CN1092067A - 喹唑啉衍生物及其制备 - Google Patents

Abstract

下式化合物及其可药用盐类：

用做多巴胺受体拮抗剂，5-HT受体拮抗剂或α₁ 受体拮抗剂。

Description

本发明涉及新的喹唑啉衍生物及其可供药用的盐类。

更具体地说，本发明涉及作用于外周神经系统及中枢神经系统的新喹唑啉衍生物及其可供药用的盐类，它们的制备方法，包含它们的药用组合物，它们做为药物的用途，以及人体和动物疾病的治疗方法。

本发明的目的之一是提供展示作用于外周神经系统和中枢神经系统，特别是外周神经系统的新喹唑啉衍生物及其可供药用的盐类。

本发明的目的之二是提供新喹唑啉衍生物及其盐类的制备方法。

本发明的目的之三是提供该喹唑啉衍生物及其可供药用的盐类作为有效成分的药用组合物。

本发明的更进一步目的是提供该喹唑啉衍生物及其可供药用盐用做多巴胺受体激动剂，5-HT受体拮抗剂，特别是5-HT₂受体拮抗剂;α₁受体拮抗剂等;提供用于人体和动物身上作为多巴胺受体，5-HT受体，特别是5-HT₂受体;α₁-受体;继发性疾病，特别是高血压，心血管疾病（如：胸绞痛，心肌梗死，等等）帕金森氏综合症等疾病的治疗方法。

目标喹唑啉衍生物及其可供药用的盐类是新化合物，可用以下通式表示：

式中R¹是被取代的杂环（低级）烷基，

R²是氢，卤素，硝基，氨基，被护氨基，羟基氨基，低级烷基，羟基，被护羟基，磺酰基，羰基，被护羰基，巯基，可被取代的杂环基羰基，可被取代的杂环基（低级）烷基，低级烷基硫基，羟基（低级）烷基或被护羟基（低级）烷基，

R³是具适当取代基的芳香基，

A是低级亚烷基。

目标化合物（Ⅰ）的适当盐是可供药用的，常规无毒性的盐类，并可以包括与碱形成的盐，例如无机碱盐，如：碱金属盐（如：钠盐，钾盐，等等），碱土金属盐（例如：钙盐，镁盐，等等），铵盐，有机碱盐，例如，有机胺盐（例如，三乙胺盐，吡啶盐，甲基吡啶盐，乙醇胺盐，三乙醇胺盐，二环己胺盐，N，N′-二苄基乙二胺盐，等等）;与酸形成的盐，如无机酸加成盐（如，盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐，等等），有机酸加成盐（如，甲酸盐，乙酸盐，三氟乙酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，反丁烯二酸盐，甲基磺酸盐，苯基磺酸盐，等等）;碱性或酸性氨基酸（如，精氨酸，天冬氨酸，谷氨酸，等等）的盐等。

根据本发明，目标化合物（Ⅰ）及其可供药用的盐类可通过下面的反应式制备得到。

其中R¹，R²，R³和A定义同上，

R² _a是硝基，

R² _b是羟基氨基或氨基，

R² _c是氨基，

R² _d是被护氨基，

R² _e是被护羟基或被护羟基（低级）烷基，

R² _f是羟基或羟基（低级）烷基，

R² _g是被护羧基，

R² _h是羧基，

R⁴是酯化羧基，

X是离去基团。

在方法1和4中，化合物（Ⅱ）及（Ⅳ）是新化合物，通过下述方法或传统的方法可以制备。

其中R¹，R²，R³，R⁴和A定义同上。

上述的方法A中一些起始化合物是新的化合物，可根据下面提及的方法或用传统的方法制备。

在说明书中出现的，本发明范畴之内各种定义的描述，适当的例解和图示详细说明如下。

词组“低级”意指一至六个碳原子，最好是一至四个碳原子，除非有特别说明。

适当的“低级烷基”可以包括直链或支链的，例如：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，戊基，己基等。

适当的“低级烷氧基”可以包括直链或支链的，诸如：甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基等。

适当的“具适当取代基的芳香基”可以包括苯基，甲苯基，二甲苯基，异丙苯基，2，4，6-三甲基苯基，萘基等;以上各基团均可被下列基团单取代或多取代，最好是单或双取代，如卤素（如：氟、氯、溴、碘），上述的低级烷基（如：甲基，等等）等，其中比较好的是一组卤素和低级烷基取代或未取代的苯基，最好的是苯基。

