CN1095375A - 新的磺酰胺 - Google Patents

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Abstract

新的式I化合物：
Figure 93120171.3_AB_1
(其中R1-R8，X，Y和n具有说明书中所给定 义)是内皮素受体抑制剂，可用于治疗与增加血管收 缩过程有关的疾病。

Description

本发明涉及新的磺酰胺类化合物以及它们作为药物的用途。具体地，本发明涉及新的式（Ⅰ）化合物及其盐：
Figure 931201713_IMG8
其中：
R1代表氢、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤素或三氟甲基;
R2代表氢、低级烷基、卤素、低级烷氧基、三氟甲基或-OCH2COOR9;
R3代表氢、低级烷基、卤素、低级烷硫基、三氟甲基、低级烷氧基或三氟甲氧基;
R2和R3一起代表亚丁基、亚甲二氧基、亚乙二氧基或亚异丙二氧基;
R4代表氢、低级烷基、三氟甲基、低级烷氧基、低级烷硫基、羟基低级烷基、羟基低级烷氧基、羟基低级烷氧基低级烷基、羟基低级烷氧基低级烷氧基、烷氧基低级烷基、烷氧基低级烷氧基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、2-甲氧基-3-羟基丙氧基、2-羟基-3-苯基丙基、氨基低级烷基、低级烷基氨基低级烷基、二低级烷基氨基低级烷基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、芳基氨基、芳基、芳硫基、芳氧基、芳基低级烷基、杂环基、杂环基低级烷基、杂环基氨基、杂环基硫基、杂环基氧基、-CHO、-CH2OH或-CH2Cl;R5至R8代表氢、卤素、三氟甲基、低级烷氧基、低级烷硫基或氰基;
R6和R5或R7一起代表亚丁基、亚甲二氧基、亚乙二氧基或亚异丙二氧基;
X代表-O-或-S-;
Y代表-CHO、C1-4烷基、-（CH2）1-4-Z-R9
-(CH2)1-4-OC(O)(CH2)1-4CH3,-(CH2)1-4OC(O)Het,
-(CH2)1-4NHC(O)R10,-(CH2)1-4OCH2CH(OH)CH2OH及其
环状缩酮,-(CH2)1-4NR9CH2CH(OH)CH2OH,
-(CH2)1-4OCH2CH2SCH3,-(CH2)1-4OCH2CH2S(O)CH3,
-(CH2)1-4O(CH2)1-4-ZH,-(CH2)1-4O(CH2)1-4OC(O)R10,
-(CH2)1-4NR9(CH2)1-4ZH,-(CH2)1-4O(CH2)1-4OC(O)Het,
-(CH2)0-3CH(OH)R10,-(CH2)0-3CH(OH)(CH2)1-4ZH,
-(CH2)0-3CH(OH)CH2SCH3,-(CH2)0-3CH(OH)CH2S(O)CH3,
-(CH2)0-3CH(OH)OCH2CH2OH,-(CH2)0-3C(O)(CH2)1-4CH3,
-(CH2)0-3C(O)(CH2)1-4ZR11,-(CH2)0-3C(O)CH2Hal,
-(CH2)1-4Hal,-(CH2)1-4CN,-(CH2)0-3C(O)OR9,-OR12或
-SR12;
R9代表氢或C1-4烷基;
R10代表C1-4烷基;
R11代表氢、C1-4链烷酰基或杂环基羰基;
R12代表C1-4烷基或-（CH2）0-4芳基;
Z代表-O-、-S-或-NR9-;
Het  代表杂环基;
Hal  代表卤素;
n  代表0或1;
本文所用术语“低级”是指1-7C原子优选1-4C原子的基团。烷基、烷氧基和烷硫基以及作为链烷酰基一部分的烷基可以是直链或支链。这些烷基的实例的是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲和叔丁基。卤素是指氟、氯、溴和碘，优选氯。芳基的实例是苯基和取代的苯基，尤其考虑用卤素、低级烷基、低级烷氧基、羧基和三氟甲基作为取代基。杂环基的实例是含有氧、氮或硫作为杂原子的单或双环的5和6元杂环基，它可是未取代或被低级烷基、低级烷氧基、卤素、芳基或芳基低级烷基单或双取代，杂环基如2-和3-呋喃基，2-、4-和5-嘧啶基，2-、3-和4-吡啶基和吡啶基-N-氧化物，1，2-和1，4-二嗪基，吗啉代，2-和3-噻吩基，异恶唑基，恶唑基，噻唑基，咪唑基，吡咯基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基，嘌呤基，喹啉基，异喹啉基和喹唑啉基。盐的实例是碱金属盐如Na和K盐，碱土金属盐和Ca和Mg盐。
上述式Ⅰ化合物是内皮素（endothelin）受体抑制剂。因此它们用于治疗与内皮素活性有关的疾病，特别是循环疾病如高血压、局部缺血、血管痉挛和心绞痛。
一组优选的式Ⅰ化合物包括式（Ⅰ）中n＝1和X是-O-的化合物，另外优选式（Ⅰ）中R6表示低级烷氧基特别是甲氧基;R5和R7表示氢，R8表示卤素特别是氯的化合物。
优选的取代基R1和R2是氢，优选的取代基R3是低级烷基特别是叔丁基。优选的取代基R4是氢、2-嘧啶基、2-和3-呋喃基、2-和3-噻吩基、对甲氧基苯基，尤其是吗啉代。
优选的取代基Y是CHO，C1-4烷基、-（CH2）1-4-Z1-R9，
-(CH2)1-4NHC(O)R10,-CH2OCH2CH(OH)CH2OH及其环状缩酮
-CH2NR9CH2CH(OH)CH2OH,-CH2OCH2CH2S(O)CH3,
-CH2O(CH2)1-4-ZH,-CH2O(CH2)1-4OC(O)R10,-CH2O(CH2)1-4OC(O)Het或
-CH2Hal,
特别是羟甲基、2-羟基乙氧基甲基和2，3-二羟基丙氧基甲基。
式Ⅰ化合物可用下列方法制备：
a）使式Ⅱ化合物：
Figure 931201713_IMG9
（其中R1-R8，X和n定义如上，Hal是卤素）与式Ⅲ化合物：
（其中A是氧或硫、M是碱金属）进行反应得到式Ⅰ中Y是基团-OR12或-SR12的化合物;
b）使式Ⅳ化合物：
Figure 931201713_IMG10
（其中R4-R8、R10、X和n定义如上）与式Ⅴ化合物：
Figure 931201713_IMG11
（其中R1、R2和R3定义如上，M代表阳离子）进行反应得到式Ⅰ中的Y是基团R10和R1-R8，X和n定义如上的化合物，若需要，氧化得到的式Ⅰ中Y和/或R4是CH3的化合物得到式Ⅰ中Y和/或R4是CHO的化合物，若需要，将CHO转化为上面定义的不同的基团Y和/或R4;
c）使式Ⅵ化合物：
Figure 931201713_IMG12
（其中R1、R2、R3和Hal定义如上）与式Ⅶ化合物：
Figure 931201713_IMG13
（其中R4-R8，R12、n、A和X定义如上）进行反应，若需要，将所得式Ⅰ化合物转化为盐。
式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物的反应适宜在使用相应于式Ⅲ化合物的（硫）醇下进行，也就是说：例如当A是氧，R12是乙基时，反应在乙醇中进行。碱金属M优选是钠。反应适宜在加热如40-120℃下进行。
化合物Ⅳ和Ⅶ分别与化合物Ⅴ和Ⅵ的反应可用制备磺酰胺类化合物实质上公知的方法进行，例如反应在惰性有机溶剂如二甲亚砜中，适宜在加热下且在惰性气氛如氩气中进行。式Ⅴ化合物的阳离子优选是碱金属阳离子如Na+或K+。
