ES2280198T3 - Derivados de 4-heterociclilsulfonamidil-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-piridil-pirimidina, su preparacion y uso como antagonistas del receptor de endotelina. - Google Patents
Derivados de 4-heterociclilsulfonamidil-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-piridil-pirimidina, su preparacion y uso como antagonistas del receptor de endotelina. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de la fórmula (I): en donde: R1 es un residuo heterocíclico seleccionado entre piridilo y tiazolilo, donde el mencionado residuo heterocíclico puede sustituirse opcionalmente con alquilo C1-C7 o alquenilo C1-C7; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Description
Derivados de
4-heterociclilsulfonamidil-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-piridil-pirimidina,
su preparación y uso como antagonistas del receptor de
endotelina.
La presente invención se refiere a sulfonamidas
heterocíclicas y su empleo como medicamentos. En particular, la
presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I):
en la
cual
- R_{1}
- es un residuo heterocíclico seleccionado entre piridilo y tiazolilo, donde el mencionado residuo heterocíclico puede sustituirse, opcionalmente, con alquilo inferior o alquenilo inferior;
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
La presente invención también se refiere a una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula
(I) y un portador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
Por otra parte, la presente invención se refiere
al uso de los mencionados compuestos para la preparación de
medicamentos destinados al tratamiento o a la profilaxis de los
trastornos que se asocian con el tono vascular anormal y con la
disfunción endotelial.
La presente invención se refiere también con
procedimientos para la preparación de los compuestos de la fórmula
(I).
Asimismo, la presente invención se refiere a un
método para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de los
trastornos que se asocian con el tono vascular anormal y la
disfunción endotelial, método que comprende la administración de un
compuesto de la fórmula (I) a un ser humano o a un animal.
Las sulfonamidas de la presente invención son
inhibidores de los receptores de la endotelina. En consecuencia,
pueden utilizarse para el tratamiento de los trastornos que se
asocian con el tono vascular anormal y la disfunción endotelial. La
EO 0.713.875 revela compuestos de sulfonamida como inhibidores de
los receptores de la endotelina. No obstante, los compuestos de la
presente invención tienen una gran potencia antagonística in
vitro y exhiben, inesperadamente, altos niveles en plasma luego
de la administración oral.
A menos que se indique de otro modo, las
siguientes definiciones se establecen con propósitos ilustrativos y
definen el significado y los alcances de los diversos términos que
se emplean para describir la invención aquí mencionada.
La expresión "alquilo inferior" se refiere
a un radical hidrocarburo alifático, monovalente, saturado, de
cadena recta o ramificada, con uno a siete átomos de carbono, con
preferencia, con uno a cuatro átomos de carbono. Este término se
ejemplifica también mediante radicales tales como: metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
s-butilo, t-butilo y similares.
La expresión "alquenilo inferior" se
refiere a un grupo alquilo inferior que contiene uno o más enlaces
dobles en la cadena de alquileno.
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" abarca las sales de los compuestos de la fórmula (I),
con ácidos orgánicos o inorgánicos, tales como: ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico,
ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido
succínico, ácido tartárico, ácido metansulfónico, ácido
p-toluensulfónico y similares, que no son tóxicos
para los organismos vivos. También incluye las sales con bases
orgánicas o inorgánicas, como por ejemplo: las sales alcalinas,
como, las sales de sodio y de potasio; las sales de metales
alcalino térreos, como las sales de calcio y de magnesio; las sales
de
N-metil-D-glutamina;
y las sales con aminoácidos, tales como arginina, lisina y
similares.
Más particularmente, la presente invención se
relaciona con los compuestos de la fórmula (I) anterior, en la
cual:
R^{1} es un residuo heterocíclico seleccionado
entre piridilo y tiazolilo, donde el residuo heterocíclico, de un
modo opcional, puede estar sustituido con alquilo inferior o
alquenilo inferior. La expresión "alquilo inferior" de
preferencia, significa: metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, s-butilo o
t-butilo, con mayor preferencia, significa metilo,
etilo o isopropilo, con mayor preferencia todavía, significa metilo
o isopropilo, más preferentemente metilo. La frase "alquenilo
inferior" con preferencia, significa vinilo,
1-propenilo, alilo, isopropenilo,
1-butenilo, 2-butenilo o
3-butenilo, con mayor preferencia, vinilo,
1-propenilo, alilo e isopropenilo, más
preferentemente isopropenilo.
Los residuos heterocíclicos preferidos en
R^{1} son: 2-piridilo y
2-tiazolilo; el que más se prefiere es
2-piridilo. En una modalidad preferida, los residuos
heterocíclicos en R^{1} están sustituidos con alquilo inferior o
alquenilo inferior, donde se prefiere el alquilo inferior.