适当的“被护羧基”可以包括氨基甲酰基，酯化羧基等，其中“酯化羧基”可指下文提及的。

酯化羰基的酯部分的适当实例是低级烷基酯（如，甲基酯，乙基酯，丙基酯，异丙基酯，丁基酯，异丁酯，叔丁基酯，戊基酯，己基酯，等等），它可以带有至少一个适当取代基，如低级烷基酰氧基（低级）烷基酯[如：乙酰氧基甲酯，丙酰乙氧羰基甲酯，丁酰氧基甲酯、缬草酰氧基甲酯，叔戊酰氧基甲酯，己酰氧基甲酯，1-（或2-）乙酰氧基乙酯，1-（或2-或3-）乙酰氧基丙酯，1-（或2-或3-或4-）乙酰氧丁酯，1-（或2-）丙酰氧基乙酯，1-（或2-或3-）丙酰氧基丙酯，1-（或2-）丁酰氧基乙酯，1-（或2-）异丁酰氧基乙酯，1-（或2-）叔戊酰氧基乙酯，1-（或2-）己酰氧基乙酯，异丁酰氧基甲酯，2-乙基丁酰氧基甲酯，3，3-二甲基丁酰氧基甲酯，1-（或2-）戊酰氧基乙基酯，等等]，低级烷基磺酰基（低级）烷基酯（如：2-甲磺酰基乙基酯，等等），单（或双或叁）囟代（低级）烷基酯（如：2-碘乙基酯，2，2，2-三氯乙基酯，等等），低级烷氧基酰氧基（低级）烷基酯[如：甲氧基羰氧基甲基酯，乙氧基羰氧基甲基酯，丙氧基羰氧基甲基酯，叔丁氧基羰氧基甲基酯，1-（或2-）甲氧基羰氧基乙基酯，1-（或2-）乙氧基羰氧基乙基酯，1-（或2-）异丙氧基羰氧基乙基酯，等等]，苯丙[c]呋喃酮亚基（低级）烷基酯或（5-低级烷基-2-氧-1，3-二噁-4-基）（低级）烷基酯[如：（5-甲基-2-氧-1，3-二噁-4-基）甲酯，（5-乙基-2-氧-1，3-二噁-4-基）甲酯，（5-丙基-2-氧-1，3-二噁-4-基）乙基酯，等等。];低级烯基酯（如：乙烯基酯，丙烯基酯，等等）;低级炔基酯（如：乙炔基酯，丙炔基酯，等等）;芳香（低级）烷基酯[如：单或双或三苯基（低级）烷基酯，等等]，且芳香基团上可有至少一个适当取代基（如：低级烷氧基，硝基，羧基，低级烷基，等等。），例如，可带有（低级）烷氧基的单或双或三苯基（低级）烷基酯[如苯甲酯，羟基苯甲酯，三苯甲基酯，苯基乙基酯，4-甲氧基苯甲酯，3，4-二甲氧基苯甲酯，二（甲氧基苯基）甲基酯，等]，硝基苯基（低级）烷基酯（如：4-硝基苄基酯，等等），[羟基]-（低级）烷基苯基（低级）烷基酯（如：4-羟基-3，5-二-叔丁基苯甲酯，等等）;具有至少一个适当取代基的芳香酯（如：苯酯，4-氯苯酯，甲苯酯，叔丁基苯酯，二甲苯酯，2，4，6-三甲基苯酯，异丙基苯酯，等等。）;邻苯二甲酸酯;等等。

定义的被护羧基较好的例子是氨基甲酰基和低级的烷氧基羰基。

适当的“被护氨基”可以包括下面提及的传统氨基保护基团保护的氨基。

适当的“氨基保护基团”可以包括由羧酸，石炭酸、磺酸、氨基甲酸衍生得到的脂肪族酰基，芳香族酰基，杂环酰基和具有芳香取代基或杂环取代基的脂肪族酰基。

脂肪族酰基可以包括饱和的和未饱和的、非环状的和环状的，例如，烷酰基如低级烷酰基（如：甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基，特戊酰基，己酰基;等等），烷基磺酰基如低级烷基磺酰基（如：甲磺酰基，乙磺酰基，丙磺酰基，异丙磺酰基，丁磺酰基，异丁磺酰基，戊磺酰基，己磺酰基，等等。），氨基甲酰基，N-烷基氨基甲酰基（如：甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基，等等），烷氧羰基如低级烷氧基酰基（如：甲氧羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，等等），烯氧基羰基如低级氧基羰基（如：乙烯基氧基羰基，烯丙基氧基羰基，等等），链烯酰基如低级链烯酰基（如：丙烯酰基，异丁烯酰基，巴豆酰基等），环烷基酰基如环（低级）烷基羰基（如：环丙基羰基，环戊基羰基，环己基羰基，等等），等等。

被芳香基团取代的脂肪族酰基可包括芳香烷氧基羰基，如：苯基（低级）烷氧基羰基（如：苯甲氧基羰基，苯乙氧基羰基，等等）等等。

这些酰基可被一个或数个恰当取代基进一步取代，如：硝基，以下提及的囟素等，而具有这些取代基的较好的酰基是硝基烷氧基羰基（如：硝基苯甲氧基羰基，等等），三囟代（低级）烷酰基（如：三氟乙酰基）等等。

较好的如此定义的氨基保护基团的例子有：

1.低级烷酰基（如：乙酰基，等等）;

2.三囟代（低级）烷酰基，如三氟（低级）烷酰基之类（如，三氟乙酰基，等等）;

3.低级烷氧基羰基（如：乙氧基羰基，等等）;

4.氨基甲酰基;

5.N-（低级）烷基氨基甲酰基（如：N-乙基氨基甲酰基，等等）;

6.低级烷基磺酰基（如：甲基磺酰基，乙基磺酰基，等等）等等。

“被护羟基”意指一个被常规羟基保护基保护的羟基，而适当的“羟基保护基”可以包括上文定义的低级烷基，上文定义的酰基，象单、双、三苯基（低级）烷基之类的芳香（低级）烷基（如：三苯甲基，等等），低级烷基和三苯基（低级）烷基较好。

在“可被取代的杂环基”，“可被取代的杂环-（低级）烷基”和“取代的杂环基（低级）烷基”中的适当杂环基团可以是3至10元环，5元或6元杂环基团和含至少一个杂原子的单环基团比较好，杂原子可以是氧原子，氮原子和硫原子（如1，4-氧氮杂环己烷，等等），等等。

特别是“杂环基团”意指饱和或不饱和、含至少一个氧原子、硫原子、氮原子之类的杂原子的单环和多环杂环基团。

更好的杂环基团是：不饱和3元至8元环，特别是含1至4个氮原子的5元或6元环，例如：吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，吡唑基，吡啶基和它们N-氧化物，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，三唑基（如，4H-1，2，4-三唑基，1H-1，2，3-三唑基，2H-1，2，3-三唑基，等等），四唑基（如：1H-四唑基，2H-四唑基，等等），二氢三嗪基（如：4，5-二氢-1，2，4-三嗪基，2，5-二氢-1，2，4-三嗪基等等），等等;

