCl2 25 mM, EDTA 1 mM y albúmina de suero de bovino al 0.5%). Se incubaron 100 µl de esta suspensión de membrana que contenía 70 µg de proteína con 50 µl de 125I-endotelina (actividad específica 2200 Ci/mMol) en amortiguador de prueba (25000 cpm, concentración final 20 pM) y 100 µl del amortiguador de prueba que contenía diversas concentraciones del compuesto de prueba. La incubación se llevó a cabo a 20°C durante 2 horas o a 4°C durante 24 horas. La separación de los radio-ligandos libres y de enlazados a la membrana se llevó a cabo por filtración, sobre un filtro de fibra de vidrio. La actividad inhibitoria de los compuestos de la fórmula (I) determinada en este procedimiento de prueba se proporciona en la Tabla 1, como el IC50, es decir, como la concentración [nM] que se requiere para inhibir el 50 del enlace específico de la 125I-endotelina .

Tabla 1 II. inhibición de las contracciones inducidas por la endotelina en anillos aislados de aorta de rata Anillos con una longitud de 5 mm se cortaron de la aorta torácica de ratas adultas Wistar-Kyoto . Se retiró el endotelio frotando con suavidad la superficie interna. Se sumergió cada anillo a 37°C en 10 ml de solución de Krebs-Henseleit , _ en un baño aislado, mientras se gasificaba con 02 al 95% y C02 al 5%. Se midió el estiramiento isométrico de los anillos. Los anillos se estiraron a una pre-tensión de 3 g. Luego de la incubación durante 10 minutos con el compuesto de prueba o el vehículo, se incorporaron dosificaciones acumulativas de endotelina-1. La actividad del compuesto de prueba se determinó por el desplazamiento observado hacia la derecha de la curva de dosificación-actividad de la endotelina- 1 , en presencia de diferentes concentraciones de antagonista. Este desplazamiento hacia la derecha (o "relación de la dosis" DR, del inglés Dose ratio) corresponde al cociente de los valores EC5o de la endotelina-1 , en presencia y en ausencia de antagonista, donde el valor EC50 exhibe la concentración de endotelina requerida para una contracción igual a la mitad de la máxima . El valor pA2 correspondiente, que es una medida de la actividad el compuesto de prueba, se calculó usando un programa de computación de acuerdo con la siguiente ecuación, a partir de la DR, "relación de dosis", para cada curva individual de dosificación-actividad. pA2 = log (DR-1) -log (antagonista-concentración) El EC50 de la endotelina en ausencia de los compuestos de prueba es 0.3 nM. Los valores pA2 obtenidos con los compuestos de la fórmula (I) se proporcionan en la siguiente Tabla 2.

Tabla 2.

