BRPI0911681B1 - composto, composição farmacêutica, e, método para ativar a via de proteína quinase ativada por 5'-amp em uma célula in vitro - Google Patents

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Jiaxin Yu
Hui Hong
Ihab S. Darwish
Xiang Xu
Rajinder Singh
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Rigel Pharmaceuticals, Inc
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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, MÉTODOPARA ATIVAR AVIA DE PROTEÍNA QUINASE ATIVADA POR 5'-AMP EM UMA CÉLULA São expostos compostos carboxamida, assim como composições farmacêuticas e métodos de uso. Uma modalidade consiste em um composto tendo a estrutura, na qual Rl, R2, R3, R4, D, J, Z, T, p, q, w e x são como aqui descritos. Em certas modalidades, um composto aqui descrito ativa a via AMPK, e pode ser usado para o tratamento de distúrbios e condições relacionados ao metabolismo.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica o benefício das datas de depósito precedentes dos Pedidos de Patente Provisórios U.S. n° Serial 61/ 047. 399, depositado em 23 de abril de 2008; n° serial 61/ 048.997, depositado em 30 de abril de 2008; n° serial 61/ 054.035, depositado em 16 de maio de 2008; n° serial 61/054.934, depositado em 21 de maio de 2008; n° serial 61/058.854, depositado em 4 de junho de 2008; n° serial 61/ 078. 166, depositado em 3 de julho de 2008; n° serial 61/078. 180, depositado em 3 de julho de 2008; e n° serial 61/ 078. 209, depositado em 3 de julho de 2008, cada um dos quais é incorporado a este, a título referencial, em sua totalidade.
FUNDAMENTOS Campo
[002] Esta exposição refere-se, de um modo geral, a composições farmacêuticas e a métodos de uso de compostos e de composições contendo os mesmos. Esta invenção refere-se, de um modo mais particular, a certos compostos carboxamida e a composições farmacêuticas dos mesmos, e a métodos de tratamento e prevenção de distúrbios metabólicos, tais que diabetes tipo II, ateroesclerose e doença cardiovascular usando certos compostos carboxamida.
Fundamentos Técnicos
[003] Adiponectina é um hormônio de proteína exclusivamente expressado e secretado a partir do tecido adiposo e é a proteína específica- adiposa mais abundante. Adiponectina tem sido implicado na modulação de glicose e no metabolismo de lipídeo em tecidos sensíveis a insulina. Níveis de adiponectina circulantes diminuídos foram demonstrados em alguns estados resistentes a insulina tais que a obesidade e diabetes melitus tipo 2 e também em pacientes com doença arterial coronária, ateroesclerose e hipertensão. Os níveis de adiponectina estão positivamente correlacionados com a sensibilidade a insulina, níveis de HDL (lipoproteína de alta densidade) e descarte de glicose estimulado por insulina e inversamente correlacionado com a adiposidade e os níveis de glicose, insulina e triglicerídeos. As drogas tiazolidinadiona, que aumentam a sensibilidade à insulina através da ativação do receptor y ativado pelo proliferador de peroxissoma, aumentam a produção de adiponectina endógeno em seres humanos.
[004] Adiponectina liga os seus receptores no fígado e no músculo esquelético e, deste modo, ativa a via da proteína quinase ativada por 5'- AMP (AMPK). Os receptores de adiponectina 1 e 2 são proteínas ligadas por membrana, encontradas no músculo esquelético e no tecido do fígado. Sendo uma enzima de múltiplos substratos, o AMPK regula uma variedade de processos metabólicos, tais que o transporte de glicose, a glicólise e o metabolismo de lipídeos. Ele age como um sensor da homeostase da energia celular e é ativado em reposta a certos hormônios e à contração muscular, assim como a sinais de estresse metabólico intracelular, tais que o exercício, a isquemia, a hipoxia e a privação de nutrientes. Uma vez ativado, o AMKP liga as vias metabólicas (tais que a oxidação de ácido graxo e a glicólise) e desliga as vias de consumo de ATP (tais que a lipogênese). Adiponectina melhora a sensibilidade à insulina através da estimulação da absorção de glicose em adipócitos e no músculo através do aumento da oxidação de ácido graxo no fígado e no músculo, resultando em níveis de circulação de ácido graxo reduzidos e em conteúdos de triglicerídeo intracelular reduzidos. Além disso, a adiponectina diminui a concentração de glicogênio através da redução da atividade de glicogênio sintase. A adiponectina também desempenha uma função protetora contra a inflamação e a ateroesclerose. Ela suprime a expressão de moléculas de adesão em células endoteliais vasculares e a produção de citoquina a partir de macrófagos, deste modo inibindo os processos inflamatórios que ocorrem durante as fases precoces da ateroesclerose.
SUMÁRIO
[005] O que é necessário são compostos, composições farmacêuticas e métodos de usá-los para o tratamento de estados de doença associados com os níveis de adiponectina circulantes, tais que diabetes tipo II ateroesclerose e doença cardiovascular.
[006] São aqui expostos compostos tendo a fórmula estrutural (I),
Figure img0001
e os sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-drogas e N- óxidos dos mesmos (e solvatos e hidratos dos mesmos), em que R1, R2, R3, R4, J, Z, T, p, q, w e x são como aqui descritos.
[007] São aqui também expostas composições farmacêuticas. Exemplos de tais composições incluem aquelas tendo pelo menos um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável; e um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga ou N- óxido (ou solvato ou hidrato) tal como aqui descrito.
[008] Um outro aspecto da presente exposição inclui os métodos para modular o metabolismo em pacientes. Deste modo, são também expostos métodos para o tratamento de distúrbios metabólicos usando os compostos e as composições farmacêuticas presentemente expostos.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[009] Um aspecto da exposição provê os compostos tendo a fórmula estrutural (I):
Figure img0002
e os sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-drogas e N- óxidos dos mesmos (e solvatos e hidratos da mesma), em que: o sistema de anel “B” é -(arila ou heteroarila)-; o sistema de anel “C” é um anel azacicloalquila, no qual: D é C, CH, CR4, ou N, Z é CH, CR4 ou N, contanto que pelo menos um de D e Z seja N,e a ligação entre Deo carbono na posição denotada por “b” é uma ligação simples ou uma ligação dupla; J é -O-, -N(R38)-C(O)-, -C(O)- ou ausente, contanto que: (a) quando J for -O- ou -N(R38)-C(O)-, D seja CH ou CR4, Z seja N, J ligue os sistemas de anel “B” e “C”, a linha pontilhada que conecta o sistema de anel “B” ao carbono denotado por “b” no sistema e anel “C” esteja ausente, e a ligação entre D e o átomo de carbono na posição denotada por “b seja uma ligação simples, (b) quando J for - C(O)-, J ligue os sistemas de anel “B” e “C”, a linha pontilhada que conecta o anel “B” ao carbono denotado por “b” no sistema de anel “C” esteja ausente, e a ligação entre D e o átomo de carbono na posição denotada por “b” seja uma ligação simples, (c) quando J estiver ausente, a linha pontilhada que conecta o sistema de anel “B” ao carbono denotado por “b” no sistema de anel “C” significa que os sistemas de anel “B” e “C” são fundidos através da ligação que conecta D e o átomo de carbono denotado por “b” no sistema de anel “C”, e (d) quando J for -O-, o sistema de anel denotado por “B” é um outro diferente de fenila, ou seja, o composto não possui a fórmula:
Figure img0003
R1 é H, -(alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C1-C4) ou -C(O)O- '-e -Hca,-Cak-N (R9)-G- R22 ou -(alquila C2-C8)-N(R9) - ou dois carbonos (por exemplo, não adjacentes de (alquila R1 (alquila C1-C4), e R2 R24, nos quais um C2-C8) são opcionalmente substituídos por -O-, -S- ou -N(R9)- e R24 é -R23, - G-R23 ou -C(O)O-(alquila Ci-C6), contanto que dois átomos de carbono consecutivos de (alquila C2-C8) não sejam substituídos por -O-, ou R1 e R2 junto com o nitrogênio, ao qual eles estão ligados, são unidos para formar -Hca; cada R3 é independentemente selecionado a partir de -(alquila CI-CÓ), -(haloalquila CI-CÔ), (alquila Co-Cój-Ar, -(alquila Co-Cój-Het,-(alquila C0-C6)-Cak, -(alquila C0-C6)-Hca,-(alquila C0-C6)-L-R7, NR8R9, -(alquila Co-C6)-OR10, -(alquila Co-C6)-C(0)R10, S(0)O-2R10> -halogênio, -NO2 e -CN; w é 0, 1, 2, 3 ou 4; cada R4 é independentemente selecionado a CrC6), -(haloalquila Ci-C6), -(alquila C0-C6)-Ar, -(alquila C0-C6)-Het,- (alquila C0-C6)-Cak, -(alquila C0-C6)-Hca,-(alquila C0-C6)-L-R7, -(alquila Co- C6)-NR8R9, -(alquila Co-Côj-OR10, -(alquila C0-C6)-C(O)R10, -(alquila Co-C6)- S(0)o-2 R10, -halogênio, -NO2 e -CN, e dois R4 no mesmo carbono são opcionalmente combinados para formar oxo; péO, 1,2, 3 ou 4; q é 0 1, 2, 3 ou 4, contanto que a soma de p e q seja 1, 2, 3 ou -(alquila CO-CÔ)- -(alquila CQ-CÓ)- partir de -(alquila 4; x é 0 ou um inteiro < p + q, em que quando D ou Z for CR4, o R4 de D ou Z é um de x grupos R4 no sistema de anel “C”; T é -(alquila C0-C6)-L-R7, -(alquila C0-C6)-NR8R9, -(alquila CO-C6)-OR10,-(alquila C0-C6)-C(O)R10, -(alquila C0-C6)-S(0)o.2R10 ou
Figure img0004
na qual: Q é -S(O)2-, L, ou (alquila C0-C3)-, na qual cada átomo de carbono de -(alquila C0-C3)- é opcionalmente e independentemente substituído por um ou dois R16; 0 anel denotado por 44 A” é heteroarila, aiila, cicloalquila ou heterocicloalquila; cada R5 é independentemente selecionado a partir de -(alquila CI-CÓ), -(haloalquila CI-CÓ),-(alquila Co-Có)-Ar, -(alquila Co-Có)-Het,- (alquila C0-C6)-Cak, -(alquila C0-C6)-Hca,-(alquila C0-C6)-L-R7, -(alquila Co- CÓ)-NR8R9,-(alquila Co-C6)-OR10, -(alquila C0-C6)-C(O)R10, -(alquila C0-C6)- S(0)O-2R10,-halogênio, -NO2 e -CN; e y é 0, 1, 2, 3 ou 4; na qual, cada L é independentemente selecionado a partir de -NR9C(O)O-, -OC(O)NR9-, -NR9C(S)O-, -OC(S)NR9-, -NR9C(S)-NR9-, -NR9C(S)S-, -SC(S)NR9-, -NR9C(S)-, -C(S)NR9-, -SC(O)NR9, -NR9C(S)-, - S(0)o-2-, -C(O)O, -OC(O)-, -C(S)O-, -OC(S)-, -C(O)S-, -SC(O)-, -C(S)S-, - SC(S), -OC(O)O-, -SC(O)O-, -OC(O)S-, -SC(S)O-, -OC(S)S-, NR9C(NR2)NR9-, NR9SO2-, -SO2NR9- e -NR9SO2NR9-, cada um de R6, R7, R8 e R10 é independentemente selecionado a partir de H, -(alquila Ci-C6),(haloalquila Ci-C6), -(alquila C0-C6)-Ar, - (alquila C0-C6)-Het,-(alquila C0-C6)-Cak, -(alquila C0-C6)-Hca,-(alquila Co- C6)-L-(alquila Co-C6), -(alquila C0-C6)-NR9-(alquila Co-C6)’ -(alquila Co-C6)- O-(alquila Co-G)'-(alquila Co-C6)-C(0)-(alquila Co-GO, -(alquila Co-G)- S(0)o-2- (alquila CO-CÓ), cada R9é independentemente selecionado a partir de -H, -(alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C1-C4) e -C(O)O-(alquila C1-C4); cada G é independentemente - S(O>2-, L, ou -(alquila C0-C3)-’ no qual cada carbono de (alquila C0-C3) é opcionalmente e independentemente substituído por um ou dois R , cada R16 é independentemente selecionado a partir de -(alquila Ci-C6), -(haloalquila Ci-C6), -(alquila C0-C6)-Ar, -(alquila C0-C6)-Het,- (alquila C0-C6)-Cak, -(alquila C0-C6)-Hca,-(alquila C0-C6)-L-R7, -(alquila Gr CÓ)-NR8R9, -(alquila C0-C6)-OR10, -(alquila C0-C6)-C(O)R10, -(alquila C0-C6)- S(0)o-2 R10, -halogênio, -NO2 e -CN, ou dois R16 no mesmo carbono são combinados para formar oxo, R38 é independentemente selecionado a partir de -H, (-alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C1-C4) e -C(O)O-(alquila C1-C4), R22 e R23 são cada qual independentemente Ar ou Het, cada Ar é arila opcionalmente substituído, cada Het é heteroarila opcionalmente substituído, cada Cak é cicloalquila opcionalmente substituído, cada Hca é heterocicloalquila opcionalmente substituído, e cada alquila é opcionalmente substituído.
[0010] Em certas modalidades dos compostos presentemente expostos da fórmula estrutural (I), J é -O- ou -N(R38)-C(O)- e D é CH ou C- substituído por um dos grupos x R4. Em outras modalidades dos compostos presentemente expostos da fórmula estrutural (I), J é -C(O)-. Em certas tais modalidades, D é N.
[0011] Em certas modalidades dos compostos presentemente expostos da fórmula estrutural (I), ZéNeDéC, CHéC - substituído por um dos grupos X R4. Em outras modalidades, D é N e Z é CH ou C- substituído por um dos grupos x R4. Em outras modalidades, D é N e Z é N.
[0012] Em certas modalidades dos compostos presentemente expostos da fórmula estrutural (I), R38 é -H. Em outras modalidades, R38 é (alquila Ci- C4), por exemplo, metila, etila ou propila. Em outras modalidades, R38 é - C(O)-(alquila C1-C4), por exemplo, acetila. Em ainda outras modalidades, R38 é -C(O)-O-(alquila C1-C4), por exemplo - (O)-O-t-butila. Em certas modalidades, nenhum alquila de R38 é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila.
[0013] Em certas modalidades dos compostos presentemente expostos da fórmula estrutural (I), como acima descrito, o sistema de anel “B” não está fundido ao sistema de anel “C na posição denotada por b”, de um modo tal que os compostos possuem a fórmula estrutural (II):
Figure img0005
[0014] Em outras modalidades, o sistema de anel “B” é fundido ao sistema de anel “C” na posição denotada por “b”; por exemplo, os compostos possuem a fórmula estrutural (III):
Figure img0006
[0015] Em certas modalidades dos compostos presentemente expostos da formula (I) estrutural, “b” representa
Figure img0007
na qual o anel benzo é ligado ou fundido ao sistema de anel “C” e a linha pontilhada não é uma ligação, mas indica simplesmente que o anel benzo é fundido ao sistema de anel “C”, ou não. Exemplos de tais compostos, em que o sistema de anel “B” não está fundido ao sistema de anel “C” são representados pela fórmula:
Figure img0008
[0016] Em certas modalidades, J é -O-, Z é N e D é CH ou C- substituído por um de x R4.
[0017] Em outras modalidades dos compostos presentemente expostos da fórmula (I), “B” representa
Figure img0009
na qual o anel benzo está ligado ou fundido ao sistema de anel “C” e a linha pontilhada não é uma ligação, mas simplesmente indica que o anel benzo está fundido ao sistema de anel “C”, ou não. Exemplos de tais compostos, em que o sistema de anel “B” não está fundido ao sistema de anel “C” são representados pela fórmula:
Figure img0010
[0018] Em certas modalidades, J é -O-, Z é N e D é CH ou C- substituído por um de x R4.
[0019] Em outras modalidades dos compostos presentemente expostos da fórmula estrutural (I), “B” representa
Figure img0011
na qual o anel pirido é ligado ou fundido ao sistema de anel “C” e a linha pontilhada não é uma ligação, mas simplesmente indica que o anel pirido está fundido ao sistema de anel “C” ou não. Exemplos de tais compostos, em que o sistema de anel “B não está fundido ao sistema de anel “C” são representados pela fórmula:
Figure img0012
[0020] Em certas tais modalidades, J é -O-, Z é N e D é CH ou C- substituído por um de x R4. As ligações flutuantes indicam a ligação em qualquer carbono do sistema de anel imidazo[l,2-a]piridina. Em algumas modalidades, por exemplo, a porção J está no anel piridina do sistema de anel imidazo [1,2-a] piridina, e a porção carboxamida (isto é, - C(O)-NR1R2) está no anel imidazo do sistema de anel imidazo [l,2-a]piridina, e quaisquer grupos R3 podem estar em qualquer sistema de anel imidazo [l,2-a]piridina.
[0021] Em outras modalidades dos compostos presentemente expostos da fórmula estrutural (I), “B” representa
Figure img0013
na qual o anel pirazina está ligado ou fundido ao sistema de anel “C” e a linha pontilhada não é uma ligação, mas indica simplesmente que o anel pirazina está fundido ao sistema de anel “C” ou não. Exemplos de tais compostos, em que o sistema de anel “B” não está fundido ao sistema de anel “C” são representados pela fórmula:
Figure img0014
[0022] Em certas tais modalidades, J é -O-, Z é N e D é CH ou C- substituído por um de x R4.