饱和3至8元环，特别是含1至4个氮原子的5元或6元环，例如：氮杂环丁烷基，吡咯烷基，咪唑烷基，哌啶基，吡咯啉烷基，哌嗪基;

含1至5个氮原子的7元至12元不饱和稠合杂环，例如，吲哚基，异吲哚基，吲哚啉基，苯并咪唑基，醌醇基，异醌醇基，吲唑基，苯并三唑基，四唑并吡啶基，四唑并哒嗪基（如：四唑[1，5-b]哒嗪基，等等），二氢三唑并哒嗪基，等等。

含1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和3至8元杂环基，最好是5元或6元杂环基，例如：噁唑基，异噁唑基，噁二唑基（如1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，等等）等等;

含1至2个氧原子和1至3个氮原子的饱和3至8元杂单环基，最好是5元或6元杂单环，例如，吗啉基，等等。

含1至2个氧原子和1至3个氮原子的7至12元稠杂环，如：苯并噁唑基，苯并噁二唑基，等等;

其中所述的杂环基可以被一个或多个上文提及的低级烷基，低级烷氧基取代，较好是具有一个或二个适当取代基，其中含1至4个氮原子或含1至2个氧原子和1至3个氮原子，可带有低级烷基取代基的5元或6元杂单环基是较好的实例。

在“杂环（低级）烷基”中适当的低级烷基意指上文定义的。

所定义的取代的杂环-（低级）烷基更好的实例是：低级烷基哌嗪基（低级）烷基和吗啉基（低级）烷基，而最好的实例是4-甲基哌嗪-1-基甲基。

所定义的杂环羰基较好的实例是低级烷基哌嗪基羰基和吗啉基羰基。

适当的“卤素”可以是氟、氯、溴、碘，而氯较好。

适当的“低级亚烷基”可以是直链或支链的，如亚甲基，1，2-亚乙基，三亚甲基，四亚甲基，五亚甲基，六亚甲基，甲基亚甲基，乙基亚乙基，亚烯基等，其中四亚甲基最好。

适当的“离去基团”可以包括咪唑，低级烷基咪唑（如：2-甲基咪唑，等等），象上述的卤素的酸根（如：氯，等等）等等。

适当的“低级烷基硫基”可包括直链或支链的，如：甲基硫基，乙基硫基，丙基硫基，异丙基硫基，丁基硫基，叔丁基硫基，戊基硫基，己基硫基等等。

适当的“酯化羰基”意指解释被护羰基时所提及的羰基，其中，低级烷氧基羰基是较好的实例。

适当的“羟基（低级）烷基”可包括羟基甲基，羟基乙基，羟基丙基，羟基己基等等。

适当的“被保护羟基（低级）烷基”意指在释解“被护羟基”时提及的，通过常规的羟基保护基团保护的羟基（低级）烷基，其中更好的例子是低级烷氧基（低级）烷基和三苯基（低级）烷氧基（低级）烷基。

本发明的目标化合物（Ⅰ）的制备过程详述如下。

（1）方法1：

化合物（Ⅰ）及其盐能够通过化合物（Ⅱ）及其盐和化合物（Ⅲ）反应制得。

化合物（Ⅱ）的适当的盐可以是酸加成盐，如给出的化合物（Ⅰ）的盐。

化合物（Ⅲ）的适当实例可包括N，N′-羰基二咪唑，N，N′-羰基二（2-甲基-咪唑），光气或它的反应等价物（如：光气的二聚物或三聚物）等。

此反应能在不逆向影响反应的常规溶剂中进行，如二氯甲烷，吡啶，N，N-二甲基甲酰胺，4-甲基-2-戊酮，四氢呋喃，等等;或其混合溶剂。

反应温度要求不严格，通常在温热至加热条件下进行。

（2）方法2：

化合物（Ⅰ-b）及其盐可通过还原化合物（Ⅰ-a）及其盐上R² _a中的硝基制得。

化合物（Ⅰ-a）和（Ⅰ-b）的适当盐可与化合物（Ⅰ）的盐一样。

此通常反应通过以下常规方法进行。

还原方法：

此反应应用的还原方法可包括能够将硝基转变成羟氨基或氨基的常规方法，例如：用二氯化锡或锌粉还原法;用金属（如：锌，锌汞齐，等等）或铬盐（如：氯化铬，醋酸铬，等等）与有机酸或无机酸（如：乙酸，丙酸，盐酸、硫酸，等等）的混合物还原法;在常规金属催化剂存在下的催化还原法，例如钯催化剂（如：海绵钯，钯黑，氧化钯，钯-碳，胶状钯，硫酸钡-钯，碳酸钡-钯，碳-氢氧化钯，等等），镍催化剂（如：还原镍，氧化镍，Raney镍，等等），铂催化剂（如：铂片，海绵铂，铂黑，胶状铂，氧化铂，铂丝，等等）;铝合金还原法，电解还原法等。

为使催化还原反应进行，反应最好处于中性。

此反应通常在不逆向影响反应的常规溶剂中进行，如水、醇（如：甲醇，乙醇，丙醇，等等），二氧六环，四氢呋喃，乙酸，缓冲溶液（如：磷酸盐缓冲液，乙酸盐缓冲液，等等）等，或它们的混合物。

