CN1151400A - 新型磺酰基氨基嘧啶 - Google Patents

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Abstract

通式I化合物，其中R1-R6，Ra，Rb，X，Y，Z，m和n具有说明书中给出的含义，可用作药物，特别是用于治疗与皮质素活性有关的疾病的药物。

Description

新型磺酰基氨基嘧啶
本发明涉及新的磺酰胺类(Sulphonamides)及其作为药物的应用。尤其，本发明涉及新的式(1)化合物及其药用盐
Figure A9611307100061
其中R1表示苯基，取代的苯基或杂环基；
R2表示苯基或取代的苯基；
R3表示羟基，低级烷氧基或-NR4R5基；
R4表示氢或-R6基并且
R5表示氢或-(CH2)mR6基或
R4和R5与它们所连的N原子一起表示N-杂环基；
R6表示苯基，取代的苯基，环烷基，杂环基，低级烷基，羟基-低级烷基，氨基-低级烷基，羧基-低级烷基或低级烷氧基羰基-低级烷基；
Ra表示氢，低级烷基或羟基；
Rb表示氢或低级烷基；
X表示氧或硫；
Y表示氧或硫；
Z表示氢，低级烷基，芳基，芳基-低级烷基，杂环基或杂环基-低级烷基；
m表示0，1或2；并且
n表示0，1或2。
苯基可以用低级烷基，低级烷氧基，亚甲二氧基，亚乙二氧基，低级链烷酰基，羟基，氨基，一或二低级烷氨基和/或卤素取代。本文使用的术语“低级”指具有1-7个C原子，优选1-4个C原子的基团。烷基和烷氧基以及作为烷酰基组成的烷基可以是直链或支链的。甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基和叔丁基是这些烷基的实例。卤素指氟，氯，溴和碘，其中氯是优选的。
杂环基的实例为单环或二双的5元或6元杂环基，它含有氧、氮或硫作为杂原子，如2-和3-呋喃基、嘧啶基，2-，3-和4-吡啶基，2-四唑基-4-吡啶基，1，2-和1，4-二嗪基，吗啉代基，2-和3-噻吩基，异噁唑基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡咯基和四唑基，它们可以是取代的例如由低级烷基，低级烷酰基，羟基，低级烷酰基氧基，低级烷氧基，低级烷氧基羰基，甲酰基，氨基，伯或仲低级烷氨基或卤素取代。优选由R4和R5形成的N-杂环基为单环6元杂环基，它可以含另一氧或氮原子，如吗啉代基，哌啶子基，哌嗪子基和N4-低级烷基哌嗪子基。
优选的R1基为苯基，它由低级烷基或低级烷氧基，和含一个氮原子的单环杂环基如吡啶基，尤其是2-吡啶基取代，并且它可以由低级烷基取代，优选单取代。优选的R2基为苯基，它由低级烷氧基和/或卤素取代。优选的R3基为羟基和-NR4R5，其中R4为氢并且R5为苯基或四唑基。优选Ra为氢或羟基。优选Rb为氢。优选X和Y为氧。优选Z为氢。优选n为0或1。
式(I)化合物及其盐为内皮素受体抑制剂。因此，它们可用于治疗与内皮素活性有关的疾病，尤其是循环上的疾病如高血压、局部缺血、血管痉挛和心绞痛。
按照本发明，通过将式II化合物中的A基
其中A代表可变成羧基的基团并且R1，R2，X，Y，Z，Ra，Rb和n具有如上的含义，
转变成羧基并且可选择地将由此得到的式I化合物中的羟基R3(其中R3为羟基)转变成低级烷氧基或-NR4R5基或转变成可药用盐，可制备式I化合物及其盐。
尤其，A基的实例为甲酰基和呋喃-2-基。用已知的方法，通过用氧化剂处理，可将这些基团转变成羧基，其中，通常将式II起始物质中存在的并且对于使用的氧化剂是非惰性的基团，如羟基保护起来。例如，用于将甲酰基氧化为羧基的适宜的氧化剂为高锰酸钾。可在适宜的惰性溶剂如苯中，在冠醚存在下，在室温下进行氧化作用。在式I中明显可见的羟基及以Ra表示和/或在R1中的羟基，可用已知方法，以酯如醋酸酯或以缩酮如丙酮化合物的形式保护起来。通过在含CCl4、乙腈和水的两相系统中三氯化钙存在下，用高碘酸盐例如高碘酸钠处理，可将呋喃-2-基氧化为羧基。
式II化合物是新的并且也是本发明对象。例如，通过用二氧化硒氧化(见欧洲专利公开EP-A0601386)可从相应的甲基化合物制备式II化合物，其中A为甲酰基(见欧洲专利公开EP-A0526708)。从下式化合物
R2XCH2COCH2COOC2H5开始可制备式II化合物，其中A为呋喃-2-基并且Y为氧或硫，其方法为与2-呋喃脒缩合得到2-呋喃-2-基-(5-XR2)-嘧啶-4，6-二醇，通过用POCl3处理，用Cl取代OH基，将4，6-二氯嘧啶衍生物与式R1SO2NHM的磺酰胺盐反应，然后再与式
MY′CH2(CRaRb)nCH2OH
反应，其中Y′代表氧或硫，M代表阳离子，例如碱金属阳离子如Na+或K+，并且X代表保护基，其中可由Ra代表的羟基可以以被保护的形式存在。
用已知方法，可将如此形成的羧基转变成低级烷基酯(R3＝低级烷氧基)或酰胺(R3＝-NR4R5)或转变成药用盐。药用盐的实例为碱金属盐如钠盐和钾盐以及碱土金属盐如钙盐和镁盐。