在式Ⅵ化合物和式Ⅶ化合物的反应中，在式Ⅶ化合物中以取代基R4-R9存在的羟基和氨基适宜被保护，羟基可例如被甲硅烷基基团如二甲基叔丁基甲硅烷基或酰基如乙酰基保护;氨基可被叔丁氧羰基或苄氧羰基保护。这些基团可用实质上公知的方法引入，并且在化合物Ⅵ和Ⅶ反应后除去。
前面所述的式Ⅰ中Y和/或R4是CH3即甲基的化合物可通过取代基的变换转化为其他式Ⅰ化合物。例如，取代基Y和/或R4代表的CH3通过氧化可转化为CHO。氧化可用实质上公知的方法例如使用二氧化硒进行。然后，得到的化合物中的甲酰基可还原为羟甲基。该还原可用实质上公知的方法使用还原剂如NaBH4进行。通过与卤化剂如POCl3/PCl5反应，羟甲基（或烷基）可转化为卤代甲基（或烷基），然后与醇或氨基醇反应得到式Ⅰ中Y代表-（CH2）1-4ZR9，-CH2OCH2CH（OH）CH2OH及其环状缩酮，-CH2NR9CH2CH（OH）CH2OH或-CH2O（CH2）1-4ZH的化合物。将所得的式Ⅰ化合物中存在的羟基或氨基进行酯化，得到式工化合物，其中Y代表上述基团之一且其中的R11代表C1-4链烷酰基或杂环羰基。另外，通过与烷基卤化镁进行格利雅反应，甲酰基化合物可转化为式Ⅰ中Y是-CH（OH）R11的化合物。此外，甲酰基化合物可与式BrMg-（CH2）1-4-Z-H的格利雅化合物[其中OH和SH基团以被保护形式存在（例如以苄基醚）]进行反应得到（裂解OH和SH保护基后）式Ⅰ中Y＝-CH（OH）（CH2）1-4-Z-H的化合物。式Ⅰ化合物与二甲硫/Li反应得到式Ⅰ中Y＝-CH（OH）CH2SCH3的化合物，将其用NaIO4氧化得到式Ⅰ中Y＝-CH（OH）CH2S（O）CH3的化合物。
式Ⅰ中Y＝-C（O）R10或-C（O）（CH2）1-4-Z-R11的化合物可通过氧化其中Y是-CH（OH）R10或-CH（OH）（CH2）1-4ZR11的相应化合物来制备，在ZR11为OH或SH时，ZR11适宜被中间保护，例如以苄醚的形式。可考虑用于此氧化的氧化剂如CrO3/吡啶。
所有这些反应可按实质上公知的方法进行。最后，式Ⅰ化合物可按实质上公知的方法转化成盐例如碱金属盐如Na和K盐。
在用作起始原料的化合物不是已知的或其制备如下所述时，它们可按类似的已知方法或如上所述的方法制备。
式Ⅱ中n＝1的化合物可按下列通式流程所述制得：
Figure 931201713_IMG14
用氯丙二酸二乙酯烷基化苯酚（1）得到化合物（2），然后与甲脒乙酸盐或同系物如乙脒乙酸盐缩合得到嘧啶二酮衍生物（3）。用磷酰氯得到二氯化合物（4），然后与化学计量的化合物（5）反应得到式Ⅱ中n＝1的化合物。式Ⅱ中n＝0的化合物可按类似下列的流程制备：
Figure 931201713_IMG15
所有这些反应都是常规操作，可在常用于这些反应的条件下进行，这些条件对于本领域技术人员来说是非常熟习的。
式Ⅳ中n＝1的化合物按下列流程制备。
Figure 931201713_IMG16
在钠存在下合适的溶剂如甲苯中，式（6）的苯酚或者说苯硫酚与2-氯乙酸乙酯反应而转化为式（7）化合物，将其与脒R4C（NH）NH2缩合，制得羟基嘧啶衍生物（8）或其互变异构体-NH-CO-。使用POCl3用氯置换羟基得到化合物Ⅳ。
式Ⅳ中n＝0的化合物可由式（9）化合物起始制备。
Figure 931201713_IMG17
用下述测试方法，可测定式Ⅰ化合物对内皮素受体的抑制活性：
Ⅰ、对内皮素与人胎盘膜结合的抑制（参见：Life  Sci  44：1429（1989））
将人胎盘在含有1mM MgCl2和250mM蔗糖的5mM三羟甲基氨基甲烷（Tris）缓冲液pH7.4中匀化。该匀化液在4℃和3000g下离心15分钟，将含有血浆膜组分的上层清液在72000g下离心30分钟，用含有25mM MgCl2的75mM Tris缓冲液pH7.4洗涤沉淀，然后，将由每次10g原组织得到的沉淀悬浮于含有25mM MgCl2和250mM蔗糖的1ml 75mM Tris缓冲液pH7.4中，以1ml等分试样在-20℃下冷冻干燥。
为了进行结合试验，将冷冻干燥的膜制剂溶化，在20℃和25000g离心10分钟后，再悬浮于试验缓冲液（含有25mM MnCl2，1mM EDTA和0.5%牛血清清蛋白的50mM Tris缓冲液pH7.4）中。将100μl含有70μg蛋白的膜悬浮液与50μl125Ⅰ-内皮素（比活度2200Ci/mMol）的试验缓冲液（25000cpm，最终浓度20pM）和100μl含有各种浓度的试验化合物的试验缓冲液一起培养。该培养在20℃下进行2小时或在4℃下进行24小时。通过玻璃纤维过滤器过滤分离出游离的和膜结合的放射配体。
Ⅱ、对在分离出的鼠主动脉环中内皮素诱导的收缩的抑制
从成年Wistar-Kyoto鼠的胸主动脉上切取长5mm的环。通过轻轻摩擦内表面除去内皮。在37℃下将各个环浸泡处于隔离的浴中的10ml Krebs-Henseleit溶液中同时鼓泡通入95%O2和5%CO2。测定环的等长张力，在预拉力3g下拉伸环。培养10分钟后，加入试验化合物或载体集累剂量的内皮素-1。通过计算剂量比测定试验化合物的活性，剂量比即被100μM试验化合物诱导的内皮素的EC50的右移（移至较高的值），EC50表示半最大收缩所需的内皮素的浓度。剂量比越大，试验化合物在抑制内皮素-1的生物活性中的功效越大。在没有试验化合物的情况下，内皮素的EC50是0.3nM。
Ⅲ、对鼠的血管收缩的抑制活性
用仲丁硫巴妥钠（100mg/kg  i.p.）麻醉鼠，将测量系统动脉血压的导管通过股动脉，并将导管通过股静脉置于静脉腔中以注射试验化合物。将多普勒探子置于左肾动脉旁，并与多普勒测量仪相连。在出口的一端压紧左肾动脉45分钟产生肾局部缺血。在引发局部缺血前10分钟，以剂量5mg/kg动脉内（i.a.）或以剂量10mg/kg静脉内（i.v.）施用试验化合物。在对照试验中，与局部缺血前的值相比，肾输注被减少43±4%。
用试验方法Ⅰ测定的式Ⅰ化合物的抑制活性以IC50值列于表1中，IC50即为抑制50%的125Ⅰ-内皮素的特定结合所需的浓度[mM]。
实施例化合物 IC50[μM]
351013 0.1300.0350.1840.182
基于式Ⅰ化合物具有抑制内皮素结合的能力，因此式Ⅰ化合物可用作治疗与增加血管收缩发生有关的疾病的药物，这些疾病的例子是高血压、冠状疾病、心机能不全、肾和心肌局部缺血、肾机能不全、透析、大脑局部缺血、心肌梗塞、偏头痛、蛛网膜下出血、雷诺症和肺高压。这些化合物还可用于动脉粥样硬化、预防气球导致的血管扩张后的再狭窄、炎症、胃溃疡和十二指肠溃疡、ulcus  cruris、荣兰氏阴性的脓毒病、中风、肾小球肾炎、肾绞痛、青光眼、哮喘、治疗和预防糖尿病并发症、和服用环孢菌素的并发症，以及其他与内皮素活性有关的疾病。
式Ⅰ化合物可以口服、直肠、肠胃外给药例如静脉内、肌内、皮下、鞘内或经皮给药，或舌下给药，或以眼用制剂或气雾剂给药。胶囊、片剂、悬浮液或溶液用于口服给药，栓剂、注射液、滴眼剂、软膏或喷雾液也是给药剂型实例。
优选使用静脉内、肌内或口服给药。以有放量施用的式Ⅰ化合物的剂量取决于具体活性成分的性质、病人的年龄和需要以及施用方式。一般考虑的剂量为大约0.1-100mg/kg体重/天。含有式Ⅰ化合物的制剂可含有惰性的或是药物活性的添加剂。例如片剂或颗粒剂可含有各种粘合剂、填充剂、载体或稀释剂。液体制剂可以无菌的与水混溶的溶液形式存在。胶囊剂除含有活性成份外还含有填充剂或增稠剂。另外，还可存在调味添加剂、通常用作防腐剂、稳定剂、保湿剂和乳化剂的物质、用于改变渗透压的盐、缓冲液和其他添加剂。
上述载体物质和稀释剂包括有机或无机物质如水、明胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、阿拉伯胶、聚亚烷基二醇等。前提条件是用于制剂制备的所有辅助剂应是无毒的。