[0023] Em outras modalidades dos sistemas presentemente expostos da fórmula estrutural (I), “B” representa
Figure img0015
e não está fundido ao sistema de anel “C”, um de E1 e E2 é N e o outro é CH, C substituído por R3, C substituído por -J-(sistema de anel “C”), ou C é substituído por -C(O)-NR1R2), w é 0 ou 1. Em certas tais modalidades, J é -O-, Z é N e D é CH ou C- substituído por um de x R4.
[0024] Em outras modalidades dos compostos presentemente expostos da fórmula estrutural (I), o sistema de anel “B” é
Figure img0016
e não está fundido ao sistema de anel “C”. Em tais modalidades, J é outro que O. Em certas tais modalidades, J é - C(O)-, Z é N, CH ou C- substituído por um de x R4 e D é N. Em outras tais modalidades, J é -N(R38)-C(O)-, Z é N e D é CH ou C- substituído por um de x R4.
[0025] Em certas modalidades de acordo com as fórmulas estruturais (I) -(III), a soma de p e q é 2 ou 3. Por exemplo, em uma modalidade, a soma de p e q é 2 (por exemplo, péleqél). Em uma outra modalidade, a soma de p e q é 3 (por exemplo, p é 1 e q é 2).
[0026] Em outras modalidades dos compostos presentemente expostos da fórmula estrutural (I), o sistema de anel “B” é fenila e é fundido ao sistema de anel “C” (isto é, J está ausente), ZéN, DéC, qé2epél,de um modo tal que o composto possua a fórmula estrutural (IV):
Figure img0017
[0027] Em certas modalidades dos compostos presentemente expostos das fórmulas estruturais (I) -(IV), T é:
Figure img0018
[0028] Em tais modalidades, Q é -S(O)2, L é -(alquila C0-C3)-, a qual cada carbono de (alquila C0-C3) é opcionalmente e independentemente substituído por um ou dois R16, no qual cada R16 é independentemente selecionado a partir de -(alquila CI-CÓ),-(haloalquila CI-CÓ),-(alquila CO-CÓ)- Ar, -(alquila C0-C6)-Het,-(alquila C0-C6)-Cak, -(alquila C0-C6)-Hca,-(alquila CO-C6)-L-R7, -(alquila C0-C6)-NR8R9, -(alquila C0-CÓ)-OR10, -(alquila Co-C6)- C(O)R10, -(alquila Co-C6)-S(0)o-2 R10, -halogênio, -NO2 e -CN, e opcionalmente dois de R16 no mesmo carbono são combinados para formar oxo. Em certas modalidades, cada R16 é independentemente selecionado a partir de -(alquila Ci-C6), -(haloalquila Ci-C6) (por exemplo, difluorometila, trifluorometila, e os similares), -(alquila Co-C6)-L-R7, -(alquila Co-C6)-NR R , -(alquila C0-C6)-OR10, -(alquila C0-CÓ)-C(O)R10, -(alquila C0-CÓ)-S(O)0-2 R10, - halogênio, -NO2 e -CN, e opcionalmente dois de R16 no mesmo carbono são combinados para formar um oxo, no qual cada R7, R8 e R e independentemente selecionado a partir de H, -(alquila G-G) (haloalquila CI-CÓ),-(alquila Co-Có)-L-(alquila C0-C0),-(alquila Co-C6)-NR9-(alquila Co- CÓ), -(alquila C0-C6)-O-(alquila Co-C6), -(alquila C0-C6)-C(O)-(alquila Co-C6), -(alquila C0-C6)-S(O)0-2-(alquila C0-C0), e nos quais nenhum alquila ou haloalquila é substituído por um grupo contendo arda, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Por exemplo, em compostos particulares, cada R e - (alquila C1-C3), -(haloalquila C1-C3), -(alquila C0-C3)-L-R7, -(alquila C0-C3)- NR8R9, -(alquila C0-C3)-OR10,-(alquila C0-C3)-C(O)R10, -(alquila C0-C3)- S(0)O.2R10,-halogênio, NO2 e -CN, e dois R16 no mesmo carbono são opcionalmente combinados para formar um oxo, no qual cada R7, R8 e R é independentemente selecionado a partir de H, -(alquila Ci-C2), -(haloalquila Ci-C2), -(alquila C0-C2)-L-(alquila Co-C2), -(alquila C0-C2)-NR9-(alquila Co- C2), -(alquila C0-C2)-O-(alquila C0-C2), -(alquila C0-C2)-C(O)-(alquila Co-C2) e -(alquila C0-C2)- S(O)0.2-(alquila Co-C2), no qual nenhum alquila ou haloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em certas modalidades, Q possui, no máximo, um R16 ou oxo substituído sobre o mesmo. Q pode ser, por exemplo, -(alquila C0-C3) não-substituído. Em outras modalidades, Q é (alquila C1-C3) tendo como sua única substituição um grupo oxo único. Por exemplo, em certas modalidades, Q é -CH2-; uma ligação simples; -S(O)2-; -C(O)-; ou -CH(CH3)-.
[0029] Em certas modalidades dos compostos das fórmulas estruturais (I)-(IV), a porção
Figure img0019
por exemplo, p-(trifluorometil) fenila. Em ainda outras modalidades, a porção
Figure img0020
em uma tal modalidade, Q é uma ligação simples.
[0030] O número de substituintes no anel fenila denotado por “A”, y, é 0, 1, 2, 3 ou 4. Por exemplo, em algumas modalidades dos compostos presentemente expostos das fórmulas estruturais (I)-(IV), y é 0, 1, 2 ou 3, tal que 1. Em uma modalidade, y não é zero e pelo menos um R5 é halo, ciano, - (haloalquila C1-C4), -O-(haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O-(alquila Ci- C4), -C(O)-(alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), -C(O)N(alquila C0-C4) (alquila C0-C4), NO2 ou -C(O)Hca, em que o Hca contém um átomo de nitrogênio no anel, através do qual ele está ligado a -C(O)-, e em que nenhum alquila, haloalquila ou heteroalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila.
[0031] Em certas modalidades dos compostos presentemente expostos das fórmulas estruturais (I)-(V), cada R5 é independentemente selecionado a partir de -(alquila CI-CÓ), -(haloalquila Ci-Cé) (por exemplo, difluorometila, trifluorometila e os similares), -(alquila Co-C6)-L-R7, -(alquila CO-CÓ)-NR R , -(alquila C0-C6)-OR10,-(alquila C0-C6)-C(O)R10, -(alquila C0-C6)-S(0)o-2R10, -halogênio, NO2 e -CN, nos quais cada R7, R8 e R10 é independentemente selecionado a partir de H, -(alquila CI-CÔ), -(haloalquila CI-CÓ) (por exemplo, difluorometila, trifluorometila, e os similares) -(alquila C0-C6) - L-(alquila Co- C6), -(alquila C0-C6)-NR9-(alquila Co-C6), -(alquilao-6)-0-(alquila Co-C6),- (alquila C0-C6)-C(O)-(alquila C0-C6) e -(alquila C0-C6)-S(O)0-2-(alquila Co- C6), e nos quais nenhum alquila ou haloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Por exemplo, em uma modalidade, cada R5 é -(alquila G-C3), -(haloalquila Q-C3), -(alquila CO-C3)-L-R7,-(alquila C0-C3)-NR8R9, -(alquila C0-C3)-OR10,-(alquila C0-C3)- C(O)R10, -(alquila C0-C3)-S(0)o-2R10, -halogênio, NO2 e -CN, nos quais cada R7, R8 e R10 é independentemente selecionado a partir de H, -(alquila C1-C2), - (haloalquila Ci-C2), -(alquila C0-C2)- L-(alquila C0-C2), -(alquila C0-C2)-NR9- (alquila Co-C2), -(alquila Co-C2)-0-(alquila Co-C2), -(alquila C0-C2)-C(O)- (alquila C0-C2) e -(alquila Co-C2)-S(0)o-2-(alquila C0-C2) e nos quais nenhum alquila ou haloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroaiila, cicloalquila ou heterocicloalquila.
[0032] Em uma modalidade dos compostos das fórmulas estru (I)-(IV), y é 0.
[0033] Nos compostos presentemente expostos das fórmulas estruturais (I)-(IV), o sistema de anel denotado por “A” é heteroarila, arila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Por exemplo, em uma modalidade, o sistema de anel denotado por “A” é arila ou heteroarila. O sistema de anel denotado por “A” pode ser, por exemplo, arila ou heteroarila monocíclico. Em uma modalidade, quando o sistema de anel “A é arila, Q é -(alquila C0-C3) opcionalmente substituído por oxo, e opcionalmente substituído por um ou mais R16. Por exemplo, Q pode ser -(alquila C1-C3)- tendo como sua única substituição um único oco, ou -(alquila C1-C3)- não-substituído. Por exemplo, em certas modalidades, Q é -CH2-; uma ligação simples; -S(O)2; C(O)-; ou - CH)CH3-.
[0034] Por exemplo, em certas modalidades dos compostos presentemente expostos das fórmulas estruturais (I)-(IV), os sistema de anel denotado por “A” é fenila. Em uma modalidade, y é 1 e R5 é selecionado a partir do grupo que consiste de halo, ciano-(haloalquila C1-C4), -O- (haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O-(alquila C1-C4), -C(O)-(alquila Co- C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), -C(O)N(alquila C0-C4(alquila C0-C4), NO2 e - C(O)-Hca, nos quais o Hca contém um átomo de nitrogênio no anel, através do qual ele está ligado ao -C(O)-, e no qual nenhum (alquila Co-C4) ou (alquila C1-C4) é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. R5 pode ser, por exemplo, -Cl, -F, ciano, - C(O)CH3, -C(O)OH, -C (O)NH2, trifluorometila, difluorometila, difluorometoxi ou trifluorometoxi.
[0035] Em ainda uma outra modalidade, a porção
Figure img0021
é 3,4- dialofenila.
[0036] Em ainda uma outra modalidade dos compostos presentemente expostos das fórmulas estruturais (I)-(IV), o sistema de anel denotado por “A” é heteroarila. Por exemplo, em certas modalidades, o sistema de anel denotado por “A” é piridila, tienila ou furanila. Em uma modalidade, quando o sistema de anel “A é heteroarila, Q é -(alquila C0-C3)- opcionalmente substituído por oxo, e opcionalmente substituído pior um ou mais R16. Por exemplo, Q pode ser uma (alquila C) tendo como sua única substituição um único oxo, ou -(alquila C0-C3)- não-substituído. Em certas modalidades, Q é - CH2; uma ligação [única; -S(O)2-; -C(O)-; ou -CH(CH3)-.
[0037] Em certas modalidades (por exemplo, quando 0 sistema de anel “B” é fenila e é fundido ao sistema de anel “C”, J está ausente, Z é N, D é carbono, qé2epél), T não é -C(O)O-(alquila CO-CÔ).
[0038] Em certas modalidades (por exemplo, quando o sistema de anel “B” é fenila e é fundido ao sistema de anel “C”, J está ausente, Z é N, D é carbono, q é 2 ep é 1), T não é -CH2C(O)OH; -NH-CH2-C(O)OH; -O- CH2C(O)OH; -CH2-CH2-C(O)OH; CH =CH-C(O)OH; -N(C(O)CH3-CH2- C(O)OH; =CH-C(O)OH ou =CH-CH2-CH2-C(O)OH.
[0039] Em uma modalidade dos compostos presentemente expostos, 0 composto possui a fórmula estrutural (V):
Figure img0022
na qual n é 1, 2, 3 ou 4, e todas as outras variáveis são definidas como acima descrito com referência às fórmulas estruturais (I)-(IV).
[0040] Em uma modalidade dos compostos presentemente expostos, o composto possui a fórmula estrutural (VI):
Figure img0023
na qual, n é 1, 2, 3 ou 4, e toda as outras variáveis como a cima definido como acima descrito com referência às fórmulas estruturais (I)-(IV).
[0041] Em uma modalidade dos compostos presentemente expostos, os compostos possui a fórmula estrutural (VII):
Figure img0024
na qual n é 1, 2, 3 ou 4, e todas as outras variáveis são definidas como acima descrito com relação às fórmulas estruturais (I)-(IV).
[0042] Em uma modalidade dos compostos presentemente expostos, o composto possui a fórmula estrutural (VIII):
Figure img0025
na qual n é 1, 2, 3 ou 4, e todas as outras variáveis são definidas como acima descrito com referência às fórmulas estruturais (I)-(IV).
[0043] Em uma modalidade dos compostos presentemente expostos, o composto possui a fórmula estrutural (IX):
Figure img0026
na qual n é 1, 2, 3 ou 4, e todas as outras variáveis são definidas como acima descrito com referência às fórmula estruturais (I)-(IV).
[0044] Na modalidade dos compostos presentemente expostos, o composto possui a fórmula estrutural (X):
Figure img0027
na qual n é 1, 2, 3 ou 4, e todas as outras variáveis são definidas como acima descrito, com referência às fórmulas estruturais (I) - (IV).
[0045] Em uma modalidade dos compostos presentemente expostos, o composto possui a fórmula estrutural (XI):
Figure img0028
na qual n é 1, 2, 3 ou 4, e todas as outras variáveis são definidas como acima descrito com referência às fórmulas estruturais (I)-(IV).
[0046] Em uma modalidade dos compostos presentemente expostos, o composto possui a fórmula estrutural (XII):
Figure img0029
na qual n é 1, 2, 3 ou e todas as outras variáveis são definidas como acima descrito com referência às fórmulas estruturais (I) -(IV).
[0047] Em uma modalidade dos compostos presentemente expostos, o composto possui a fórmula estrutural (XIII):
Figure img0030
na qual n é 1, 2, 3 ou 4, e todas as outras variáveis são definidas como acima descrito com referência às fórmulas estruturais (I)-(IV).
[0048] Em uma modalidade dos compostos presentemente expostos, o composto possui a fórmula estrutural (XIV):
Figure img0031
na qual n é 1, 2, 3 ou 4, e todas as outras variáveis são definidas, como acima descrito, com referência às fórmulas estruturais (I)-(IV).
[0049] Em uma modalidade dos compostos presentemente expostos, o composto possui a fórmula estrutural (XV):
Figure img0032
na qual, n é 1, 2, 3 ou 4, w é 0 ou 1, e todas as outras variáveis são definidas, como acima descrito, com referência às fórmulas estruturais (I)- (IV). Por exemplo, em uma modalidade, E1 é N e E2 é -CH- ou -CR3-. Em ainda uma outra modalidade, E1 é - CH- ou -CR3- e E2 é N.
[0050] Em uma modalidade dos compostos presentemente expostos, o composto possui a fórmula estrutural (XVI):
Figure img0033
na qual, n é 1, 2, 3 ou 4, w é 0 ou 1, e todas as outras variáveis são definidas, como acima descrito, com referência às fórmulas estruturais (I)- (IV). Quando w é 0, a posição do anel mostrada ocupada por R3 contém um átomo de hidrogênio.
[0051 ] Em uma modalidade dos compostos presentemente expostos, o composto possui a fórmula estrutural (XVII):
Figure img0034
na qual, n é 1, 2, 3, ou 4, w é 0 ou 1, e todas as outras variáveis são definidas, como acima descrito, com referência às fórmulas estruturais (I)- (IV). Quando w é 0, a posição do anel mostrada ocupada por R3 contém um átomo de hidrogênio.
[0052] Em certas modalidades dos compostos expostos com referência às fórmulas estruturais (V) -(XVII), n é 1 ou 2. Por exemplo, em uma modalidade, n é 2. Em uma outra modalidade, n é 1.
[0053] Por exemplo, em uma modalidade dos compostos presentemente expostos, o composto possui a fórmula estrutural (XVIII):
Figure img0035
na qual, todas as variáveis são definidas como acima descrito com referência às fórmulas estruturais (I)-(IV).
[0054] Em uma outra modalidade dos compostos presentemente expostos, o composto possui a fórmula estrutural (XIX):
Figure img0036
na qual, todas as variáveis são definidas, como acima descrito, com referência às fórmulas estruturais (I)-(IV).
[0055] Em uma outra modalidade dos compostos presentemente expostos, o composto possui a fórmula estrutural (XX):
Figure img0037
na qual, todas as variáveis são definidas, como acima descrito, com referência às fórmulas estruturais (I)-(IV).
[0056] Em uma outra modalidade dos compostos presentemente expostos, o composto possui a fórmula estrutural (XXI):
Figure img0038
na qual, todas as variáveis são definidas, como acima descrito, com referência às fórmulas estruturais (I) -(IV).
[0057] Em uma outra modalidade dos compostos presentemente expostos, o composto possui a fórmula estrutural (XXII):
Figure img0039
na qual, todas as variáveis são definidas, como acima descrito, com referência às fórmulas estruturais (I)-(IV).
[0058] Em uma outra modalidade dos compostos presentemente expostos, o composto possui a fórmula estrutural (XXIII):
Figure img0040
na qual, todas as variáveis são definidas, como acima descrito, com referência às fórmulas estruturais (I)-(IV).
[0059] Em uma outra modalidade dos compostos presentemente expostos, o composto possui a fórmula estrutural (XXIV):
Figure img0041
na qual, todas as variáveis são definidas, como acima descrito, com referência às fórmulas estruturais (I) -(IV).
[0060] Em uma outra modalidade dos compostos presentemente expostos, o composto possui a fórmula estrutural (XXV):
Figure img0042
na qual, todas as variáveis são definidas, como acima descrito, com referência às fórmulas estruturais (I) -(IV).
[0061] Em uma outra modalidade dos compostos presentemente expostos, o composto possui a fórmula estrutural (XXVI):
Figure img0043
na qual, todas as variáveis são definidas, como acima descrito, com referência às fórmulas estruturais (I) -(IV).
[0062] Em uma outra modalidade dos compostos presentemente expostos, o composto possui a fórmula estrutural (XXVII):
Figure img0044
na qual, todas as variáveis são definidas, como acima descrito, com referência às fórmulas estruturais (I) -(IV).