式I化合物对内皮素受体A和B(ETA和ETB)表现出选择性抑制活性，这可通过下文所述的试验方法证明。
I.抑制内皮素结合到重组ETA受体上
将编码人胎盘中ETA受体的cDNA克隆化(M.Adachi，Y.-Y.Yang.Furuichi and C-Miyamoto，BBRC 180，1265-1272)并在杆状病毒-昆虫细胞系统中表达。将杆状病毒感染的昆虫细胞在感染后60小时，从231的发酵器中离心出来(3000×g，15分钟，4℃)，重新悬浮在Tris缓冲剂中(5mM，pH7.4，1mM MgCl2)并且再次离心。进一步重新悬浮并离心后，将细胞悬浮在800ml同样的缓冲剂中并在-120℃下冷冻干燥。当在该种低渗缓冲剂混合物中的悬浮物熔化时，细胞分裂。在重复性的冻干/熔化循环后，将悬浮液均匀化并离心(25000×g，15分钟，4℃)。悬浮在Tris缓冲剂(75mM，pH7.4，25mMMgCl2，250mM蔗糖)中后，将1ml等分试样(蛋白质含量大约为3.5mg/ml)在-85℃下贮存。
为了进行结合测定，将冻干的膜制剂熔化并且在20℃和25000g下离心10分钟后，重新悬浮在测定缓冲剂(50mM Tris缓冲剂，pH7.4，含25mM MnCl2，1mM EDTA和0.5％牛血清白蛋白)中。用50μl在测定缓冲剂(25000cpm，最终浓度为20pM)中的125I-内皮素(特异活性为2200Ci/mMol)和100μl含各种浓度试验化合物的测定缓冲剂温育100μl含5μg蛋白质的该种膜悬浮液。在20℃下温育2小时或者在4℃下温育24小时，通过在玻璃纤维滤器上过滤，分离游离的和膜结合的放射性配体。
II.抑制内皮素结合到人胎盘膜上(ETB受体)(见Life Sci44：1429(1989))
在5mM含1mM MgCl2和250mM蔗糖的Tris缓冲剂(pH7.4)中，将人胎盘搅匀。将均化物在4℃和3000g下离心15分钟，将含血浆膜部分的上清液在72000g下离心30分钟并将沉淀物用75mM含25mMMgCl2的Tris缓冲剂(pH7.4)洗涤。然后，将每10g原组织中得到的沉淀悬浮在1ml含25mM MgCl2和250mM蔗糖的75mM Tris缓冲剂(pH7.4)中并且在-20℃下，在1ml等分试样中冷冻干燥。
为了进行结合测定，将冷冻干燥的膜制剂熔化并且在20℃和25000g下离心10分钟后，重新悬浮在测定缓冲剂(50mM Tris缓冲剂，pH7.4，含25mM MnCl2，1mM EDTA和0.5％牛血清白蛋白)中。用50μl在测定缓冲剂(25000cpm，最终浓度为20pM)中的125I-内皮素(特异活性2200ci/mMol)和100μl含各种浓度试验化合物的测定缓冲剂温育含35μg蛋白质的100μl该种膜悬浮液。在20℃温育2小时或在4℃下温育24小时。通过在玻璃纤维滤器上过滤来分离游离的和膜结合的放射性配体。
表1列出在这些试验过程中测定的式I化合物对ETA和ETB受体的抑制活性，表示为IC50即抑制50％125I-内皮素特异性结合所需要的浓度〔μM〕。
                                             表1
   化合物实例  ETA IC50[μM]  ETB IC50[μM]
    125678910     731.8316.43818.21321.413     0.0800620.290630.30.060.0860.14
根据抑制内皮素结合的能力，式I化合物可用作治疗与血管收缩加强有关的疾病。这些疾病的实例为高血压，尤其是肺动脉高压，以及蛛网膜下出血。可应用本发明化合物的其它适应症为冠状动脉疾病，心功能不全，肾和心肌缺血，肾功能不全，大脑缺血，脑梗塞，偏头痛和雷诺综合症。本发明化合物也可用于动脉粥样硬化，气囊诱导的血管扩张术的抑制再狭窄，炎症，胃和十二指肠溃疡，ulcers cruris，革兰氏阴性脓毒症，休克，肾小球性肾炎，肾绞痛，青光眼，哮喘，透析，治疗和预防糖尿病并发症和使用环孢菌素的并发症，及其它与皮质素活性有关的疾病。
式I化合物可口服、肠道，非肠道，例如静脉内，肌肉内，皮下，鞘内或透皮给药；或舌下给药或作为Opthalmalogical制剂，或作为气雾剂。给药剂型的实例包括用于口服给药的胶囊剂，片剂，悬浮液或溶液剂，以及栓剂，注射剂，滴眼剂，软膏剂或喷雾剂溶液。
静脉内，肌肉内或口服给药是优选使用的给药形式。以有效量给予式I化合物的剂量依赖于特定活性组分的性质，病人的年令和需要，以及给药方案。通常，考虑剂量大约为每天每公斤体重0.1-100mg。含式I化合物的制剂中可含惰性或者也可含在药效学上为活性的添加剂。例如，片剂或颗粒剂可含一系列粘合剂，填充剂，载体或稀释剂。例如，液体制剂可以以无菌、水溶性溶液的形式存在。胶囊剂中除活性组分外可含填充剂或增稠剂。而且，也可以含改变味道的添加剂及通常用作防腐剂，稳定剂，保湿剂和乳化剂的物质，以及改变渗透压的盐，缓冲剂和其它添加剂。