下列实施例更详细地说明本发明，其中所用的缩写：b.p.表示沸点;m.p.表示熔点;MS表示质谱;M表示摩尔量。
实施例  1
将10.7g  4-[4-氯-5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-甲基嘧啶-2-基]吗啉和21.6g对叔丁基苯磺酰胺钾的150ml无水二甲亚砜溶液在氩气氛下加热至120℃16小时。然后，蒸除二甲亚砜，残留物在乙酸乙酯和1N盐酸间分配，中性洗涤有机相。干燥有机相，蒸发溶剂，残留物经二氯甲烷-乙醇重结晶，得到14.7g  4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-甲基-2-（吗啉-4-基）嘧啶-4-基]苯磺酰胺，m.p154℃，MS∶M＝546。
起始原料按下列步骤制备：
a）将2.8g钠加到17.1g2-氯-5-甲氧基苯酚的甲苯溶液中，将反应混合物110℃氩气氛下搅拌3小时，然后用19.57g  2-氯乙酰乙酸乙酯的甲苯溶液处理。反应混合物在110℃下再搅拌3小时，在乙酸-水20%和甲苯间分配。干燥有机相，蒸除溶剂。残留物用硅胶纯化用二氯甲烷洗脱，得到18.2g（RS）-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）乙酰基乙酸乙酯，为黄棕色油状物。MS：M＝286。
b）将0.8g吗啉代脒氢溴酸盐和1g（RS）-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）乙酰基乙酸乙酯加到由10ml甲醇和0.19g钠得到的甲醇钠溶液中，反应混合物在80℃下搅拌16小时，调至pH6并浓缩。残留物在氯仿和水之间分配，干燥并蒸发溶剂后，残留物经乙醇-二氯甲烷结晶，得到0.45g  5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-甲基-2-（吗啉-4-基）嘧啶-4-醇，m.p.252℃，MS：M＝351。
c）将1.72g 5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-甲基-2-（吗啉-4-基）嘧啶-4-醇与3.3ml POCl3混合。反应混合物在120℃下搅拌2小时，蒸出过量试剂后，残留物溶于氯仿中，用水洗涤，然后用1N  NaOH和水洗涤。干燥有机相并浓缩，残留物经乙醚重结晶。得到1.48g4-[4-氯-5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-甲基嘧啶-2-基]吗啉，m.p.134℃，MS：M＝369。
实施例  2
将14.6g  4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-甲基-2-（吗啉-4-基）嘧啶-4-基]苯磺酰胺和15.9g二氧化硒的500ml二噁烷液在高压釜中在170℃下搅拌6小时。过滤反应混合物，浓缩滤液。残留物在氯仿和水间分配，干燥有机相，蒸发溶剂，残留物经二氯甲烷-乙醇重结晶。得到10.3g  4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-甲酰基-2-（吗啉-4-基）嘧啶-4-基]苯磺酰胺，m.p.235-236℃，MS：M＝561。
实施例  3
用0.9g硼氢化钠处理7g  4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-甲酰基-2-（吗啉-4-基）嘧啶-4-基]苯磺酰胺的300ml乙醇溶液，反应混合物在80℃下搅拌1小时。然后蒸馏除去乙醇，残留物在氯仿和1N  HCl间分配。用水洗涤有机相并干燥，蒸发溶剂，残留物用硅胶色谱纯化，用二氯甲烷洗脱。经二氯甲烷-乙醇重结晶，得到4.6g  4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-羟基甲基-2-（吗啉-4-基）嘧啶-4-基]苯磺酰胺，m.p.103℃，MS：M＝563。
实施例  4
将4.57g 4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-羟基甲基-2-（吗啉-4-基）嘧啶-4-基]苯磺酰胺的50ml POCl3液与2.03g PCl5一起在20℃下搅拌2小时，然后蒸馏除去POCl5，残留物在乙酸乙酯和1N NaOH水溶液间分配。用水洗涤有机相，干燥并蒸发溶剂。残留物用硅胶色谱纯化，用二氯甲烷和氯仿洗脱，经二氯甲烷-乙醇重结晶，得到3.01g 4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-氯甲基-2-（吗啉-4-基）嘧啶-4-基]苯磺酰胺，m.p.170℃，MS：M＝581。
实施例  5
将1g  4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基-苯氧基）-6-氯甲基-2-（吗啉-4-基）嘧啶-4-基]苯磺酰胺加到由2.5g乙二醇和0.12g钠得到的甘醇酸钠溶液中，反应混合物在80℃氩气氛下搅拌72小时。然后，蒸馏除去乙二醇，残留物在乙酸乙酯和1N盐酸间分配。有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂。残留物用硅胶色谱纯化，用乙醚洗脱，得到0.85g  4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-（2-羟基乙氧基甲基）-2-（吗啉-4-基）嘧啶-4-基]苯磺酰胺，M.P.162-164℃，MS：M＝606。
实施例  6
按类似实施例1的方法，由4-氯-5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-甲基嘧啶，得到4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-甲基嘧啶-4-基]苯磺酰胺。M.P.191℃，MS：（M-Cl）＝426。
超始原料按下列步骤制备：
按类似实施例1段落a）的方法，由RS-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）乙酰基乙酸乙酯和甲脒乙酸盐，得到蜡状的5-[2-氯-5-甲氧基苯氧基]-6-甲基嘧啶-4-醇，MS：M＝266，然后，按类似实施例1段落b）的方法，将所得产物与POCl3反应。
实施例  7
按类似实施例2的方法，将实施例6得到的化合物转化为4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-甲酰基嘧啶-4-基]苯磺酰胺，m.p.99-101℃，MS：M＝475。
实施例  8
按类似实施例3的方法，由实施例7得到的化合物，制得4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-羟基甲基嘧啶-4-基]苯磺酰胺，M.P.188℃，MS：M＝477。
实施例  9
按类似实施例4的方法，由实施例8制得的化合物，制得4-叔丁基-N-[6-氯甲基-5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）嘧啶-4-基]苯磺酰胺，M.P.170℃，MS：（M-Cl）＝460。