III. Farmacocinética de los antagonistas del receptor de endotelina La farmacocinética de los antagonistas de los receptores de la endotelina recientemente sintetizados se evaluaron en ratas Wistar. Los compuestos de prueba se disolvieron en DMSO a una concentración de 5 mg/mL y se administraron por la vía oral por cebadura, en una dosificación de 1 mL/kg de peso corporal correspondiente a 5 mg/kg de peso corporal. La administración fue para dos ratas por compuesto de prueba. Se tomaron unas muestras de sangre del seno retro-orbital, 1 y 5 horas después de haber aplicado la dosis en una rata y a las 3 y 7 horas después de la dosis administrada a la otra rata. Además, se hizo una toma de sangre terminal a las 24 horas en ambas ratas, por punción cardiaca. La sangre se recogió sobre EDTA-NaF. El plasma se obtuvo por centrifugación a 2000 g a +4°C durante 15 min. Las muestras de plasma se sometieron a prueba para evaluar el material relacionado con el fármaco activo con un bioensayo, basado en la competencia de enlace de los compuestos sometidos a prueba y 125I ET-1 sobre los receptores de la ETA recombinantes. La cuantificación de las muestras de plasma se realizó por comparación con una curva de calibración formada a partir del plasma de las ratas de control con picos de concentraciones conocidas de los compuestos de prueba. Los hallazgos seleccionados se resumen en la siguiente tabla: Tabla 3 Sobre la base de su capacidad para inhibir el enlace de la endotelina endógena, los compuestos de la fórmula (I) podrían emplearse como medicamentos para el tratamiento de los trastornos que están asociados con el tono vascular anormal y la disfunción endotelial. Por lo tanto, el campo de aplicación de los compuestos de la fórmula (I) podría ser: la insuficiencia cardiaca (aguda y crónica), la hipertensión sistémica y pulmonar, el síndrome coronario isquémico agudo, la angina de pecho, la insuficiencia renal (aguda y crónica), los transplantes de órganos (por ejemplo, de hígado, corazón, riñon), la nefrotoxicidad por ciclosporinas , la enfermedad vasoespást ica (hemorragia subaracnoidea , pero también el ataque hemorrágico y no hemorrágico, el síndrome de Raynaud), la enfermedad oclusiva arterial periférica, la prevención de restenosis después de la angioplastia con balón o "stent", el choque séptico o la insuficiencia de múltiples órganos, como la que se produce en terapia intensiva, el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, ulcus gástrico y de duodeno, cirrosis hepática, pancreatitis (aguda y crónica), enfermedad inflamatoria de los intestinos, fibrosis, arteriosclerosis, obesidad, glaucoma, adenoma prostático, migraña, disfunción eréctil, los relacionados con la terapia contra el cáncer, así como también, otros trastornos asociados con las actividades de la endotelina . Los compuestos de la fórmula (I) también pueden administrarse en combinación con fármacos antihipertensivos , antiarrítmicos, anti-angina, agentes antitrombóticos y agentes reductores de los lípidos, así como también, los" antioxidantes. Se apreciará que los compuestos de la fórmula general (I) en esta invención pueden obtenerse como grupos funcionales para obtener los derivados de los profármacos que son capaces de volver a convertirse en los compuestos madre in vivo. En forma adicional, cualquier equivalente fisiológicamente aceptable de los compuestos de la fórmula general (I), que sea capaz de producir los compuestos madre de la fórmula general (I) in vivo, quedan comprendidos en los alcances de esta invención. Como se mencionó con anterioridad, los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula (I) también constituyen un objeto de la presente invención, como lo es un procedimiento destinado a la fabricación de dichos medicamentos, proceso que comprende llevar uno o mas compuestos de la fórmula (I) y si se desea, una o más sustancias terapéuticamente valiosas a una forma de administración galénica. Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse por la vía oral, por ejemplo, en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración también puede practicarse por la vía rectal, por ejemplo, mediante el uso de supositorios; o por la vía local o percutánea, por ejemplo, mediante el empleo de ungüentos, cremas, geles o soluciones; o por la vía parenteral, por ejemplo, por las vías intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratecal o transdérmica, usando, por ejemplo, soluciones inyectables. Por otra parte, la administración puede efectuarse como preparaciones sublinguales u oftalmológicos o como un aerosol, por ejemplo, en forma de un atomizado. Para la preparación de las tabletas, de las tabletas recubiertas, de las grageas o de las cápsulas de gelatina dura, los compuestos de la presente invención pueden mezclarse con excipientes orgánicos o inorgánicos, farmacéuticamente inertes. Los ejemplos de los excipientes adecuados para las tabletas, grageas o cápsulas de gelatina dura incluyen lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco o ácido esteárico o sales de los mismos. Los excipientes adecuados para usar con cápsulas de gelatina blanda incluyen, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas, los polioles líquidos o semi-sólidos, etc.; sin embargo, de acuerdo con la naturaleza de los ingredientes activos, es posible que no se necesite ningún excipiente en absoluto para las cápsulas de gelatina blanda. Para la preparación de las soluciones y de los jarabes, los excipientes que pueden emplearse incluyen, por ejemplo: agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido y glucosa. Para las soluciones inyectables, los excipientes que pueden usarse incluyen, por ejemplo: agua, alcoholes, polioles, glicerina y aceites vegetales. Para los supositorios y la aplicación local o percutánea, los excipientes que pueden usarse incluyen, por ejemplo, los aceites naturales o endurecidos, las ceras, las grasas y los polioles líquidos o semi-sólidos.