前面提到的载体物质和稀释剂可包含有机的或无机的物质，例如水，明胶，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，滑石粉，阿拉伯树胶，聚二醇等。前提是在所有制剂产品中使用的佐剂都是无毒的。
下列实施例更详细地说明本发明。
实施例1
a)将25g间苯二酚一甲醚和37g氯代丙二酸二甲酯加到4.6g钠在150ml甲醇中的溶液中。在45℃和氩气下，将反应混合物搅拌4小时，过滤并在甲苯/水之间分配。用硫酸钠干燥有机相并蒸掉溶剂。得到40.7g(RS)-(3-甲氧基-苯氧基)-乙酰乙酸甲酯的油状物，MS：(M+H)+225。
b)将17g盐酸乙脒和40g(RS)-(3-甲氧基-苯氧基)-乙酰乙酸甲酯加到由450ml甲醇和11.3g钠制得的甲醇钠溶液中。在20℃下，将反应混合物搅拌2小时，浓缩并在甲苯/水之间分配。用2N HCl将水相调至pH4并在0℃下搅拌16小时。将沉淀过滤，用水和乙醚洗涤并干燥，得到25.7g 6-羟基-5-(3-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-3H-嘧啶-4-酮的白色固体，MS：(M+H)+249。
c)将24.5ml Hiinig碱和23.6ml POCl3加到11.9g 6-羟基-5-(3-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-3H-嘧啶-4-酮在150ml二噁烷中的溶液中。在120℃下，将反应混合物搅拌16小时，然后蒸掉过量的试剂和二噁烷。将残渣用甲苯浓缩两次并在氯仿/水之间分配。用NaHCO3再用水洗涤有机相，干燥并浓缩。经硅胶，用己烷和二氯甲烷将残渣纯化。得到9.1g 4，6-二氯-5-(3-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-嘧啶的淡黄色油状物，MS：(M+H)+286。
d)在氩气下，将9g 4，6-二氯-5-(3-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-嘧啶和17g在35ml无水二甲基亚砜中的对叔丁基磺酰胺钾加热到120℃ 3小时。然后，将DMSO蒸掉，将残渣在乙酸乙酯和1N盐酸之间分配并将有机相洗涤至中性。将有机相干燥，将溶剂蒸发并用35ml甲醇将残渣处理。得到11.1g对-叔丁基-N-〔6-氯-5-(间-甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基苯磺酰胺，m.p.170℃。
e)将11g对-叔丁基-N-〔6-氯-5-(间-甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基-苯磺酰胺加到由35g乙二醇和1.66g钠制得的甘醇酸钠溶液中。在95℃和氩气下，将反应混合物搅拌16小时，然后用100ml lN盐酸和50ml水处理，并用100ml乙酸乙酯萃取两次。用水洗涤有机相，干燥并蒸发。将残渣从二氯甲烷-异丙醚中结晶。得到8.8g对-叔丁基-N-〔6-(2-羟基乙氧基)-2-甲基-5-间甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基〕苯磺酰胺，m.p.139℃，MS：(M+H)+488。
f)将0.2g二甲基氨基吡啶和3.9ml乙酸酐加到1g对-叔丁基-N〔6-(2-羟基乙氧基)-2-甲基-5-(间-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基〕苯磺酰胺在40ml二氯甲烷中的溶液中。在20℃下，将反应混合物搅拌3小时并用饱和NaHCO3溶液调至pH7，用水洗涤有机相，干燥并蒸发，经硅胶，用氯仿将残渣纯化。得到1.1g 2-〔6-乙酰基-(4-叔丁基苯基磺酰基)-氨基〕-5-(3-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-嘧啶-4-基氧基〕-乙基乙酸酯的泡沫状物，MS：(M+H)+572。
g)在高压灭菌器中，在140℃下，将0.2g 2-〔6-乙酰基-(4-叔丁基-苯基磺酰基)-氨基〕-5-(3-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-嘧啶-4-基氧基〕-乙基乙酸酯和0.6g二氧化硒在10ml二恶烷中搅拌50小时。将反应混合物过滤并将滤液浓缩。将残渣在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相干燥，将溶剂蒸发并经硅胶，用氯仿-甲醇95∶5将残渣纯化。得到0.27g 2-〔6-(4-叔丁基-苯磺酰基氨基)-2-甲酰基-5-(3-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基氧基〕-乙基乙酸酯的泡沫状物，MS：(M+H)+544。