[0063] Em uma outra modalidade dos compostos presentemente expostos, o composto possui a fórmula estrutural (XXVIII):
Figure img0045
na qual, w é 0 ou 1, e todas as outras variáveis são definidas, como acima descrito, com referência às fórmulas estruturais (I) -(IV). Quando w é 0, a posição do anel mostrada ocupara por R3 contém um átomo de hidrogênio. Em uma modalidade, E1 é -CH- ou -CR3- e E2 é N. Em uma outra modalidade, E1 é N e E2 é -CH- ou -CR3-.
[0064] Em uma outra modalidade dos compostos presentemente expostos, o composto possui a fórmula estrutural (XXIX):
Figure img0046
na qual, w é 0 ou 1, e todas as outras variáveis são definidas, como acima descrito, com referência ás fórmula s estruturais (I) -(IV). Quando w é 0, a posição do anel mostrada ocupada por R3 contém um átomo de hidrogênio.
[0065] Em uma outra modalidade dos compostos presentemente expostos, o composto possui a fórmula estrutural (XXX):
Figure img0047
na qual, w é 0 ou 1, e todas as outras variáveis são definidas, como acima descrito, com referência ás fórmulas estruturais (I) -(IV). Quando w é 0, a posição do anel mostrada ocupada por R3 contém um átomo de hidrogênio.
[0066] Em uma outra modalidade dos compostos presentemente expostos, o composto possui a fórmula estrutural (XXXI):
Figure img0048
na qual, todas as outras variáveis são definidas, como acima descrito, com referência às fórmulas estruturais (I) -(IV). Em uma tal modalidade, J é -C(O)-, Z é CH ou C substituído por um de x R4 e D é N. Em ainda uma outra tal modalidade, J é -C(O)-, Z é N e D é N. Em ainda uma outra tal modalidade, J é -N (R38)-C(O)-(por exemplo, -NH- C(O)-), Z é N e D é CH ou C substituído por um de x R4.
[0067] Em uma outra modalidade dos compostos presentemente expostos, o composto possui a fórmula estrutural (XXXII):
Figure img0049
na qual, todas as outras variáveis são definidas, como acima descrito, com referência às fórmulas estruturais (I) -(IV). Em uma tal modalidade, J é -C(O)-, Z é CH ou C substituído por um de x R4 e D é N. Em ainda uma outra tal modalidade, J é -C(O)-, Z é N e D é N. Em ainda uma outra tal modalidade, J é -N (R38)-C(O)-(por exemplo, -NH- C(O)-), Z é N e D é CH ou C substituído por um de x R4.
[0068] Em uma outra modalidade dos compostos presentemente expostos, o composto possui a fórmula estrutural (XXXIII):
Figure img0050
na qual, todas as outras variáveis são definidas, como acima descrito, com referência às fórmulas estruturais (I) -(IV). Em uma tal modalidade, J é -C(O)-, Z é CH ou C substituído por um de x R4 e D é N. Em ainda uma outra tal modalidade, J é -C(O)-, Z é N e D é N. Em ainda uma outra tal modalidade, J é -N (R38)-C(O)-(por exemplo, -NH- C(O)-), Z é N e D é CH ou C substituído por um de x R4.
[0069] Em certas modalidades de acordo com as fórmulas estruturais (XXI) -(XXXIII), a soma de p e q é 2 ou 3. Por exemplo, em uma modalidade, a soma de p e q é 2 (por exemplo, péleqél). Em uma outra modalidade, a soma de p e q é 3 (por exemplo, p é 1 e q é 2).
[0070] Por exemplo, em uma modalidade dos compostos presentemente expostos, o composto possui a fórmula estrutural (XXXIV):
Figure img0051
na qual, todas as variáveis são definidas, como acima descrito, com referência às fórmulas estruturais (I)-(IV). Em uma talo modalidade, Z é N. Em ainda uma outra modalidade, Z é CH ou C substituído por um de x R4.
[0071] Em uma outra modalidade dos compostos presentemente expostos, o composto possui a fórmula estrutural (XXXV):
Figure img0052
na qual, todas as variáveis são definidas, como acima descrito, com referência às fórmulas estruturais (I)-(IV).
[0072] Em uma outra modalidade dos compostos presentemente expostos, o composto possui a fórmula estrutural (XXXVI):
Figure img0053
na qual, todas as variáveis são definidas, como acima descrito, com referência às fórmulas estruturais (I) -(IV). Em uma tal modalidade, Z é N. Em uma outra tal modalidade, Z é CH ou C substituído por um de x R4.
[0073] Por exemplo, em uma modalidade dos compostos presentemente expostos, o composto possui a fórmula estrutural (XXXVII):
Figure img0054
na qual, todas as variáveis são definidas, como acima descrito, com referência às fórmulas estruturais (I) -(IV).
[0074] Por exemplo, em uma modalidade dos compostos presentemente expostos, o composto possui a fórmula estrutural (XXXVIII):
Figure img0055
na qual todas as variáveis são definidas, como acima descrito, com referência às fórmulas estruturais (I)(-(IV). Em uma tal modalidade, Z é N. Em uma outra tal modalidade, Z é CH ou C substituído por um de x R4.
[0075] Em uma outra modalidade dos compostos presentemente expostos, o composto possui a fórmula estrutural (XXXIX):
Figure img0056
na qual, todas as variáveis são definidas, como acima descrito, com referência às fórmulas estruturais (I) -(IV).
[0076] Em uma outra modalidade dos compostos presentemente expostos, o composto possui a fórmula estrutural (XL):
Figure img0057
na qual, todas as variáveis são definidas, como acima descrito, com referência às fórmulas estruturais (I) -(IV).
[0077] Em uma modalidade dos compostos presentemente expostos, o composto possui a fórmula estrutural (XLI):
Figure img0058
na qual, todas as variáveis são definidas, como acima descrito, com referência às fórmulas estruturais (I)-(IV).
[0078] Em uma modalidade dos compostos presentemente expostos, o composto possui a fórmula estrutural (XLII):
Figure img0059
na qual, todas as variáveis são definidas, como acima descrito, com referência às fórmulas estruturais (I)-(IV).
[0079] Em uma modalidade dos compostos presentemente expostos, o composto possui a fórmula estrutural (XLIII):
Figure img0060
na qual, todas as variáveis são definidas, como acima descrito, com referência às fórmulas estruturais (I)-(IV).
[0080] Em certas modalidades dos compostos presentemente descritos das fórmulas estruturais (I)-(XLIII), R1 é H, -(alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C1-C4) ou -C(O)O-(alquila C1-C4) e R2 é -Hca, -Cak-N(R9)-G- R22 ou -(alquila C2-C8)- N(R9)-R24, na qual um ou dois carbonos (por exemplo, não- adjacentes) de (alquila C2-C8) são opcionalmente substituídos por -O-, -S- ou -N(R9)-, e R24 é -R23, -G-R23 ou -C(O)O-(alquila CI-CÓ), contanto que dois átomos consecutivos de (alquila C2-C8) não sejam substituídos por -O-. Por exemplo, em uma modalidade, R1 é H, -(alquila C1-C4), -C (O)-(alquila C1-C4) ou -C (O)O-(alquila C1-C4) e R2 é -Hca.
[0081] Em certas modalidades dos compostos presentemente descritos de qualquer das fórmulas estruturais (I)-(XLIII), R1 é -H. Em outras modalidades, R1 é (alquila C1-C4), por exemplo, metila, etila, n- propila ou isopropila.
[0082] Em certas modalidades dos compostos presentemente descritos de qualquer das fórmulas estruturais (I) -(XLIII), R2 é -Hca. Em certas modalidades, R2 é heterocicloalquila monocíclico opcionalmente substituído.
[0083] Em certos dos compostos presentemente descritos de qualquer da fórmulas (I) -(XLIII), R2 é -(azetidinila opcionalmente substituído), - (pirolidinila opcionalmente substituído), -(piperidinila opcionalmente substituído) ou -(azepanila opcionalmente substituído). Por exemplo, R2 pode ser -(piperidinila opcionalmente substituído) ou -(pirrolidinila opcionalmente substituído). Em uma modalidade, R2 é (piperidinila opcionalmente substituído). Em uma outra modalidade, R2 é -(pirrolidinila opcionalmente substituído).
[0084] Em certas modalidades particulares dos compostos presentemente descritos de qualquer das fórmulas estruturais (I)-(XLIII), R2 é -(azetidin-3-ila opcionalmente substituído),-(piperidin-4-ila opcionalmente substituído), -(pirrolidin-3-ila opcionalmente substituído) ou -(azepan-4-ila opcionalmente substituído). Por exemplo, em uma modalidade, R2 é - (piperidin-4-ila opcionalmente substituído). Em ainda uma outra modalidade, R2 é -(pirrolidin-3-ila opcionalmente substituído).
[0085] Em certas modalidades dos compostos presentemente descritos de qualquer das fórmulas estruturais (I) -(XLIII), as porções R2 azetidinila, pirrolidinila, piperidinila e azepanila acima descritas são substituídas em suas posições 1. Por exemplo, em uma modalidade, R2 é substituído em sua posição 1 por -(alquila Co-C3)-Ar ou -(alquila Co-C3)-Het, por exemplo - (alquila C0-C3 não-substituído)-Ar ou (alquila C0-C3 não-substituído)-Het. Por exemplo, em uma modalidade particular, a porção R2 azetidinila, pirrolidinila, piperidinila ou azepanila é substituída em sua posição 1 por benzila opcionalmente substituído ou por fenila opcionalmente substituído. Em uma outra modalidade, a porção R2 azetidinila, pirrolidinila, piperidinila ou azepanila é substituída, em sua posição 1, por benzila substituído por um grupo de retirada de elétron; ou por piridinilmetila opcionalmente substituído por um grupo de retirada de elétron. Por exemplo, benzila ou piridinilmetila podem ser substituídos por um grupo de retirada de elétron selecionado a partir do grupo, que consiste de halo, ciano, -(fluoroalquila C1-C4), -O- (fluoroalquila C1-C4), -C(O)-(alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), -C(O)N(alquila C0-C4), -C(O)N(alquila C0-C4)(alquila C0-C4), -S(O)2O- (alquila C0-C4), NO2 e -C(O)-Hca, no qual o Hca inclui um átomo de hidrogênio, ao qual o -C(O)- está ligado, no qual nenhum alquila, fluoroalquila ou heterocicloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em outras modalidades, a porção R2 azetidinila, pirrolidinila, piperidinila ou azepanila é substituída em sua posição 1 por benzila não-substituído ou por fenila não-substituído.
[0086] Em outras modalidades dos compostos aqui expostos tendo qualquer das fórmulas (I)-(XLIII) estruturais, a porção R2 azetidinila, pirrolidinila, piperidinila ou azepanila é substituída em sua porção 1 por piridinilmetila opcionalmente substituído, furanilmetila opcionalmente substituído, tienilmetila opcionalmente substituído, oxazolilmetila opcionalmente substituído, ou imidazolilmetila opcionalmente substituído. Por exemplo, a porção R2 azetidinila, pirrolidinila, piperidinila ou azepanila pode ser substituída por piridinilmetila não-substituído, furanilmetila não- substituído, tienilmetila não-substituído, oxazolilmetila não-substituído, ou imidazolilmetila não-substituído. Em ainda outras modalidades, a porção R2 azetidinila, pirrolidinila, piperidinila ou azepanila pode ser substituída por piridinilmetila, furanilmetila, tienilmetila, oxazolilmetila ou imidazolilmetila, substituído por um grupo de retirada de elétron, tal como acima descrito.
[0087] Em certas modalidades dos compostos aqui expostos tendo qualquer das fórmulas estruturais (I)-(XLIII), a porção R2 azetidinila, pirrolidinila, piperidinila ou azepanila é substituída em sua posição 1 por L-Ar ou -L-Het, na qual Ar e Het podem ser, por exemplo, tal como descritos acima com referência a -(alquila Co-C3)-Ar ou -(alquila Co-C3)-Het. Em uma tal modalidade, L é -C(O)-NR9-, tal que -C(O)-NH-.
[0088] Em outras modalidades dos compostos presentemente descritos de qualquer das fórmulas estruturais (I)-(XLIII), a porção R2 azetidinila, pirrolidinila, piperidinila ou azepanila é substituída em sua posição 1 por -C(O)-O(alquila CO-CÓ), -C(O)-Het, -C(O)-Ar, -S(O2-Het, - S(O)2-Ar ou -S(O)2O(alquila Co-C6), na qual Ar e Het podem ser, por exemplo, tal como descritos acima com referência a -(alquila Co-C3)-Ar ou - (alquila Co-C3)Het. Em uma modalidade, a porção R2 azetidinila, pirrolidinila, piperidinila ou azepanila é substituída em sua posição 1 por -C(O)-Het ou por -C(O)-Ar; em uma outra modalidade, ela é substituída em sua posição 1 por - S(O)2-Het ou por -S(O)2- Ar. Por exemplo, em certas modalidades, a porção R2 azetidinila, pirrolidinila, piperidinila ou azepanila é substituída, em sua posição 1, por benzoil opcionalmente substituído (por exemplo, substituído por um grupo de retirada de elétron, tal como acima descrito); ou por nicotinila, isonicotinila ou picolinila opcionalmente substituído (por exemplo, opcionalmente substituído por um grupo de retirada de elétron, tal como descrito acima). Em ainda outras modalidades, a porção R2 azetidinila, pirrolidinila, piperidinila ou azepanila é substituída em sua posição 1 por benzoil não-substituído; ou por nicotinila, isonicotinila ou picolinoíla não- substituído.
[0089] Em certas modalidades, R2 é azacicloalquila ou diazacicloalquila ligado em ponte opcionalmente substituído, por exemplo, azabicicloexila ligado em ponte, azabicicloeptila ligado em ponte, azabiciclooctila ligado em ponte, diazabicicloexila ligado em ponte, diazabicicloeptila ligado em ponte ou diazabiciclooctila ligado em ponte. Exemplos particulares de tais porções R2 incluem azabiciclo [2.2.2] octila opcionalmente substituído, azabiciclo [3.2.1] octila opcionalmente substituído e 1,5-diazabiciclo [2.2.1] heptila opcionalmente substituído.
[0090] Quando R2 é azacicloalquila ou diazacicloalquila ligado em ponte, ele pode ser substituído, como acima descrito, com referência às porções R2 azetidinila, pirrolidinila, piperidinila e azepanila. Por exemplo, uma porção azacicloalquila ou diazacicloalquila R2 ligada em ponte pode ser substituída (por exemplo, em um nitrogênio) por -(alquila Co-C3)-Ar, -(alquila C0-C3)-Het, -L-Ar, -L-Het, - C(O)-O(alquila C0-C6), -C(O)-Het, -C(O)-Ar, - S(O)2-Het, -S(O)2-Ar ou -S(O)2-O(alquila Co-C6), tal como descrito acima.
[0091] Em certas modalidades dos compostos de qualquer das fórmulas estruturais (I)-(XLIII), R2 é -Cak- N (R9)-G- R22, tal como descrito acima. Por exemplo, em uma modalidade dos compostos descritos, R2 possui a estrutura
Figure img0061
na qual c é 0, 1, 2, 3 ou 4, e cada R21 é independentemente selecionado a partir de -(alquila CI-CÓ), -(haloalquila CI-CÓ), (alquila Co CÓ) Ar, -(alquila C0-C6)-Het,-(alquila C0-C6)-Cak, -(alquila C0-C6)-Hca,-(alquila CO-C6)-L-R7, -(alquila C0-C6)-NR8R9, -(alquila C0-C6)-OR10, -(alquila Co-C6)- C(O)R10, -(alquila C0-C6)-S(0)o-2 R10, -halogênio, -NO2 e -CN, e opcionalmente dois R21 no mesmo carbono são combinados para formar oxo. Em certas modalidades, cada R21 é independentemente selecionado a partir de -(alquila Ci-C6), -(haloalquila Ci-C6) (por exemplo, difluorometila, trifluorometila, e os similares), -(alquila C0-C6)-L-R7, -(alquila C0-C6)-NR8R , -(alquila C0-C6)-OR10, -(alquila C0-C6)-C(O)R10, -(alquila Co-C6)-S(0)o.2R10, - halogênio, -NO2 e -CN, e opcionalmente dois R21 no mesmo carbono sao combinados para formar um oxo, no qual cada R , R e R é independentemente selecionado a partir de H, -(alquila CI-CÓ), (haloalquila Ci-C6), -(alquila C0-C6)-L-(alquila C0-C6),-(alquila C0-C6)-NR9-(alquila Co- C6), -(alquila C0-C6)-O-(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-C(O)-(alquila Co-C6), -(alquila C0-C6)-S(0)o-2-(alquila Co-C6), e nos quais nenhum alquila ou haloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Por exemplo, em uma modalidade, cada R21 é -(alquila C1-C3), -(haloalquila C1-C3), -(alquila C0-C3)-L-R7, -(alquila C0-C3)-NR8R9, - (alquila C0-C3)-OR10,-(alquila C0-C3)-C(O)R10, -(alquila C0-C3)-S(O)0.2R10, - halogênio, NO2 e -CN, e dois R21 no mesmo carbono são opcionalmente combinados para formar um oxo, no qual cada R7, R e R é independentemente selecionado a partir de H, -(alquila Ci-C2), -(haloalquila C1-C2), -(alquila Co-C2)-L-(alquila C0-C2), -(alquila Co-C2)-NR9-(alquila Co- C2), -(alquila C0-C2)-O-(alquila C0-C2), -(alquila C0-C2)-C(O)-(alquila Co-C2) e -(alquila Co-C2)- S(O)0-2-(alquila Co-C2), no qual nenhum alquila ou haloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em certas modalidades, c é 1 ou 2. Em ouras modalidades, c é 0. Em certas modalidades, R9 é H. Em certas modalidades, G é uma ligação simples. Em certas modalidades dos compostos presentemente descritos, R22 é não substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em certas modalidades dos compostos presentemente descritos, R23 é não-substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila.
