PT1185525E - Derivados de 4- heterociclilsulfonamidil- 6 -metoxi -5- (2-metoxi-fenoxi) -2-piridil-pirimidina, a sua preparaçao e utilizaçao como antagonistas do receptor de endotelina - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE 4 -HETEROCICLILSULFONAMIDIL- 6 -ΜΕΤΟΧΙ-5-(2-ΜΕΤΟΧΙ-FENOXI)-2 -PIRIDIL-PIRIMIDINA, A SUA PREPARAÇÃO E UTILIZAÇÃO COMO ANTAGONISTAS DO RECEPTOR DE ENDOTELINA" A presente invenção tem por objecto sulfonamidas hetero-cíclicas e a sua utilização como medicamentos. Em particular, a presente invenção tem por objecto compostos de fórmula geral (I)

na qual R1 representa um resíduo heterocíclico seleccionado entre grupos piridilo e tiazolilo, em que o referido resíduo heterocíclico pode eventualmente estar substituído com grupos alquilo inferior ou alcenilo inferior; e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. A presente invenção também tem por objecto uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula geral (I) e um veículo e/ou um adjuvante aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Além disso, a presente invenção tem por objecto a utilização desses compostos para a preparação de medicamentos para o tratamento ou a profilaxia de distúrbios que estão associados com o tono vascular anormal e com a disfunção endotelial. A presente invenção também tem por objecto processos para a preparação dos compostos de fórmula geral (I).

Além disso, a presente invenção também tem por objecto um processo para o tratamento profiláctico e/ou terapêutico de distúrbios que estão associados com o tono vascular anormal e com a disfunção endotelial, processo esse que compreende a administração de um composto de fórmula geral (I) a um ser humano ou a um animal.

As sulfonamidas da presente invenção são inibidores de receptores de endotelina. De acordo com isto, podem ser utilizadas para o tratamento de distúrbios que estão associados com o tono vascular anormal e com a disfunção endotelial. A patente de invenção europeia EP 0 713 875 descreve compostos de sulfonamida como inibidores do receptor de endotelina. Contudo, os compostos da presente invenção têm uma elevada potência antagonística in vitro e exibem níveis no plasma inesperadamente elevados no seguimento da administração oral. A menos que seja indicado de outro modo, as definições que se seguem são estabelecidas para ilustrar e definir o significado e o âmbito dos vários termos utilizados para descrever aqui a presente invenção. A expressão "alquilo inferior" refere-se a um radical de hídrocarboneto alífátíco, de cadeia linear ou ramificada, mo-novalente, saturado, com um a sete átomos de carbono, preferencialmente um a quatro átomos de carbono. Esta expres- 2 são é ainda exemplificada por radicais tais como metilo, etilo, n-propílo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo e similares. A expressão "alcenilo inferior" refere-se a um grupo alquilo inferior contendo uma ou mais ligações duplas na cadeia de alquileno. A expressão "sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico" engloba sais dos compostos de fórmula geral (I) com ácidos orgânicos ou inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano-sul-fónico, ácido p-tolueno-sulfónico e similares, que não são tóxicos para os organismos vivos. Também inclui sais com bases inorgânicas ou orgânicas tais como sais de metais alcalinos como sais de sódio e potássio, sais de metais alcalino-terrosos como sais de cálcio e de magnésio, sais de N-metil-D-glutamina e sais com aminoácidos tal como arginina, lisina e similares.

Mais particularmente, a presente invenção tem por objecto compostos com a fórmula geral (I) anterior, nos quais: R·1 representa um resíduo heterocíclico seleccionado entre grupos pirídilo e tiazolilo, em que o referido resíduo heterocíclico pode eventualmente estar substituído com grupos alquilo inferior ou alcenilo inferior. A expressão "alquilo inferior" significa, preferencialmente, grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sr-butilo, t-butílo, mais preferencíalmente, metilo, etilo ou isopropilo, ainda mais preferencialmente metilo ou isopropilo e o que é preferível é 3 o metilo. A expressão "alcenilo inferior" significa, preferencialmente, grupos vinilo, 1-propenílo, alilo, isopropeni-lo, 1-butenilo, 2-butenilo ou 3-butenilo, mais preferencialmente grupos vinilo, 1-propenilo, alilo e isopropenilo, sendo que o mais preferido é o isopropenilo.

Os resíduos heterocíclicc-s preferidos são aqueles em que o símbolo R" representa grupos 2-piridilo e 2-tiazolilo, sendo o mais preferido o 2-piridilo. Num enquadramento preferido, os resíduos heterocíclicos estão substituídos em R1 com grupos alquilo inferior ou alcenilo inferior, sendo preferido o alquilo inferior.