Los residuos de R^{1} particularmente
preferidos son:
5-metil-piridin-2-ilo,
5-isopropil-piridin-2-ilo,
5-iso-propenil-piridin-2-ilo
y
5-metil-tiazol-2-ilo.
Se prefieren más el
5-metil-piridin-2-ilo,
el
5-isopropil-piridin-2-ilo
y el
5-isopropenil-piridin-2-ilo.
Más preferidos todavía son
5-metil-piridin-2-ilo
y el
5-isopropil-piridin-2-ilo.
El residuo más preferido es el
5-metil-piridin-2-ilo.
Los compuestos particularmente preferidos de la
fórmula (I) son:
[6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-piridin-4-il-piri-midin-4-il]-amida
del ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico,
[6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-piridin-4-il-pirimidin-4-il]-amida
del ácido
5-isopropil-piridin-2-sulfónico,
[6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-piridin-4-il-pirimidin-4-il]-amida
del ácido
5-isopropenil-piridin-2-sulfónico
y
[6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-piridin-4-il-pirimidin-4-il]-amida
del ácido
5-metil-tiazol-2-sulfónico.
Los compuestos de la fórmula (I) que se
prefieren más todavía son:
[6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-piridin-4-il-pirimidin-4-il]-amida
del ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
y
[6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-piridin-4-il-pirimidin-4-il]-amida
del ácido
5-isopropil-piridin-2-sulfónico,
y el que más se prefiere es
[6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-piridin-4-il-pirimidin-4-il]-amida
del ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico.
Los compuestos de la fórmula general (I) pueden
prepararse en analogía a los procedimientos conocidos o a los
procedimientos descritos a continuación y resumidos en los
siguientes esquemas de reacción 1 y 2:
La
4,6-dicloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(piridin-4-il)-pirimidina
(descrita en la EP 0.799.209) puede transformarse al intermedio de
la fórmula general (III) -de acuerdo con el esquema de reacción 1-
al producirse la reacción con una sulfonamida apropiada de la
fórmula general (II), donde R^{1} se define de acuerdo con la
reivindicación 1, en un solvente adecuado, como por ejemplo DMSO o
DMF, a temperatura ambiente o a una temperatura elevada y en
presencia de una base adecuada, como por ejemplo, carbonato de
potasio.
Las sulfonamida correspondientes también pueden
aplicarse en la reacción anterior, en forma de sus sales de sodio o
potasio preformadas.
Los compuestos de la fórmula (III) pueden
transformarse asimismo en los compuestos de la fórmula general (I)
mediante el tratamiento con metilato de sodio, en un disolvente tal
como metanol.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
1
Las sulfonamidas heterocíclicas de la fórmula
general (II) ya son conocidas en la literatura, o bien se preparan
de un modo análogo a los procedimientos establecidos y/o derivarse a
partir de los correspondientes derivados mercapto, en analogía con
una secuencia de reacción conocida, que comprende la oxidación con
Cl_{2} en un medio acuoso ácido, como por ejemplo, HCl acuoso
diluido, para obtener los correspondientes cloruros de sulfonilo,
que pueden transformarse con amoniaco líquido o hidróxido de amonio
acuoso a las sulfonamidas. Las sales de sodio o potasio
correspondientes pueden obtenerse con el tratamiento con alcóxido de
sodio o potasio en un solvente apropiado, como por ejemplo,
metanol.
De un modo alternativo, los compuestos de la
fórmula general (I) pueden prepararse -de acuerdo con el Esquema de
reacción 2- iniciando con el
4-[4,6-dicloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-1-óxido
(preparación des-crita en la EP 0.799.209) en una
secuencia de reacción análoga a la del Esquema de reacción 1, para
obtener los compuestos de la fórmula general (V).
La reducción de piridina-N-óxido
de los compuestos de la fórmula general (V) puede lograrse con un
sistema reactivo, tal como TiCl_{4}/NaI, en analogía con un
método que se describe en Chem. Ber. 123, 647 (1990), o con un
cloruro de trialquilsililo (por ejemplo, cloruro de
t-butildimetilsililo) en presencia de una base
adecuada, como por ejemplo, trietilamina y con acetonitrilo como
disolvente. Otros métodos para la desoxigenación de
piridina-N-óxido son conocidos per se y
comprenden, por ejemplo, la hidrogenación catalítica o la reducción
con agentes reductores, tales como compuestos de fósforo trivalentes
o metales en ácido.
Esquema de reacción
2
Los intermedios de la fórmula (III) y de la
fórmula (V) antes citadas, donde R^{1} es tal como se define en 1
anterior, con preferencia, donde R^{1} es
5-metil-piridin-2-ilo
o
5-isopropil-piridin-2-ilo
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son nuevos y
también constituyen objeto de la presente invención.