[0092] Em uma modalidade dos compostos de qualquer uma das fórmulas estruturais (I)-(XLIIT), R2 possui a estrutura
Figure img0062
[0093] Em certas modalidades dos compostos de qualquer das fórmulas estruturais (I)-(XLIII), R2 é -(alquila C2-Cs)-N-(R9)-R24 e -R23, -GR23 ou -C(O)O-(alquila CI-CÓ). Em certas modalidades, (alquila C2-Cs) é não- substituído e nenhum carbono é substituído por -O- ou -N(R9)-. Por exemplo, em uma modalidade, R2 é -CH2-CH2-CH2-N(R9)-R24 ou -CH2-CH2-CH2-CH2- N(R9)-R24 Em outras modalidades, (alquila C2-C8) é substituído e/ ou um ou dois carbonos são substituídos por -O- ou -N (R9)-. Por exemplo, em uma modalidade, R2 é -CH2- CH2-O-CH2-CH2-N(R9)- R24; -CH2-CH(CH3)-N-(R9)- R24; ou -CH2-CH-O-CH2-C(O)-N(R9)-R24. Em certas modalidades, R9 é H. Em certas modalidades, R24 é Ar ou Het. Em certas modalidades, R2 é não substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em certas modalidades, (alquila C2-Cs) é (alquila €2-5).
[0094] Em certas modalidades (por exemplo, quando 0 sistema de anéis “B” é
Figure img0063
quando R2 é uma porção azabicicloalquila (por exemplo, 1- azabicicloeptila, 1-azabiciclooctila, 1-azabiciclononila ou 1-azabiciclodecila), R2 não está vicinalmente substituído (isto é, na posição adjacente a nitrogênio amida) por -Het-(Co-C4).
[0095] Em certas modalidades (por exemplo, quando o sistema de anéis “B” é
Figure img0064
R2 não é azacicloalquila benzo-, pirido-, pirimido-, pirazino- ou piridazino- fundida. Em ainda outras modalidades, R2 não é 7-azabiciclo [2.2.1]hept-2-ila. Em ainda outras modalidades, R2 não é uma porção quinuclidina-3-ila.
[0096] Em certas modalidades (por exemplo, quando “B” representa
Figure img0065
R2 não é uma porção 4,5-diidroisoxazol-4-ila, ou uma porção azetidin-2-on-3-ila opcionalmente fundida no anel opcionalmente substituída. Em uma modalidade, R2 não é heterocicloalquila oxo- substituído.
[0097] Em certas modalidades dos compostos presentemente descritos, R1 e R2, junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados (isto é, o nitrogênio carboxamida) são unidos para formar Hca. R1, R2 e o nitrogênio são unidos para formar, por exemplo, azabicloalquila monocíclico substituído ou diazacicloalquila monocíclico, tal que piperidina, pirrolidina, piperazina ou imidazolidina. Em outras modalidades, R1 e R2são unidos para formar azacicloalquila ou diazacicloalquila em ponte opcionalmente substituídos, por exemplo, azabicicloexila em ponte, azabicicloeptila em ponte, azabiciclooctila em ponte, diazabicicloexila em ponte, diazacicloeptila em ponte, ou diazabiciclooctila em ponte. Exemplos particulares de tais porções R2 incluem azabiciclo [2.2.2] octila, azabiciclo [3.2.1] octila e 2,5- diazabiciclo [2.2.1] heptila.
[0098] Quando R1, R2 e o nitrogênio são unidos para formar Hca, o Hca pode ser substituído, como acima descrito, com referência ás porções R2 azatidinila, pirrolidinila, piperidinila e azepanila. Por exemplo, o heterocicloalquila pode ser substituído por -(alquila Co-C3)-Ar, -(alquila Co- C3)-Het, L-Ar, -L-Het, -C(O)-O(alquila Co-C6), -C(O)-Het, -C(O-Ar, -S(O)2- Het, -S(O)2-Ar ou -S(O)2-O(alquila CO-CÓ), tal como acima descrito. Quando R1 e R2 são unidos para formar um diazacicloalquila, eles podem ser substituído no átomo de nitrogênio.
[0099] Por exemplo, em certas modalidades, a porção -C(O)-NR1R2 é:
Figure img0066
na qual, f é 0 ou 1; g é 0, 1 ou 2; c é 0, 1, 2, 3 ou 4; R28 é Ar ou Het; E3 é NH, N substituído por um de c R21, N substituído por -G- R28, CH2, CH substituído por um de c R21, CH substituído por -G-R28, ou C substituído por um de R21 e -G-R28; e E4 está ausente, NH, N substituído por um de c R21, N substituído por -G-R28, CH2, CH substituído por um de c R21, CH substituído por -G-R28, ou C substituído por um de c R21 e -G-R28, contanto que ambos E3 e E4 não sejam N. Quando g for 0, R1, R2 e o nitrogênio são unidos para formar azacicloalquila ou diazacicloalquila monocíclico. Em ainda outras modalidades, quando g for 1 ou 2, R1, R2 e no nitrogênio são unidos para formar azacicloalquila ou diazacicloalquila bicíclico em ponte. As porções c R21 podem ser dispostas em qualquer local no sistema de anel azacicloalquila ou diazacicloalquila. Cada R21 é selecionado independentemente a partir de -(alquila CI-CÓ), -(haloalquila CI-CÓ), -(alquila Co-C6)-Ar, -(alquila C0-C6)-Het,-(alquila C0-C6)-Cak, -(alquila C0-C6)-Hca,- (alquila G-Cj-I.-R’. -(alquila Co-C6)-NR8R’, -(alquila Co-C6)-OR10, -(alquila CO-C6)-C(0)R10, -(alquila Co-C6)-S(0)o.2 R10, -halogênio. -NO2 e -CN, e dois R21 no mesmo carbono são opcionalmente combinados para formar oxo. Em certas modalidades dos presentes compostos, cada R21 é independentemente selecionado a partir de -(alquila Ci-C6), -(haloalquila Ci-Cs) (por exemplo, difluorometila, trifluorometila, e os similares), -(alquila Co-C6)-L-R , -(alquila Co-Cs)-NR8R9, -(alquila Co-C6)-OR10, -(alquila Co-C6)-C(0)R10, -(alquila Co- C6)-S(0)O.2R10, -halogênio, -NO2 e -CN, e opcionalmente dois R21 no mesmo carbono são combinados para formar um oxo, no qual cada R7, R8 e R10 é independentemente selecionado a partir de H, -(alquila Ci-C6), (haloalquila C1-C6), -(alquila C0-C6)-L-(alquila Co-Cs),-(alquila Co-C6)-NR9-(alquila G- C6), -(alquila C0-C<,)-O-(alquila Co-Cs), -(alquila Co-C6)-C(0)-(alquila G-G), -(alquila G-G)-S(O)0.2-(alquila G-G), e nos quais nenhum alquila ou haloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila OU heterocicloalquila. Por exemplo, em uma modalidade, cada R21 é -(alquila C.-G), -(haloalquila C1-C3), -(alquila G-C3)-L-R7, -(alquila G-G)-NR8R9, - (alquila G.-Gl-OR'7.-(alquila C0-C3)-C(O)R'°, -(alquila G-G)-S(0)o_2R>0, - halogênio, NO2 e -CN, e dois R21 no mesmo carbono são opcionalmente combinados para formar um oxo, no qual cada R7, R e R e independentemente selecionado a partir de H, -(alquila C,-C2), -(haloalquila C1-G), -(alquila Co-C2)-L-(alquila G-G), -(alquila Co-G)-NR9-(alquila G- c2) -(alquila Co-C2)-0-(alquila G-C2), -(alquila G-G)-C(O)-(alquila G-G) e -(alquila C0-C2)- S(O)0 2-(alquila G-G), no qual nenhum alquila ou haloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em certas modalidades, c é 1 ou 2. Em ainda outras modalidades, c é 0. Em certas modalidades, G é uma ligação simples, CH2 ou C(O). Em certas modalidades dos compostos presentemente descritos, R28 é não-substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma modalidade, R28 é arila monocíclico ou heteroarila substituído por de 0-3 substituintes, selecionados a partir de halo, ciano, -(haloalquila C1-C4), -O-(haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O- (alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), -C(O)N (alquila Co-C4)(alquila C0-C4), e NO2, no qual cada alquila não é adicionalmente substituído. A porção -G-R28, quando presente, pode em algumas modalidades, ser como descrito abaixo para -G-R17.
[00100] Por exemplo, em certas modalidades, a porção-C(O)-NR1R2 é:
Figure img0067
[00101] Nos compostos de qualquer das fórmulas estruturais (I) - (XLIII), o número de substituintes no sistema de anel “B”, w, é 0, 1, 2 ou 3. Por exemplo, em uma modalidade, w é 0, 1 ou 2. Em uma outra modalidade, w é 0. Em outras modalidades, w é pelo menos 1, e pelo menos um R3 é selecionado a partir do grupo, que consiste de halo, ciano, -(fluoroalquila Ci- C4), -O-(fluoroalquila C1-C4), -C(O)-(alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), -C(O)N(alquila C0-C4)(alquila C0-C4), -S(O)2O-(alquila C0-C4), NO2 e -C(O0- Hca, no qual o Hca inclui um átomo de nitrogênio, ao qual o -C(O)- está ligado, sem que nenhum alquila, fluoroalquila, ou heterocicloalquila seja substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Por exemplo, em certas modalidades, pelo menos um R3 é halo (por exemplo, cloro) ou -(alquila C1-C4) (por exemplo, metila, etila ou propila). Em certas modalidades, um R3 é substituído no sistema de anel B em uma posição de anel aromático de 6 membros, na posição meta relativa à porção J.
[00102] Em certas modalidades dos compostos de qualquer das fórmulas estruturais (I)-(XLIII), cada R3 é independentemente selecionado a partir de (alquila Ci-C6), -(haloalquila Ci-C6), (por exemplo, difluorometila, trifluorometila, e os similares), -(alquila CO-CÓ)-L-R7, -(alquila CO-CÓ)-NR R , -(alquila C0-C6)-OR10, -(alquila C0-C6)-C(O)R10, -(alquila C0-C6)-S(O)0-2 R10, - halogênio, -NO2 e -CN, no qual cada R7, R8 e R10 é independentemente selecionado a partir de H, -(alquila Ci-C6), (haloalquila Ci-C6), -(alquila Co- C6)-L-(alquila Co-C6),-(alquila C0-C6)-NR9-(alquila Co-C6), -(alquila C0-C6)- O-(alquila Co-C6), -(alquila C0-C6)-C(O)-(alquila Co-C6), -(alquila Co-C6)- S(0)o-2-(alquila Co-C6), e nos quais nenhum alquila ou haloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Por exemplo, em uma modalidade, cada R3 é -(alquila Ci- C3), -(haloalquila Ci-C3), -(alquila Co-C3)-L-R7, -(alquila C0-C3)-NR8R9, - (alquila C0-C3)-OR10,-(alquila C0-C3)-C(O)R10, -(alquila C0-C3)-S(O)0.2R10, - halogênio, NO2 e -CN, nos quais cada R7, R8 e R10 é independentemente selecionado a partir de H, -(alquila Ci-C2), -(haloalquila Ci-C2), -(alquila Co- C2)-L-(alquila C0-C2), -(alquila C0-C2)-NR9-(alquila Co-C2), -(alquila C0-C2)- O-(alquila Co-C2), -(alquila C0-C2)-C(O)-(alquila C0-C2) e -(alquila C0-C2)- S(0)o-2-(alquila Co-C2), no qual nenhum alquila ou haloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Por exemplo, em certas modalidades, cada R3 é halo (por exemplo, cloro) ou (alquila C1-C4) (por exemplo, metila, etila ou propila).
[00103] Em certas modalidades dos compostos de qualquer das fórmulas estruturais (I)-(XLIII), w é pelo menos um, e pelo menos um de R3 é -NR8R9. Por exemplo, em uma modalidade, w é 1. Em certas modalidades, R3 é substituído no sistema de anel “B” em uma posição do anel aromático de 6 membros, na posição meta relativa à porção J.
[00104] Em outras modalidades dos compostos de qualquer das fórmulas estruturais (I)-(XLIII), w é pelo menos um, e pelo menos um R3 é - (alquila C0-C3)-Y1-(alquila C1-C3)- Y2-(alquila C0-C3), no qual cada um de Y1 e Y2 é independentemente L, -O-, -S- ou -NR9. Por exemplo, em uma modalidade, w é 1. Em certas tais modalidades, R3 é substituído no sistema de anel “B” em uma posição do anel aromático de 6 membros, na posição meta relativa à porção J. Em uma modalidade particular, R3 é -CH2-N(CH3)-CH2- C(O)-OCH3.
[00105] Em certas modalidades, nas quais o sistema de anel “B” é
Figure img0068
a porção imidazo do sistema de anel imidazo [l,2-a]piridina central não possui outras substituições que a substituição carboxamida. Em ainda uma outra modalidade, nenhum R3 na posição 2 do núcleo imidazo [l,2a]piridina é -(alquila Ci)-N-(R8)-(5,6,7,8-tetraidroquinolin-8-il); -(alquila C)-N-(R8)-(6,7-diidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-il); (alquiila Ci)-N-(R8)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-cicloepta [b] piridin-9-il); (alquila Ci)-N-(R8)-(2,3- diidrofurano[3,2-b]piridin-3-il); (alquila Ci); (alquila Ci-N-(R8)-(3,4- diidro- 2H- pirano [3,2-b] piridin-4-il); ou -(alquila Ci)-N (R8)-(6,7,8,9- tetraidrooxepino[3,2-b]piridin-9-il). Em uma outra modalidade, o composto não possui duas porções R3, que incluem Ar ou Het como parte de cada uma da estrutura das porções. Em ainda uma outra modalidade, nenhum R3 na posição 3 do núcleo imidazo [l,2-a]piridina é Het.
[00106] Em certas modalidades, nas quais o sistema de anel “B” é
Figure img0069
o composto não possui duas porções R3, que incluem Ar ou Het na estrutura das porções. Em uma outra modalidade, quando um R3 é - NR9-(alquila C0-C6)-Ar, -NR9-(alquila Co-C6)- Het, -NR9-Hca, -O-(alquila Co- Có)-Ar ou -O-(alquila C0-C6)-Het, ele não é substituído no núcleo pirazina em uma posição orto para (isto é, no carbono adjacente) à amida. Em uma outra modalidade, quando R3 é -Ar ou -Het, ele é substituído no núcleo pirazina em uma posição para (isto é, diretamente transversal ao anel a partir) da amida.
[00107] Em certas modalidades, nas quais o sistema de anel “B” é
Figure img0070
quando R3 é (alquila C0-C4)-O-(alquila C0-C4)-(fenila opcionalmente substituído); (alquila Co-C4)-S(0)o-2-(alquila Co-C4)-(fenila opcionalmente substituído) ou (alquila Co-C4) - S(0)o-2-(alquila Co-C4)-0- (fenila opcionalmente substituído, ele não está na posição 2 do núcleo tiazol (isto é, não no carbono entre o N e o S do tiazol). Em uma modalidade, o composto não possui duas porções R3, que incluem Ar ou Het na estrutura das porções.
[00108] Nos compostos presentemente descritos de qualquer das fórmulas estruturais (I)-(XLIII), o número de substituintes no sistema de anel “C”, x, é 0 ou um inteiro menor do que ou igual à soma de p e q. Quando D ou Z é CR4, o R4 de D ou Z é um dos grupos x R4 no sistema de anel “C”. Em uma modalidade, x é 0, 1, 2 ou 3. Por exemplo, x pode ser 0, ou pode ser 1 ou 2.
[00109] Em certas modalidades dos compostos presentemente descritos de qualquer das fórmulas estruturais (I)-(XLIII), dois grupos R4 são combinados para formar um oxo. O oxo pode estar ligado, por exemplo, na posição alfa, a um nitrogênio do sistema de anel “C”. Em outras modalidades, nenhum dos dois grupos R4 são combinados para formar um oxo.
[00110] Em certas modalidades dos compostos presentemente descritos de qualquer das fórmulas estruturais (I)-(XLIII), quando x é 4, nem todos os quatro grupos R4 são (alquila Ci-Cs).
[00111] Em certas modalidades dos compostos presentemente descritos de qualquer das fórmulas estruturais (I)-(XLIIl), cada R4 é independentemente selecionado a partir de -(alquila Ci-Cs), -(haloalquila C,-C6) (por exemplo, difluorometila, trifluorometila, e os similares), -(alquila Co-C6)-L-R7, -(alquila CO-C6)-NR8R9, -(alquila Co-Csl-OR10, -(alquila C0-C6)-C(O)R10, -(alquila Co- C6)-S(0)o-2 R10, -halogênio, -NO2 e -CN, nos quais cada R7, R8 e R10 é independentemente selecionado a partir de H, -(alquila C|-C,,l. (haloalquila Ci-Cs), -(alquila Co-C6)-L-(alquila Co-C6),-(alquila C0-C6)-NR’-(alquila Co- C6), -(alquila C0-C6)-O-(alquila Co-Cs), -(alquila C0-C6)-C(O)-(alquila Co-C6), -(alquila C0-C6)-S(0)o.2-(alquila Co-C6), e nos quais nenhum alquila ou haloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Por exemplo, em uma modalidade, cada R4 é -(alquila C1-C3), -(haloalquila C1-C3), -(alquila Co-C3)-L-R7, -(alquila Co-C3)-NR R , - (alquila C0-C3)-OR10,-(alquila C0-C3)-C(O)R‘°, -(alquila Co-C3)-S(0)0.2R10, - halogênio, NO2 e -CN, nos quais cada R7, Rs e R'° é independentemente selecionado a partir de H, -(alquila C,-C2), -(haloalquila C,-C2), -(alquila Co- C2)-L-(alquila C„-C2), -(alquila C0-C2)-NR’-(alquila C„-C2), -(alquila C0-C2)- O-(alquila C„-C2), -(alquila C0-C2)-C(O)-(alquila Co-C2) e -(alquila Co-C2)- S(0)o-2-(alquila C0-C2), nos quais nenhum alquila ou haloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila.