Os resíduos particularmente preferidos são aqueles em que o símbolo R1 representa grupos 5-metil-piridina-2-ilo, 5-isopropil-piridina-2-ilo, 5-isopropenil-piridina-2-ilo e 5-metil-tiazol~2-ilo. Mais preferidos são cs grupos 5-metil-piridina-2-ilo, 5-ispropil-pirídina-2-ilo e 5-isopropenil-piridina-2-ilo. Ainda mais preferidos são os grupos 5-metil-piridina-2-ílo e 5-ispropil~piridina-2-ilo. 0 mais preferido é o grupo 5-metil-piridina-2-ilo.

Os compostos de fórmula geral (I) particularmente preferidos são [6-metoxi-5-{2-metoxi-fenoxi}-2-piridin-4-il-pirimidin-4-il]-amida do ácido 5-metil-piridina-2-sulfónieo, [6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-piridin-4-il-pirimidin-4-il]-amida do ácido 5-isopropil-piridina-2-sulfónico, [6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-piridin-4-il-pirimidin-4-il]-amida do ácido 5-isopropenil-piridina-2-sulfónico e [6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-pirídin-4-il-pirimidin-4-il]-amida do ácido 5-metil-tiazole-2-sulfónico.

Os compostos de fórmula geral (I) mais particularmente preferidos são [6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-piridin-4-il- 4 pirimidin-4-il]-amida do ácido 5-metil-piridina-2-sulfónico e [6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-piridin-4-il-pirimidin-4-il]-amida do ácido 5-isopropil-piridina-2-sulfónico/ sendo a mais preferida a [6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-piridin-4-il-pi-rimidin-4-il]-amida do ácido 5-metil-piridina-2-sulfónico.

Os compostos de fórmula geral (I) podem preparar-se em analogia com processos conhecidos ou processos descritos a seguir e resumidos nos esquemas 1 e 2 que se seguem: A 4,6-dicloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(piridin-4-il)-piri-midina (descrita na patente de invenção europeia EP 0 799 209) pode ser transformada no produto intermédio de fórmula geral (III) - de acordo com o esquema 1 - em reacção com uma sulfonamida apropriada de fórmula geral (II), em que o símbolo R1 tem o significado definido na reivindicação 1, no seio de um dissolvente apropriado tal como DMSO ou DMF, à temperatura ambiente ou a uma temperatura elevada e na presença de uma base apropriada tal como carbonato de potássio.

As sulfonamidas correspondentes podem também ser aplicadas na reacção anterior sob a forma dos seus sais de sódio e potássio pré~formados.

Os compostos de fórmula geral (III) podem ser ainda transformados em compostos de fórmula geral (I), por meio do tratamento com metilato de sódio no seio de um dissolvente tal como metanol.

Esquema 1

I

As sulfonamidas hetrocíclicas correspondentes, de fórmula geral (II) ou já são conhecidas da literatura, preparadas de uma forma análoga aos processos estabelecidos e/ou podem ser derivados dos derivados de mercapto correspondentes em analogia com uma sequência de reacção conhecida compreendendo a oxidação com Cl2 no seio de um meio aquoso ácido, tal como HC1 aquoso diluído, para se obter os cloretos de sulfonilo correspondentes que podem ser transformados com amónia líquida ou hidróxido de amónio aquoso em sulfonamidas. Os sais de sódio ou potássio correspondentes podem ser obtidos no tratamento com alcóxido de sódio ou de potássio no seio de um dissolvente apropriado tal como metanol.

Alternativamente, os compostos de fórmula gerai (I) podem ser preparados - de acordo com o esquema 2 - partindo de 4-[4,6-dicloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridí-na-1-óxido (preparação descrita na patente de invenção europeia EP 0 799 209} numa sequência de reacções análoga à do esquema 1, para se obterem compostos de fórmula geral (V). A redução de píridina-N-óxido dos compostos de fórmula geral (V) pode ser conseguida com um sistema reagente tal como TiCl4/NaI em analogia com um processo descrito em Chem, Ber. 123, 647 (1990) ou com um cloreto de tríalquililsililo (por exemplo, cloreto de t-butildimetilsililo) na presença de uma base apropriada, tal como tríetílamína e com acetonitrilo como dissolvente. Outros processos para a desoxigenação de pirídina-N-óxido são conhecidos per se e compreendem, por exemplo, a hidrogenação ou a redução catalíticas com agentes de redução tal como compostos fosforosos trivalente ou metais em ácido.