实施例  10
按类似实施例1的方法，由4-叔丁基-N-[6-氯甲基-5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）嘧啶-4-基]苯磺酰胺，制得4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-（2-羟基乙氧基甲基）嘧啶-4-基]苯磺酰胺，M.P.80℃，MS：（M+H）+＝522。
实施例  11
在下列条件下，用3-噻吩羧酸酯化100mg  4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-（2-羟基乙氧基甲基）-2-（吗啉-4-基）嘧啶-4-基]苯磺酰胺：将100mg磺酰胺，175mgN-乙基-N′-（3-二甲氨基丙基）碳化二亚胺盐酸盐，150mg三乙胺和5mg二甲氨基吡啶溶于10ml二氯甲烷中，将溶液在室温下放置2小时。接着蒸发至干，残留物与甲苯共沸，接着在乙酸乙酯和1N  HCl间分配，然后用水洗涤，进行常规分离。化合物用硅胶色谱纯化，用氯仿洗脱，得到90mg噻吩-3-羧酸  2-[6-（4-叔丁基苯磺酰氨基）-5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-2-（吗啉-4-基）嘧啶-4-基甲氧基]乙酯，为非晶体粉末，MS：M＝716。
实施例  12
按类似实施例5的方法，由200mg  4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-氯甲基-2-（吗啉-4-基）嘧啶-4-基]苯磺酰胺和（RS）-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇钠，得到（RS）-4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-（2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲氧基甲基）-2-吗啉-4-基）嘧啶-4-基]苯磺酰胺，m.p.155-156℃，MS：M＝676。
实施例  13
用1.5ml 1N HCl处理100mg实施例12制得的化合物的2ml二噁烷溶液，并加热至80℃15分钟。蒸发后，残留物用硅胶色谱纯化，用乙醚洗脱，得到85mg（R.S）-4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-（2，3-二羟基丙氧基甲基）-2-（吗啉-4-基）嘧啶-4-基]苯磺酰胺，为泡沫状物，MS：（M+H）+＝637。
实施例  14
将  4-叔丁基-N-[6-氯甲基-5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）嘧啶-4-基]苯磺酰胺与乙醇胺反应得到-4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-（2-羟基乙基氨基甲基）嘧啶-4-基]苯磺酰胺。
实施例  15
将 4-叔丁基-N-[6-氯甲基-5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）嘧啶-4-基]苯磺酰胺与丙二醇钠反应得到-4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-（3-羟基丙氧基甲基）嘧啶-4-基]苯磺酰胺。MS：M-（Cl+HC（O）CH2CH2OH）＝436。
实施例  16
将 4-叔丁基-N-[6-氯甲基-5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）嘧啶-4-基]苯磺酰胺与1-氨基丙二醇反应得到（RS）-4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-（2，3-二羟基丙基氨基甲基）嘧啶-4-基]苯磺酰胺。MS：（M+H）+＝551。
实施例  17
按类似实施例12的方法，由-4-叔丁基-N-[6-氯甲基-5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）嘧啶-4-基]苯磺酰胺，制得（RS）-4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-（2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲氧基甲基）嘧啶-4-基]苯磺酰胺。MS：（M+H）+＝592。
实施例  18
按类似实施例13的方法，由（RS）-4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-（2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲氧基甲基）嘧啶-4-基]苯磺酰胺，制得（RS）-4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-（2，3-二羟基丙氧基甲基）嘧啶-4-基]苯磺酰胺。MS：M＝551。
实施例  19
将  4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-（2-羟基乙氧基甲基）嘧啶-4-基]苯磺酰胺与烟酸反应得到吡啶-3-基乙酸2-[6-（4-叔丁基苯磺酰氨基）-5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）嘧啶-4-基甲氧基]乙酯。MS：M＝626。
实施例  20
将4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-（2-羟基乙氧基甲基）嘧啶-4-基]苯磺酰胺与烟酸反应得到吡啶-4-基乙酸2-[6-（4-叔丁基苯磺酰氨基）-5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）嘧啶-4-基甲氧基]乙酯。
实施例  21
将4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基-6-（2-羟基乙氧基甲基）嘧啶-4-基]苯磺酰胺与3-呋喃羧酸反应得到呋喃-3-羧酸2-[6-（4-叔丁基苯磺酰氨基）-5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）嘧啶-4-基甲氧基]乙酯，MS：（M+H）+＝618。
实施例  22
将4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基-6-（2-羟基乙氧基甲基）嘧啶-4-基]苯磺酰胺与3-噻吩羧酸反应得到噻吩-3-羧酸2-[6-（4-叔丁基苯磺酰氨基）-5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）嘧啶-4-基甲氧基]乙酯，MS：M＝631。
实施例  23
a） 按类似实施例1所述的方法，将2，6-二氯-5-苯氧基嘧啶-4-羧酸乙酯和对叔丁基苯磺酰胺钾盐反应，得到6-（4-叔丁基苯磺酰氨基）-2-氯-5-苯氧基嘧啶-3-羧酸乙酯。MS：（M+H+）＝490。