Las composiciones farmacéuticas también pueden contener agentes conservantes, agentes solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, odorantes, sales para la variación de la presión osmótica, amortiguadores, agentes de recubrimiento o antioxidantes. Como se mencionó anteriormente, también pueden contener otros agentes terapéuticamente valiosos. Constituye un pre-requisito que todos los adyuvantes utilizados para la fabricación de las preparaciones no <*. -sean tóxicos. Las formas preferidas de uso son: la administración intravenosa, intramuscular u oral; la que más se prefiere de todas es la administración oral. Las dosificaciones en las cuales los compuestos de la fórmula (I) se administran en cantidades efectivas dependen de la naturaleza del ingrediente activo especifico, de la edad y de los requerimientos del paciente y del modo de aplicación. En general, se consideran las dosificaciones aproximadas de 0.01-10 mg/kg de peso corporal por día.

Los siguientes ejemplos ilustrarán las modalidades preferidas de la presente invención, pero no pretenden limitar los alcances de la invención. De las abreviaturas que se emplean en la presente, MeOH significa metanol, AcOEt se refiere al acetato de etilo, DMF significa dimetilformamida, RT es la temperatura ambiente (del inglés, Room Temperature) , HPLC significa cromatografía líquida da alto rendimiento (del inglés, High Performance liquid Cromatography) , TLC significa cromatografía de capa fina (del inglés, Thin layer Cromatography) , ISN significa Espectrometría de Masa con Atomizado Iónico (del inglés, Ion Spray Mass Spectrometry) -modo negativo, El significa Espectrometría de Masa de con Impacto de Electrones (del inglés Electron Impact Mass Spectrometry) y M es la masa molecular.

Ejemplo 1 a) A una solución de 6.9 g de sodio en MeOH (300 ml) se incorporaron 19.52 g de [ 6-cloro-5- ( 2-metoxi-fenoxi ) -2-piridin-4 -il-pirimidin-4-il ] -amida del ácido 5-metil-piridin-2-sulfónico a RT y la mezcla se sometió a reflujo durante 5 días, hasta que se completó la reacción de acuerdo con el análisis de la TLC. La mezcla de reacción se concentró in vacuo a la mitad de su volumen, momento en el cual el producto de reacción crudo precipitó como una sal sódica. Se eliminó por filtrado mediante succión y se secó en alto vacío. El sólido se disolvió en agua, que luego se acidificó mediante el agregado de ácido acético. La sulfonamida libre que precipitó se extrajo en Me2Cl2. La capa orgánica se secó en Mg2S04, se concentró en un evaporador rotatorio y el sólido cristalino que se había formado se eliminó por filtración. Luego se secó en alto vacío durante 12 horas, a 120°C, a fin de obtener la [6-metoxi-5- ( 2-metoxi-fenoxi ) -2-piridin-4-il-pirimidin-4- il] -amida del ácido 5-metil-piridin-2-sulf ónico deseada, como cristales blancos. Punto de fusión: 225-226°C. Espectro de masa ISN, m/e 478.2 (M-l calculado para CzaHai sOsSi: 478) .

C23H21N5O5S1: Calculado: C 57.61; H 4.41; N 14.61; S 6.69 Encontrado: C 57.56; H 4.38; N 14.61; S 6.83.