[00112] Em certas modalidades, os compostos presentemente descritos possuem a fórmula estrutural (XLIV).
Figure img0071
na qual, Q e G são, cada qual independentemente, uma ligação, - CH2, -C(H)(R16)2-, L (por exemplo, -C(O)-NR9- ou -NR9-C(O)-) ou -S(O)2-; v é 0, 1, 2, 3 ou 4; cada R15 é independentemente selecionado a partir de (alquila CI-CÓ), -(haloalquila CI-CÓ),-(alquila Co-Có)-Ar, -(alquila CO-CÓ)- Het,-(alquila Co-Có)-Cak, -(alquila Co-Có)-Hca,-(alquila CO-CÓ)-L-R , -(alquila CO-C6)-NR8R9,-(alquila C0-C6)-OR10, -(alquila C0-C6)-C(O)R10, -(alquila Co- C6)-S(0)o.2 R10, -halogênio, -NO2 e -CN, e dois R15 no mesmo carbono são opcionalmente combinados para formar oxo; R17 é Het ou Ar, e as outras variáveis definidas como acima descrito com referência a qualquer fórmula estrutural (I) -(XLIII). Em uma modalidade, Q é uma ligação simples. Em uma outra modalidade, Q é -CH2-. Em outras modalidades, Q é -C(O)- ou - S(O)2. Em certas modalidades, G é -CH2-. Em ainda outras modalidades, G é - CH(CHs)-. Em ainda outras modalidades, G é -C(O)-NH-. As porções Q e G acima citadas podem ser combinadas em qualquer combinação possível. Por exemplo, em uma modalidade, Q é uma ligação simples e G é -CH2- ou - C(O)-. Como acima descrito, em certas modalidades, o sistema de anel denotado por “A” é arila ou heteroarila. Em uma modalidade, o sistema de anel denotado por “A” é substituído por um ou mais grupos de retirada de elétron, tal como acima descrito. Em ainda uma outra modalidade, R17 é substituído por um ou mais grupos de retirada de elétron, tal como acima descrito. Em certas modalidades, o sistema de anel denotado por “A”, R17 ou ambos não são substituídos por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em certas modalidades, o azacicloalquila, ao qual - G-R17 está ligado, é piperidinila; em outras modalidades, ele é pirrolidinila.
[00113] Nos compostos presentemente expostos da fórmula estrutural (XLIV), v é 0, 1, 2, 3 ou 4. Em uma modalidade, v é 0, 1, 2 ou 3. Por exemplo, v pode ser 0, ou pode ser 1 ou 2.
[00114] Em certas modalidades dos compostos dos compostos presentemente descritos da fórmula estrutural (XLIV), dois grupos R15 são combinados para formar um oxo. O oxo pode ser ligado, por exemplo, na posição alfa relativa ao nitrogênio do anel azacicloalquila. Em outras modalidades, não existem dois grupos R15 combinados para formar um oxo.
[00115] Em certas modalidades dos compostos presentemente descritos da fórmula estrutural (XLIV), quando v é 4, nem todas as quatro porções R15 são (alquila CI-CÓ).
[00116] Em certas modalidades dos compostos presentemente descritos da fórmula estrutural (XLIV), cada R15 é independentemente selecionado a partir de -(alquila CI-CÓ), -(haloalquila CI-CÓ) (por exemplo, difluorometila, trifluorometila, e os similares), -(alquila Co-C6)-L-R7, -(alquila Co-C6)-NR8R9, -(alquila C0-C6)-OR10, -(alquila C0-C6)-C(O)R10, -(alquila C0-C6)-S(O)0.2 R10, - halogênio, -NO2 e -CN, e dois R15 no mesmo carbono são opcionalmente combinados para formar oxo, nos quais cada R7, R8 e R é independentemente selecionado a partir de H, -(alquila CI-CÓ), (haloalquila Ci-C6), -(alquila C0-C6)-L-(alquila Co-C6),-(alquila C0-C6)-NR9-(alquila Co- C6), -(alquila C0-C6)-O-(alquila Co-C6), -(alquila C0-C6)-C(O)-(alquila Co-C6), -(alquila C0-C6)-S(O)0-2-(alquila C0-C6), e nos quais nenhum alquila ou haloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Por exemplo, em uma modalidade, cada R15 é -(alquila C1-C3), -(haloalquila C1-C3), -(alquila C0-C3)-L-R7, -(alquila Co-C3)-NR R , - (alquila C0-C3)-OR10,-(alquila C0-C3)-C(O)R10, -(alquila C0-C3)-S(O)0-2R10, - halogênio, NO2 e -CN, e dois R15 no mesmo carbono são opcionalmente combinados para formar oxo, nos quais cada R7, R e R e independentemente selecionado a partir de H, -(alquila C1-C2), -(haloalquila Ci-C2), -(alquila G-G)-L-(alquila G-G), -(alquila C0-C2)-NR9-(alquila Co- C2), -(alquila C0-G)-O-(alquila Co-G), -(alquila G-G)-C(O)-(alquila Co-C2) e -(alquila Co-G)- S(O)0.2-(alquila C0-C2), nos quais nenhum alquila ou haloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em algumas modalidades, um R15 é -C(O)NR9R7, que podem ser ligados, por exemplo, em uma posição alfa relativa ao nitrogênio piperidina, ou na posição ligada ao -NtR1)-.
[00117] Em certas modalidades dos compostos presentemente descritos da fórmula estrutural (XLIV), R17 é um arila não-substituído ou heteroarila. Em outras modalidades, o R17 Ar ou Het é substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de -(alquila Ci-C6), - (haloalquila Ci-C6) (Por exemplo, difluorometila, tnfluorometila, e os similares), -(alquila C0-C6)-L-R7, -(alquila C0-C6)-NR8R9, -(alquila G-G)- OR10, -(alquila C0-G)-C(O)R10, -(alquila C0-C6)-S(O)0.2R10, -halogênio, -NO2 e -CN, nos quais cada R7, R8 e R10 é independentemente selecionado a partir de H, -(alquila CI-CÓ),(haloalquila CI-CÓ),-(alquila Co-Có)-L-(alquila Co CÓ),-(alquila C0-C6)-NR9-(alquila G-G), -(alquila C0-G)-O-(alquila Co-G), - (alquila C0-C6)-C(O)-(alquila G-G), -(alquila C0-G)-S(0)o-2-(alquila G-G), e nos quais nenhum alquila ou haloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Por exemplo, em uma modalidade, cada R17 Ar ou Het é substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de -(alquila G-G), - (haloalquila Cj-G), -(alquila C0-G)-L-R7, -(alquila C0-G)-NR8R9, -(alquila Co-G)-OR10,-(alquila C0-G)-C(O)R10, -(alquila Co-G)-S(0)0.2R10, halogênio, NO2 e -CN, nos quais cada R7, R8 e R10 é independentemente selecionado a partir de H, -(alquila G-G), -(haloalquila G-G), -(alquila G- G)-L-(alquila G-G), -(alquila C0-G)-NR9-(alquila G-G), -(alquila G-G) O-(alquila G-G), -(alquila C0-G)-C(O)-(alquila G-G) e -(alquila G Ci) S(O)0.2-(alquila G-G), nos quais nenhum alquila ou haloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em certas modalidades, R17 é substituído por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halo, ciano, -(haloalquila C1-C4), -O-(haloalquila Ci- C4), -(alquila C1-C4), -O-(alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C0-C4), -C(O)O- (alquila C0-C4), -C(O)N(alquila C0-C4)(alquila C0-C4), NO2 e -C(O)-Hca. R17 por ser substituído por, por exemplo, um tal substituinte, ou dois tais substituintes.
[00118] Por exemplo, em certas modalidades, os compostos presentemente descritos possuem a fórmula estrutural (XLV):
Figure img0072
na qual todas as variáveis são como acima definidas com referência a qualquer das fórmulas estruturais (I)-(XLIV).
[00119] Em outras modalidades, os compostos presentemente descritos possuem a fórmula estrutural (XLVI):
Figure img0073
na qual todas as variáveis são como definidas acima com referência a qualquer das fórmulas estruturais (I)-(XLIV).
[00120] Em certas modalidades, os compostos presentemente descritos possuem a fórmula estrutural (XLVII):
Figure img0074
na qual R27 é selecionado a partir de H, -(alquila CI-CÓ), - (haloalquila Ci-C6) (por exemplo, difluorometila, trifluorometila, e os similares), -(alquila Co-C6)-L-(alquila CO-CÓ),-(alquila CO-CÓ)-NR9-(alquila Co-C6), -(alquila C0-C6)-O -(alquila Co-C6), -(alquila C0-C6)-C(O)-(alquila CO- CÓ),-(alquila C0-C6)-S(O)0-2-(alquila Co-C6), e nos quais nenhum alquila ou haloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, e R29 é -H, -(alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C1-C4) ou - C(O)-O-(alquila C1-C4), nos quais nenhum (alquila C1-C4) é substituído por um grupo contendo heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, ou R27 e R29, junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam Hca, e todas as outras variáveis são como acima descritas com referência a qualquer das fórmulas estruturais (I)-(XLVI). Em uma outra modalidade, R27 e R29 são ambos H.
[00121] Em certas modalidades, os compostos presentemente descritos possuem a fórmula estrutural (XLVIII):
Figure img0075
na qual, R27 é selecionado a partir de H,-(alquila Ci-C6), - (haloalquila Ci-C6) (por exemplo, difluorometila, trifluorometila, e os similares), -(alquila Co-C6)-L-(alquila CO-CÓ),-(alquila CO-CÓ)-NR9-(alquila CO-CÓ),-(alquila CO-CÓ)-0 -(alquila CO-CÓ),-(alquila Co-C6)-C(0)-(alquila Co- C6), -(alquila C0-C6)-S(O)0-2-(alquila Co-C6), nos quais nenhum alquila ou haloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, e R29 é -H, -(alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C1-C4) ou - C(O)-O-(alquila C1-C4), nos quais nenhum (alquila C1-C4) é substituído por um grupo contendo heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, ou R27 e R29, junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam Hca, e todas as outras variáveis são como acima descritas com referência a qualquer das fórmulas estruturais (I)-(XLVI). Em uma outra modalidade, R e R são ambos H.
[00122] Em certas modalidades, os compostos presentemente descritos possuem a fórmula estrutural (XLIX):
Figure img0076
na qual, R27 é selecionado a partir de H,-(alquila Ci-C6), - (haloalquila Ci-C6) (por exemplo, difluorometila, trifluorometila, e os similares), -(alquila Co-C6)-L-(alquila CO-CÓ),-(alquila Co-Cej-NR9-(alquila Co-C6), -(alquila C0-C6)-O -(alquila Co-C6), -(alquila C0-C6)-C(O)-(alquila Co- C6), -(alquila C0-C6)-S(O)0-2-(alquila Co-C6), nos quais nenhum alquila ou haloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, e R29 é -H, -(alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C1-C4) ou - C(O)-O-(alquila C1-C4), nos quais nenhum (alquila C1-C4) é substituído por um grupo contendo heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, ou R27 e R29, junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam Hca, e todas as outras variáveis são como acima descritas com referência a qualquer das fórmulas estruturais (I)-(XLVI). Em uma outra modalidade, R27 e R29 são ambos H.
[00123] Em certas modalidades, os compostos presentemente descritos possuem a fórmula estrutural (L):
Figure img0077
na qual, R27 é selecionado a partir de H,-(alquila CI-CÓ), - (haloalquila Ci-C6) (por exemplo, difluorometila, trifluorometila, e os similares), -(alquila Co-C6)-L-(alquila CO-CÓ), -(alquila Co-C6)-NR -(alquila Co-C6), -(alquila C0-C6)-O -(alquila Co-C6), -(alquila C0-C6)-C(O)-(alquila CO- CÓ),-(alquila C0-C6)-S(0)o-2-(alquila Co-C6), nos quais nenhum alquila ou haloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, e R29 é -H, -(alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C1-C4) ou - C(O)-O-(alquila C1-C4), nos quais nenhum (alquila C1-C4) é substituído por um grupo contendo heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, ou R27 e R29, junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam Hca, e todas as outras variáveis são como acima descritas com referência a qualquer das fórmulas estruturais (I)-(XLVI). Em uma outra modalidade, R27 e R29 são ambos H.
[00124] Em certas modalidades, os compostos presentemente descritos possuem a fórmula estrutural (LI):
Figure img0078
na qual todas as variáveis são como acima descritas, com referência a qualquer das fórmulas estruturais (I)-(XLVI).
[00125] Em certas modalidades, os compostos presentemente descritos (LII),
Figure img0079
na qual R25 é selecionado a partir de halo, ciano, -(haloalquila C1-C4), -O-(haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O-(alquila C1-C4), -C(O)- (alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), -C(O)N(alquila C0-C4)(alquila Co- C4), NO2 e -C(O)-Hca, no qual o Hca contém um átomo de nitrogênio no anel, através do qual ele é ligado a -C(O)-, no qual nenhum alquila ou haloalquila é substituído por um grupo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila; e todas as outras variáveis são como acima descritas com referência a qualquer das fórmulas estruturais (I)-(XLVI). R25 pode ser, por exemplo, -Cl, -F, ciano, -C(O)CHa, -C(O)OH, -C(O)NH2, trifluorometila, difluorometila, difluorometóxi ou trifluorometóxi.
[00126] Em certas modalidades, os compostos presentemente descritos
Figure img0080
na qual G é -C(O)-, -S(O)2, ou -C(O)-NH-, e todas as outras variáveis são como acima descritas com referência a qualquer das fórmulas estruturais (I)-(XLVI).
[00127] Em certas modalidades, os compostos presentemente descritos possuem a fórmula estrutural (LIV):
Figure img0081
na qual, R27 é selecionado a partir de H,-(alquila Q-CÓ), - (haloalquila Ci-C6) (por exemplo, difluorometila, trifluorometila, e os similares), -(alquila Co-C6)-L-(alquila CO-CÓ), -(alquila CO-CÔ)-NR9 -(alquila Co-C6), -(alquila C0-C6)-O -(alquila Co-C6), -(alquila C0-C6)-C(O)-(alquila Co- C6), -(alquila Co-C6)-S(0)o-2-(alquila Co-C6), nos quais nenhum alquila ou haloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, e R29 é -H,-(alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C1-C4) ou - C(O)-O-(alquila C1-C4), nos quais nenhum (alquila C1-C4) é substituído por um grupo contendo heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, ou R27 e R29, junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam Hca, e todas as outras variáveis são como acima descritas com referência a qualquer das fórmulas estruturais (I)-(XLVI). Em uma outra modalidade, R27 e R29 são ambos H. Em algumas modalidades, os compostos da fórmula estrutural (LIV) estão presentes como misturas racêmicas ou como misturas escalêmicas. Em outras modalidades, os compostos da fórmula estrutural (LIV) estão presentes em uma forma enanciomericamente enriquecida, por exemplo, como um estereoisômero substancialmente puro.
[00128] Em certas modalidades, os compostos presentemente descritos possuem a fórmula estrutural (LV):
Figure img0082
(haloalquila CI-CÓ)(Por exemplo, difluorometila, trifluorometila, e os similares), -(alquila Co-Có)-L-(alquila CO-CÓ),-(alquila CO-CÓ)-NR-(alquila CO-CÓ),-(alquila C0-CÓ)-O-(alquila CO-CÓ),-(alquila Co-C6)-C(0)-(alquila CO- CÓ),-(alquila C0-Có)-S(O)0-2-(alquila Co-C6), nos quais nenhum alquila ou haloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, e R29 é -H,-(alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C1-C4) ou - C(O)-O-(alquila C1-C4), nos quais nenhum (alquila C1-C4) é substituído por um grupo contendo heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, ou R27 e R29, junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam Hca, e todas as outras variáveis são como acima descritas com referência a qualquer das fórmulas estruturais (I)-(XLVI). Em uma outra modalidade, R27 e R29 são ambos H. Em algumas modalidades, os compostos da fórmula estrutural (LV) estão presentes como misturas racêmicas ou como misturas escalêmicas. Em outras modalidades, os compostos da fórmula estrutural (LV) estão presentes em uma forma enanciomericamente enriquecida, por exemplo, como um estereoisômero substancialmente puro.
[00129] Em certas modalidades, os compostos presentemente descritos (LVI),
Figure img0083
na qual, G, v, R15 e R17 são definidos, como acima descrito, com referência à fórmula estrutural (XLIV), e todas as outras variáveis são definidas, como acima descrito, com referência às fórmulas estruturais (I)- (IV) e (XVIII). R5, y, v, R15, R17, Q, G e o anel denotado “A” pode ser definido, por exemplo, como descrito com referência a qualquer das fórmulas estruturais (XLVII)-(LV).
[00130] Em certas modalidades, os compostos presentemente expostos possuem a fórmula estrutural (LVII):
Figure img0084
na qual G, v, R15 e R17 são definidos, como acima descrito, com referência à fórmula estrutural (XLIV), e todas as outras variáveis são definidas, como acima descrito, com referência às fórmulas estruturais (I)- (IV) e (XIX). R5, y, v, R15, R17, Q, G e o anel denotado “A” podem ser definidos, por exemplo, como descrito com referência a qualquer das fórmulas estruturais (XLVII)-(LV).