Esquema 2

Os produtos intermédios anteriores, de fórmulas geral (III) e de fórmula geral (V), no qual o símbolo R1 tem o significado definido antes, preferencialmente em que o símbolo R1 representa 5-metíl-piridina-2-ilo ou 5-isopropil-2-ílo e os seus saís aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico são novos e constituem também um dos objectos da presente invenção. 7 A actividade inibidora dos compostos de fórmula geral (I) nos receptores de endotelina pode ser demonstrada utilizando os processos de ensaio descritos aqui a seguir: I. Inibição da ligação da endotelina aos receptores de ETA humanos recombinantes expressos em células de insectos infectadas com Baculovirus

Clonou-se um ADNc para receptores de ETA humanos de placenta humana (M. Adachi, Y.-Y. Yang, Y. Furuichi e C. Miyamoto, BBRC 180, 1265-1272} e expressou-se num sistema de células de insectos infectadas com Baculovirus. As células de insectos infectadas com Baculovirus de um fermentador 231 são centrifugadas (3000 x g, 15 minutos, 4 °C) , 60 horas depois da infecção, foram novamente suspensas em tampão de Tris (5 mM, pH 7,4, MgCl2 1 mM) e foram novamente centrifugadas. Depois de mais uma suspensão e centrifugação fez-se a suspensão das células em 800 mL do mesmo tampão e liofilizou-se a -120 °C. As células desintegraram-se quando a suspensão nesta mistura tampão hipotónica foi descongelada. Depois de um ciclo repetido de liofilização/descongelação, a suspensão é homogeneizada e centrifugada (25000 s g, 15 minutos, 4 °C). Depois da suspensão em tampão de Tris (75 mM, pH 7,4, MgCl2 25 mM, sacarose 250 mM) armazenaram-se alíquotas de 1 mL a -85 °C.

Para o ensaio de ligação, descongelam-se as preparações de membranas liofilízadas e, depois de centrifugação a 20 °C e 25000 g durante 10 minutos, fez-se uma nova suspensão no tampão de ensaio (tampão de Tris 50 mM, a pH 7,4, contendo MnCl2 25 mM, EDTA 1 mM e albumina de soro bovino a 0,5 %} . Fez-se a incubação de 100 pL desta suspensão de membrana contendo 70 pg de proteína, com 50 pL de 125I-endotelína (actividade específica 2200 Ci/mMoie) em tampão de ensaio 8 (25000 cpm, concentração final de 20 pM) e 100 pL de tampão de ensaio contendo concentrações variáveis do composto de ensaio. A incubação realiza-se a 20 "C durante 2 horas ou a 4 °C durante 24 horas. A separação dos rádio-ligandos livres e dos rádio-ligandos ligados à membrana realiza-se por filtração num filtro de fibra de vidro. A actividade inibidora dos compostos de fórmula geral (I) determinada neste processo de ensaio é dada no quadro 1 como a CI50, isto é, como a concentração [nM] que é necessária para para inibir 50 % da ligação específica da 12SI-endotelina.

Quadro 1

Composto do exemplo 1 2 3 CI50 [nM] < 50 < 50 < 50 II. Inibição de contracções induzidas por endotelina em anéis isolados da aorta de ratos

Cortaram-se anéis da aorta do tórax de ratos Wistar-Kyoto adultos, com um comprimento de 5 mm. Retirou-se o endotélio esfregando levemente a superfície interna. Cada anel foi imerso, a 37 °C, em 10 mL de uma solução de Krebs-Henseleit num banho isolado enquanto se gaseificava com 95 % de 02 e 5 % de C02. Mediu-se o estiramento isométrico dos anéis. Os anéis doram estirados com uma pré-tensão de 3 g. Depois da incubação durante 10 minutos com dosagens cumulativas do composto de ensaio ou de veículo, adicionou-se endotelina-1. A actividade do composto de ensaio foi averiguada pela deslocação para a direita da curva de dosagem - actividade de endotelina-1 na presença de diferentes concentrações de antagonista. Esta deslocação para a direita (ou o "ratio da dose", RD) corresponde ao quociente entre os valores de CE50 de endotelina-1 na presença e na ausência de antagonista, com 9 o valor de CE50 a indicar a concentração de endotelina necessária para uma contracção semi-máxima. 0 correspondente valor de pA2, que é uma medida da actividade do composto de ensaio, foi calculado utilizando um programa de computadores de acordo com a equação que se segue a partir do "ratio da dose", RD, para cada curva individual de dosagem - actividade. pA2 = log(RD-1}-log(concentração do antagonista) 0 CE50 da endotelina na ausência dos compostos de ensaio é de 0,3 nM.

Os valores de pA2 obtidos com compostos de fórmula geral (I) são dados no quadro 2 que se segue.