La actividad inhibidora de los compuestos de la
fórmula (I) sobre los receptores de la endotelina puede demostrarse
usando los procedimientos de prueba que se describen a
continuación:
Se clonó una codificación de cDNA para los
receptores de ET_{A} humanos de la placenta humana (M. Adachi,
Y.-Y. Yang, Y. Furuichi. Y C. Miyamoto, BBRC 180,
1265-1272) y se expresó en el sistema celular de los
insectos con Baculovirus. Las células de los insectos infectados
con Baculovirus de un fermentador de 23 l se eliminaron por
centrifugación (3.000 x g, 15 minutos, 4ºC), 60 horas después de la
infección, se resuspendieron en amortiguador Tris (5 mM, pH 7,4,
MgCl_{2} 1 mM) y volvieron a centrifugarse. Luego de una nueva
resuspensión y centrifugación, las células se suspendieron en 800
ml del mismo amortiguador y se secaron por congelamiento a -120ºC.
Las células se desintegraron cuando se descongeló la suspensión en
esta mezcla hipotónica de amortiguador. Luego de un ciclo reiterado
de secado por congelamiento/descongelado, la suspensión se
homogeneizó y se centrífugo (25.000 x g, 15 minutos, 4ºC). Después
de la suspensión en amortiguador Tris (75 mM, pH 7,4, MgCl_{2} 25
mM, sacarosa 250 mM) se almacenaron alícuotas de 1 ml (contenido
proteico aproximado 3,5 mg/ml) a -85ºC.
Para la prueba de unión, las preparaciones de la
membrana secada por congelamiento se descongelaron y luego de la
centrifugación a 20ºC y 25.000 g durante 10 minutos, se
resuspendieron en el amortiguador de prueba (amortiguador Tris 50
mM, pH 7,4, con un contenido de MnCl_{2} 25 mM, EDTA y mM y
albúmina de suero de bovino al 0,5%). Se incubaron 100 \mul de
esta suspensión de membrana que contenía 70 \mug de proteína con
50 \mul de ^{125}I-endotelina (actividad
específica 2.200 Ci/mMol) en amortiguador de prueba (25.000 cpm,
concentración final 20 pM) y 100 \mul del amortiguador de prueba
que contenía diversas concentraciones del compuesto de prueba. La
incubación se llevó a cabo a 20ºC durante 2 horas o a 4ºC durante 24
horas. La separación de los radio-ligandos libres y
de enlazados a la membrana se llevó a cabo por filtración, sobre un
filtro de fibra de vidrio. La actividad inhibitoria de los
compuestos de la fórmula (I) determina en este procedimiento de
prueba se proporciona en la Tabla 1, como el IC_{50}, es decir,
como la concentración [nM] que se requiere para inhibir el 50 del
enlace específico de la ^{125}I-endotelina.
\vskip1.000000\baselineskip
Anillos con una longitud de 5 mm se cortaron de
la aorta torácica de ratas adultas Wistar-Kyoto. Se
retiró el endotelio frotando con suavidad la superficie interna. Se
sumergió cada anillo a 37ºC en 10 ml de solución de
Krebs-Henseleit, en un baño aislado, mientras se
gasificaba con O_{2} al 95% y CO_{2} al 5%. Se midió el
estiramiento isométrico de los anillos. Los anillos se estiraron a
una pre-tensión de 3 g. Luego de la incubación
durante 10 minutos con el compuesto de prueba o el vehículo, se
incorporaron dosificaciones acumulativas de
endotelina-1. La actividad del compuesto de prueba
se determinó por el desplazamiento observado hacia la derecha de la
curva de dosificación-actividad de la
endotelina-1, en presencia de diferentes
concentraciones de antagonista. Este desplazamiento hacia la
derecha (o "relación de la dosis" DR, del inglés Dose ratio)
corresponde al cociente de los valores EC_{50} de la
endotelina-1, en presencia y en ausencia de
antagonista, donde el valor EC_{50} exhibe la concentración de
endotelina requerida para una contracción igual a la mitad de la
máxima.
El valor pA_{2} correspondiente, que es una
medida de la actividad el compuesto de prueba, se calculó usando un
programa de computación de acuerdo con la siguiente ecuación, a
partir de la DR, "relación de dosis", para cada curva
individual de dosificación-actividad.
PA_{2} = log
(DR-1)-log(antagonista-concentración)
El EC_{50} de la endotelina en ausencia de los
compuestos de prueba es 0,3 nM.
Los valores pA_{2} obtenidos con los
compuestos de la fórmula (I) se proporcionan en la siguiente Tabla
2.