[00131] Em certas modalidades, os compostos presentemente expostos (LVIII),
Figure img0085
na qual G, v, R15 e R17 são definidos, como acima descrito, com referência à fórmula estrutural (XLIV), e todas as outras variáveis são definidas, como acima descrito, com referência às fórmulas estruturais (I)- (IV) e (XX). R5, y, v, R15, R17, Q, G e o anel denotado “A” podem ser definidos, por exemplo, como descrito com referência a qualquer das fórmulas estruturais (XLVII)-(LV).
[00132] Em certas modalidades, os compostos presentemente expostos possuem a fórmula estrutural (LIX):
Figure img0086
na qual G, v, R15 e R17 são definidos, como acima descrito, com referência à fórmula estrutural (XLIV), e todas as outras variáveis são definidas, como acima descrito, com referência às fórmulas estruturais (I)- (IV) e (XXI). R5, y, v, R15, R17, Q, G e o anel denotado “A” podem ser definidos, por exemplo, como descrito com referência a qualquer das fórmulas estruturais (XLVII)-(LV).
[00133] Em certas modalidades, os compostos presentemente expostos
Figure img0087
na qual G, v, R15 e R17 são definidos, como acima descrito, com referência à fórmula estrutural (XLVII), e todas as outras variáveis são definidas, como acima descrito, com referência às fórmulas estruturais (I)- (IV) e (XXII). R5, y, v, R15, R17, Q, G e o anel denotado “A” podem ser definidos, por exemplo, como descrito com referência a qualquer das fórmulas estruturais (XLVIII)-(LV).
[00134] Em certas modalidades, os compostos presentemente expostos possuem a fórmula estrutural (LXI):
Figure img0088
na qual G, v, R15 e R17 são definidos, como acima descrito, com referência à fórmula estrutural (XLIV), e todas as outras variáveis são definidas, como acima descrito, com referência às fórmulas estruturais (I)- (IV) e (XXIII). R5, y, v, R15, R17, Q, G e o anel denotado “A” podem ser definidos, por exemplo, como descrito com referência a qualquer das fórmulas estruturais (XLVII)-(LV).
[00135] Em certas modalidades, os compostos presentemente expostos possuem a fórmula estrutural (LXII):
Figure img0089
na qual G, v, R15 e R17 são definidos, como acima descrito, com referência à fórmula estrutural (XLIV), e todas as outras variáveis são definidas, como acima descrito, com referência às fórmulas estruturais (I)- (IV) e (XXIV). R5, y, v, R15, R17, Q, G e o anel denotado “A” podem ser definidos, por exemplo, como descrito com referência a qualquer das fórmulas estruturais (XLVII)-(LV).
[00136] Em certas modalidades, os compostos presentemente expostos possuem a fórmula estrutural (LXIII):
Figure img0090
na qual G, v, R15 e R17 são definidos, como acima descrito, com referência à fórmula estrutural (XLIV), e todas as outras variáveis são definidas, como acima descrito, com referência às fórmulas estruturais (I)- (IV) e (XXV). R5, y, v, R15, R17, Q, G e o anel denotado “A” podem ser definidos, por exemplo, como descrito com referência a qualquer das fórmulas estruturais (XLVII)-(LV).
[00137] Em certas modalidades, os compostos presentemente expostos possuem a fórmula estrutural (LXIV):
Figure img0091
na qual G, v, R15 e R17 são definidos, como acima descrito, com referência à fórmula estrutural (XLIV), e todas as outras variáveis são definidas, como acima descrito, com referência às fórmulas estruturais (I)- (IV) e (XXVI). R5, y, v, R15, R17, Q, G e o anel denotado “A” podem ser definidos, por exemplo, como descrito com referência a qualquer das fórmulas estruturais (XLVII)-(LV).
[00138] Em certas modalidades, os compostos presentemente expostos possuem a fórmula estrutural (LXV):
Figure img0092
na qual G, v, R15 e R17 são definidos, como acima descrito, com referência à fórmula estrutural (XLIV), e todas as outras variáveis são definidas, como acima descrito, com referência às fórmulas estruturais (I)- (IV) e (XXVII). R5, y, v, R15, R17, Q, G e o anel denotado “A” podem ser definidos, por exemplo, como descrito com referência a qualquer das fórmulas estruturais (XLVII)-(LV).
[00139] Em certas modalidades, os compostos presentemente expostos possuem a fórmula estrutural (LXVI):
Figure img0093
na qual G, v, R15 e R17 são definidos, como acima descrito, com referência à fórmula estrutural (XLIV), e todas as outras variáveis são definidas, como acima descrito, com referência às fórmulas estruturais (I)- (IV) e (XXVIII). R5, y, v, R15, R17, Q, G e o anel denotado “A” podem ser definidos, por exemplo, como descrito com referência a qualquer das fórmulas estruturais (XLVII)-(LV). Em uma modalidade, E1 é carbono e E2 é N. Em uma outra modalidade, E1 é N e E2 é carbono.
[00140] Em certas modalidades, os compostos presentemente expostos possuem a fórmula estrutural (LXVII):
Figure img0094
na qual G, v, R15 e R17 são definidos, como acima descrito, com referência à fórmula estrutural (XLIV), e todas as outras variáveis são definidas, como acima descrito, com referência às fórmulas estruturais (I)- (IV) e (XXIX). R5, y, v, R15, R17, Q, G e o anel denotado “A” podem ser definidos, por exemplo, como descrito com referência a qualquer das fórmulas estruturais (XLVII)-(LV). Quando w é 0, a posição do anel mostrada ocupada por R3 contém um átomo de hidrogênio.
[00141] Em certas modalidades, os compostos presentemente descritos possuem a fórmula estrutural (LXVIII):
Figure img0095
na qual G, v, R15 e R17 são definidos, como acima descrito, com referência à fórmula estrutural (XLIV), e todas as outras variáveis são definidas, como acima descrito, com referência às fórmulas estruturais (I)- (IV) e (XXX). R5, y, v, R15, R17, Q, G e o anel denotado “A” podem ser definidos, por exemplo, como descrito com referência a qualquer das fórmulas estruturais (XLVII)-(LV). Quando w é 0, a posição do anel mostrada ocupada por R3 contém um átomo de hidrogênio.
[00142] Em certas modalidades, os compostos presentemente descritos possuem a fórmula estrutural (LXIX):
Figure img0096
na qual G, v, R15 e R17 são definidos, como acima descrito, com referência à fórmula estrutural (XLIV), e todas as outras variáveis são definidas, como acima descrito, com referência às fórmulas estruturais (I)- (IV) e (XXXIV). R5, y, v, R15, R17, Q, G e o anel denotado “A” podem ser definidos, por exemplo, como descrito com referência a qualquer das fórmulas estruturais (XLVII)-(LV). Em certas modalidades, Z é N. Em outras modalidades, Z é CH ou C substituído por um de x R4.
[00143] Em certas modalidades, os compostos presentemente descritos possuem a fórmula estrutural (LXX):
Figure img0097
na qual G, v, R15 e R17 são (LXX), definidos, como acima descrito, com referência à fórmula estrutural (XLIV), e todas as outras variáveis são definidas, como acima descrito, com referência às fórmulas estruturais (I)- (IV) e (XXXV). R5, y, v, R15, R17, Q, G e o anel denotado “A” podem ser definidos, por exemplo, como descrito com referência a qualquer das fórmulas estruturais (XLVII)-(LV).
[00144] Em certas modalidades, os compostos presentemente descritos possuem a fórmula estrutural (LXXI):
Figure img0098
na qual G, v, R15 e R17 são definidos, como acima descrito, com referência à fórmula estrutural (XLIV), e todas as outras variáveis são definidas, como acima descrito, com referência às fórmulas estruturais (I)- (IV) e (XXXVI). R5, y, v, R15, R17, Q, G e o anel denotado “A” podem ser definidos, por exemplo, como descrito com referência a qualquer das fórmulas estruturais (XLVII)-(LV). Em certas modalidades, Z é N. Em outras modalidades, Z é CH ou C substituído por um de x R4.
[00145] Em certas modalidades, os compostos presentemente descritos possuem a fórmula estrutural (LXXII):
Figure img0099
na qual G, v, R15 e R17são definidos, como acima descrito, com referência à fórmula estrutural (XLIV), e todas as outras variáveis são definidas, como acima descrito, com referência às fórmulas estruturais (I)- (IV) e (XXXVII). R5, y, v, R15, R17, Q, G e o anel denotado “A” podem ser definidos, por exemplo, como descrito com referência a qualquer das fórmulas estruturais (XLVII)-(LV).
[00146] Em certas modalidades, os compostos presentemente descritos possuem a fórmula estrutural (LXXIII):
Figure img0100
na qual G, v, R15 e R17 são definidos, como acima descrito, com referência à fórmula estrutural (XLIV), e todas as outras variáveis são definidas, como acima descrito, com referência às fórmulas estruturais (I)- (IV) e (XXXVIII). R5, y, v, R15, R17, Q, G e o anel denotado “A” podem ser definidos, por exemplo, como descrito com referência a qualquer das fórmulas estruturais (XLVII)-(LV). Em certas modalidades, Z é N. Em outras modalidades, Z é carbono (por exemplo, CH ou C substituído por um de x R4).
[00147] Em certas modalidades, os compostos presentemente descritos possuem a fórmula estrutural (LXXIV):
Figure img0101
na qual G, v, R15 e R17 são definidos, como acima descrito, com referência à fórmula estrutural (XLIV), e todas as outras variáveis são definidas, como acima descrito, com referência às fórmulas estruturais (I)- (IV) e (XXXIX). R5, y, v, R15, R17, Q, G e o anel denotado “A” podem ser definidos, por exemplo, como descrito com referência a qualquer das fórmulas estruturais (XLVII)-(LV).
[00148] Em certas modalidades, os compostos presentemente descritos possuem a fórmula estrutural (LXXV):
Figure img0102
na qual G, v, R15 e R17 são definidos, como acima descrito, com referência à fórmula estrutural (XLIV), e todas as outras variáveis são definidas, como acima descrito, com referência às fórmulas estruturais (I)- (IV) e (XL). R5, y, v, R15, R17, Q, G e o anel denotado “A” podem ser definidos, por exemplo, como descrito com referência a qualquer das fórmulas estruturais (XLVII)-(LV).
[00149] Em certas modalidades, os compostos presentemente descritos possuem a fórmula estrutural (LXXVI):
Figure img0103
na qual G, v, R15 e R17 são definidos, como acima descrito, com referência à fórmula estrutural (XLIV), e todas as outras variáveis são definidas, como acima descrito, com referência às fórmulas estruturais (I)- (IV) e (XL). R5, y, v, R15, R17, Q, G e o anel denotado “A” podem ser definidos, por exemplo, como descrito com referência a qualquer das fórmulas estruturais (XLVII)-(LV).
[00150] Em certas modalidades, os compostos presentemente descritos possuem a fórmula estrutural (LXXVII):
Figure img0104
na qual G, v, R15 e R17 são definidos, como acima descrito, com referência à fórmula estrutural (XLIV), e todas as outras variáveis são definidas, como acima descrito, com referência às fórmulas estruturais (I)- (IV) e (XLII). R5, y, v, R15, R17, Q, G e o anel denotado “A” podem ser definidos, por exemplo, como descrito com referência a qualquer das fórmulas estruturais (XLVII)-(LV).
[00151] Em certas modalidades, os compostos presentemente descritos possuem a fórmula estrutural (LXXVIII):
Figure img0105
na qual G, v, R15 e R17 são definidos, como acima descrito, com referência à fórmula estrutural (XLIV), e todas as outras variáveis são definidas, como acima descrito, com referência às fórmulas estruturais (I)- (IV) e (XLIII). R5, y, v, R15, R17, Q, G e o anel denotado “A” podem ser definidos, por exemplo, como descrito com referência a qualquer das fórmulas estruturais (XLVII)-(LV).
[00152] Em certas modalidades dos compostos tendo as fórmulas estruturais (XLIV)-(XLVIII), (LIII) e (LVI)-(LXXVIII), a porção
Figure img0106
possui a estrutura
Figure img0107
na qual G é -CH2-, -CH(CH3)-, -C(O)-, -S(O)2 ou -C(O)-NH-. Por exemplo, em uma modalidade, G é -CH2-. Em ainda uma outra modalidade, G é -C(O)- ou -S(O)2-. Em ainda uma outra modalidade, G é - C(O)- NH-.
[00153] Em outras modalidades dos compostos tendo as fórmulas estruturais (XLIV)-(XLVIII), (LIII) e (LVI)-(LXXVIII), a porção
Figure img0108
possui a estrutura
Figure img0109
na qual G é -CH2-, -C(O)-, -S(O)2 ou -C(O)-NH-. R27é selecionado a partir de H, -(alquila CI-CÓ),-(haloalquila CI-CÓ)(p°rexemplo, difluorometila, trifluorometila, e os similares), -(alquila Co-Có)-L-(alquila Co- CÓ), -(alquila C0-C6)-NR9 -(alquila C0-CÓ), -(alquila C0-C6)-O -(alquila Co-C6), -(alquila C0-C6)-C(O)-(alquila Co-C6), -(alquila Co-C6)-S(0)o-2-(alquila Co- Có), nos quais nenhum alquila ou haloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, e R29 é -H,- (alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C1-C4) ou -C(O)-O-(alquila C1-C4), nos quais nenhum (alquila C1-C4) é substituído por um grupo contendo heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, ou R27 e R29, junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam Hca. Em tais modalidades, os compostos podem estar presentes como misturas racêmicas ou como misturas escalêmicas, ou em uma forma enanciomericamente enriquecida, por exemplo, como um estereoisômero substancialmente puro.
[00154] Em outras modalidades de compostos tendo as fórmulas estruturais (XLIV)-(XLVIII), (LIII) e (LVI)-(LXXVIII), a
Figure img0110
porção possui a estrutura
Figure img0111
na qual G é - CH2, -C(0)-, -S(0)2- ou -C(O)-NH-.
[00155] Em certas modalidades de compostos tendo as fórmulas estruturais (XLIV)-(XLVIII), (LIII) e (LVI) -(LXXVIII), a porção R17 possui a estrutura
Figure img0112
na qual R27 é selecionado a partir de H, -(alquila CI-CÓ), - (haloalquila Ci-C6) (por exemplo, difluorometila, trifluorometila, e os similares), -(alquila Co-Có)-L-(alquila CO-CÓ),-(alquila CO-CÓ)-NR9-(alquila Co-C6), -(alquila Co-C6)-0 -(alquila Co-C6), -(alquila C0-C6)-C(O)-(alquila CO- CÓ),-(alquila Co-C6)-S(0)o-2-(alquila Co-C6), nos quais nenhum alquila ou haloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, e R29 é -H,-(alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C1-C4) ou - C(O)-O-(alquila C1-C4), nos quais nenhum (alquila C1-C4) é substituído por um grupo contendo heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, ou R27 e R29, junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam Hca.
[00156] Em certas modalidades de compostos tendo as fórmulas estruturais (XLIV)-(LXXVIII), w é 1, e R3 é - NR8R9. Em certas tais modalidades, R3 é substituído na posição do anel aromático de 6 membros, na posição meta relativa à porção J.
[00157] Em outras modalidades de compostos tendo as fórmulas estruturais (XLIV)-(LXXVIII), w é 1, e R3 é -(alquila C0-C3)- Y1-(alquila Ci- C3)- Y2-(alquila C0-C3), no qual cada um de Y1 e Y2 é independentemente L, - O-, -S- ou -NR9-. Em certas tais modalidades, R3 é substituído na posição do anel aromático de 6 membros na posição meta relativa à porção J.
[00158] Em certas modalidades descritas acima, cada R27 é selecionado a partir de -(alquila C1-C3), -(haloalquila C1-C3), -(alquila C0-C3)-L-R7, - (alquila C0-C3)-NR8R9, -(alquila C0-C3)-OR10,-(alquila C0-C3)-C(O)R , (alquila C0-C3)-S(0)o-2R10, -halogênio, NO2 e -CN, e dois R15 no mesmo carbono são opcionalmente combinados para formar oxo, nos quais cada R7, R8e Rio independentemente selecionado a partir de H, -(alquila C1-C2), (haloalquila Ci-C2), -(alquila C0-C2)-L-(alquila Co-C2), -(alquila C0-C2)-NR9- (alquila Co-C2), -(alquila C0-C2)-O-(alquila Co-C2), -(alquila C0-C2)-C(O)- (alquila Co-C2) e -(alquila Co-C2)- S(O)0.2-(alquila C0-C2), nos quais nenhum alquila ou haloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, e cada R29 é H, metila ou etila, ou R27 e R junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam Hca.
[00159] Em certas modalidades de compostos tendo as formulas estruturais (XLIV)-(XLVI) e (XLIX)-(LXXVIII), pelo menos uma porção R5 é um grupo haloalquila, e em modalidades exemplares destas fórmulas, a porção
Figure img0113
[00160] Em uma modalidade, os compostos presentemente descritos de é p-(trifluorometil) fenila. qualquer das fórmulas estruturais (I) -(XLIII) possuem uma porção T tendo a fórmula estrutural:
Figure img0114
e uma porção R2 tendo a fórmula estrutural:
Figure img0115
na qual G e R17 são como acima descritos com referência a qualquer das fórmulas (I)-(LXXVIII), R18 é H, -(alquila CI-CÓ),-(haloalquila CÍ-CÓ) (por exemplo, difluorometila, trifluorometila e os similares), -(alquila C0-Có)-L-(alquila Co-C6), -(alquila C0-C6)-NR9 -(alquila C0-C6), -(alquila Co- C6)-0 -(alquila Co-C6), -(alquila C0-C6)-C(O)-(alquila Co-C6), -(alquila Co-C6)- S(0)o-2-(alquila CO-CÓ), nos quais nenhum alquila ou haloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, e R19 é -H,-(alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C1-C4) ou -C(O)-O-(alquila C1-C4), nos quais nenhum (alquila C1-C4) é substituído por um grupo contendo heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, ou R18 e R19, junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam Hca. Em uma modalidade, R e R19 são ambos H.