h)在20℃下，将0.27g 2-〔6-4-叔丁基-苯基磺酰基氨基)-2-甲酰基-5-(3-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基氧基〕-乙基乙酸酯和0.19g在15ml苯中的双环己基并-18-冠醚-6与0.078g高锰酸钾一起搅拌16小时。将反应混合物在甲苯和水之间分配。将有机相干燥并蒸发，并经硅胶，用氯仿-甲醇将残渣纯化，得到0.09g 4-(2-乙酰氧基-乙氧基)-6-(4-叔丁基-苯基磺酰基氨基)-5-(3-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-羧酸的泡沫状物，MS：(M-H)-558。
i)在20℃下，将0.09g在4ml甲醇和1.5ml水中的4-(2-乙酰氧基-乙氧基)-6-(4-叔丁基-苯基磺酰基氨基)-5-(3-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-羧酸与0.05g碳酸钠一起搅拌2小时。将甲醇蒸发并将残渣在氯仿和1N盐酸水溶液之间分配。将有机相干燥并蒸发。经硅胶，用氯仿-甲醇-水60∶35∶5将残渣纯化。得到0.034g 6-(4-叔丁基-苯基磺酰基氨基)-4-(2-羟基-乙氧基)-5-(3-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-羧酸，MS：(M-H)-515.9。
                 实施例2
用与实施例1类似的方法，从2-氯-5-甲氧基-苯酚开始，经过下列中间体来制备4-(4-叔丁基苯基磺酰基氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-(2-羟基-乙氧基)-嘧啶-2-羧酸，MS：(M-H)-550.2：
a)(RS)-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-乙酰乙酸甲酯，
b)6-羟基-5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-3H-嘧啶-4-酮，
c)4，6-二氯-5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-嘧啶，
d)对-叔丁基-N-〔6-氯-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基〕苯磺酰胺，
e)对-叔丁基-N-〔6-(2-羟基乙氧基)-2-甲基-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基〕-苯磺酰胺，
f)2-〔6-(4-叔丁基-苯基磺酰基氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-嘧啶-4-基氧基〕-乙基乙酸酯，
g)2-〔6-(4-叔丁基-苯基磺酰基氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-2-甲酰基-嘧啶-4-基氧基〕-乙基乙酸酯，
h)4-(2-乙酰氧基-乙氧基)-6-(4-叔丁基-苯基磺酰基氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-羧酸。
                实施例3
用与实施例1类似的方法，从4，6-二氯-5-(3-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-嘧啶开始，经过下列中间体制备4-(2-羟基-乙氧基)-5-(3-甲氧基-苯氧基)-6-(4-甲氧基-苯基磺酰基氨基)-嘧啶-2-羧酸，MS：(M-H)-490.3：
a)N-〔6-氯-5-(3-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-嘧啶-4-基〕-4-甲氧基-苯磺酰胺，
b)N-〔6-(2-羟基-乙氧基)-5-(3-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-嘧啶-4-基〕-4-甲氧基-苯磺酰胺，
c)2-〔6-(4-甲氧基-苯基磺酰基氨基)-5-(间-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-嘧啶-4-基氧基〕-乙基乙酸酯，
d)2-〔6-(4-甲氧基-苯基磺酰基氨基)-5-(间-甲氧基-苯氧基)-2-甲酰基-嘧啶-4-基氧基〕-乙基乙酸酯，
e)4-(2-乙酰氧基-乙氧基)-6-(4-甲氧基-苯基磺酰基氨基)-5-(间-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-羧酸。
                 实施例4
a)用与实施例1b类似的方法，从34g(RS)-(3-甲氧基-苯氧基)-乙酰乙酸乙酯和23g 2-呋喃脒开始，制得15.6g 2-(呋喃-2-基)-5-(3-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4，6-二醇的泡沫状物，MS：(M+H)+300。