\vskip1.000000\baselineskip
La farmacocinética de los antagonistas de los
receptores de la endotelina recientemente sintetizados se evaluaron
en ratas Wistar. Los compuestos de prueba se disolvieron en DMSO a
una concentración de 5 mg/mL y se administraron por la vía oral por
cebadura, en una dosificación de 1 mL/kg de peso corporal
correspondiente a 5 mg/kg de peso corporal. La administración fue
para dos ratas por compuesto de prueba. Se tomaron unas muestras de
sangre del seno retro-orbitral, 1 y 5 horas después
de haber aplicado la dosis en una rata y a las 3 y 7 horas después
de la dosis administrada a la otra rata. Además, se hizo una toma de
sangre terminal a las 24 horas en ambas ratas, por punción
cardiaca. La sangre se recogió sobre EDTA-NaF. El
plasma se obtuvo por centrifugación a 2.000 g a +4ºC durante 15
min. Las muestras de plasma se sometieron a prueba para evaluar el
material relacionado con el fármaco activo con un bioensayo, basado
en la competencia de enlace de los compuestos sometidos a prueba y
^{125}I ET-1 sobre los receptores de la ET_{A}
recombinantes. La cuantificación de las muestras de plasma se
realizó por comparación con una curva de calibración formada a
partir del plasma de las ratas de control con picos de
concentraciones conocidas de los compuestos de prueba. Los hallazgos
seleccionados se resumen en la siguiente tabla:
Sobre la base de su capacidad para inhibir el
enlace de la endotelina endógena, los compuestos de la fórmula (I)
pueden emplearse como medicamentos para el tratamiento de los
trastornos que están asociados con el tono vascular anormal y la
disfunción endotelial.
Por lo tanto, el campo de aplicación de los
compuestos de la fórmula (I) podrían ser: la insuficiencia cardiaca
(aguda y crónica), la hipertensión sistémica y pulmonar, el síndrome
coronario isquémico agudo, la angina de pecho, la insuficiencia
renal (aguda y crónica), los transplantes de órganos (por ejemplo,
de hígado, corazón, riñón), la nefrotoxicidad por ciclosporinas, la
enfermedad vaso-espástica (hemorragia subaracnoidea,
pero también el ataque hemorrágico y no hemorrágico, el síndrome de
Raynaud), la enfermedad oclusiva arterial periférica, la prevención
de restenosis después de la angioplastia con balón o "stent",
el choque séptico o la insuficiencia de múltiples órganos, como la
que se produce en terapia intensiva, el asma, la enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, ulcus gástrico y de duodeno, cirrosis
hepática, pancreatitis (aguda y crónica), enfermedad inflamatoria
de los intestinos, fibrosis, arteriosclerosis, obesidad, glaucoma,
adenoma prostático, migraña, disfunción eréctil, los relacionados
con la terapia contra el cáncer, así como también, otros trastornos
asociados con las actividades de la endotelina.
Los compuestos de la fórmula (I) también pueden
administrarse en combinación con fármacos antihipertensivos,
antiarrítmicos, anti-angina, agentes antitrombóticos
y agentes reductores de los lípidos, así como también, los
antioxidantes.
Como se mencionó con anterioridad, los
medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula (I) también
constituyen un objeto de la presente invención, como lo es un
procedimiento destinado a la fabricación de dichos medicamentos,
proceso que comprende llevar uno o más compuestos de la fórmula (I)
y si se desea, una o más sustancias terapéuticamente valiosas a una
forma de administración galénica.
Las composiciones farmacéuticas pueden
administrarse por la vía oral, por ejemplo, en forma de tabletas,
tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda,
soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración también
puede practicarse por la vía rectal, por ejemplo, mediante el uso de
supositorios; o por la vía local o percutánea, por ejemplo,
mediante el empleo de ungüentos, cremas, geles o soluciones; o por
la vía parenteral, por ejemplo, por las vías intravenosa,
intramuscular, subcutánea, intratecal o transdérmica, usando, por
ejemplo, soluciones inyectables. Por otra parte, la administración
puede efectuarse como preparaciones sublinguales u oftalmológicos o
como un aerosol, por ejemplo, en forma de un atomizado.
Para la preparación de las tabletas, de las
tabletas recubiertas, de las grageas o de las cápsulas de gelatina
dura, los compuestos de la presente invención pueden mezclarse con
excipientes orgánicos o inorgánicos, farmacéuticamente inertes. Los
ejemplos de los excipientes adecuados para las tabletas, grageas o
cápsulas de gelatina dura incluyen lactosa, almidón de maíz o
derivados de los mismos, talco o ácido esteárico o sales de los
mismos.
Los excipientes adecuados para usar con cápsulas
de gelatina blanda incluyen, por ejemplo, los aceites vegetales,
las ceras, las grasas, los polioles líquidos o
semi-sólidos, etc.; sin embargo, de acuerdo con la
naturaleza de los ingredientes activos, es posible que no se
necesite ningún excipiente en absoluto para las cápsulas de
gelatina
blanda.
blanda.
Para la preparación de las soluciones y de los
jarabes, los excipientes que pueden emplearse incluye, por ejemplo:
agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido y glucosa.