反应温度要求不严格，通常于温热至加热下进行。

（3）方法3

通过引入氨基保护基于化合物（Ⅰ-c）及其盐中，制得化合物（Ⅰ-d）及其盐。

化合物（Ⅰ-c）和（Ⅰ-d）的适当盐类可以和化合物（Ⅰ）的盐类一样。

在这个反应中，氨基保护基团的适当引入剂可以是能够引入氨基保护基的常用试剂，象上文所述的酰基，例如：低级烷基异氰酸酯（如：乙基异氰酸酯，等等）;碱金属氰酸盐（如：氰酸钾，等等）;低级烷基囟代（低级）烷酸酯（如：氯甲酸乙酯，等等）;羧酸，碳酸，磺酸及它们的活性衍生物（如：酰囟、酸酐、活性酰胺，活性酯，等等）等。该活性衍生物较好的实例是低级烷酰囟（如：乙酰氯，等等）;低级烷基磺酰卤（如：甲基磺酰氯，乙基磺酰氯，等等）;与一个如取代磷酸（如：二烷基磷酸，苯基磷酸，二苯基磷酸，二苯甲基磷酸，卤代磷酸，等等）的酸形成的混合酸酐，二烷基亚磷酸，亚硫酸，硫代硫酸，硫酸，磺酸（如：甲基磺酸，甲基苯磺酸，等等），碳酸（低级）烷基单酯，脂肪羧酸（如：三甲基乙酸，戊酸，异戊酸，2-乙基丁酸，三氯乙酸，等等）（低级）烷基单酯，芳香羰酸（如：苯甲酸，等等）（低级）烷基单脂象低级烷基酸酐似的对称性酸酐（如：乙酸酐，等等），三卤代（低级）烷基酸酐（如：三氟乙酸酐，等等），带含亚氨基的杂环的活性酰胺，诸如：咪唑，4-取代咪唑，二甲基吡唑，三唑和四唑;活性酯（如：对硝基苯酯，2，4-二硝基苯酯，三氯苯酯，五氯苯酯，甲磺酰苯酯，苯基偶氮苯酯，苯基硫酯，对硝基苯基硫酯，对甲基苯基硫酯，羧基甲基硫酯，吡啶酯，哌啶酯，8-喹啉硫酯，或带N-羟基化合物的酯，诸如：N，N-二甲基羟氨，1-羟基-2-（1H）-吡啶酮，N-羟基丁二酰亚胺，N-羟在邻苯二酰亚胺，1-羟基苯并三唑，1-羟基-6-氯苯并三唑，等等）;等等。

根据所用氨基保护在团的引入剂，引反应可在碱性或酸性条件进行。

适当的碱可以包括有机或无机碱，诸如：碱金属（如：锂钙钾，等等），碱土金属（如：钙等等），碱金属氢化物（如：氢化钠，等等），碱土金属氢化物（如：氢化钙，等等），碱金属氢氧化物（如：氢氧化钠，氢氧化钾，等等），碱金属碳酸盐（如：碳酸钠，碳酸钾，等等），碱金属碳酸氢盐（如：碳酸氢钠，碳酸氢钾，等等），碱金属烷氧化物（如：甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾，等等），碱金属烷酸盐（如：乙酸钠，等等），三烷基胺（如：三乙基胺，等等），吡啶化合物（如：吡啶，二甲基吡啶，甲基吡啶，4-二甲基氨基吡啶，等等），喹啉，等等。

适当的酸可以包括有机酸（如：甲酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，苯磺酸，对甲基苯磺酸，等等）和无机酸（如：盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，等等）。

为使氨基保护基的引入试剂在反应中处于游离或盐的状态，此反应在碳化二亚胺之类的缩合试剂存在下进行较好[如：N，N′-二环己碳化二亚胺，N-环己基-N′-（4-二乙基氨基环己烷基）碳化二亚胺，N，N′-二乙基碳化二亚胺，N，N′-二异丙基碳化二亚胺，N-乙基-N′-（3-二甲基氨基丙基）碳化二亚胺，等等），烯酮亚胺化合物（如：N，N′-羰基二（2-甲基咪唑），五亚甲基烯酮-N-环己基亚胺，二苯基烯酮-N-环己基亚胺，等等）;烯烃或乙炔醚类（如：乙氧基炔醚，β-氯代乙烯基乙基醚），N-羟基苯并三唑衍生物的硫酸酯[如：1-（4-氯苯磺酰氧基）-6-氯-1H-苯并三唑，等等]，二烷基磷酸酯或三苯基磷化氢和四氯化碳，二硫化物或二氮烯二羧酸酯（如：二乙基二氮烯二羧酸酯，等等），磷化合物（如：聚磷酸乙酯，聚磷酸异丙酯，磷酰氯，三氯化磷，等等），亚硫酰氯，乙二酰氯，N-乙基苯基异噁唑鎓盐，N-乙基-5-苯基异噁唑鎓-3-磺酸盐，通过N，N-二（低级）烷基甲酰胺（如：二甲基甲酰胺，等等）之类的酰胺（意指所谓“Vilsmeier试剂”），N-甲基甲酰胺等与卤素反应形成的试剂，诸如：氯化硫，氯化磷，光气等。

反应通常于不逆向影响反应的常规溶剂中进行，诸如：水、丙酮，二氯甲烷，醇（如，甲醇，乙醇，等等）、四氢呋喃，吡啶，N，N′-二甲基甲酰胺，等等，或者它们的混合物，当氨基引入试剂为液体时，它也被用作溶剂。

反应温度不很严格，通常在低温至加热的情况下进行。

（4）方法4：

化合物（Ⅰ）及其盐可通过化合物（Ⅳ）及其盐与碱反应制得。

化合物（Ⅳ）的适当盐类可与化合物（Ⅰ）的盐类一致。

该反应中适用的碱可与方法3中的解释一致。

该反应通常于不逆向影响反应的常规溶剂中进行，诸如：四氢呋喃，二氧六环，水，甲醇，乙醇，等等，或它们的混合物。

反应温度要求不很严格，通常于温热至加热的条件下进行。

（5）方法5：

化合物（Ⅰ-f）及其盐可通过去除化合物（Ⅰ-e）及其盐上的R² _e中的羟基保护基团制得。

化合物（Ⅰ-e）和（Ⅰ-f）的适当盐类可与化合物（Ⅰ）的盐类一致。

通常该反应通过常规方法进行，诸如：水解，还原等方法。

（ⅰ）水解反应

水解于碱性或酸性条件下进行较好。适当的碱可包括碱金属氢氧化物（如：氢氧化钠，氢氧化钾，等等），碱土金属氢氧化物（如：氢氧化镁，氢氧化钙，等等），碱金属氢化物（如：氢化钠，氢化钾，等等），碱土金属氢化物（如：氢化钙，等等），碱金属烷氧化物（如：甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾，等等），碱金属碳酸盐（如：碳酸钠，碳酸钾，等等），和碱土金属碳酸盐（如：碳酸镁，碳酸钙，等等），碱金属碳酸氢盐（如：碳酸氢钠，碳酸氢钾，等等），等等。