[00161] Em uma outra modalidade, os compostos presentemente expostos de qualquer das fórmulas estruturais (I)-(XLIII) possuem uma porção T tendo a fórmula estrutural
Figure img0116
e uma porção R2 tendo a fórmula estrutural
Figure img0117
na qual Q e R5 são definidos e descritos acima com referência a qualquer uma das fórmulas estruturais (I)-(LXXVIII), R18 é H, -(alquila CI- CÓ),-(haloalquila Ci-C6) (Pθr exemplo, difluorometila, trifluorometila e os similares), -(alquila Co-Có)-L-(alquila CO-CÓ), -(alquila CQ-CÓ)-NR -(alquila CO-CÓ), -(alquila C0-C6)-O -(alquila Co-C6), -(alquila C0-C6)-C(O)-(alquila CO- CÓ), -(alquila C0-C6)-S(0)o-2-(alquila C0-C6), nos quais nenhum alquila ou haloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, e R19 é -H,-(alquila C1-C4), -C(O)-(alqmla C1-C4) ou - C(O)-O-(alquila C1-C4), nos quais nenhum (alquila C1-C4) é substituído por um grupo contendo heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, ou R18 e R19, junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam Hca. Em uma modalidade, R18 e R19 são ambos H.
[00162] Em uma outra modalidade, os compostos presentemente expostos de qualquer das fórmulas estruturais (I) -(XLIII) possuem uma porção T tendo a fórmula estrutural
Figure img0118
e uma porção R2 tendo a fórmula estrutural
Figure img0119
na qual Q e R5 são como acima descritos com referência a qualquer das fórmulas estruturais (I)-(LXXVIII), R18 é H, -(alquila CI-CÓ), - (haloalquila CI-CÓ) (por exemplo, difluorometila, trifluorometila e os similares), -(alquila Co-C6)-L-(alquila CO-CÓ), -(alquila Co-Cój-NR9 -(alquila Co-C6), -(alquila Co-C6)-0 -(alquila Co-C6), -(alquila C0-C6)-C(O)-(alquila CO- CÓ), -(alquila Co-C6)-S(0)o-2-(alquila Co-C6), nos quais nenhum alquila ou haloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, e R19 é -H,-(alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C1-C4) ou - C(O)-O-(alquila C1-C4), nos quais nenhum (alquila C1-C4) é substituído por um grupo contendo heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, ou R18 e R19, junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam Hca. Em uma modalidade, R18 e R19 são ambos H.
[00163] Em certas modalidades, os compostos presentemente expostos possuem a fórmula estrutural (LXXIX):
Figure img0120
na qual Q é -CH2-, -C(0)- ou uma ligação simples; G é uma ligação simples,-CH2, -C(0)-, -S(0)2- ou -C(O)-NH-; R1 e R3 são como acima descritos com referência a qualquer das fórmulas estruturais (I) -(IV) e (LVI); e R11, R12 e R13 são independentemente selecionados a partir de H, halo, ciano, -(haloalquila C1-C4), -O-(haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O-(alquila Ci- C4), -C(O)-(alquila C1-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), -C(O)N(alquila C1-C4) (alquila C0-C4), NO2 e -C(O)-Hca, no qual o Hca contém um átomo de nitrogênio no anel, através do qual ele está ligado ao -C(O)-, no qual nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma tal modalidade particular, pelo menos um de R11, R12 e R13 não é H. Em uma modalidade, R11 está ligado na posição para relativa à porção G; em ainda uma outra modalidade, R11 está ligado na posição meta relativa à porção G. Em uma modalidade, R1 é H. Em uma outra modalidade, R1 é metila, etila, propila ou butila. Em uma modalidade, nenhum R3 é substituído na porção benzo do benzo [d]oxazol. Em ainda uma outra modalidade, um R3 (por exemplo, -Cl, - F, -CH3, -C2H5, -C3H7) é substituído na porção benzo do benzo[d]oxazol central.
[00164] Em certas modalidades, os compostos presentemente descritos possuem a fórmula estrutural (LXXX):
Figure img0121
na qual, Q é -CH2-, -C(O)- ou uma ligação simples; G é uma ligação simples,-CH2, -C(O)-, -S(O)2- ou -C(O)-NH-; R1 e R3 são como acima descritos com referência a qualquer das fórmulas estruturais (I) -(IV) e (LVII); e R11, R12 e R13 são independentemente selecionados a partir de H, halo, ciano, -(haloalquila C1-C4), -O-(haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O- (alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C1-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), - C(O)N(alquila C1-C4) (alquila C0-C4), NO2 e -C(O)-Hca, no qual o Hca contém um átomo de nitrogênio no anel, através do qual ele está ligado ao - C(O)-, no qual nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma tal modalidade particular, pelo menos um de R11, R12 e R13 não é H. Em uma modalidade, R11 está ligado na posição para relativa à porção G; em ainda uma outra modalidade, R11 está ligado na posição meta relativa à porção G. Em uma modalidade, R1 é H. Em uma outra modalidade, R1 é metila, etila, propila ou butila. Em uma modalidade, nenhum R3 é substituído na porção benzo do benzo [d]oxazol. Em ainda uma outra modalidade, um R3 (por exemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) é substituído na porção benzo do benzo[d]oxazol central.
[00165] Em certas modalidades, os compostos presentemente descritos possuem a fórmula estrutural (LXXXI):
Figure img0122
na qual, Q é -CH2-, -C(O)- ou uma ligação simples; G é uma ligação simples,-CH2, -C(O)-, -S(O)2- ou -C(O)-NH-; R1 e R3 são como acima descritos com referência a qualquer das fórmulas estruturais (I) -(IV) e (LVII); e R12 e R13 são independentemente selecionados a partir de H, halo, ciano, -(haloalquila C1-C4), -O-(haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O- (alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C1-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), - C(O)N(alquila C1-C4) (alquila C0-C4), NO2 e -C(O)-Hca, no qual o Hca contém um átomo de nitrogênio no anel, através do qual ele está ligado ao - C(O)-, no qual nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma tal modalidade particular, pelo menos um de R12 e R13 não é H. Em uma modalidade, o nitrogênio piridina está posicionado na posição para relativa à porção G; em ainda uma outra modalidade, o nitrogênio piridina está posicionado na posição meta relativa à porção G. Em uma modalidade, R1 é H. Em uma outra modalidade, R1 é metila, etila, propila ou butila. Em uma modalidade, nenhum R3 é substituído na porção benzo do benzo [d] oxazol central. Em uma outra modalidade, um R3 é substituído na porção benzo do benzo [d]oxazol central. Em uma modalidade, um R3 (por exemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) é substituído na porção benzo do benzo [d] oxazol central.
[00166] Em certas modalidades, os compostos presentemente descritos possuem a fórmula estrutural (LXXXII):
Figure img0123
na qual, Q é -CH2-, -C(O)- ou uma ligação simples; G é uma ligação simples,-CH2, -C(O)-, -S(O)2- ou -C(O)-NH-; R1 e R3 são como acima descritos com referência a qualquer das fórmulas estruturais (I)-(IV) e (LVI); e R12 e R13 são independentemente selecionados a partir de H, halo, ciano, - (haloalquila C1-C4), -O-(haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O-(alquila Ci- C4), -C(O)-(alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), -C(O)N(alquila C0-C4) (alquila C0-C4), NO2 e -C(O)-Hca, no qual o Hca contém um átomo de nitrogênio no anel, através do qual ele está ligado ao -C(O)-, no qual nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma tal modalidade particular, pelo menos um de R12 e R13 não é H. Em uma modalidade, o nitrogênio piridina está posicionado na posição para relativa à porção G; em ainda uma outra modalidade, o nitrogênio piridina está posicionado na posição meta relativa à porção G. Em uma modalidade, R1 é H. Em uma outra modalidade, R1 é metila, etila, propila ou butila. Em uma modalidade, nenhum R3 é substituído na porção benzo do benzo[d]oxazol central. Em uma outra modalidade, um R3 é substituído na porção benzo do benzo [d]oxazol central. Em uma modalidade, um R3 (por exemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, - C3H7) é substituído na porção benzo do benzo[d]oxazol central.
[00167] Em certas modalidades, os compostos presentemente expostos possuem a fórmula estrutural (LXXXIII):
Figure img0124
na qual, Q é -CH2-, -C(O)- ou uma ligação simples; G é uma ligação simples,-CH2, -C(O)-, -S(O)2- ou -C(O)-NH-; R1 e R3 são como acima descritos com referência a qualquer das fórmulas estruturais (I)-(IV) e (LVIII); e R11, R12 e R13 são independentemente selecionados a partir de H, halo, ciano, -(haloalquila C1-C4), -O-(haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O- (alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), - C(O)N(alquila C0-C4) (alquila C0-C4), NO2 e -C(O)-Hca, no qual o Hca contém um átomo de nitrogênio no anel, através do qual ele está ligado ao - C(O)-, no qual nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma tal modalidade particular, pelo menos um de R11, R12 e R13 não é H. Em uma modalidade, o R11 está ligado na posição para relativa à porção G; em ainda uma outra modalidade, R11 está posicionado na posição meta relativa à porção G. Em uma modalidade, R1 é H. Em uma outra modalidade, R1 é metila, etila, propila ou butila. Em uma modalidade, nenhum R3 é substituído na porção benzo do benzo[d]tiazol central. Em uma outra modalidade, um R3 é (por exemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) é substituído na porção benzo do benzo[d]tiazol central.
[00168] Em certas modalidades, os compostos presentemente descritos possuem a fórmula estrutural (LXXXIV):
Figure img0125
na qual, Q é -CH2-, -C(O)- ou uma ligação simples; G é uma ligação simples,-CH2, -C(O)-, -S(O)2- ou -C(O)-NH-; R1 e R3 são como acima descritos com referência a qualquer das fórmulas estruturais (I)-(IV) e (LIX); e R11, R12 e R13 são independentemente selecionados a partir de H, halo, ciano, -(haloalquila C1-C4), -O-(haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O-(alquila Ci- C4), -C(O)-(alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), -C(O)N(alquila C0-C4) (alquila C0-C4), NO2 e -C(O)-Hca, no qual o Hca contém um átomo de nitrogênio no anel, através do qual ele está ligado ao -C(O)-, no qual nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma tal modalidade particular, pelo menos um de R11, R12 e R13 não é H. Em uma modalidade, o R11 está ligado na posição para relativa à porção G; em ainda uma outra modalidade, R11 está posicionado na posição meta relativa à porção G. Em uma modalidade, R1 é H. Em uma outra modalidade, R1 é metila, etila, propila ou butila. Em uma modalidade, nenhum R3 é substituído na porção benzo do benzo[d]tiazol central. Em uma outra modalidade, um R3 é (por exemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) é substituído na porção benzo do benzo[d]tiazol central.
[00169] Em certas modalidades, os compostos presentemente expostos possuem a fórmula estrutural (LXXXV):
Figure img0126
na qual, Q é -CH2-, -C(O)- ou uma ligação simples; G é uma ligação simples,-CH2, -C(O)-, -S(O)2- ou -C(O)-NH-; R1 e R3 são como acima descritos com referência a qualquer das fórmulas estruturais (I)-(IV) e (LVIII); e R12 e R13 são independentemente selecionados a partir de H, halo, ciano, -(haloalquila C1-C4), -O-(haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O- (alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), C(O)N(alquila C0-C4) (alquila C0-C4), NO2 e -C(O)-Hca, no qual o Hca contém um átomo de nitrogênio no anel, através do qual ele está ligado ao - C(O)-, no qual nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma tal modalidade particular, pelo menos um de R12 e R13 não é H. Em uma modalidade, o R11 está ligado na posição para relativa à porção G; em ainda uma outra modalidade, R11 está posicionado na posição meta relativa à porção G. Em uma modalidade, R1 é H. Em uma outra modalidade, R1 é metila, etila, propila ou butila. Em uma modalidade, nenhum R3 é substituído na porção benzo do benzo[d]tiazol central. Em uma outra modalidade, um R3 é (por exemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) é substituído na porção benzo do benzo[d]tiazol central.
[00170] Em certas modalidades, os compostos presentemente descritos possuem a fórmula estrutural (LXXXVI):
Figure img0127
na qual, Q é -CH2-, -C(0)- ou uma ligação simples; G é uma ligação simples,-CH2, -C(0)-, -S(0)2- OU -C(O)-NH-; R1 e R3 são como acima descritos com referência a qualquer das fórmulas estruturais (I)-(IV) e (LIX); e R12 e R13 são independentemente selecionados a partir de H, halo, ciano, - (haloalquila C1-C4), -O-(haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O-(alquila Ci- C4), -C(O)-(alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), -C(O)N(alquila C0-C4) (alquila C0-C4), NO2 e -C(O)-Hca, no qual 0 Hca contém um átomo de nitrogênio no anel, através do qual ele está ligado ao -C(O)-, no qual nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma tal modalidade particular, pelo menos um de R12 e R13 não é H. Em uma modalidade, o R11 está ligado na posição para relativa à porção G; em ainda uma outra modalidade, R11 está posicionado na posição meta relativa à porção G. Em uma modalidade, R1 é H. Em uma outra modalidade, R1 é metila, etila, propila ou butila. Em uma modalidade, nenhum R3 é substituído na porção benzo do benzo[d]tiazol central. Em uma outra modalidade, um R3 é (por exemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2HS, -C3H7) é substituído na porção benzo do benzo[d]tiazol central.
[00171] Em certas modalidades, os compostos presentemente descritos possuem a fórmula estrutural (LXXXVII):
Figure img0128
na qual, Q é -CH2-, -C(O)- ou uma ligação simples; G é uma ligação simples,-CH2, -C(O)-, -S(O)2- OU -C(O)-NH-; R1 e R3 são como acima descritos com referência a qualquer das fórmulas estruturais (I)-(IV) e (LIX); e R11, R12 e R13 são independentemente selecionados a partir de H, halo, ciano, -(haloalquila C1-C4), -O-(haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O-(alquila Ci- C4), -C(O)-(alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), -C(O)N(alquila C0-C4) (alquila C0-C4), NO2 e -C(O)-Hca, no qual 0 Hca contém um átomo de nitrogênio no anel, através do qual ele está ligado ao -C(O)-, no qual nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma tal modalidade particular, pelo menos um de R11, R12 e R13 não é H. Em uma modalidade, o R11 está ligado na posição para relativa à porção G; em ainda uma outra modalidade, R11 está posicionado na posição meta relativa à porção G. Em uma modalidade, R1 é H. Em uma outra modalidade, R1 é metila, etila, propila ou butila. Em uma modalidade, nenhum R3 é substituído em imidazo[l,2- a]piridina central. Em uma outra modalidade, um R3 é (por exemplo, -Cl, -F, - CH3, -C2HS, -C3H7) é substituído em imidazo [l,2-a]piridina central.
[00172] Em certas modalidades, os compostos presentemente expostos possuem a fórmula estrutural (LXXXVIII):
Figure img0129
na qual, Q é -CH2-, -C(O)- ou uma ligação simples; G é uma ligação simples,-CH2, -C(O)-, -S(O)2- OU -C(O)-NH-; R1 e R3 são como acima descritos com referência a qualquer das fórmulas estruturais (I)-(IV) e (LXI); e R11, R12 e R13 são independentemente selecionados a partir de H, halo, ciano, -(haloalquila C1-C4), -O-(haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O-(alquila Ci- C4), -C(O)-(alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), -C(O)N(alquila C0-C4) (alquila C0-C4), NO2 e -C(O)-Hca, no qual o Hca contém um átomo de nitrogênio no anel, através do qual ele está ligado ao -C(O)-, no qual nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma tal modalidade particular, pelo menos um de R11, R12 e R13 não é H. Em uma modalidade, o R11 está ligado na posição para relativa à porção G; em ainda uma outra modalidade, R11 está posicionado na posição meta relativa à porção G. Em uma modalidade, R1 é H. Em uma outra modalidade, R1 é metila, etila, propila ou butila. Em uma modalidade, nenhum R3 é substituído em imidazo[l,2- a]piridina central. Em uma outra modalidade, um R3 é (por exemplo, -Cl, -F, - CH3, -C2H5, -C3H7) é substituído em imidazo [l,2-a]piridina central.
[00173] Em certas modalidades, os compostos presentemente expostos possuem a fórmula estrutural (LXXXIX):
Figure img0130
na qual, Q é -CH2-, -C(O)- ou uma ligação simples; G é uma ligação simples,-CH2, -C(O)-, -S(O)2- ou -C(O)-NH-; R1 e R3 são como acima descritos com referência a qualquer das fórmulas estruturais (I)-(IV) e (LXII); e R11, R12 e R13 são independentemente selecionados a partir de H, halo, ciano, -(haloalquila C1-C4), -O-(haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O-(alquila Ci- C4), -C(O)-(alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), -C(O)N(alquila C0-C4) (alquila C0-C4), NO2 e -C(O)-Hca, no qual 0 Hca contém um átomo de nitrogênio no anel, através do qual ele está ligado ao -C(O)-, no qual nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma tal modalidade particular, pelo menos um de R11, R12 e R13 não é H. Em uma modalidade, o R11 está ligado na posição para relativa à porção G; em ainda uma outra modalidade, R11 está posicionado na posição meta relativa à porção G. Em uma modalidade, R1 é H. Em uma outra modalidade, R1 é metila, etila, propila ou butila. Em uma modalidade, nenhum R3 é substituído em imidazo[l,2- a]piridina central. Em uma outra modalidade, um R3 é (por exemplo, -Cl, -F, - CH3, -C2H5, -C3H7) é substituído em imidazo [l,2-a]piridina central.