Para las soluciones inyectables, los excipientes
que pueden usarse incluyen, por ejemplo: agua, alcoholes, polioles,
glicerina y aceites vegetales.
Para los supositorios y la aplicación local o
percutánea, los excipientes que pueden usarse incluyen, por
ejemplo, los aceites naturales o endurecidos, las ceras, las grasas
y los polioles líquidos o semi-sólidos.
Las composiciones farmacéuticas también pueden
contener agentes conservantes, agentes solubilizantes, agentes
estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes,
colorantes, odorantes, sales para la variación de la presión
osmótica, amortiguadores, agentes de recubrimiento o antioxidantes.
Como se mencionó anteriormente, también pueden contener otros
agentes terapéuticamente valiosos.
Constituye un pre-requisito que
todos los adyuvantes utilizados para la fabricación de las
preparaciones no sean tóxicos. Las formas preferidas de uso son: la
administración intravenosa, intramuscular u oral; la que más se
prefiere de todas es la administración oral. Las dosificaciones en
las cuales los compuestos de la fórmula (I) se administran en
cantidades efectivas dependen de la naturaleza del ingrediente
activo específico, de la edad y de los requerimientos del paciente
y del modo de aplicación. En general, se consideran las
dosificaciones aproximadas de 0,01-10 mg/kg de peso
corporal por día.
Los siguientes ejemplos ilustrarán las
modalidades preferidas de la presente invención, pero no pretenden
limitar los alcances de la invención. De las abreviaturas que se
emplean en la presente, MeOH significa metanol, AcOEt se refiere al
acetato de etilo, DMF significa dimetilformamida, RT es la
temperatura ambiente (del inglés, Room Temperature), HPLC significa
cromatografía líquida de alto rendimiento (del inglés, High
Performance liquid Cromatography), TLC significa cromatografía de
capa fina (del inglés, Thin layer Cromatography), ISN significa
Espectrometria de Masa con Atomizado Iónico (del inglés, Ion Spray
Mass Spectrometry) - modo negativo, EI significa Espectrometría de
Masa de con Impacto de Electrones (del inglés Electrón Impact Mass
Spectrometry) y M es la masa molecular.
a) A un solución de 6,9 g de sodio en MeOH (300
ml) se incorporaron 14,52 g de
[6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-piridin-4-il-pirimidin-4-il]-amida
del ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
a RT y la mezcla se sometió a reflujo durante 5 días, hasta que se
completó la reacción de acuerdo con el análisis de la TLC. La
mezcla de reacción se concentró in vacuo a la mitad de su
volumen, momento en el cual el producto de reacción crudo precipitó
como una sal sódica. Se separó por filtrado mediante succión y se
secó en alto vacío. El sólido se disolvió en agua, que luego se
acidificó mediante el agregado de ácido acético. La sulfonamida
libre que precipitó se extrajo en Me_{2}Cl_{2}. la capa orgánica
se secó en Mg_{2}SO_{4}, se concentró en un evaporador
rotatorio y el sólido cristalino que se había formado se separó por
filtración. Luego se secó en alto vacío durante 12 horas, a 120ºC, a
fin de obtener la
[6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-piridin-4-il-pirimidin-4-il]-amida
del ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
deseada, como cristales blancos. Punto de fusión:
225-226ºC. Espectro de masa ISN, m/e 478,2
(M-1 calculado para
C_{23}H_{21}N_{5}O_{5}S_{1}: 478).
C_{23}H_{21}N_{5}O_{5}S_{1}:
Calculado: C 57,61; H 4,41; N 14,61; S 6,69.
Encontrado: C 57,56; H 4,38; N 14,61; S
6,83.
b) 11,3 g de
4,6-dicloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-piridin-4-il)-pirimidina
y 19,66 g de sal potásica de
5-metilpiridil-2-sulfonamida
(preparaciones descritas en la EP 0.799.209) se disolvieron en DMF
(255 ml) bajo argón. La solución se agitó durante 2 horas a 40ºC,
hasta que se completó la reacción, de acuerdo con el análisis TLC.
La mezcla de reacción se enfrió a RT y el solvente se eliminó en un
alto vacío. El residuo se suspendió en agua (850 ml), se agregó
ácido acético (85 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a RT.
El sólido que precipitó se recogió por filtración y se secó en alto
vacío a 60ºC durante 16 horas para obtener
[6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-piridin-4-il-pirimidin-4-il]-amida
del ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
como cristales amarillos. Punto de fusión 177-179ºC.
Espectro de masa ISN, m/e 482,2 (M-1 calculado para
C_{22}H_{18}ClN_{5}O_{5}S_{1}: 482).
a) En analogía con el ejemplo 1a), a partir de
la
[6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-piridin-4-il-pirimidin-4-il]-amida
del ácido
5-isopropil-piridin-2-sulfónico
y NaOMe, se obtuvo la
[6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-piridin-4-il-pirimidin-4-il]-amida
del ácido
5-isopropil-piridin-2-sulfónico
como cristales ligeramente amarillos. Punto de fusión
195-197ºC. Espectro de masa ISN, m/e 506,2
(M-1 calculado para
C_{25}H_{25}N_{5}O_{5}S_{1}: 506).