适当的酸可包括有机酸（如：甲酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，苯磺酸，对苯磺酸，等等）和无机酸（如：盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，等等）。通常，阳离子捕捉剂（如：苯酚，甲氧基苯，等等）加速三氟乙酸参与的酸性水解反应。

通常，该反应于不逆向影响反应的常规溶剂中进行，诸如：水，二氯甲烷，醇（甲醇，乙醇，等等），四氢呋喃，二氧六环，丙酮，等等，或它们的混合物。液体的碱或酸也可做为溶剂。

该反应温度要求不严格，通常于低温至加热条件下进行。

（ⅱ）还原反应

用于此离去反应的还原方法有：用金属（如：锌、锌汞齐，等）或者铬化合物盐（如：氯化铬，乙酸铬，等等）和有机酸或无机酸（如：乙酸，丙酸，盐酸，硫酸，等等）联合还原法;用象钯催化剂（如：海绵钯，钯黑，钯的氧化物，钯碳，胶状钯，钯-硫酸钡，钯-碳酸钡，氢氧化钯-碳，等等），镍催化剂（如：还原镍，镍氧化物，Raney镍，等等），铂催化剂（如：铂片，海绵铂，铂黑，胶状铂，铂氧化物，铂丝，等等），等的常规金属催化剂催化的还原反应。

为确保催化还原反应进行，反应条件中性较好。

该反应通常于不逆向影响反应的常规溶剂中进行，诸如：水，醇（如：甲醇，乙醇，丙醇，等等），二氧六环，四氢呋喃，乙酸，缓冲溶液（如：磷酸盐缓冲液，乙酸盐缓冲液，等等），等等，或它们的混合物。

该反应温度要求不严，通常反应于低温至加热的条件下进行。

根据除去羟基保护基团的类型选择消除反应。

（6）方法6：

通过除去化合物（Ⅰ-g）及其盐上R² _g中的羰基保护基，制得化合物（Ⅰ-h）及其盐。

化合物（Ⅰ-g）和（Ⅰ-h）的适当盐类可与化合物（Ⅰ）的盐类一样。

通常，该反应通过水解，还原等常规方法进行。

水解方法，还原方法和反应条件（如：反应温度，溶剂等）实际上与方法5中的羟基保护基团的消除反应的一致，故意义相同。

通过方法1至6获得的目标化合物（Ⅰ）可以常规的方式分离，提纯，例如：萃取，沉淀，分步结晶，重结晶，层析等方法。

制备新原料化合物（Ⅱ）和（Ⅳ）或其盐的方法A至C详述如下。

（A）方法A：

通过化合物（Ⅴ）及其盐类和化合物（Ⅵ）及其盐类反应，制得化合物（Ⅱ）及其盐类。

化合物（Ⅴ）的适当盐类可与所给化合物（Ⅰ）的碱式盐类一样。

化合物（Ⅵ）的适当盐类可与所给化合物（Ⅰ）的酸加成盐类一样。

通常该反应于不逆向影响反应的常规溶剂中进行，诸如：二氯甲烷，吡啶，N，N-二甲基甲酰胺，4-甲基-2-戊酮，四氢呋喃，等等，或者它们的混合物。

该反应温度要求不严，通常于温热至加热条件下进行。

（B）方法B：

通过还原化合物（Ⅵ）及其盐的硝基制得化合物（Ⅱ）及其盐。

化合物（Ⅶ）的适当盐可与化合物（Ⅰ）的盐一样。

实际上，还原方法和反应条件（如：反应温度，溶剂，等等）与方法2显示的一致，故意指上述的释解。

（C）方法C：

通过化合物（Ⅷ）或其于羰基上的活性衍生物及其盐与化合物（Ⅵ）及其盐反应，制得化合物（Ⅳ）及其盐。

化合物（Ⅷ）的适当盐可与化合物（Ⅰ）的盐一样。

化合物（Ⅷ）的适当反应衍生物可包括酰囟，酸酐，活性酰胺，活性酯等。

适当的实例可以是酰氯，酸的叠氮化合物，混合酸酐，形成酸酐的酸有取代磷酸（如：二烷基磷酸，苯基磷酸，二苯基磷酸，二苯甲基磷酸，囟代磷酸，等等），二烷基亚磷酸，低级烷基磺酸（如：甲基磺酸，乙基磺酸，等等），亚磺酸，硫代硫酸，硫酸，烷基羧酸，脂肪族羧酸（如：特戊酸，戊酸，异戊酸，2-乙基丁酸或三氯乙酸，等等）或芳香族羧酸（如：苯甲酸，等等）;对称性酸酐，带咪唑的活性酰胺，4-取代咪唑，二甲基吡唑，三唑或四唑;或活性酯（如：氰甲酯，甲氧基甲酯，二甲基亚胺甲基[（CH₃）₂N＝CH-]酯，乙烯酯，炔丙酯，对硝基苯酯，2，4-二硝基苯酯，三氯苯酯，五氯苯酯，甲磺酰基苯酯，苯基偶氮苯酯，苯基硫酯，对硝基苯基硫酯，对甲苯基硫酯，羧基甲基硫酯，吡喃基酯，吡啶基酯，哌啶基酯，8-喹啉基硫酯，等等），或带N-羟基化合物（如：N，N-二甲基羟基胺，1-羟基-2-（1H）-吡啶酮，N-羟基丁二酰胺，N-羟基邻苯二酰胺，1-氢-6-氯-1H-苯并三唑，等等）的酯，等等。根据使用的化合物（Ⅷ）种类，可有目的地选择这些活性衍生物。