b） 用作起始化合物的二氯化物的制备如下：将130mg 2，6-二氧代-5-苯氧基-1，2，3，6-四氢嘧啶-4-羧酸乙酯溶于7.6ml POCl3中，用7.6mg PCl5处理，将所得黄色溶液加热回流17小时。在喷水真空泵下除去POCl3，残留物在H2O/乙酸乙酯间分配。常规处理有机相后，残留物用硅胶色谱纯化（洗脱剂：CH2Cl2/乙醚：6/1），得到44mg  2，6-二氯-5-苯氧基嘧啶-4-羧酸乙酯，为油状物，MS：M＝312。
c）所需起始化合物的制备如下：用65ml乙醇乳化1.8g 2，6-二氧代-5-苯氧基-1，2，3，6-四氢嘧啶-4-羧酸（其制备被描述于Khim Geterotsikl.Soedin.，1974，P1527中），接着加入0.92ml浓H2SO4和0.92ml SOCl2，并将反应混合物加热回流12小时。接着，用旋转蒸发器浓缩混合物，在吸滤下滤出分离出的固体，用硅胶色谱纯化（洗脱剂：CH2Cl2/乙醚：3/1），得到520mg固体的2，6-二氧代-5-苯氧基-1，2，3，6-四氢嘧啶-4-羧酸乙酯。MS：M＝276。
实施例  24
将526mg  4-叔丁基-N-[6-氯-5-（2-甲氧基苯氧基）-2-（嘧啶-2-基）嘧啶-4-基]苯磺酰胺加到69mg  Na的5.0ml无水乙醇溶液中搅拌下将溶液沸腾回流4小时。减压下蒸发溶剂后，将残留物在乙酸乙酯和1M酒石酸水溶液间分配，然后将有机溶液干燥并蒸发，残留物经乙醇重结晶，得到白色晶体的4-叔丁基-N-[6-乙氧基-5-（2-甲氧基苯氧基）-2，2′-联嘧啶-4-基]-苯磺酰胺。m.p.140-141℃。
用嘧啶-2-甲脒盐酸盐作为起始原料，通过外消旋的5-（2-甲氧基苯氧基）-2-嘧啶-2-基-四氢嘧啶-4，6-二酮和4，6-二氯-5-（2-甲氧基苯氧基）-2，2′-联嘧啶反应，制得4-叔丁基-N-[6-氯-5-（2-甲氧基苯氧基）-2-（嘧啶-2-基）嘧啶-4-基]苯磺酰胺。
实施例  25
按类似实施例24的方法。由4-叔丁基-N-[6-氯-5-（2-甲氧基苯氧基）-2-（嘧啶-2-基）嘧啶-4-基]苯磺酰胺和甲醇钠的甲醇溶液，制得固体的4-叔丁基-N-[6-甲氧基-5-（2-甲氧基苯氧基）-2-联嘧啶-4-基]苯磺酰胺。
实施例  26
按类似实施例1方法，由4-氯-5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-甲基-2，2′-联嘧啶，得到4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-甲基-2，2′-联嘧啶-4-基]苯磺酰胺，m.p.122℃，MS：（M-Cl）＝504。
起始原料按下列步骤制备：
（a）按类似实施例1b的方法，由2-嘧啶基脒制得5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-甲基-2，2′-联嘧啶基-4-醇，MS：M＝344。
（b）按类似实施例1c的方法，由上述所得物质，制得4-氯-5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-甲基-2，2′-联嘧啶，m.p.110℃，MS：M＝363。
实施例  27
按类似实施例12的方法，制得（S）-4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-（2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲氧基甲基）-2-吗啉-4-基）嘧啶-4-基]苯磺酰胺，MS：M＝677。
实施例  28
按类似实施例12的方法，制得（R）-4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-（2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲氧基甲基）-2-（吗啉-4-基）嘧啶-4-基]苯磺酰胺，MS：M＝677。
实施例  29
按类似实施例13的方法，由实施例28制得的化合物，制得（S）-4-叔丁基-N-[5-（2-氯-4-甲氧基苯氧基）-6-（2，3-二羟基丙氧基甲基）-2-（吗啉-4-基）嘧啶-4-基]苯磺酰胺，MS：M＝637。
实施例  30
按类似实施例13的方法，由实施例28制得的化合物，制得（R）-4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-（2，3-二羟基丙氧基甲基）-2-（吗啉-4-基）嘧啶-4-基]苯磺酰胺，MS：M＝637。
实施例  31
按类似实施例17的方法，由4-叔丁基-N-[6-氯甲基-5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）嘧啶-4-基]苯磺酰胺和2，3-O-亚异丙基-L-threitol，制得（4S，5S）-4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-（5-羟甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲氧基甲基）嘧啶-4-基]苯磺酰胺，MS：M＝622。
实施例  32
按类似实施例18的方法，由实施例31制得的化合物，制得（2S，3S）-4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-（2，3，4-三羟基丁氧基甲基）嘧啶-4-基]苯磺酰胺，m.p.192℃，MS：M＝582。
实施例  33
按类似实施例2的方法，由实施例26制得的化合物，制得6-（4-叔丁基苯磺酰氨基）-5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-2，2′-联嘧啶基-4-甲醛，m.p.211℃。
实施例  34
按类似实施例3的方法，由实施例33制得的醛化合物，制得4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-羟甲基-2，2′-联嘧啶-4-基]苯磺酰胺，MS：M＝556。
实施例  35
按类似实施例4的方法，由实施例34制得的醇化合物，制得4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-氯甲基-2，2′-联嘧啶-4-基]苯磺酰胺，MS：M＝574。
实施例  36
按类似实施例5的方法，由实施例35制得的物质，制得4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-（2-羟乙氧基甲基）-2，2′-联嘧啶-4-基]苯磺酰胺，MS：（M-H）-＝598。
实施例  37
按类似实施例25的方法，由4-叔丁基-N-[6-氯-5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-2-甲基嘧啶-4-基]苯磺酰胺和甲醇钠的甲醇溶液，制得4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基]苯磺酰胺。m.p.174℃，MS：M-（SO2+Cl）＝392。
实施例  38
按类似实施例2的方法，由实施例37制得的化合物，制得4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-2-甲酰基-6-甲氧基嘧啶-4-基]苯磺酰胺，m.p.163℃，MS：（M-H）-＝503。
实施例  39