Quadro 2

Composto do exemplo 1 2 pA2 > 8,0 > 8,0 III. Farmacocinética dos antagonistas de receptores de endotelina A farmacocinética dos antagonistas dos receptores de endotelina sintetizados de novo foi avaliada em ratos Wistar. Dissolveram-se os compostos de ensaio no seio de DMSO a uma concentração de 5 mg/mL e administraram-se oralmente carregando pela boca numa dose de 1 mL/kg de peso do corpo correspondendo a 5 mg/kg de peso do corpo. Cada composto de ensaio foi administrado a dois ratos. Recolheram-se amostras de sangue do sínus retro-orbital 1 e 5 h após a dose num rato e 3 e 7 h após a dose no outro rato. Além disso, recolheu-se uma última amostra de sangue às 24 h, de ambos os ratos, por mexo de uma punção no coração. Recolheu-se o sangue em EDTA-NaF. Derivou-se o plasma por centrifugação a 2000 g a +4 °C durante 15 minutos. Fez-se o ensaio das amostras de plasma para avaliar o material activo relacionado com o fãrmaco com um bio-ensaio, com base na concorrência da ligação dos compostos ensaiados e 125i-ET em receptores de ETA recombínante. A quantificação das amostras de plasma foi feita por comparação com uma curva de calibração construída a partir de plasma de rato de controlo com concentrações conhecidas dos compostos de ensaio. As verificações seleccionadas estão resumidas no quadro que se segue:

Quadro 3

Composto de ensaio do exemplo Pico de concentração no plasma de rato (ng/mL) Área sob a curva do tempo em função da concentração no plasma (ng.h/mL) 1 > 1.500 > 10.000

Com base na sua capacidade para inibir a ligação endógena de endotelina, os compostos de fórmula geral (I) podem ser utilizados como medicamentos para o tratamento de distúrbios que estão associados com o tono vascular anormal e a disfunção endotelial.

Por isso, o campo de aplicação dos compostos de fórmula geral (I) pode ser insuficiência cardíaca (aguda e crónica), hipertensão sistémica e pulmonar, síndroma coronário isquémico agudo, angina pectoris, insuficiência renal (aguda e crónica), transplante de órgãos (por exemplo, fígado, coração, rim). nefrotoxicidade da cicloesporina, doença vasoespástica (hemorragia sub-aracnóide mas também ataque 11 hemorrágico e não hemorrágico, síndroma de Raynaud), doença oclusiva das artérias periféricas, prevenção da restenose após a colocação de um stent ou de angioplastia de balão, choque séptico ou insuficiência de vários órgãos como a que ocorre nos cuidados intensivos, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica, úlcera gástrica e duodenal, cirrose do fígado, pancreatite (aguda e crónica), doença inflamatória do intestino, fibrose, arterioesclerose, obesidade, glaucoma, adenoma prostático, enxaqueca, disfunção eréctil, suplementos da terapia do cancro assim como outros distúrbios associados com actividades da endotelina.

Os compostos de fórmula geral (I) podem também ser administrados em combinação com fármacos anti-hipertensivos, anti-arrítmicos, anti angina, anti-trombóticos e agentes para abaixamento dos lípidos assim como antioxidantes.

Tal como se mencionou antes, os medicamentos contendo um composto de fórmula geral (I) são também um dos objectos da presente invenção, assim como o ê também um processo para a produção desses medicamentos, processo esse que compreende pôr um ou mais dos compostos de fórmula geral (I) e, se desejado, uma ou mais de outras substâncias válidas sob o ponto de vista terapêutica, numa forma galéníca de administração.

As composições farmacêuticas podem ser administradas oralmente, por exemplo sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageías, cápsulas de gelatina dura e mole, soluções, emulsões ou suspensões. Ά administração pode também ser realizada rectalmente, por exemplo, utilizando supositórios; localmente ou percutaneamente, por exemplo utilizando pomadas, cremes, geles ou soluções; ou parentericamente, por exemplo, intravenosamente, intramus- 12 cularmente, subcutaneamente, intratecalmente ou transdermi-camente, utilizando, por exemplo, soluções injectãveis. Além disso, a administração pode ser realizada sub-lingualmente ou como preparações oftalmológicas ou como um aerossol, por exemplo, sob a forma de um spray.

Para a preparação de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina dura, os compostos da presente invenção podem ser misturados com excipientes inertes sob o ponto de vista farmacêutico, inorgânicos ou orgânicos. Exemplos de excipientes apropriados para os comprimidos, drageias, cápsulas de gelatina dura incluem lactose, amido de milho ou os seus derivados, talco ou ácido esteárico ou os seus sais.

Excipientes apropriados para serem utilizados com cápsulas de gelatina mole incluem, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, poliois semi-sólidos ou líquidos, etc.; de acordo com a natureza dos ingredientes activos, pode contudo não ser necessário nenhum excípíente para as cápsulas de gelatina mole.