当化合物（Ⅷ）在这个反应中处于游离酸或盐的形式时，反应在常规的缩合试剂存在下进行较好，诸如：N，N′-二环己基碳化二亚胺;N-环己基-N′-吗啉基乙基碳化二亚胺;W-环己基-N′-（4-二乙基胺基环己基）碳化二亚胺;N，N′-二乙基碳化二亚胺，N，N′-二异丙基碳化二亚胺;N-乙基-N′-（3-二甲基氨基丙基）碳化二亚胺，N，N-羰基-二-（2-甲基咪唑）;五亚甲基烯酮-N-环己基亚胺;二苯基烯酮-N-环己基亚胺;乙氧基乙炔;1-烷氧基-1-氯乙炔;磷酸三烷基酯;聚磷酸乙基酯;聚磷酸异丙基酯;三氯氧化磷（氯化磷酰）;三氯亚磷，亚硫酰氯;乙二酰氯;三苯基磷;2-乙基-7-羟基苯基异噁唑鎓盐;2-乙基-5-（间苯磺酰苯基）异噁唑鎓氢氧化物分子内盐;1-（对-氯苯甲磺酰氧基）-6-氯-1H-苯并三唑;通过亚硫酰氯，光气，三氯氧化磷等与N，N-二甲基甲酰胺反应制得的所谓Vilsmeier试剂，等等。

该反应在方法3中定义的无机或有机碱中进行。

通常，该反应于不逆向影响反应的常规溶剂中进行，诸如：水，甲醇，乙醇，丙酮，二氧六环，乙腈，氯仿，二氯甲烷，氯乙烯，四氢呋喃，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，吡啶，等等，或它们的混合溶剂。

该反应温度要求不严，通常于温热至加热条件下进行。

（D）方法D：

通过化合物（Ⅸ）或它的羰基衍生物及其盐与化合物（Ⅵ）及其盐反应制得化合物（Ⅷ）及其盐。

化合物（Ⅸ）的适当的盐及其衍生物可以与化合物（Ⅷ）的盐及衍生物一样。

反应的方法和反应条件（如：反应温度，溶剂，等等）实质上与方法C中显示的一致，故意指上述解释。

目标化合物喹唑啉衍生物（Ⅰ）刺激突出前端（神经的）或/和突出后端（肌肉的）的多巴胺受体，从而调节并抑制茶酚胺神经原性释放，和/或产生肾脏脉管系统的扩张及缓解相应的帕金森神经机能障碍。喹唑啉衍生物（Ⅰ）对心血管系统的作用是多巴胺能的受体和肾上腺素能的受体交叉作用的结果。

该发明的目标化合物（Ⅰ）和其可药用盐是新化合物，且展示多巴胺受体激动效应;5-HT受体拮抗作用，特别是5-HT₂受体的拮抗作用;α₁-受体拮抗作用;及其类似作用，且用作多巴胺拮抗剂，5-HT受体的拮抗剂，特别是5-HT₂受体拮抗剂;α₁受体拮抗剂;及其类似拮抗剂，治疗和防治高血压，诸如：原发性高血压，肾性高血压，肺性高血压，和其它血血管疾病（如：胸绞痛，充血性心衰竭，心肌梗死，等等）;帕金森神经机能障碍;hyperprolactinemia机能障碍;外周循环疾病，诸如：Raynaud现象，Bruger疾病，间歇性跛行;血栓性疾病和/或平滑肌细胞增生，诸如perculaneous半透性冠状血管成形术后的再狭窄，高血胆固醇，高血脂;泌尿系统障碍，心脏肥大;肾病如肾炎，肾衰竭，等等;闭塞性动脉硬化;阻塞性血栓;动脉栓子;Burger-Gruts综合症，手足发绀;冻疮;催乳激素引起的排卵紊乱，催乳激素引起的垂体肿瘤;产妇的乳液分泌抑制;乳溢;牙肿大;垂体巨大精神病如忧郁症，焦虑症，精神分裂症，等等;脑血管疾病如：脑梗死，脑循环不足，伴随交感神经兴奋的心动过速，醛甾酮过多症，糖尿病并发症如：糖尿病的血甘油三酯过多症状。

更进一步地说，目标化合物（Ⅰ）具有扩张血张，增加血流量的作用，诸如：增加肾血流量等。

化合物（Ⅰ）及其可药用盐也可用做肾上腺素拮抗剂，安定剂，镇静剂，止吐剂，降温剂，骨胳肌肉松驰剂，抗失症药，降血糖药，抗病毒药。

为显示目标化合物（Ⅰ）及其可药用盐的用途，该发明的化合物（Ⅰ）的代表化合物的药理实验阐述如下。

实验化合物：

化合物A[实例1的产物]

实验1  多巴胺受体（DA受体）亲合性鉴定

实验方法1：

通过以下体外受体粘合力分析测定实验化合物对DA受体的亲和力。

将重150～300g的雄性鼠杀死，并从脑中分离出脑层。该组织均匀浸于40倍体积的50mM  Tris-HCl（PH7.5于25℃），1mM四乙烯基二胺-四乙酸，5mM氯化钾，2mM氯化钙，和1mM氯化镁的缓冲液中。组织匀浆于50000g离心15分钟。沉淀物重新悬浮于80倍体积同样缓冲液中。该组织悬浮液再次离心，并同法再次悬浮。