按类似实施例3的方法，由实施例38制得的化合物，制得4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-2-羟甲基-6-甲氧基嘧啶-4-基]苯磺酰胺，m.p.167℃，MS：M+H+＝508。
实施例  40
按类似实施例4的方法，由实施例39制得的化合物，制得4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-2-氯甲基-6-甲氧基嘧啶-4-基]苯磺酰胺，m.p.165℃，MS：M＝526。
实施例  41
按类似实施例5的方法，由实施例40制得的化合物，制得4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-2-（2-羟基乙氧基甲基-6-甲氧基嘧啶-4-基]苯磺酰胺，m.p.150℃，MS：M＝552。
实施例  42
按类似实施例27的方法，由实施例40制得的化合物，制得（RS）-4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-2-（2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲氧基甲基）-6-甲氧基嘧啶-4-基]苯磺酰胺，m.p.162℃，MS：M＝622。
实施例  43
按类似实施例29的方法，由实施例42制得的化合物，制得（RS）-4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-2-（2，3-二羟基丙氧基甲基）-6-甲氧基嘧啶-4-基]苯磺酰胺，m.p.81℃，MS：M＝582。
实施例  44
将在耐压烧瓶中的100mg实施例40制得的化合物的20ml NH3-二噁烷溶液加热至80℃ 16小时，蒸发后，残留物用硅胶色谱纯化，用氯仿-甲醇洗脱，得到30mg 4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-2-氨基甲基-6-甲氧基嘧啶-4-基]苯磺酰胺，MS：M＝507。
实施例  45
按类似实施例24的方法，由N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-2-甲基-6-氯嘧啶-4-基]-1，3-苯并二氧戊环-5-磺酰胺和2-甲氧基乙醇钠，制得N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-（2-甲氧基乙氧基）-2-甲基嘧啶-4-基]-1，3-苯并二氧戊环-5-磺酰胺，m.p.128℃，MS：M-（SO2+Cl）＝424。
实施例  46
按类似实施例2的方法，由实施例45制得的化合物，制得N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-2-甲酰基-6-（2-甲氧基乙氧基）嘧啶-4-基]-1，3-苯并二氧戊环-5-磺酰胺，MS：M-（SO2+Cl）＝438。
实施例  47
按类似实施例3的方法，由实施例46得到的化合物，制得N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-2-羟甲基-6-（2-甲氧基乙氧基）嘧啶-4-基]-1，3-苯并二氧戊环-5-磺酰胺，MS：M-（SO2+Cl）＝440。
实施例  48
按类似实施例4的方法，由实施例47得到的化合物，制得N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-2-氯甲基-6-（2-甲氧基乙氧基）嘧啶-4-基]-1，3-苯并二氧戊环-5-磺酰胺，MS：M-（SO2+Cl）＝458。
实施例  49
按类似实施例41的方法，由实施例48得到的化合物，制得-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-2-（2-羟基乙氧基甲基）-6-（2-甲氧基乙氧基）嘧啶-4-基]-1，3-苯并二氧戊环-5-磺酰胺，MS：M＝584。
实施例  50
按类似实施例25的方法，由4-叔丁基-N-[6-（2-氯-5-甲氧基苯磺酰基）-2-甲基嘧啶-4-基]苯磺酰胺，得到4-叔丁基-N-[6-甲氧基-5-（2-甲氧基苯磺酰基）-2-甲基嘧啶-4-基]苯磺酰胺，MS：M＝474。
起始原料按下列步骤制备：
a）、将1gKOH加到2.2ml  2-甲氧基苯硫酚的30ml乙醇溶液中，在室温下用氯丙二酸二甲酯的5ml乙醇溶液处理，搅拌1小时并蒸发。残留物在乙醚和水间分配。将有机相干燥并浓缩，残留物用硅胶色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，得到3.6g（2-甲氧基苯磺酰基）丙二酸二甲酯，MS：M＝270。
b）、按类似实施例1b的方法，由实施例50a制得的物质和乙脒盐酸盐，得到6-羟基-5-（2-甲氧基苯硫基）-2-甲基-3，4-二氢嘧啶-4-酮，m.p.290℃，MS：M＝264。
c）、按类似实施例1c的方法，由实施例50b制得的物质，得到4，6-二氯-5-（2-甲氧基苯硫基）-2-甲基嘧啶，m.p.140℃，MS：M＝301。
d）、按类似实施例1的方法，由实施例50c制得的物质，得到4-叔丁基-N-[6-氯-5-（2-甲氧基苯硫基）-2-甲基嘧啶-4-基]苯磺酰胺，m.p.155℃。
实施例  51
按类似实施例2的方法，由实施例50制得的物质，得到4-叔丁基-N-[2-甲酰基-6-甲氧基-5-（2-甲氧基苯硫基）嘧啶-4-基]苯磺酰胺，MS：M＝487。
实施例  52
按类似实施例3的方法，由实施例51制得的物质，得到4-叔丁基-N-[2-羟甲基-6-甲氧基-5-（2-甲氧基苯硫基）嘧啶-4-基]苯磺酰胺，m.p.152℃，MS：M＝490。
实施例  53
将0.145g  4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-氯甲基-2-（吗啉-4-基）嘧啶-4-基]苯磺酰胺（实施例4）的3ml丙酮溶液加到苯酚钠溶液（由0.024g苯酚、0.06g  NaOH的2ml丙酮溶液和1ml水制备）中。反应混合物在80℃氩气氛下搅拌48小时，然后，蒸馏除去丙酮，残留物在氯仿和水间分配。氯仿相用水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸馏除去溶剂。残留物用硅胶色谱纯化，用氯仿洗脱，得到0.07g  4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-2-吗啉-4-基-6-苯氧基甲基嘧啶-4-基]苯磺酰胺，MS：M＝639。
实施例  54
按类似实施例53的方法，由4-联苯酚钠得到N-[6-联苯-4-基氧甲基-5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-2-吗啉-4-基嘧啶-4-基]-4-叔丁基苯磺酰胺，MS：M＝715。
实施例  55
按类似实施例26的方法，由520mg  N-[6-氯-5-甲氧基苯氧基）-2-甲硫基嘧啶-4-基]-1.3-苯并二氧戊环-5-磺酰胺和270mg甲醇钠的无水MeOH溶液，得到305mg  N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-甲氧基-2-甲硫基嘧啶-4-基]-1.3-苯并二氧戊环-5-磺酰胺，m.p.176℃（经乙醇）。
实施例  56
按照本发明可得到的化合物的其他实例是