b)用与实施例1c)类似的方法，从15.5g 2-(呋喃-2-基)-5-(3-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4，6-二醇和43ml POCl3开始，制得15.9g 4，6-二氯-2-(呋喃-2-基)-5-(3-甲氧基-苯氧基)-嘧啶，m.p.106℃，MS：(M+H)+338。
c)用与实施例1d)类似的方法，从1g 4，6-二氯-2-(呋喃-2-基)-5-(3-甲氧基-苯氧基)-嘧啶和1.5g对-叔丁基磺酰胺钾开始，制得1.34g 4-叔丁基-N-〔6-氯-2-(呋喃-2-基)-5-(3-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺，MS：(M-H)-513。
d)用与实施例1e)类似的方法，从0.3g 4-叔丁基-N-〔6-氯-2-(呋喃-2-基)-5-(3-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基〕-苯磺酰胺和12ml DL-异亚丙基-甘油开始，制得0.25g(RS)-4-叔丁基-N-〔 6-(2，2-二甲基-〔1，3〕二氧戊环-4-基甲氧基)-2-(呋喃-2-基)-5-(3-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基〕-苯磺酰胺，m.p.135℃，MS：(M-H)-608。
e)将0.7g高碘酸钠和0.015g氯化钌在10ml水中的溶液加到0.25g(RS)-4-叔丁基-N-〔6-(2，2-二甲基-〔1，3〕二氧戊环-4-基甲氧基)-2-(呋喃-2-基)-5-(3-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基〕-苯磺酰胺在3.6ml CCl4和3.6ml乙腈的溶液中。在20℃下，将反应混合物搅拌1小时并且用二氯甲烷萃取。将有机相干燥并蒸发。经硅胶，用氯仿将残渣纯化。得到0.04g(RS)-4-(4-叔丁基苯基磺酰基氨基-6-(2，2-二甲基-〔1，3〕二氧戊环-4-基甲氧基)-5-(3-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-羧酸，MS：(M-H)-586。
f)用1.3ml 1N HCl将0.033g(RS)-4-(4-叔丁基-苯基磺酰基氨基-6-(2，2-二甲基-〔1，3〕二氧戊环-4-基甲氧基)-5-(3-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-羧酸在2ml二噁烷中的溶液进行处理并加热到90℃ 30分钟。蒸发后，将残渣经硅胶层析，用氯仿-甲醇-水60∶35∶5作为洗脱剂，得到0.007g(RS)-6-(4-叔丁基-苯基-磺酰基氨基)-4-(2，3-二羟基-丙氧基)-5-(3-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-羧酸的泡沫状物，MS：(M-H)-546。
                 实施例5
用与实施例4e)类似的方法，从2-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰基氨基)-2-(呋喃-2-基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基氧基〕-乙基乙酸酯开始，得到4-(2-乙酰氧基-乙氧基)-6-(4-叔丁基-苯基磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-羧酸，MS：(M-H)-558，并且用类似于实施例1i)的方法，得到6-(4-叔丁基-苯基磺酰基氨基)-4-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-羧酸，MS：(M-H)-516.4。
                实施例6
将0.2ml Hünig碱，0.052g 双-(2-氧代-3-噁唑烷基)-次膦酸氯化物和0.01ml苯胺加到0.053g 6-(4-叔丁基-苯基磺酰基氨基)-4-(2-羟基-乙氧基)-5-(3-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-羧酸在5ml乙腈的溶液中。3小时后，将反应混合物蒸发并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相干燥并蒸发，并且经硅胶，用氯仿将残渣纯化。得到0.032g 6-(4-叔丁基-苯基磺酰基氨基)-4-(2-羟基-乙氧基)-5-(3-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-羧酸苯基酰胺，m.p.143℃，MS：(M-H)-591。