Preparación del material de inicio: b) 11.3 g de , 6-dicloro-5- (2-metoxi-fenoxi ) -2-piridin-4-il ) -pirimidina y 19.66 g de sal potásica de 5-metilpiridil-2-sulfonamida (preparaciones descritas en la EP 0 799 209) se disolvieron en DMF (255 ml ) bajo argón. La solución se agitó durante 2 horas a 90°C, hasta que se completó la reacción, de acuerdo con el análisis TLC. La mezcla de reacción se enfrió a RT y el solvente se eliminó en un alto vacío. El residuo se suspendió en agua (850 ml), se agregó ácido acético (85 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a RT . El sólido que precipitó se recogió por filtración y se secó en alto vacío a 60°C durante 16 horas para obtener [ 6-cloro-5- ( 2-metoxi-fenoxi) -2-piridin-4-il-pirimidin-4-il] -amida del ácido 5-metil-piridin-2-sulfónico como cristales amarillos. Punto de fusión 177-119°C. Espectro de masa ISN, m/e 482.2 (M-l calculado para C22H?8ClN505S? : : 482) .

Ejemplo 2 a) En analogía con el ejemplo la), a partir de la [6-cloro-5- (2 -met oxi -fenoxi ) -2 -pir idin- 4 -il-pirimidin-4- il] -amida del ácido 5-isopropil-piridin-2-sulf ónico y NaOMe, se obtuvo la [ 6-metoxi-5- ( 2-metoxi-f enoxi ) -2-piridin-4-il-pirimidin-4-il ] -amida del ácido 5-isopropil-piridin-2-sulf ónico como cristales ligeramente amarillos. Punto de fusión 195-197°C. Espectro de masa ISN, m/e 506.2 (M-l calculado para C25H25 5O5S1 : 506) .

C23H21N5O5S1: : Cale: C 59.16; H 4.96; N 13.80; S 6.32. Encontrado: C 58.99; H 4.90; N 13.83; S 6.37.

Preparación del material de inicio: b) En analogía con el ejemplo Ib), a partir de la 4, 6-dicloro-5- (2-metoxi-fenoxi) -2-piridin-4-il) -pirimidina y de la sal potásica de la 5-isopropilpiridil-2-sulfonamida (preparación que se describe en la EP 799 209) se obtuvo [ 6-cloro-5- (2-metoxi-fenoxi ) -2-piridin-4 -il-pirimidin-4-il] -amida del ácido 5-isopropil-?iridin-2-sulfónico como un sólido cristalino café.

Ejemplo 3 a) Una solución de 0.156 g de [ 6-met oxi - 5- ( 2-metoxi- fenoxi) -2- (l-oxi-piridin-4-il) -pirimidin-4-il] - amida del ácido 5-isopropenil-piridin-2-sulfónico en acetonitrilo (2 ml) se trató a RT con 0.025 ml de TiCl4 y luego con 0.135 g de yoduro de sodio y después se agitó a RT durante 20 horas. Se incorporaron 0.1 ml adicionales de TiCl4, la mezcla se sometió a reflujo durante una hora y luego se agregaron otros 0.1 ml más de TiCl4 y se continuó con el reflujo durante 3 horas para completar la reacción, de acuerdo con el análisis HPLC. La mezcla de reacción se enfrió a RT, se concentró en un evaporador rotatorio, el residuo se absorbió en AcOEt, el cual se lavó con agua, se secó en NaS04 y finalmente se eliminó in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en capa fina preparativa, con AcOEt/MeOH: 9/1 como sistema disolvente, para obtener la [6-metoxi-5- (2-metoxi-fenoxi ) -2-piridin-4 -il-pirimidin-4-il] -amida del ácido 5-isopropenil-piridin-2-sulfónico deseada como un sólido amarillo claro. Espectro de masa ISN, m/e 504.2 (M-l calculado para C25H23N5O5S1 : 504).