4-甲氧基-N-[6-甲氧基-5-（2-甲氧基苯氧基）-2，2′-联嘧啶-4-基]-3-（3-吗啉-4-基-3-氧代丙基）苯磺酰胺;
乙酸2-[4-[6-甲氧基-5-（2-甲氧基苯氧基）-2，2′-联嘧啶-4-基氨磺酰基]苯氧基]乙酯;
4-（2-羟基乙氧基）-N-[6-甲氧基-5-（2-甲氧基苯氧基）-2，2′-联嘧啶-4-基]苯磺酰胺;
N-[6-甲氧基-5-（2-甲氧基苯氧基）-2，2′-联嘧啶-4-基]-4-（2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基）苯磺酰胺;
N-[6-甲氧基-5-（2-甲氧基苯氧基）-2，2′-联嘧啶-4-基]-4-（3-吗啉-4-基-3-氧代丙基）苯磺酰胺;
4-甲氧基-N-[6-甲氧基-5-（2-甲氧基苯氧基）-2，2′-联嘧啶-4-基]-3-（2-氧代乙基）苯磺酰胺;
[2-甲氧基-5-[6-甲氧基-5-（2-甲氧基苯氧基）-2，2′-联嘧啶-4-基氨磺酰基]苯氧基]乙酸乙酯;
4-叔丁基-N-[6-甲氧基-5-（2-甲氧基苯氧基）-2-甲基嘧啶-4-基]苯磺酰胺;
4-叔丁基-（6-甲氧基-5-萘-1-基氧-2，2′-联嘧啶-4-基）苯磺酰胺。
实施例  A
含有下列成份的片剂可按常规方法制备：
成份  每片
式Ⅰ化合物  10.0-100.0mg
乳糖  125.0mg
玉米淀粉  75.0mg
滑石  4.0mg
硬脂酸镁  1.0mg
实施例  B
含有下列成份的胶囊剂可按常规方法制备：
成份  每胶囊
式Ⅰ化合物  25.0mg
乳糖  150.0mg
玉米淀粉  20.0mg
滑石  5.0mg
实施例  C
注射液可具有下列组成：
式Ⅰ化合物  3.0mg
明胶  150.0mg
苯酚  4.7mg
注射液用水  ad1.0ml
实施例  D
将500mg式Ⅰ化合物悬浮在3.5ml  Myglyol  812和0.08g苄醇中，再将悬浮液装入带有剂量阀的容器中，加压下通过阀将5.0g氟利昂12装入容器中。然后通过振荡使氟利昂溶于Myglyol-苄醇混合物中。该喷雾器含有大约100个可以单独给药的单次剂量。

Claims (15)

1、式Ⅰ化合物及其盐：
Figure 931201713_IMG2
其中：
R1代表氢、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤素或三氟甲基；
R2代表氢、低级烷基、卤素、低级烷氧基、三氟甲基或-OCH2COOR9；
R3代表氢、低级烷基、卤素、低级烷硫基、三氟甲基、低级烷氧基或三氟甲氧基；
R2和R3一起代表亚丁基、亚甲二氧基、亚乙二氧基或亚异丙二氧基；
R4代表氢、低级烷基、三氟甲基、低级烷氧基、低级烷硫基、羟基低级烷基、羟基低级烷氧基、羟基低级烷氧基低级烷基、羟基低级烷氧基低级烷氧基、烷氧基低级烷基、烷氧基低级烷氧基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、2-甲氧基-3-羟基丙氧基、2-羟基-3-苯基丙基、氨基低级烷基、低级烷基氨基低级烷基、二低级烷基氨基低级烷基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、芳基氨基、芳基、芳硫基、芳氧基、芳基低级烷基、杂环基、杂环基低级烷基、杂环基氨基、杂环基硫基、杂环基氧基、-CHO、-CH2OH或-CH2Cl；
R5至R8代表氢、卤素、三氟甲基、低级烷氧基、低级烷硫基或氰基；
R6和R5或R7一起代表亚丁基、亚甲二氧基、亚乙二氧基或亚异丙二氧基；
X代表-O-或-S-；
Y代表-CHO、C1-4烷基、-(CH2)1-4-E-R9，
-(CH2)1-4-OC(O)(CH2)1-4CH3，-(CH2)1-4OC(O)Het，
-(CH2)1-4NHC(O)R10，-(CH2)1-4OCH2CH(OH)CH2OH
及其环状缩酮，-(CH2)1-4NR9CH2CH(OH)CH2OH，
-(CH2)1-4OCH2CH2SCH3，
-(CH2)1-4OCH2CH2S(O)CH3，
-(CH2)1-4O(CH2)1-4-ZH，-(CH2)1-4O(CH2)1-4OC(O)R10，
-(CH2)1-4NR9(CH2)1-4ZH，-(CH2)1-4O(CH2)1-4OC(O)Het，
-(CH2)0-3CH(OH)R10，-(CH2)0-3CH(OH)(CH2)1-4ZH，
-(CH2)0-3CH(OH)CH2SCH3-(CH2)0-3CH(OH)CH2S(O)CH3，
-(CH2)0-3CH(OH)OCH2CH2OH，-(CH2)0-3C(O)(CH2)1-4CH3，
-(CH2)0-3C(O)(CH2)1-4ZR11，-(CH2)0-3C(O)CH2Hal，
-(CH2)1-4Hal，-(CH2)1-4CN，-(CH2)0-3C(O)OR9，-OR12或
-SR12；
R9代表氢或C1-4烷基；
R10代表C1-4烷基；
R11代表氢、C1-4链烷酰基或杂环基羰基；
R12代表C1-4烷基或-(CH2)0-4芳基；
Z代表-O-、-S-或-NR9-；
Het代表杂环基；
Hal代表卤素；
n代表0或1；
2、根据权利要求1的化合物，其中Y是-OR12或-SR12，且R1-R9、R12、X和n具有权利要求1中所述定义。
3、根据权利要求1的化合物，其中Y是CHO，
C1-4-alkyl,-(CH2)1-4-Z-R9,-(CH2)1-4-OC(O)(CH2)1-4CH3,
-(CH2)1-4OC(O)Het,-(CH2)1-4NHC(O)R10,-CH2OCH2CH(OH)CH2OH and
cyclic ketals thereof,-CH2NR9CH2CH(OH)CH2OH,-CH2OCH2CH2SCH3,
-CH2OCH2CH2S(O)CH3,-CH2O(CH2)1-4-ZH,-CH2O(CH2)1-4OC(O)R10,
-CH2NR9(CH2)1-4ZH,-CH2O(CH2)1-4OC(O)Het,-CH2CH(OH)R10,
-CH2)CH(OH)(CH2)1-4ZH,-CH2CH(OH)CH2SCH3,
-CH2CH(OH)CH2S(O)CH3,-CH2CH(OH)OCH2CH2OH,
-CH2C(O)(CH2)1-4CH3,-CH2C(O)(CH2)1-4ZR11,-C(O)CH2Hal,-CH2Hal,
-CH2CN或-C(O)OR9和R1-R11,Het,Hal,X,Z和n
具有权利要求1中所述定义
4、根据权利要求1-3的任一权利要求的化合物，其中n＝1且X＝0。
5、根据权利要求1-4的任一权利要求的化合物，其中R1和R2表示氢，R3表示低级烷基。
6、根据权利要求1-5的任一权利要求的化合物，其中R6表示低级烷氧基;R5和R7表示氢;R8表示卤素。
7、根据权利要求1-6的任一权利要求的化合物，其中R4是氢、2-嘧啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、对甲氧基苯基或吗啉代。
8、根据权利要求1-7的任一权利要求的化合物，其中Y是-CHO，C1-4烷基，-（CH2）1-4-Z-R9，-（CH2）1-4NHC（O）R10，-CH2OCH2CH（OH）CH2OH及其环缩酮，
-CH2NR9CH2CH(OH)CH2OH,-CH2OCH2CH2S(O)CH3,
-CH2O(CH2)1-4-ZH,-CH2O(CH2)1-4OC(O)R10,-CH2O(CH2)1-4OC(O)Het或
-CH2Hal.