               实施例7
用类似于实施例6的方法，得到4-(2-羟基-乙氧基)-5-(3-甲氧基-苯氧基)-6-(4-甲氧基-苯基磺酰基氨基)-嘧啶-2-羧酸苯基酰胺，MS：(M+H)+567。
               实施例8
用类似于实施例6的方法，得到6-(4-叔丁基-苯基磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-4-(2-羟基-乙氧基)-嘧啶-2-羧酸苯基酰胺，MS：(M-H)-591。
               实施例9
用类似于实施例6的方法，得到4-(4-叔丁基-苯基磺酰基氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-(2-羟基-乙氧基)-嘧啶-2-羧酸苯基酰胺，MS：(M+H)+628。
              实施例10
用类似于实施例6的方法，得到4-(4-叔丁基-苯基磺酰基氨基)-6-(2-羟基-乙氧基)-5-(3-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-羧酸(1H，-四唑-5-基)-酰胺，MS：(M-H)-583。
             实施例11
用类似于实施例4c)，d)，e)段的方法，从4，6-二氯-2-(呋喃-2-基)-5-(3-甲氧基-苯氧基)-嘧啶开始，得到：
a)5-异丙基-吡啶-2-磺酸〔6-氯-2-(呋喃-2-基)-5-(3-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基〕-酰胺。
b)5-异丙基-吡啶-2-磺酸〔2-(呋喃-2-基)-6-(2-羟基-乙氧基)-5-(3-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基〕-酰胺，
c)2-〔6-〔乙酰基-(5-异丙基-吡啶-2-基磺酰基)-氨基〕-2-(呋喃-2-基)-5-(3-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基氧基〕-乙基乙酸酯
d)4-(2-乙酰氧基-乙氧基)-6-(5-异丙基-吡啶-2-基磺酰基)-氨基〕-5-(3-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-羧酸，
用类似于实施例1的方法，得到4-(2-羟基-乙氧基)-6-(5-异丙基-吡啶-2-基磺酰基氨基)-5-(3-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-羧酸，MS：(M-H)-503。
            实施例12
用类似于实施例4c)，d)，e)段的方法，从4，6-二氯-2-(呋喃-2-基)-5-(3-甲氧基-苯氧基)-嘧啶开始，得到：
a)5-甲基-吡啶-2-磺酸〔6-氯-2-(呋喃-2-基)-5-(3-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基〕-酰胺
b)5-甲基-吡啶-2-磺酸〔2-(呋喃-2-基)-6-(2-羟基-乙氧基)-5-(3-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基〕-酰胺
c)2-〔2-(呋喃-2-基)-5-(3-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-基磺酰基氨基)-嘧啶-4-基氧基〕-乙基乙酸酯
d)4-(2-乙酰氧基-乙氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-基磺酰基)-氨基〕-5-(3-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-羧酸
用类似于实施例1的方法，得到4-(2-羟基-乙氧基)-6-(5-异丙基-吡啶-2-基磺酰基氨基)-5-(3-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-羧酸，MS：(M-H)-475。
              实施例13
用类似于实施例6的方法，得到4-(2-羟基乙氧基)-5-(3-甲氧基苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-基磺酰基氨基)嘧啶-2-羧酸(1H-四唑-5-基)酰胺。
              实施例14
用类似于实施例4的方法，得到(RS)-6-(2，3-二羟基-丙氧基)-5-(3-甲氧基苯氧基)-4-(5-甲基吡啶-2-基-磺酰基氨基)-嘧啶-2-羧酸。
              实施例15