C_{23}H_{21}N_{5}O_{5}S_{1}: Calc.: C
59,16; H 4,96; N 13,80; S 6,32.
Encontrado: C 58,99; H 4,90; N 13,83; S
6,37.
b) En analogía con el ejemplo 1b), a partir de
la
4,6-dicloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-piridin-4-il)-pirimidina
y de la sal potásica de la
5-isopropilpiridil-2-sulfonamida
(preparación que se describe en la EP 799.209) se obtuvo
[6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-piridin-4-il-pirimidin-4-il]-amida
del ácido
5-isopropil-piridin-2-sulfónico
como un sólido cristalino pardo.
a) Una solución de 0,156 g de
[6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-amida
del ácido
5-isopropenil-piridin-2-sulfónico
en acetonitrilo (2 ml) se trató a RT con 0,025 ml de TiCl_{4} y
luego con 0,135 g de yoduro de sodio y después se agitó a RT durante
20 horas. Se incorporaron 0,1 ml adicionales de TiCl_{4}, la
mezcla se sometió a reflujo durante una hora y luego se agregaron
otros 0,1 ml más de TiCl_{4} y se continuó con el reflujo durante
3 horas para completar la reacción, de acuerdo con el análisis HPLC.
La mezcla de reacción se enfrió a RT, se concentró en un evaporador
rotatorio, el residuo se absorbió en AcOEt, el cual se lavó con
agua, se secó en NaSO_{4} y finalmente se separó in vacuo.
El residuo se purificó por cromatografía en capa fina preparativa,
con AcOEt/MeOH: 9/1 como sistema disolvente, para obtener la
[6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-piridin-4-il-pirimidin-4-il]-amida
del ácido
5-isopropenil-piridin-2-sulfónico
deseada como un sólido amarillo claro. Espectro de masa ISN, m/e
504,2 (M-1 calculado para
C_{25}H_{23}N_{5}O_{5}S_{1}: 504).
b) A una solución de la sal de potasio de
5-isopropil-piridin-2-sulfonamida
(síntesis que se describe en la EP 799.207) en agua (10 ml) se
agregaron 1,2 g de KMnO_{4} a RT y luego la mezcla se sometió a
reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfrió a RT, se acidificó
con HCl diluido y el producto se extrajo en AcOEt. La capa orgánica
se lavó con agua, se secó en Na_{2}SO_{4} y se concentró in
vacuo para obtener la amida del ácido
(5-(1-hidroxi-1-metil-etil))-piridin-2-sulfónico
como un aceite amarillo. Espectro de masa EI, m/e 216 (M
\hbox{calculado para: C _{8} H _{12} N _{2} O _{3} S:
216).}
c) Una solución de 0,1 g de la amida del ácido
(5-(1-hidroxi-1-metil-etil))-piridin-2-sulfónico
en CF_{3}CO_{2}H (2 ml) se sometió a reflujo durante 20 horas.
El solvente se eliminó in vacuo para obtener la amida del
ácido
5-isopropenil-piridin-2-sulfónico
como un sólido blanco, que estaba esencialmente puro. Espectro de
masa EI, m/e 198 (M calculado para: C_{8}H_{10}N_{2}O_{2}S:
198).
La sal de potasio correspondiente se preparó a
partir de la sulfonamida mediante el tratamiento con
t-butilato de potasio en MeOH.
d) En analogía con el ejemplo 1b), a partir del
4-[4,6-dicloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-1-óxido
(síntesis que se describe en la EP 799.209) y de la sal potásica de
la amida del ácido
5-isopropenil-piridin-2-sulfónico,
se obtuvo
[6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-amida
del ácido
5-isopropenil-piridin-2-sulfónico
como un sólido amarillo claro. Espectro de masa ISN, m/e 524,3
(M-1 calculado para C_{24}H_{20}N_{5}O_{5}S:
524).
e) En analogía con el ejemplo 1a), a partir de
la
[6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-amida
del ácido
5-isopropenil-piridin-2-sulfónico
y metóxido de sodio, se obtuvo
[6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-amida
del ácido
5-isopropenil-piridin-2-sulfónico
como un sólido amarillo claro. Espectro de masa ISN, m/e 520,2
(M-1 calculado para C_{25}H_{23}N_{5}O_{6}S:
520).