在亲合力测试过程中，孵化试管获得于100μl的（2-N-[2，3（n）-³H]-丙基-N-（2-硫呋喃基）-2′-乙基氨基）-5-羟基-1，2，3，4-四氢化萘，10μl的测试化合物及0.89ml组织悬浮液。（2-N[2，3（n）-³H]丙基-N-（2-硫呋喃基）-2′-乙基氨基）-5-羟基-1，2，3，4-四氢化萘的浓度是1.5nmol。鼠脑层最终组织浓度是160μg/ml。该试管于25℃孵化45分钟，通过Watman GF/B过滤器真空过滤，3ml冰冷却缓冲液洗滤。滤液通过液体闪烁器计数。

于1μM脱水吗啡存在下，测定（2-N-[2，3（n）-H]丙基-（W-（2-巯呋喃基）-2′-乙基氨基）-5-羟基-1，2，3，4-四氢化萘的亲合力。通过10^-9M，10^-8M，10^-7M的测试化合物存在时，（2-N-[2，3（n）-H]丙基-N-（2-硫呋喃基）-2′-乙基氨基）-5-羟基-1，2，3，4-四氢化萘的亲合力的数据计算测试化合物的半数有效浓度（IC₅₀）。

实验结果1：

实验化合物  半数有效浓度（M）

化合物A 2.1×10^-9

实验2  [抑制利血平引起的多巴胺累积]

实验方法2：

本实验采用重300～400g标准雄性鼠。杀死之前17～19小时，雄鼠用利血平（1mg/Kg，S.C.）预处理，然后禁食。杀死老鼠2小时前，让其口服测试化合物。[杀死老鼠之前30分钟，使其服用间羟基苯甲酰肼（100mg/Kg，i.p）]用头部聚焦微波仪照射每个老鼠1.5秒。除去整个头部并分裂脑层。

通过以下方式测定多巴胺：将脑层浸于9倍体积0.1N高氯酸溶液中（0.4%EDTA.2Na]。该组织匀浆于10000rpm离心1分钟。用上清液做高效液相层析。

实验结果2

实验化合物  剂量  抑制率(%)

(mg/kg)

化合物A  3.2  0

实验3 [5-HT₂亲合力测定]

实验方法3：

通过以下体外受体粘着测定获得实验化合物对5-羟色胺2个受体的亲和力。

杀死重150～300g雄性Wistar鼠，分离它们脑中的前顶皮层。该组织浸于15倍体积的冰冻缓冲液中，该缓冲液由0.32M蔗糖溶液，50mM Tris-HCl（PH7.5于25℃）组成。于3300rpm，4℃离心该组织匀浆。沉淀物再次同法悬浮，在37℃培养15分钟。该组织悬浮液于20000rpm离心20分钟。最后的沉淀重新悬浮于15倍体积的冰冻测试缓冲液中（50mM Tris/HCl，4mM CaCl₂，0.1%抗坏血酸，10μM优降宁，PH7.7，25℃）。

于粘和测试时，培养试管获得100μl[乙烯基-³H]-Ketanserin，10μl测试化合物和0.2ml组织悬浮物，0.69ml测试缓冲液。[乙烯基-³H]ketanserin最终溶度是0.05nM。实验试管于37℃培养30分钟，然后通过Whatman GF/B过滤器真空过滤，用3ml冰冷的缓冲液（50mM Tris/HCl，PH7.5于25℃）洗涤三次。通过液体闪烁计数器对滤液计数。

于1μMmianserin存在下可测得[乙烯基-³H]-ketanserin的特殊粘合力。通过测试化合物的浓度为10^-9M，10^-8M，10^-7M和10^-6M时[乙烯基-³H]-ketanserin粘合力的数据，计算得测试化合物的半数有效浓度。

实验结果3：

测试化合物  半数有效浓度（M）

化合物A 3.5×10^-8

为了治疗的施行，本发明的目标化合物（Ⅰ）及其盐采用含上述化合物的常规药物制剂形式，且作为一有活性成份与药理上可接受的载体混合，这些载体可以是适合口服，非肠胃道服用，外用的有机或无机固体或液体赋形剂。药的制剂可以是固体形式，诸如：片剂，粒剂，粉剂，胶囊，或液体形式，诸如：溶液，悬浮液，糖浆，乳浊液，柠檬溶液，等等。

假如需要，于上述制剂中可包括辅料，稳定剂，润湿剂和其它通常使用的添加物，诸如：乳糖，硬脂酸，硬脂酸镁，白土，蔗糖，玉米淀粉，滑石粉，明胶，琼脂，果胶，花生油，橄榄油，可可奶油，乙烯乙二醇，酒石酸，柠檬酸，反丁烯二酸，等等。

化合物（Ⅰ）的剂量可根据年令、病人状况、疾病的类型、使用化合物（Ⅰ）的种类等而变化。一般地，剂量0.001mg至300mg，每天0.1mg至50mg较好。本发明的目标化合物（Ⅰ）用作肾上腺素拮抗剂，降血压药，心血管药，安定剂，镇静剂，抗吐药，降热药，骨骼松驰剂，抗炎药和抗病毒药的平均每次剂量大约是：0.001mg，0.01mg，0.03mg，0.1mg，0.3mg，0.6mg，1.0mg，3.0mg，10.0mg，50.0mg，100.0mg。