9、根据权利要求2的化合物：
4-叔丁基-N-[6-乙氧基-5-（2-甲氧基苯氧基）-2，2′-联嘧啶-4-基]苯磺酰胺;
4-叔丁基-N-[6-甲氧基-5-（2-甲氧基苯氧基）-2，2′-联嘧啶-4-基]苯磺酰胺。
10、根据权利要求3的化合物：
4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-甲基-2-（吗啉-4-基）嘧啶-4-基]苯磺酰胺，
4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-甲酰基-2-（吗啉-4-基）嘧啶-4-基]苯磺酰胺，
4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-羟甲基-2-（吗啉-4-基）嘧啶-4-基]苯磺酰胺，
4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-氯甲基-2-（吗啉-4-基）嘧啶-4-基]苯磺酰胺，
4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-（2-羟基乙氧基甲基）-2-（吗啉-4-基）嘧啶-4-基]苯磺酰胺，
4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-甲基嘧啶-4-基]苯磺酰胺，
4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-甲酰基嘧啶-4-基]苯磺酰胺，
4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-羟甲基嘧啶-4-基]苯磺酰胺，
4-叔丁基-N-[6-氯甲基-5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）嘧啶-4-基]苯磺酰胺，
4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-（2-羟基乙氧基甲基）嘧啶-4-基]苯磺酰胺，
噻吩-3-羧酸2-[6-（4-叔丁基苯磺酰氨基）-5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-2-（吗啉-4-基）嘧啶-4-基甲氧基]乙脂;
（RS）-4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-（2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲氧基甲基）-2-吗啉-4-基）嘧啶-4-基]苯磺酰胺，
（R、S）-4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-（2，3-二羟基丙氧基甲基）-2-（吗啉-4-基）嘧啶-4-基]苯磺酰胺，
4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-（2-羟基乙基氨基甲基）嘧啶-4-基]苯磺酰胺，
4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-（3-羟丙氧基甲基）嘧啶-4-基]苯磺酰胺，
（RS）-4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-（2，3-二羟基丙基氨基甲基）嘧啶-4-基]苯磺酰胺，
（RS）-4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-（2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲氧基甲基）嘧啶-4-基]苯磺酰胺，
（RS）-4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-（2，3-二羟基丙氧基甲基）嘧啶-4-基]苯磺酰胺，
吡啶-3-基乙酸2-[6-（4-叔丁基苯磺酰氨基）-5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）嘧啶-4-基甲氧基]乙酯，
吡啶-4-基乙酸2-[6-（4-叔丁基苯磺酰氨基）-5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）嘧啶-4-基甲氧基]乙酯，
呋喃-3-羧酸2-[6-（4-叔丁基苯磺酰氨基）-5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）嘧啶-4-基甲氧基]乙酯，
噻吩-3-羧酸2-[6-（4-叔丁基苯磺酰氨基）-5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）嘧定-4-基甲氧基]乙酯;
6-（4-叔丁基苯磺酰氨基）-2-氯-5-苯氧基嘧啶-3-羧酸乙酯。
11、根据权利要求1的化合物：
4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-甲基-2，2′-联嘧啶-4-基]苯磺酰胺，
（S）-4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-（2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲氧基甲基）-2-吗啉-4-基）嘧啶-4-基]苯磺酰胺，
（R）-4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-（2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲氧基甲基）-2-（吗啉-4-基）嘧啶-4-基]苯磺酰胺，
（S）-4-叔丁基-N-[5-（2-氯-4-甲氧基苯氧基）-6-（2，3-二羟基丙氧基甲基）-2-（吗啉-4-基）嘧啶-4-基]苯磺酰胺，
（R）-4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-（2，3-二羟基丙氧基甲基）-2-（吗啉-4-基）嘧啶-4-基]苯磺酰胺，
（4S，5S）-4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-（5-羟甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲氧基甲基）嘧啶-4-基]苯磺酰胺，
（2S，3S）-4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-（2，3，4-三羟基丁氧基甲基）嘧啶-4-基]苯磺酰胺，
6-（4-叔丁基苯磺酰氨基）-5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-2，2′-联嘧啶基-4-甲醛，
4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-羟甲基-2，2′-联嘧啶-4-基]苯磺酰胺，
4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-氯甲基-2，2′-联嘧啶-4-基]苯磺酰胺，
4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-（2-羟乙氧基甲基）-2，2′-联嘧啶-4-基]苯磺酰胺，
4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基]苯磺酰胺，
4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-2-甲酰基-6-甲氧基嘧啶-4-基]苯磺酰胺，
4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-2-羟甲基-6-甲氧基嘧啶-4-基]苯磺酰胺，
4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-2-氯甲基-6-甲氧基嘧啶-4-基]苯磺酰胺，
4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-2-（2-羟乙氧基甲基-6-甲氧基嘧啶-4-基]苯磺酰胺，
（RS）-4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-2-（2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲氧基甲基）-6-甲氧基嘧啶-4-基]苯磺酰胺，
（RS）-4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-2-（2，3-二羟基丙氧基甲基）-6-甲氧基嘧啶-4-基]苯磺酰胺，
4-叔丁基-N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-2-氨基甲基-6-甲氧基嘧啶-4-基]苯磺酰胺，
N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-（2-甲氧基乙氧基）-2-甲基嘧啶-4-基]-1，3-苯并二氧戊环-5-磺酰胺，
N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-2-甲酰基-6-（2-甲氧基乙氧基）嘧啶-4-基]-1，3-苯并二氧戊环-5-磺酰胺，
N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-2-羟甲基-6-（2-甲氧基乙氧基）嘧啶-4-基]-1，3-苯并二氧戊环-5-磺酰胺，
N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-2-氯甲基-6-（2-甲氧基乙氧基）嘧啶-4-基]-1，3-苯并二氧戊环-5-磺酰胺，
N-[5-（2-氯-5-甲氧基苯氧基）-2-（2-羟乙氧基甲基）-6-（2-甲氧基乙氧基）嘧啶-4-基]-1，3-苯并二氧戊环-5-磺酰胺，
4-叔丁基-N-[6-甲氧基-5-（2-甲氧基苯硫基）-2-甲基嘧啶-4-基]苯磺酰胺，
4-叔丁基-N-[2-甲酰基-6-甲氧基-5-（2-甲氧基苯硫基）嘧啶-4-基]苯磺酰胺，
4-叔丁基-N-[2-羟甲基-6-甲氧基-5-（2-甲氧基苯硫基）嘧啶-4-基]苯磺酰胺。
12、根据权利要求1-11的任一权利要求的化合物用作药物。
13、制备权利要求1-11的任一权利要求的化合物的方法，该方法包括：
a）、使式Ⅱ化合物：
（其中R1-R8，X和n具有权利要求1中所给的定义，Hal是卤素）与式Ⅲ化合物：
（其中A是氧或硫、M是碱金属）进行反应得到式Ⅰ中Y是基团-OR12或-SR12的化合物：
b）、使式Ⅳ化合物：
Figure 931201713_IMG4
（其中R4-R8、R10，X和n具有权利要求1中所给的定义）与式Ⅴ化合物：
（其中R1、R2和R3具有权利要求1中所给的定义，M代表阳离子）进行反应得到式Ⅰ中的Y是基团R10和R1-R8，X和n定义如上的化合物，若需要，氧化得到的式Ⅰ中Y和/或R4是CH3的化合物得到式Ⅰ中Y和/或R4是CHO的化合物，若需要，将CHO转化为上面定义的不同的基团Y和/或R4;
c）、使式Ⅵ化合物：
Figure 931201713_IMG6
（其中R1、R2和R3具有权利要求1中所给的定义，Hal具有本权利要求前面所给的定义）与式Ⅶ化合物：
Figure 931201713_IMG7
（其中R4-R8、R12、n、A和X具有权利要求1中所给的定义）进行反应;
以及若需要，将所得式Ⅰ化合物转化为盐。
14、含有权利要求1-11的任一权利要求的化合物和常规药物载体物质的单位剂型的药物制剂。
15、权利要求1-11的任一权利要求的化合物在制备治疗与内皮素活性有关的疾病特别是循环疾病如高血压、局部缺血、血管痉挛和心绞痛的药物上的用途。
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