a) Una suspensión de 0,4 g de
[6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-amida
del ácido
5-metil-tiazol-2-sulfónico
en acetonitrilo (5 ml) se trató subsecuentemente con 1,12 ml de
trietilamina y 1.243 g de cloruro de
t-butildimetilsililo a RT. La mezcla se agitó
durante 5 minutos a RT, su pH se ajustó a neutro (mediante la
adición de trietilamina) y luego se calentó a reflujo durante 60
horas. La mezcla de reacción se enfrió a RT y se concentró en un
evaporador rotatorio. El residuo se absorbió en CH_{2}Cl_{2},
el cual se lavó posteriormente con ácido acético y agua. La capa
orgánica se secó en MgSO_{4}, y el disolvente se eliminó in
vacuo. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con
AcOEt/MeoH: 4/1 como el eluyente. Mediante la combinación de las
fracciones purificadas y la concentración in vacuo se obtuvo
la
[6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-piridin-4-il-pirimidin-4-il]-amida
del ácido
5-metil-tiazol-2-sulfónico
como un sólido beige cristalino. Espectro de masa ISN, m/e 484,2
[M-1 calculado para
C_{21}H_{19}N_{5}O_{5}S_{1}: 484).
b) 2,23 g de
5-metilen-tiazolidin-2-tiona
(preparación descrita en: Liebigs Ann. Chem., 1985,
58-64) se disolvieron en HCl acuoso al 36% (150
ml), se enfriaron a -20ºC y Cl_{2} se burbujeó a través de la
solución, durante 0,5 horas mientras se mantenía su temperatura por
debajo de -20ºC. Luego se incorporó éter (400 ml enfriados a -15ºC)
y después de agitar durante 5 minutos, las capas se separaron. La
capa orgánica se trató con NH_{3} líquido (200 ml) y la mezcla se
dejó calentar lentamente a RT. El disolvente se eliminó in
vacuo para obtener la amida del ácido
5-metil-tiazol-2-sulfónico
como un sólido blancuzco. Espectro de masa EI, m/e 178 (M calculado
para C_{4}H_{6}N_{2}O_{2}S_{2}: 178).
La sal potásica correspondiente se preparó a
partir de la sulfonamida mediante el tratamiento con
t-butilato de potasio en MeOH.
c) En analogía con el ejemplo 1b), a partir de
la sal potásica de la amida del ácido
5-metil-tiazol-2-sulfónico
y del
4-[4,6-dicloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-1-óxido
se obtuvo la
[6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-amida
del ácido
5-metil-tiazol-2-sulfónico
como un sólido amarillo claro. Espectro de masa ISN, m/e 504
(M-1 calculado para
C_{20}H_{16}ClN_{5}O_{5}S_{2}: 504).
d) En analogía con el ejemplo 1a), a partir de
la
[6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-amida
del ácido
5-metil-tiazol-2-sulfónico
y metóxido de sodio se obtuvo la
[6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-amida
del ácido
5-metil-tiazol-2-sulfónico
como un sólido amarillo claro. Espectro de masa ISN, m/e 500,1
(M-1 calculado para
C_{21}H_{19}ClN_{5}O_{6}S_{2}: 500).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A
Las tabletas que contienen los ingredientes que
siguen pueden producirse de un modo convencional:
| Ingredientes | mg por tableta |
| Compuesto de fórmula (I) | 10,0 - 100,0 |
| Lactosa | 125,0 |
| Almidón de maíz | 75,0 |
| Talco | 4,0 |
| Estearato de magnesio | 1,0 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B
Las cápsulas que contienen los ingredientes
siguientes pueden producirse de un modo convencional:
| Ingredientes | mg por cápsula |
| Compuesto de fórmula (I) | 25,0 |
| Lactosa | 150,0 |
| Almidón de maíz | 20,0 |
| Talco | 5,0 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C
Las soluciones de inyección pueden tener la
siguiente composición:
| Compuesto de fórmula (I) | 3,0 mg |
| Gelatina | 150,0 mg |
| Fenol | 4,7 mg |
| Agua para inyección | hasta 1,0 ml |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
D
500 mg del compuesto de fórmula (I) se suspenden
en 3,5 ml de Myglyol 812 y 0,08 g de alcohol bencílico. Esta
suspensión se emplea para llenar un recipiente que tiene una válvula
dosificadora. Se introducen 5,0 g de Freon 12 en el recipiente,
bajo presión a través de la válvula. El Freon se disuelve en la
mezcla de Myglyol-alcohol bencílico por agitación.
Este recipiente de atomización contiene alrededor de 100 dosis
simples que pueden administrarse en forma individual.
Claims (14)
1. Un compuesto de la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde:
- R^{1}
- es un residuo heterocíclico seleccionado entre piridilo y tiazolilo, donde el mencionado residuo heterocíclico puede sustituirse opcionalmente con alquilo C_{1}-C_{7} o alquenilo C_{1}-C_{7};
y las sales farmacéuticamente
aceptables del
mismo.