为进行更详细阐术本发明，给出以下制备方法和实例。

制备1-1：

将二环己基碳化二亚胺（0.21g）加入搅拌的4-（4-甲基哌嗪基-1-甲基）-2-硝基苯甲酸（0.28g），羟基苯并三唑（0.14g）和干燥的二甲基甲酰胺（5ml）混合物中，室温搅拌此混和物1小时。然后加入4-（4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶基-1-）丁胺盐酸盐（0.27g）和三乙基胺（0.20g），继续搅拌1小时。加入1N盐酸（2ml）和水（20ml），用乙酸乙酯洗涤此混合物，碳酸氢钠溶液调节至PH8，然后用乙酸乙酯萃取（X2）。用硫酸镁干燥合并的有机提取物，蒸发溶剂后给出4-（4-甲基哌嗪基-1-）-2-硝基-N-[4-（4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶基-1-）丁基]苯甲酰胺（0.21g）。

NMR（CDCl₃，δ）：1.78（4H，m），2.23（2H，m），2.30（3H，s），2.43（8H，m），2.52（2H，m），2.62（2H，m），3.00（2H，m），3.28（2H，s），3.49（2H，m），5.75（1H，m），7.1-7.4（7H，m），7.75（1H，s），8.78（1H，m）

制备1-2

将二氯化锡（0.33g）加入已混合的4-（4-甲基哌嗪-1-基-甲基）-2-硝基-N-[4-（4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基）丁基]苯甲酰（0.21g），乙醇（5ml）和干燥的四氢呋喃（10ml）中。回流此混合物1小时。冷却后，加入氯仿（15ml）和1N氢氧化钠（25ml），搅拌此混合物。分离有机层，剩余的水层用氯仿萃取。合并有机层和萃取层，用硫酸镁干燥，蒸发溶剂获得2-氨基-4-（4-甲基哌嗪-1-基甲基）-N-[4-（4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基）丁基]苯甲酰胺（0.25g）。

NMR（CDCl₃，δ）：1.72（4H，m），2.31（3H，s），2.50（10H，m），2.71（2H，m），3.15（2H，m），3.33（2H，s），3.45（2H，m），3.75（2H，m），5.50（2H，br s），6.03（1H，m），6.49（1H，dd，J＝8.1Hz），6.65（1H，d，J＝1Hz），6.41（1H，m），7.2-7.45（6H，m）

实例1

回流混合物2-氨基-4-（4-甲基哌嗪-1-基甲基）-N-[4-（4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基）丁基]苯甲酰胺（0.25g），羰基二咪唑（0.45g）和无水四氢呋喃（10ml）14小时。蒸发溶剂之后，用乙酸乙酯浸润此粗残留物，水洗，硫酸镁干燥，蒸发溶剂给出结晶。乙醇重结晶，获得7-（4-甲基哌嗪-1-基甲基）-3-[4-（4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基）-丁基]-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2，4-三酮（0.16g）。

mp：167-168℃

IR（Nujol）：1700，1660，1620，1590cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：1.75（4H，m），2.30（3H，s），2.50（12H，m），2.72（2H，m），3.18（2H，m），3.56（2H，s），4.12（2H，m），6.05（1H，m），7.00（1H，s），7.15-7.40（6H，m），8.03（1H，d，J＝8Hz），9.28（1H，br s）

Claims (11)

1、下式化合物及其可药用盐类：

式中R¹是被取代的杂环(低级)烷基；

R²是氢、卤素、硝基、氨基、被护氨基，羟基氨基，低级烷基，羟基，被护羟基，磺酰基，羰基，被护羰基，巯基，可被取代的杂环基-羰基，可被取代的杂环基-(低级)烷基，低级烷基硫基，羟基(低级)烷基或被被护羟基(低级)烷基；

R³是具适当取代基的芳香基；

A是低级亚烷基。

2、权利要求1的化合物，其中R²是氢原子。

3、权利要求2的化合物，其中

R¹是含1至4个氮原子，被低级烷基或低级烷氧基取代的3至8元不饱和杂单环基团，

R³是可被卤素或低级烷基取代的苯基。

4、权利要求4的化合物，其中

R¹是吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，吡唑基，吡啶基及其N-氧化物，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，三唑基，四唑基或二氢三氮杂苯基，以上每个基团均可被低级烷基或低级烷氧基取代。

5、权利要求4的化合物，其中

R¹是低级烷基哌嗪基（低级）烷基，

R³是苯基。

6、权利要求5的化合物是：

7-（4-甲基哌嗪-1-基甲基）-3-[4-（4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基）丁基]-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2，4-二酮。

7、下式化合物及其盐的制备方法：

式中R¹，R²，R³和A与权利要求1定义相同，包括：

（a）下式化合物或其盐：

与下式化合物：

CO（X）₂

反应给出下式化合物或其盐;

或

（b）还原下式化合物或其盐R² _a中的硝基;

给出下式化合物或其盐：

或

（C）将氨基保护基团引入下式化合物或其盐：

给出下式化合物或其盐：

或

（d）下式化合物或其盐;

与碱反应，给出下式化合物或其盐

或

（e）消除下式化合物或其盐R² _a中的羟基保护基团，

给出下式化合物或其盐：

或

（f）消除下式化合物或其盐R² _g中的羰基保护基，

给出下式化合物及其盐：

其中R¹，R²，R³和A定义同上，

R² _a是硝基，

R² _b是羟基氨基或氨基，

R² _c是氨基，

R² _d是被护氨基，

R² _e是被护羟基或被护羟基（低级）烷基，

R² _f是羟基或羟基（低级）烷基，

R² _g是被护羧基，

R² _h是羧基，

R⁴是酯化羧基，

X是离去基团。

8、一种药用组合物包括作为活性成份的权利要求1的化合物与可药用的载体或赋形剂。

9、权利要求1的化合物的药物用途。

10、权利要求1的化合物作为多巴胺受体拮抗剂，5-HT受体拮抗剂或α受体拮抗剂的用途。

11、将权利要求1的化合物实施于人体或动物时，多巴胺受体中介的疾病，5-HT受体中介的疾病或α₁受体中介的疾病的治疗方法。