用类似于实施例6的方法，得到6-(4-叔丁基苯基磺酰基氨基)-4-(2，3-二羟基-丙氧基)-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-2-羧酸(1H-四唑-5-基)酰胺。
              实施例16
用类似于实施例6的方法，得到4-叔丁基-N-〔6-(2-羟基-乙氧基)-5-(3-甲氧基-苯氧基)-2-(吗啉-4-基羧基)-嘧啶-4-基〕-苯磺酰胺，MS：(M-H)-585。
              实施例17
用类似于实施例6的方法，得到4-(4-叔丁基-苯基磺酰基氨基)-6-(2-羟基-乙氧基)-5-(3-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-羧酸吡啶-3-基酰胺，MS：(M-H)-592。
              实施例18
用类似于实施例6的方法，得到4-(4-叔丁基-苯基磺酰基氨基)-6-(2-羟基-乙氧基)-5-(3-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-羧酸(3-羟基-苯基)-酰胺，MS：(M-H)-607。
               实施例19
用类似于实施例6的方法，得到4-(4-叔丁基-苯基磺酰基氨基)-6-(2-羟基-乙氧基)-5-(3-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-羧酸(2-羟基甲基-苯基)-酰胺，MS：(M+H)+623。
               实施例20
用类似于实施例6的方法，得到4-(4-叔丁基-苯基磺酰基氨基)-6-(2-羟基-乙氧基)-5-(3-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-羧酸(3-羟基甲基-苯基)-酰胺，MS(M-H)-621。
               实施例21
用类似于实施例6的方法，得到(RS)-4-(4-叔丁基-苯基磺酰基氨基)-6-(2，3-二羟基-丙氧基)-5-(3-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-羧酸吡啶-3-基酰胺，MS：(M-H)-622。
              实施例22
用类似于实施例6的方法，得到(RS)-4-(4-叔丁基-苯基磺酰基氨基)-6-(2，3-二羟基-丙氧基)-5-(3-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-羧酸(3-羟基-苯基)-酰胺，MS：(M-H)-637。
             实施例23
在20℃下，将在5ml二甲基乙酰胺中的0.2g 6-(4-叔丁基-苯基磺酰基氨基)-4-(2-羟基-乙氧基)-5-(3-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-羧酸与0.04g氢化钠和0.07g 2-氯嘧啶一起搅拌3小时并且用饱和NH4Cl溶液中和该混合物。用乙酸乙酯洗涤反应混合物。用1N HCl将水相调至pH2并用氯仿萃取。将有机相干燥，将溶剂蒸发并经硅胶，用氯仿-甲醇-水60∶35∶5将残渣纯化。得到0.16g4-(4-叔丁基-苯基磺酰基氨基)-5-(3-甲氧基-苯氧基)-6-(2-嘧啶-2-基氧基-乙氧基)-嘧啶-2-羧酸，MS：(M+H)+596。
             实施例A
用常规方法可制备含下列组分的片剂：
组分         每片
式I化合物    10.0-100.0mg
乳糖         125.0mg
玉米淀粉     75.0mg
滑石粉       4.0mg
硬脂酸镁     1.0mg
          实施例B
用常规方法，可制备含下列组分的胶囊剂：
组分         每胶囊
式I化合物    25.0mg
乳糖         150.0mg
玉米淀粉     20.0mg
滑石粉       5.0mg
      实施例C
注射剂可含有下列组分：
式I化合物     3.0mg
明胶          150.0mg
石炭酸        4.7mg
注射用水      加至1.0ml
           实施例D
将500mg式I化合物悬浮在3.5ml Myglyol 812和0.08g苄醇中。将该悬浮液装入带有剂量阀的容器中。在压力下，通过该阀门，将5.0gFreon 12装入该容器中。通过振摇，将Freon溶解在Myglyol-苄醇混合物中。该喷雾容器中含大约100个可独立应用的单一剂量。

Claims (15)

1.式I化合物及其药用盐
其中：
R1表示苯基，取代的苯基或杂环基；
R2表示苯基或取代的苯基；
R3表示羟基，低级烷氧基或-NR4R5基；
R4表示氢或-R6基并且
R5表示氢或-(CH2)mR6基或
R4和R5与它们所连的N原子一起表示N-杂环基；
R6表示苯基，取代的苯基，环烷基，杂环基，低级烷基，羟基-低级烷基，氨基-低级烷基，羧基-低级烷基或低级烷氧基羰基-低级烷基；