2. Un compuesto de conformidad con la
reivindicación 1, caracterizado porque R^{1} es piridilo,
opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1}-C_{7} o alquenilo
C_{1}-C_{7}.
3. Un compuesto de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1-2, en donde R^{1} es
piridilo, opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1}-C_{7}.
4. Un compuesto de conformidad con la
reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del
grupo que consiste de:
[6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-piridin-4-il-pirimidin-4-il]-amida
del ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico;
[6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-piridin-4-il-pirimidin-4-il]-amida
del ácido
5-isopropil-piridin-2-sulfónico;
[6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-piridin-4-il-pirimidin-4-il]-amida
del ácido
5-isopropenil-piridin-2-sulfónico;
y
[6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-piridin-4-il-pirimidin-4-il]-amida
del ácido
5-metil-tiazol-2-sulfónico.
5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1-2, es seleccionado del grupo
que consiste de:
[6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-piridin-4-il-pirimidin-4-il]-amida
del ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico;
[6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-piridin-4-il-pirimidin-4-il]-amida
del ácido
5-isopropil-piridin-2-sulfónico;
y
[6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-piridin-4-il-pirimidin-4-il]-amida
del ácido
5-isopropenil-piridin-2-sulfónico.
6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1-3, seleccionado del grupo que
consiste de:
[6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-piridin-4-il-pirimidin-4-il]-amida
del ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico;
y
[6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-piridin-4-il-pirimidin-4-il]-amida
del ácido
5-isopropil-piridin-2-sulfónico.
7. El compuesto de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1-3, que es:
[6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-piridin-4-il-pirimidin-4-il]-amida
del ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico.
8. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones
1-7 y un portador y/o adyuvante farmacéuticamente
aceptable.
9. Una composición farmacéutica de conformidad
con la reivindicación 8, que comprende de un modo adicional
cualquiera de los compuestos activos seleccionados entre: fármacos
antihipertensivos, antiarrítmicos, agentes anti angina;
antitrombóticos y agentes reductores de lípidos, así como también,
antioxidantes.
10. El uso de un compuesto como se define de
conformidad con cualquiera de las reivindicaciones
1-7, para la preparación de medicamentos que
contienen un compuesto de conformidad con cualesquiera de las
reivindicaciones 1-7, para el tratamiento o la
profilaxis de los trastornos que se asocian con el tono vascular
anormal y la disfunción endotelial.
11. Un compuesto de conformidad con cualquiera
de las reivindicaciones 1-7 para uso como un
medicamento.
12. Un proceso para la preparación de los
compuestos descritos en cualquiera de las reivindicaciones
1-7, cuyo proceso comprende:
a) hacer reaccionar la
4,6-dicloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(piridin-4-il)-pirimidina
con una sulfonamida apropiada de la fórmula general (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R^{1} es como se
define en la reivindicación
1,
en un solvente adecuado en presencia de una base
adecuada, a lo cual sigue otro tratamiento con metilato de sodio en
metanol, o
b) hacer reaccionar el
4-[4,6-dicloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-1-óxido
con una sulfonamida
apropiada de la fórmula general (II):
apropiada de la fórmula general (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R^{1} es como se
define en la reivindicación
1,
en un solvente adecuado, en presencia de una
base adecuada, a lo cual sigue otro tratamiento con metilato de
sodio en metanol y reducción de
piridina-N-óxido.
13. Los compuestos de la fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} es como se define
en la reivindicación
1.
\newpage
14. Los compuestos de la fórmula (V):
en donde R^{1} es como se define
en la reivindicación
1.
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|---|---|---|---|
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| EP99104306 | 1999-03-03 |
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| US20020184047A1 (en) * | 2001-04-03 | 2002-12-05 | Plotnick Michael A. | Universal ad queue |
| EP1454625A1 (en) * | 2003-03-06 | 2004-09-08 | Speedel Development AG | Pyridylsulfonamidyl-pyrimidines for the treatment of diabetic nephropathies |
| EP1595880A1 (en) * | 2004-05-13 | 2005-11-16 | Speedel Pharma AG | Crystalline forms of a pyridinyl-sulfonamide and their use as endothelin receptor antagonists |
| US20100160358A1 (en) * | 2005-09-12 | 2010-06-24 | Christoph Schumacher | Pyridylsulfonamidyl-Pyrimidines for the Prevention of Blood Vessel Graft Failure |
| US20100022568A1 (en) * | 2006-04-13 | 2010-01-28 | Actelion Pharmaceeuticals Ltd. | Endothelin receptor antagonists for early stage idiopathic pulmonary fibrosis |
| EP1938812A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-02 | Speedel Pharma AG | Pharmaceutical composition using aliskiren and avosentan |
| WO2010011868A2 (en) * | 2008-07-23 | 2010-01-28 | Auspex Pharmaceuticals | Pyridine sulfonamide modulators of endothelin-a-receptor |
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