Preparación del material de inicio: b) A una solución de la sal de potasio de 5-isopropil-piridin-2-sulfonamida (síntesis que se describe en la EP 799 207) en agua (10 ml ) se agregaron 1.2 g de KMn04 a RT y luego la mezcla se sometió a reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfrió a RT, se acidificó con HCl diluido y el producto se extrajo en AcOEt. La capa orgánica se lavó con agua, se secó en Na2S04 y se concentró in vacuo para obtener la amida del ácido (5-(l-hidroxi-1-metil-etil )) -piridin-2-sulfónico como un aceite amarillo. Espectro de masa El, m/e 216 (M calculado para: C8H12N203S: 216) . c) Una solución de 0.1 g de la amida del ácido (5- ( 1-hidroxi-l-met il-etil )) -piridin-2 -sulfónico en CF3C02H (2 ml) se sometió a reflujo durante 20 horas. El solvente se eliminó in vacuo para obtener la amida del ácido 5-isopropenil-piridin-2-sulfónico como un sólido blanco, que estaba esencialmente puro. Espectro de masa El, m/e 198 (M calculado para: C8H?0N2O2S: 198) . La sal de potasio correspondiente se preparó a partir de la sulfonamida mediante el tratamiento con t-butilato de potasio en MeOH. d) En analogía con el ejemplo Ib), a partir del 4- [4,6-dicloro-5- ( 2 -metoxi-feno i ) -pirimidin-2-il] -piridin- 1-óxido (síntesis que se describe en la EP 799 209) y de la sal potásica de la amida del ácido 5-isopropenil-piridin-2 -sul fónico , se obtuvo [ 6-cloro-5- ( 2-metoxi-fenoxi) -2- (l-oxi-piridin-4-il) -pirimidin-4-il] -amida del ácido 5-isopropenil-piridin-2-sul fónico como un sólido amarillo claro. Espectro de masa ISN, m/e 524.3 (M-l calculado para C24H2o 5?5S: 524). e) En analogía con el ejemplo la) , a partir de la [6-cloro-5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (l-oxi-piridin-4-il) -pirimidin-4-il ] -amida del ácido 5-isopropenil-piridin-2-sulfónico y metóxido de sodio, se obtuvo [ 6-metoxi-5- (2- f. -metoxi -fenoxi ) -2- (l-oxi-piridin-4-il) -pirimidin-4-il] -amida del ácido 5-isopropenil-piridin-2-sulfónico como un sólido amarillo claro. Espectro de masa ISN, m/e 520.2 (M-l calculado para C25H23N5O6S: 520).

Ejemplo 4 a) Una suspensión de 0.4 g de [ 6-metoxi-5- ( 2-metoxi-fenoxi ) -2- ( l-oxi-piridin-4-il ) -pirimidin-4 -il ] -amida del ácido 5-met il-tiazol-2-sulfónico en acetonitrilo (5 ml) se trató subsecuentemente con 1.12 ml de trietilamina y 1.243 g de cloruro de t-but ildimetilsililo a RT . La mezcla se agitó durante 5 minutos a RT, su pH se ajustó a neutro (mediante la adición de trietilamina) y luego se calentó a reflujo durante 60 horas. La mezcla de reacción se enfrió a RT y se concentró en un evaporador rotatorio. El residuo se absorbió en CH2C12, el cual se lavó posteriormente con ácido acético y agua. La capa orgánica se secó en MgS04, y el disolvente se eliminó in vacuo. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con AcOEt/MeoH: 4/1 como el eluyente. Mediante la combinación de las fracciones purificadas y la concentración in vacuo se obtuvo la [ 6-met oxi-5- ( 2-metoxi-fenoxi ) -2-piridin- - il-pirimidin-4-il ] -amida del ácido 5-metil-tiazol-2-sulfónico como un sólido beige cristalino. Espectro de masa ISN, m/e 484.2 [M-l calculado para C2?H?9N505S? : 484).