Ra表示氢，低级烷基或羟基；
Rb表示氢或低级烷基；
X表示氧或硫；
Y表示氧或硫；
Z表示氢，低级烷基，芳基，芳基-低级烷基，杂环基或杂环基-低级烷基；
m表示0，1或2；并且
n表示0，1或2；
2.权利要求1的化合物，其中X和Y为氧。
3.权利要求1或2的化合物，其中n为0或1。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R1表示由低级烷基或低级烷氧基取代的苯基。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R1表示含有一个氮原子并且可由低级烷基取代的单环杂环基。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R2表示由低级烷氧基和/或卤素取代的苯基。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R3表示羟基或R5。
8.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R3表示-NR4R5，R5表示-(CH2)mR6并且R6表示苯基，取代的苯基，C3-8-环烷基或杂环基。
9.权利要求4的化合物，
6-(4-叔丁基-苯基磺酰基氨基)-4-(2-羟基-乙氧基)-5-(3-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-羧酸，
4-(4-叔丁基-苯基磺酰基氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-(2-羟基-乙氧基)-嘧啶-2-羧酸，
4-(2-羟基-乙氧基)-5-(3-甲氧基-苯氧基)-6-(4-甲氧基-苯基磺酰基氨基)-嘧啶-2-羧酸，
(RS)-6-(4-叔丁基-苯基磺酰基氨基)-4-(2，3-二羟基-丙氧基)-5-(3-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-羧酸，
6-(4-叔丁基-苯基磺酰基氨基)-4-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-羧酸，
6-(4-叔丁基-苯基磺酰基氨基)-4-(2-羟基-乙氧基)-5-(3-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-羧酸苯基酰胺，
4-(2-羟基-乙氧基)-5-(3-甲氧基-苯氧基)-6-(4-甲氧基-苯基磺酰基氨基)-嘧啶-2-羧酸苯基酰胺，
6-(4-叔丁基-苯基磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-4-(2-羟基-乙氧基)-嘧啶-2-羧酸苯基酰胺，
4-(4-叔丁基-苯基磺酰基氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-(2-羟基-乙氧基)-嘧啶-2-羧酸苯基酰胺，
4-(4-叔丁基-苯基磺酰基氨基)-6-(2-羟基-乙氧基)-5-(3-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-羧酸(1H-四唑-5-基)-酰胺。
10.权利要求5的化合物，
4-(2-羟基-乙氧基)-6-(5-异丙基-吡啶-2-基磺酰基氨基)-5-(3-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-羧酸，
4-(2-羟基-乙氧基)-6-(5-异丙基-吡啶-2-基磺酰基氨基)-5-(3-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-羧酸。
11.式II化合物
Figure A9611307100041
其中A表示甲酰基或呋喃-2-基并且R1，R2，X，Z，Ra，Rb，Y和n具有与权利要求1中给出的含义，并且其中式II中由OZ表示的羟基和可由Ra表示的羟基都能以被保护的形式存在。
12.用作药物的权利要求1-10中的化合物。
13.含权利要求1-10的化合物和常规载体物质和佐剂的药物制剂。
14.利用权利要求1-10的化合物作为活性组分来制备用于治疗与皮质素活性有关的疾病，特别是循环系统疾病如高血压、局部缺血、血管痉挛和心绞痛的药物。
15.用于生产权利要求1-10的化合物的方法，该方法包括
将式II化合物中的A基
Figure A9611307100042
其中A代表可转变为羧基的基团并且R1，R2，X，Y，Z，Ra，Rb和n具有权利要求1中给出的含义，
转变为羧基并且选择性地将在由此得到的、其中R3为羟基的式I化合物中的羟基R3转变为低级烷氧基或-NR4R5基或转变成其可药用盐。
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