Para a preparação de soluções e xaropes, os excipientes que podem ser utilizados incluem, por exemplo, água, poliois, sacarose, açúcar invertido e glicose.

Para as soluções injectãveis, os excipientes que podem ser utilizados incluem, por exemplo, água, álcoois, poliois, glicerina e óleos vegetais.

Para os supositórios e a aplicação local ou percutânea, os excipientes que podem ser utilizados incluem, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras e poliois semi-sólidos ou líquidos. 13

As composições farmacêuticas podem também conter agentes conservantes, agentes de solubilização, agentes de estabilização, agentes de molhagem, emulsionantes, adoçantes, corantes, aromatizantes, sais para a variação da pressão osmõtica, tampões, agentes de revestimento ou antioxidantes. Tal como se mencionou antes, podem conter outros agentes valiosos sob o ponto de vista terapêutico. É um pré-requisito que todos os adjuvantes utilizados na produção das preparações não são tóxicos.

As formas preferidas para serem utilizadas são a administração a forma intravenosa, intramuscular ou oral, sendo a maís preferida a administração oral. As dosagens em que os compostos de fórmula geral (I) são administrados em quantidades efectivas depende da natureza do ingrediente activo específico, da idade e dos requisitos do paciente e do modo de aplicação, em geral, considerando-se dosagens de cerca de 0,01-10 mg/kg de peso do corpo por dia.

Os exemplos que se seguem devem ilustrar enquadramentos preferidos da presente invenção mas não pretendem limitar o âmbito da invenção. Das abreviaturas utilizadas aqui, MeOH significa metanol, AcOET significa acetato de etilo, DMF significa dimetilformamida, TA significa temperatura ambiente, CLEK significa cromatografia líquida de elevada resolução, CCF significa cromatograf ia em camada fina, PIN significa espectrometria de massa por pulverização de iões -modo negativo, IE significa espectrometria de massa de impacto de electrões e M significa massa molecular. 14

Exemplo 1 a) A uma solução de 6,9 g de sódio no seio de MeOH (300 mL) , adicionou-se 14,52 g de [6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-piridin-4-il-pirimidin-4-il]-amida do ácido 5-metil-piridina-2-sulfónico à TA e fez-se o refluxo da mistura durante 5 dias até a reacção estar completa de acordo com uma análise por CCP. Concentrou-se a mistura reaccional in vacuo até metade do seu volume após o que o produto impuro da reacção precipitou sob a forma de um sal de sódio. Filtrou-se por sucção e secou-se num vácuo elevado. Dissolveu-se o sólido em água, acidificou-se por adição de ácido acético. Extraiu-se a sulfonamida livre precipitada no seio de Me2Cl2. Secou-se a camada orgânica sobre Mg2S04, concentrou-se num evaporador rotativo e filtrou-se o sólido cristalino que se tinha formado. Secou-se então em vácuo forte durante 12 h a 120 °C para se obter a [6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-piridin-4-il-pirimidin-4-il]-amida do ácido 5-metil-piridina-2-sulfónico sob a forma de cristais brancos. Ponto de fusão 225-226 °C. 0 espectro de massa de PIN, m/e 478,2 (M-l calculado para C23H2iNsQsSi : 478) . C23H21N5O5S1: Cale: C 57,61; H 4,41; N: 14,61; S: 6,69. Encontrado: C 57,56; H 4,38; N: 14,61; S: 6,83.

Preparação do material inicial: b) Dissolveu-se 11,3 g de 4,6-dicloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-piridin-4-il)-pírimídina e 19,66 g de sal de potássio de 5-metiIpiridin-2-sulfonamida (preparações descritas na patente de invenção europeia EP 0 15 799 209) no seio de DMF (255 mL) em atmosfera de árgon. Agitou-se a solução durante 2 h a 40 °C até a reacção estar completa, de acordo com a análise feita por CCF. Arrefeceu-se a mistura reaccional para a TA e eliminou-se o dissolvente em vácuo forte. O resíduo foi suspenso em água (850 mL) , adicionou-se ácido acético (85 mL) e agitou-se a mistura durante 30 minutos à TA. Recolheu-se o sólido que precipitou por filtração e secou-se em vácuo forte a 60 °C durante 16 h para se obter a [6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-píridin-4-il-pirimidin-4-il]-amida do ácido 5-metil-piridina-2-sulfónico sob a forma de cristais amarelos. Ponto de fusão 177-179 “C. Espectro de massa por PIN, m/e 482,2 (M-l calculado para C22H18C1N505Si: 4 82) .