Preparación del material de inicio: b) 2.23 g de 5-met ilen-t iazolidin-2-t iona (preparación descrita en: Liebigs Ann. Chem., 1985, 58- 64) se disolvieron en HCl acuoso al 36% (150 ml ) , -se enfriaron a -20°C y Cl2 se burbujeó a través de la solución, durante 0.5 horas mientras se mantenía su temperatura por debajo da -20°C. Luego se incorporó éter (400 ml enfriados a -15°C) y después de agitar durante 5 minutos, las capas se separaron. La capa orgánica se trató con NH3 líquido (200 ml ) y la mezcla se dejó calentar lentamente a RT . El disolvente se eliminó in vacuo para obtener la amida del ácido 5-met il-tia zol-2-sulfónico como un sólido blancuzco. Espectro de masa El, m/e 178 (M calculado para C4H6N202S2: 178) . La sal potásica correspondiente se preparó a partir de la sulfonamida mediante el tratamiento con t-butilato de potasio en MeOH. c) En analogía con el ejemplo Ib) , a partir de la sal potásica de la amida del ácido 5-met il-tiazol-2-sulfónico y del 4 - [ 4 , 6-dicloro-5- ( 2-met oxi-fenoxi ) -pirimidin-2-il] -piridin-1-óxido se obtuvo la [6-cloro-5- (2 -metoxi-fenoxi ) -2- (l-oxi-piridin-4-il) -pirimidin-4-il ] -amida del ácido 5-metil-tiazol-2-sulfónico como un sólido amarillo claro. Espectro de masa ISN, m/e 504 (M-l calculado para C20H16CI5N5O5S2 : 504). d) En analogía con el ejemplo la), a partir de la [ß-cloro-5- (2 -metoxi -fenoxi ) -2- (l-oxi-piridin-4-il) -pirimidin-4-il ] -amida del ácido 5-met il-tiazol-2-sulfónico y metóxido de sodio se obtuvo la [6-metoxi-5- (2-metoxi-fenoxi ) -2- (l-oxi-piridin-4-il) -pirimidin-4-il ] -amida del ácido 5-metil-tiazol-2-sulfónico como un sólido amarillo claro. Espectro de masa ISN, m/e 500.1 (M-l calculado para C2iH?9ClN506S2 : 500) .

Ejemplo A Las tabletas que contienen los ingredientes presentados a continuación pueden producirse de un modo convencional : Ingredientes mg por tableta Compuesto de fórmula (I) 10.0-100.0 Lactosa 125.0 Almidón de maíz 75.0 Talco 4.0 Estearato de magnesio 1.0 Ejemplo B Las tabletas que contienen los ingredientes presentados a continuación pueden producirse de un modo convencional : Ingredientes mg por cápsula Compuesto de fórmula (I 25.0 Lactosa 150.0 Almidón de maíz 20.0 Talco 5.0 Ejemplo C Las solución de inyección pueden tener la siguiente composición: Compuesto de fórmula (I 3.0 mg Gelatina 150.0 mg Fenol 4.7 mg Agua para inyección añádase 1.0 ml Ejemplo D 500 mg del compuesto de fórmula (I) se suspenden en 3.5 ml de Myglyol 812 y 0.08 g de alcohol bencílico. Esta suspensión se emplea para llenar un recipiente que tiene una válvula dosificadora. Se introducen 5.0 g de Freon 12 en el recipiente, bajo presión a través de la válvula. El Freon se disuelve en la mezcla de Myglyol-alcohol bencílico por agitación. Este recipiente de atomización contiene alrededor de 100 dosis simples que pueden administrarse en forma individual.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (14)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Un compuesto de la fórmula (I) : caracterizado porque: R1 es un residuo heterocíclico seleccionado entre piridilo y tiazolilo, donde el mencionado residuo heterocíclico puede sustituirse opcionalmente con alquilo inferior o alquenilo inferior; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es piridilo, opcionalmente sustituido con alquilo inferior o alquenilo inferior.

3. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, caracterizado porque R1 es piridilo, opcionalmente sustituido con alquilo inferior. .

Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: [ 6-metoxi-5- ( 2 -metoxi- fenoxi ) -2-piridin-4-il-pirimidin-4-il ] -amida del ácido 5-metil-piridin-2-sulfónico ; [6-metoxi-5- (2-metoxi-fenoxi ) -2-piridin-4-il-pirimidin-4-il ] -amida del ácido 5-isopropil-piridin-2-sulfónico; [6-metoxi-5- (2 -metoxi -fenoxi) -2 -piridin- 4-il -pirimidin-4-il ] -amida del ácido 5-isopropenil-piridin-2-sulfónico; y [6-metoxi-5- ( 2 -metoxi-fenoxi ) -2-piridin-4-il-pirimidin-4-il] -amida del ácido 5-met il-tiazol-2-sulfónico .

5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: [6-metoxi-5- ( 2-metoxí-fenoxi ) -2-piridin-4 -il-pirimidin-4-il ] -amida del ácido 5-metil-piridin-2-sulfónico; [6-metoxi-5- ( 2 -metoxi-fenoxi ) -2 -piridin- 4 -il-pirimidin-4-il ] -amida del ácido 5-isopropil-piridin-2-sulfónico; y [6-metoxi-5- ( 2-metoxi-fenoxi ) -2-piridin-4-il-pirimidin-4-il] -amida del ácido 5-isopropenil-piridin-2-sulfónico .

6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: [6-metoxi-5- (2 -metoxi -fenoxi ) -2-piridin-4-il-pirimidin-4-il ] -amida del ácido 5-met il-piridin-2-sulfónico; y [ 6-metoxi- 5- ( 2 -metoxi -fenoxi ) -2-piridin-4-il-pirimidin-4 -il ] -amida del ácido 5-isopropil-piridin-2-sulfónico.

7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque es: [6-metoxi-5- (2-metoxi-fenoxi) -2-piridín-4-il-pirimidin-4-il] -amida del ácido 5-metil-piridin-2-sulfónico.

8. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7 y un portador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.

9. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque comprende de un modo adicional cualquiera de los compuestos activos seleccionados entre: fármacos antihipertensivos , antiarrítmicos, agentes anti angina;, ant i trombóticos y agentes reductores de lípidos, así como también, antioxidantes .

10. ÉT uso de un compuesto como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, para la preparación de medicamentos que contienen un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-7, para el tratamiento o la profilaxis de los trastornos que se asocian con el tono vascular anormal y la disfünción endotelial.

11. Un proceso para la preparación de los compuestos descritos en cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque el proceso comprende: a) hacer reaccionar la 4 , 6-dicloro-5- (2 -metoxi-fenoxi) -2-(piridin-4-il) -pirimidina con una sulfonamida apropiada de la fórmula general (II) : O \^ '. O (II) R' 'NH, en la cual R1 se define de conformidad con la reivindicación 1, en un solvente adecuado en presencia de una base adecuada, a lo cual sigue otro tratamiento con metilato de sodio en metanol, o b) hacer reaccionar el 4- [ , 6-dicloro-5- (2-metoxi-fenoxi ) -pirimidin-2-il ] -piridin- 1-óxido con una sulfonamida apropiada de la fórmula general (II) : en la cual R1 - se define de conformidad con la reivindicación 1, en un solvente adecuado, en presencia de una base adecuada, a lo cual sigue otro tratamiento con metilato de sodio en metanol y reducción de piridina-N-óxido.

12. Los compuestos de la fórmula (III) : (lll) caracterizados porque R1 se define de conformidad con la reivindicación 1, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

13. Los compuestos de la fórmula (V) : caracterizados porque R1 se define de acuerdo con la reivindicación 1 y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

14. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizados porque se preparen mediante el procedimiento de conformidad con la reivindicación 11.