Exemplo 2 a) Em analogia com o exemplo la) , a partir de [6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-piridin-4-il-pirimidin-4-il]-amida do ácido 5-isopropil-piridina-2-sulfónico e NaOMe, obteve-se [6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-pi-ridin-4-il-pirimidin-4-il]-amida do ácido 5-isopro-pil-piridina-2-sulfónico sob a forma de cristais ligeiramente amarelos. Ponto de fusão: 195-197 °c. 0 espectro de massa de PIN, m/e 506,2 (M-l calculado para C25H25N5O5S]: 5 06) . C23H21N5O5S1: Cale: C 59,61; H 4,96; N: 13,80; S: 6,32. Encontrado: C 58,99; H 4,90; N: 13,83; S: 6,37.

Preparação do material inicial: 16 b) Em analogia com o exemplo lb), a partir de 4,6-dicloro-5- (2-metoxi-fenoxi) -2-p.iridín~4-il) -pirimidi-na e sal de potássio de 5-ieopropilpiridil-2-sulfo-namida (preparação descrita na patente de invenção europeia EP 0 799 209), obteve-se [6-cloro-5-vi me toxi-f enoxi) -2-piridin-4-íl-pirimidin-4-íl]-amída do ácido 5-isopropíl-pirídina-2-sulfónico sob a forma de um sólido castanho cristalino.

Exemplo 3 a) Tratou-se uma solução de 0,156 g de [6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(l-oxi-piridín-4-il)-pirimidin-4-il]-amida do ácido 5-ísopropenil-piridina-2~sulfónico no seio de acetonitrilo (2 mL), à TA, com 0,025 mL de TiCl4 seguido de 0,135 g de iodeto de sódio e depois agitou-se à TA durante 2 0 h. Adicionou-se 0,1 mL de TiCl4, fez-se o refluxo da mistura durante lhe depois adicionou-se mais 0,1 mL de TiCl4 e e contirmou-se o refluxo durante 3 horas para completar a reacção de acordo com a análise por CLER. Arrefeceu-se a mistura reaccional para a TA, concentrou-se num evaporador rotativo, recolheu-se o resíduo no seio de AcOET, que se lavou com água, secou-se sobre KaS04 e finalmente removeu-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia preparativa em camada fina, com um sistema dissolvente de AcOEt/MeOH a 9/1, para se obter a desejada [6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-piridín-4-il-pirimidin-4-ilj-amida do ácido 5-isopropenil-pirídína-2-sulfõnico sob a forma de um sólido amarelo claro. O espectro de massa de PIN, m/e 504,2 (M-l calculado para C25H23N5O5SÍ: 504). 17

Preparação do material inicial: b) A uma solução de sal de potássio de 5-isopropil-piri- din-2-sulfonamida (síntese descrita na patente de invenção europeia EP 0 799 209) em água (10 mL) adicionou-se 1,2 g de KMn04 à TA e depois dez-se o refluxo da mistura durante 30 minutos. Arrefeceu-se a mistura reaccíonal para a TA, acidificou-se com HC1 diluído e extraiu-se o produto no seio de AcOEt. Lavou-se a camada orgânica com água, secou-se sobre NaS04 e concentrou-se in vacuo para se obter amída do ácido (5-(l-hidroxí-l-metiletíl)-piridina-2-sulfónico sob a forma de um óleo amarelo. O espectro de massa de IE, m/e 216 (M calculado para C8H12N2C>3S: 216). c) Fez-se o refluxo de uma solução de 0,1 g da amida do ácido (5-(1-hidroxi-l-metiletil)-piridina-2-sulfónico no seio de CF3C02H (2 mL) durante 20 horas. Eliminou-se então o dissolvente in vacuo para se obter a amida do ácido 5-isopropenil-piridina-2-sulfónico sob a forma de um sólido branco que era praticamente puro. O espectro de massa de IE, m/e 1986 (M calculado para C8H10N2O3S: 198).

Preparou-se o sal de potássio correspondente a partir da sulfonamida por meio do tratamento com t-butilato de potássio no seio de MeOH. d) Em analogia com o exemplo 1b), a partir de 1-óxido de 4-[4,6-dicloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridina (síntese descrita na patente de invenção europeia EP 0 799 209) e sal de potássio da amida do ácido 5-isopropenil-piridina-2-sulfónico, obteve-se [6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(l-oxi-piridin-4-il)- 18 pirímidín-4-il]-amida do ácido 5-isopropenil-piridi-na-2-sulfónico sob a forma de um sólido amarelo claro. Espectro de massa por PIN, m/e 524,3 (M-l calculado para C24H20CIN5O5S: 524) . e) Em analogia com o exemplo la) , a partir de [6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(l-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-amida do ãcído 5-isopropenil-píridina-2-sulfó-nico e metõxido de sódio, obteve-se [6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(l-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-íl]-amida do ácido 5-isopropenil-píridina-2-sulfõnico sob a forma de um sólido amarelo claro. 0 espectro de massa de PIN, m/e 520,2 (M-l calculado para C25H23N5O5S1: 520) .

Exemplo 4 a) Tratou-se, sequêncialmente, uma suspensão de 0,4 g de [6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(l-oxi-piridin-4-il-pirimidin-4-il]-amida do ácido 5-metil-tiazole-2-sulfõnico no seio de acetonitrilo (5 mL) com 1,12 mL de trietilamina e 1,243 g de cloreto de t-butil-dimetilsililo à TA. Agitou-se a mistura 5 minutos â TA, ajustou-se o seu pH até a um pH neutro (por adição de trietilamina) e depois aqueceu-se à temperatura de refluxo durante 60 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional para a TA e concentrou-se num evaporador rotativo. O resíduo foi recolhido no seio de CH2C12, que se lavou subsequentemente com ácido acético e água. Secou-se a camada orgânica sobre Mg2S04 e eliminou-se o dissolvente in vacuo. Aplicou-se o resíduo a uma coluna de gel de sílica com AcOEt/MeOH a 4/1 como eluente. A concentração das fracções purificadas e a concentração in vacuo originou a desejada [6-metoxí-5~(2-metoxi-fenoxi)-2-pirídin-4-il-pirimidin-4-il]-amida do ácido 5-metil-tiazole-2-sulfónico sob a forma de um sólido cristalino bege. 0 espectro de massa por PIN, m/e 484,2 (M-l calculado para 02ιΗι9Ν5053ι: 484).

Preparação do material inicial: b) Dissolveu-se 2,23 g de 5-metileno-tiazolidina-2-tíona (preparação descrita em: Liebigs Ann. Chem., 1985, 58-64) no seio de HC1 aquoso a 3 6 % (15 0 rnL) , arrefeceu-se para -10 °C e fez-se borbulhar Cl2 através da solução durante 0,5 h enquanto se mantinha a temperatura abaixo de -20 °C. Adicionou-se então éter (400 mL arrefecido para -15 °C) e depois de se agitar durante 5 minutos separaram-se as camadas. Tratou-se a camada orgânica com NH3 líquido (200 mL) e deixou-se a mistura aquecer lentamente até à TA. Eliminou-se o dissolvente in vacuo para se obter a amida do ácido 5-metil-tiazole-2-sulfónico sob a forma de um sólido branco. Espectro de massa por IE, m/e 178 (M calculado para C4H6N202S2: 178) .

Preparou-se o sal de potássio correspondente a partir da sulfonamida por tratamento com t-butilato de potássio no seio de MeOH. c) Em analogia com o exemplo 1b) , a partir do sal de potássio da amida do ácido 5-metil-tiazole-2-sulfónico e 1-óxido de 4-[4,6-dicloro-5-(2-metoxi-fenoxi) -pírimidin-2-il]-píridína, obteve-se [6-cloro-5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (l-oxi-piridín-4-il) -pirímidin-4-i1]-amida do ácido 5-metil-tíazole-2-sulfóníco sob a forma de um sólido amarelo claro. Espectro de massa 20 por IE, m/e 504 (M-l calculado para C20H16CIN5O5S2: 504) . d) Em analogia com o exemplo la), a partir de [6-cloro-5- (2-metoxi-fenoxi)-2-(l-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-amida do ácido 5-metil-tiazole-2-sulfónico e metóxido de sódio, obteve-se [6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(l-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-amida do ácido 5-metil-tiazoie-2-sulfónico sob a forma de um aólido amarelo claro. Espectro de massa por PIN, m/e 500,1 (M-l calculado para C2iH19C1N506S2 : 500).

Exemplo A

Comprimidos contendo os ingredientes que se seguem podem ser produzidos de uma forma convencional: mg por comprimido io7o-ioo7õ 125.0 75.0 4.0 1.0

Ingredientes

Composto de fórmula (1)

Lactose

Amido de milho Talco

Estearato de magnésio

Exemplo B Cápsulas contendo os ingredientes que se seguem podem ser produzidos de uma forma convencional:

Ingredientes mg por comprimido

Composto de fórmula (1) 25,0 Lactose 150, 0 Amido de milho 20,0 Talco O in 21

Exemplo C

As soluções para injecção podem ter a seguinte composição:

Composto de fórmula geral (1) 3,0 mg

150,0 mg 4,7 mg ad 1,0 mL

Gelatina

Fenol Água para injecção

Exemplo D

Fez-se uma suspensão de 500 mg do composto de fórmula geral (I) no seio de 3,5 mL de Myglyol 812 e 0,08 g de álcool de benzilo. Encheu-se com esta suspensão um frasco com uma válvula de doseamento. Carregou-se no frasco, através da válvula, 5,0 g de Freon 12 sob pressão. O Freon dissolve-se na mistura de Myglyol e álcool benzílico por agitação. Este frasco pulverizador contém cerca de 100 doses unitárias que podem ser aplicadas individualmente.

Lisboa, 18 de Abril de 2007 22

Claims (11)

1. REIVINDICAÇÕES Composto de fórmula geral (I)

   caracterizado pelo facto de R1 representar um resíduo heteroeíclico seleccionado entre grupos piridilo e tiazolilo, em que o referido resíduo heteroeíclico pode eventualmente estar substituído com grupos alquilo Ol-C? ou alcenilo Çl-C-/; e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o símbolo R1 representar um grupo piridilo, eventualmente substituído cora um grupo alquilo C3.-C7 ou alcenilo C1-C7. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-2, caracterizado pelo facto de o símbolo R1 representar um grupo piridilo, eventualmente substituído com um grupo alquilo C1-C7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se seleccionar no grupo que consiste em: [6-metoxi-5-(2-metoxi-fsnoxi)-2-piridin-4-il-pirimidin-4-il]-amida do ácido 5-metil-piridina-2-sulfónico, [6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-piridin-4-il-pirimidin-4-il]-amida do ácido 5-ísopropil-piridina-2-sulfónico, [6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-piridin-4-il-pirimidin-4-il]-amida do ácido 5-isopropenil-piridina-2-sulfónico e [6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi}-2-piridin-4~il-pirimidin-4-il]-amida do ácido 5-metil-tiazole-2-sulfónico.
2. 5. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-2, caracterizado pelo facto de se seleccionar no grupo que consiste em: [6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-piridin-4-il-pirimidin-4-il]-amida do ácido 5-metil-piridina-2-sulfónico, [6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-piridin-4-il-pirimidin-4-il]-amida do ácido 5-isopropil-piridina-2-sulfónico e [6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-piridin-4-il-pirimidin-4-il]-amida do ácido 5-isopropenil-piridina-2-sulfónico.
3. 6. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-3, caracterizado pelo facto de se seleccionar no grupo que consiste em: [6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi}-2-piridin-4-il-pirimidin-4-il] -amida do ácido 5-metil-piridina-2-sulfõnico e [6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2~piridin-4-il-pirimidin-4-íl]-amida do ácido 5-isopropil-piridina-2-sulfónico.
4. 7. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-3, caracterizado pelo facto de ser: 2 [6-metoxi-5- {2-metoxí-fenoxí) -2-piridin-4-il-pirimidin-4-il]-amida do ácido 5-metil-piridina-2-sulfónico.
5. 8. Composição farmacêutica caracterizada pelo facto de compreender um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-7 e um veículo e/ou adjuvante aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
6. 9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo facto de compreender, adicionalmente, qualquer um dos compostos activos seleccionados entre fármacos anti-hipertensivos, anti-arrítmicos, anti angina, anti-trombóticos e agentes de abaixamento dos lípidos, assim como antioxidantes.
7. 10. Utilização de um composto definido de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-7 caracterizada pelo facto de se destinar à preparação de medicamentos contendo um composto tal como definido em uma qualquer das reivindicações 1-7 para o tratamento ou a profilaxia de distúrbios que estão associados com tono vascular anormal e com a disfunção endotelial.
8. 11. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-7, caracterizado pelo facto de se utilizar como um medicamento.
9. 12. Processo para a preparação dos compostos descritos em uma qualquer das reivindicações 1-7, caracterizado pelo facto de compreender: a) a reacção de 4,6-dícloro-5-(2-metoxí-fencxi)-2-(pirídin-4-i1)pirimidina) com uma sulfonamída apropriada, de fórmula geral (II) 3 R V 1^SsNHe OU na qual o símbolo R1 tem o significado definido na reivindicação i, no seio de um dissolvente apropriado, na presença de uma base apropriada, seguido de outro tratamento com metilato de sódio no seio de metanol ou b) a reacção de l~óxido de 4-[4,6-dicloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridina com uma sulfonamida apropriada de fórmula geral (II) R v NHj (II) na qual o símbolo R1 tem o significado definido na reivindicação 1, no seio de um dissolvente apropriado, na presença de uma base apropriada, seguido de outro tratamento cora metilato de sódio no seio de metanol e redução do N-óxido de piridina.
10. 13. Compostos de fórmula geral (III) 4

    caracterizados pelo facto de o símbolo R1 ter o significado definido na reivindicação 1.
11. 14. Compostos de fórmula geral (V)

    caracterizados pelo facto de o símbolo R1 ter o significado definido na reivindicação 1. Lisboa, 18 de Abril de 2007 5