[00174] Em certas modalidades, os compostos presentemente expostos possuem a fórmula estrutural (XC):
Figure img0131
na qual, Q é -CH2-, -C(O)- ou uma ligação simples; G é uma ligação simples,-CEE, -C(O)-, -S(O)2- ou -C(O)-NH-; R1 e R3 são como acima descritos com referência a qualquer das fórmulas estruturais (I)-(IV) e (LXIII); e R11, R12 e R13 são independentemente selecionados a partir de H, halo, ciano, -(haloalquila C1-C4), -O-(haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O- (alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), C(O)N(alquila C0-C4) (alquila C0-C4), NO2 e -C(O)-Hca, no qual o Hca contém um átomo de nitrogênio no anel, através do qual ele está ligado ao - C(O)-, no qual nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma tal modalidade particular, pelo menos um de R11, R12 e R13 não é H. Em uma modalidade, o R11 está ligado na posição para relativa à porção G; em ainda uma outra modalidade, R11 está posicionado na posição meta relativa à porção G. Em uma modalidade, R1 é H. Em uma outra modalidade, R1 é metila, etila, propila ou butila. Em uma modalidade, nenhum R3 é substituído em imidazo[l,2-a]piridina central. Em uma outra modalidade, um R3 é (por exemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) é substituído em imidazo [l,2-a]piridina central.
[00175] Em certas modalidades, os compostos presentemente descritos possuem a fórmula estrutural (XC1):
Figure img0132
na qual, Q é -CH2-, -C(O)- ou uma ligação simples; G é uma ligação simples,-CH2, -C(O)-, -S(O)2- ou -C(O)-NH-; R1 e R3 são como acima descritos com referência a qualquer das fórmulas estruturais (I)-(IV) e (LX); e R12 e R13 são independentemente selecionados a partir de H, halo, ciano, - (haloalquila C1-C4), -O-(haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O-(alquila Ci- C4), -C(O)-(alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), -C(O)N(alquila C0-C4) (alquila C0-C4), NO2 e -C(O)-Hca, no qual o Hca contém um átomo de nitrogênio no anel, através do qual ele está ligado ao -C(O)-, no qual nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma tal modalidade particular, pelo menos um de R12 e R13 não é H. Em uma modalidade, o nitrogênio piridina está posicionado na posição para relativa à porção G; em ainda uma outra modalidade, o nitrogênio piridina está posicionado na posição meta relativa à porção G. Em uma modalidade, R1 é H. Em uma outra modalidade, R1 é metila, etila, propila ou butila. Em uma modalidade, nenhum R3 é substituído em imidazo[l,2-a]piridina central. Em uma outra modalidade, um R3 é (por exemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) é substituído em imidazo [l,2-a]piridinacentral.
[00176] Em certas modalidades, os compostos presentemente descritos possuem a fórmula estrutural (XCII):
Figure img0133
na qual, Q é -CH2-, -C(O)- ou uma ligação simples; G é uma ligação simples,-CH2, -C(O)-, -S(O)2- OU -C(O)-NH-; R1 e R3 são como acima descritos com referência a qualquer das fórmulas estruturais (I)-(IV) e (LX); e R12 e R13 são independentemente selecionados a partir de H, halo, ciano, - (haloalquila C1-C4), -O-(haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O-(alquila Ci- C4), -C(O)-(alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), -C(O)N(alquila C0-C4) (alquila C0-C4), NO2 e -C(O)-Hca, no qual o Hca contém um átomo de nitrogênio no anel, através do qual ele está ligado ao -C(O)-, no qual nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma tal modalidade particular, pelo menos um de R12 e R13 não é H. Em uma modalidade, o nitrogênio piridina está posicionado na posição para relativa à porção G; em ainda uma outra modalidade, o nitrogênio piridina está posicionado na posição meta relativa à porção G. Em uma modalidade, R1 é H. Em uma outra modalidade, R1 é metila, etila, propila ou butila. Em uma modalidade, nenhum R3 é substituído em imidazo[l,2-a]piridina central. Em uma outra modalidade, um R3 é (por exemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2Hs, -C3H7) é substituído emimidazo [l,2-a]piridinacentral.
[00177] Em certas modalidades, os compostos presentemente descritos possuem a fórmula estrutural (XCIII):
Figure img0134
na qual, Q é -CH2-, -C(0)- ou uma ligação simples; G é uma ligação simples,-CHo, -C(O)-, -S(O)2- ou -C(O)-NH-; R1 e R3 são como acima descritos com referência a qualquer das fórmulas estruturais (I)-(IV) e (LXII); e R12 e R13 são independentemente selecionados a partir de H, halo, ciano, - (haloalquila C1-C4), -O-(haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O-(alquila Ci- C4), -C(O)-(alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), -C(O)N(alquila C0-C4) (alquila C0-C4), NO2 e -C(O)-Hca, no qual o Hca contém um átomo de nitrogênio no anel, através do qual ele está ligado ao -C(O)-, no qual nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma tal modalidade particular, pelo menos um de R12 e R13 não é H. Em uma modalidade, o nitrogênio piridina está posicionado na posição para relativa à porção G; em ainda uma outra modalidade, o nitrogênio piridina está posicionado na posição meta relativa à porção G. Em uma modalidade, R1 é H. Em uma outra modalidade, R1 é metila, etila, propila ou butila. Em uma modalidade, nenhum R3 é substituído em imidazo[l,2-a]piridina central. Em uma outra modalidade, um R3 é (por exemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) é substituído em imidazo [l,2-a]piridinacentral.
[00178] Em certas modalidades, os compostos presentemente descritos possuem a fórmula estrutural (XCIV):
Figure img0135
na qual, Q é -CH2-, -C(O)- ou uma ligação simples; G é uma ligação simples,-CH2, -C(O)-, -S(O)2- OU -C(O)-NH-; R1 e R3 são como acima descritos com referência a qualquer das fórmulas estruturais (I)-(IV) e (LXIII); e R12 e R13 são independentemente selecionados a partir de H, halo, ciano, -(haloalquila C1-C4), -O-(haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O- (alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), - C(O)N(alquila C0-C4) (alquila C0-C4), NO2 e -C(O)-Hca, no qual o Hca contém um átomo de nitrogênio no anel, através do qual ele está ligado ao - C(O)-, no qual nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma tal modalidade particular, pelo menos um de R12 e R13 não é H. Em uma modalidade, o nitrogênio piridina está posicionado na posição para relativa à porção G; em ainda uma outra modalidade, o nitrogênio piridina está posicionado na posição meta relativa à porção G. Em uma modalidade, R1 é H. Em uma outra modalidade, R1 é metila, etila, propila ou butila. Em uma modalidade, nenhum R3 é substituído em imidazo[ 1,2-a]piridina central. Em uma outra modalidade, um R3 é (por exemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, - C3H7) é substituído em imidazo [l,2-a]piridina central.
[00179] Em certas modalidades, os compostos presentemente descritos possuem a fórmula estrutural (XCV):
Figure img0136
na qual, Q é -CH2-, -C(O)- ou uma ligação simples; G é uma ligação simples,-CH2, -C(O)-, -S(O)2- ou -C(O)-NH-; R1 e R3 são como acima descritos com referência a qualquer das fórmulas estruturais (I)-(IV) e (LXIII); e R11, R12 e R13 são independentemente selecionados a partir de H, halo, ciano, -(haloalquila C1-C4), -O-(haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O- (alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), - C(O)N(alquila C0-C4) (alquila C0-C4), NO2 e -C(O)-Hca, no qual o Hca contém um átomo de nitrogênio no anel, através do qual ele está ligado ao - C(O)-, no qual nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma tal modalidade particular, pelo menos um de R12 e R13 não é H. Em uma modalidade, R11 está ligado na posição para relativa à porção G; em ainda uma outra modalidade, R11 está ligado na posição meta relativa à porção G. Em uma modalidade, R1 é H. Em uma outra modalidade, R1 é metila, etila, propila ou butila. Em uma modalidade, nenhum R3 é substituído em imidazo[l,2-a]piridina central. Em uma outra modalidade, um R3 é (por exemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) é substituído em imidazo [1,2- a] piridina central.
[00180] Em certas modalidades, os compostos presentemente descritos possuem a fórmula estrutural (XCVI):
Figure img0137
na qual, Q é -CEE-, -C(O)- ou uma ligação simples; G é uma ligação simples,-CEE, -C(O)-, -S(O)2- ou -C(O)-NH-; R1 e R3 são como acima descritos com referência a qualquer das fórmulas estruturais (I)-(IV) e (LXV); e R11, R12 e R13 são independentemente selecionados a partir de H, halo, ciano, -(haloalquila C1-C4), -O-(haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O-(alquila Ci- C4), -C(O)-(alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), -C(O)N(alquila C0-C4) (alquila C0-C4), NO2 e -C(O)-Hca, no qual o Hca contém um átomo de nitrogênio no anel, através do qual ele está ligado ao -C(O)-, no qual nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma tal modalidade particular, pelo menos um de R11, R12 e R13 não é H. Em uma modalidade, R11 está ligado na posição para relativa à porção G; em ainda uma outra modalidade, o R11 está ligado na posição meta relativa à porção G. Em uma modalidade, R1 é H. Em uma outra modalidade, R1 é metila, etila, propila ou butila. Em uma modalidade, nenhum R3 é substituído em pirazina central. Em uma outra modalidade, um R3 é (por exemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) é substituído em pirazina central.
[00181] Em certas modalidades, os compostos presentemente expostos possuem a fórmula estrutural (XCVII):
Figure img0138
na qual, Q é -CH2-, -C(O)- ou uma ligação simples; G é uma ligação simples,-CH2, -C(O)-, -S(O)2- ou -C(O)-NH-; R1 e R3 são como acima descritos com referência a qualquer das fórmulas estruturais (I)-(IV) e (LXIV); e R12 e R13 são independentemente selecionados a partir de H, halo, ciano, -(haloalquila C1-C4), -O-(haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O- (alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), - C(O)N(alquila C0-C4) (alquila C0-C4), NO2 e -C(O)-Hca, no qual o Hca contém um átomo de nitrogênio no anel, através do qual ele está ligado ao - C(O)-, no qual nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma tal modalidade particular, pelo menos um de R12 e R13 não é H. Em uma modalidade, o nitrogênio piridina está posicionado na posição para relativa à porção G; em ainda uma outra modalidade, 0 nitrogênio piridina está posicionado na posição meta relativa à porção G. Em uma modalidade, R1 é H. Em uma outra modalidade, R1 é metila, etila, propila ou butila. Em uma modalidade, nenhum R3 é substituído em pirazina central. Em uma outra modalidade, um R3 é (por exemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) é substituído em pirazina central.
[00182] Em certas modalidades, os compostos presentemente descritos possuem a fórmula estrutural (XCVIII):
Figure img0139
na qual, Q é -CH2-, -C(0)- ou uma ligação simples; G é uma ligação simples,-CH2, -C(0)-, -S(0)2- OU -C(O)-NH-; R1 e R3 são como acima descritos com referência a qualquer das fórmulas estruturais (I)-(IV) e (LXV); e R12 e R13 são independentemente selecionados a partir de H, halo, ciano, - (haloalquila C1-C4), -O-(haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O-(alquila Ci- C4), -C(O)-(alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), -C(O)N(alquila C0-C4) (alquila C0-C4), NO2 e -C(O)-Hca, no qual o Hca contém um átomo de nitrogênio no anel, através do qual ele está ligado ao -C(O)-, no qual nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma tal modalidade particular, pelo menos um de R12 e R13 não é H. Em uma modalidade, o nitrogênio piridina está posicionado na posição para relativa à porção G; em ainda uma outra modalidade, o nitrogênio piridina está posicionado na posição meta relativa à porção G. Em uma modalidade, R1 é H. Em uma outra modalidade, R1 é metila, etila, propila ou butila. Em uma modalidade, nenhum R3 é substituído em pirazina central. Em uma outra modalidade, um R3 é (por exemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) é substituído em pirazina central.
[00183] Em certas modalidades, os compostos presentemente descritos possuem a fórmula estrutural (XCIX):
Figure img0140
na qual, Q é -CH2-, -C(O)- ou uma ligação simples; G é uma ligação simples,-CH2, -C(O)-, -S(O)2- ou -C(O)-NH-; E1, E2, R1 e R3 são como acima descritos com referência a qualquer das fórmulas estruturais (I)- (IV) e (LXVI); e R11, R12 e R13 são independentemente selecionados a partir de H, halo, ciano, -(haloalquila C1-C4), -O-(haloalquila C1-C4), -(alquila Ci- C4), -O-(alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), - C(O)N(alquila C0-C4) (alquila C0-C4), NO2 e -C(O)-Hca, no qual o Hca contém um átomo de nitrogênio no anel, através do qual ele está ligado ao - C(O)-, no qual nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma tal modalidade particular, pelo menos um de R11, R12 e R13 não é H. Em uma modalidade, o R11 está ligado na posição para relativa à porção G; em ainda uma outra modalidade, o R11 está ligado na posição meta relativa à porção G. Em uma modalidade, R1 é H. Em uma outra modalidade, R1 é metila, etila, propila ou butila. Em uma modalidade, nenhum R3 é substituído no tiazol central. Em uma outra modalidade, um R3 é (por exemplo, -Cl, -F, - CH3, -C2H5, -C3H7) é substituído no tiazol central. Em uma modalidade, E1 é carbono e E2 é N. Em ainda uma outra modalidade, E1 é N e E2 é carbono.
[00184] Em certas modalidades, os compostos presentemente descritos possuem a fórmula estrutural (C):
Figure img0141
na qual, Q é -CH2-, -C(O)- ou uma ligação simples; G é uma ligação simples,-CH2, -C(O)-, -S(O)2- OU -C(O)-NH-; R1 e R3 são como acima descritos com referência a qualquer das fórmulas estruturais (I)-(IV) e (LXVII); e R11, R12 e R13 são independentemente selecionados a partir de H, halo, ciano, -(haloalquila C1-C4), -O-(haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O- (alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), - C(O)N(alquila C0-C4) (alquila C0-C4), NO2 e -C(O)-Hca, no qual o Hca contém um átomo de nitrogênio no anel, através do qual ele está ligado ao - C(O)-, no qual nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma tal modalidade particular, pelo menos um de R11, R12 e R13 não é H. Em uma modalidade, o R11 está ligado na posição para relativa à porção G; em ainda uma outra modalidade, o R11 está ligado na posição meta relativa à porção G. Em uma modalidade, R1 é H. Em uma outra modalidade, R1 é metila, etila, propila ou butila. Em uma modalidade, nenhum R3 é substituído no tiazol central (isto é, a posição do anel mostrado ocupada por R3 contém um átomo de hidrogênio). Em uma outra modalidade, um R3 é (por exemplo, - Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) é substituído no tiazol central.
[00185] Em certas modalidades, os compostos presentemente descritos possuem a fórmula estrutural (Cl):
Figure img0142
na qual, Q é -CH2-, -C(O)- ou uma ligação simples; G é uma ligação simples,-CH2, -C(O)-, -S(O)2- ou -C(O)-NH-; R1 e R3 são como acima descritos com referência a qualquer das fórmulas estruturais (I)-(IV) e (LXVIII); e R11, R12 e R13 são independentemente selecionados a partir de H, halo, ciano, -(haloalquila C1-C4), -O-(haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O- (alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), C(O)N(alquila C0-C4) (alquila C0-C4), NO2 e -C(O)-Hca, no qual o Hca contém um átomo de nitrogênio no anel, através do qual ele está ligado ao - C(O)-, no qual nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma tal modalidade particular, pelo menos um de R11, R12 e R13 não é H. Em uma modalidade, o R11 está ligado na posição para relativa à porção G; em ainda uma outra modalidade, o R11 está ligado na posição meta relativa à porção G. Em uma modalidade, R1 é H. Em uma outra modalidade, R1 é metila, etila, propila ou butila. Em uma modalidade, nenhum R3 é substituído no tiazol central (isto é, a posição do anel mostrado ocupada por R3 contém um átomo de hidrogênio). Em uma outra modalidade, um R3 é (por exemplo, - Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) é substituído no tiazol central.
[00186] Em certas modalidades, os compostos presentemente descritos possuem a fórmula estrutural (CII):
Figure img0143
em que Q é -CH2-, -C(O)- ou uma ligação simples; G é uma ligação simples, -CH2-, -C(O)-, -S(O)2- ou -C(O)-NH-; E1, E2, R1 e R3 são como descritos acima com referência a qualquer uma das fórmulas estruturais (I)-(IV) e (LXVI); e R11, R12 e R13 são independentemente selecionados de H, halo, ciano, -(C1-C4 haloalquila), -O-(Ci-C4 haloalquila), -(C1-C4 alquila), -O-(Ci-C4alquila), -C(O)-(C0-C4alquila), -C(O)O-(C0-C4alquila), - C(0)N(CO-C4 alquila)(Co-C4 alquila), NO2 e -C(O)-Hca em que o Hca contém um átomo de nitrogênio no anel através do qual é ligado ao -C(O)-, em que nenhuma alquila, haloalquila ou heterocicloalquila é substituída por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma forma de realização, o nitrogênio da piridina é posicionado na posição para em relação à porção G; em outra forma de realização, o nitrogênio da piridina é posicionado na posição meta em relação à porção G. Em uma forma de realização, R1 é H. Em outra forma de realização, R1 é metila, etila, propila ou butila. Em uma forma de realização, nenhum R3 é substituído no tiazol central. Em outra forma de realização, um R3 (por exemplo, -Cl, -F, -CH3, - C2H5, -C3H7) é substituído no tiazol central. Em uma forma de realização, E1 é carbono e E2 é N. Em outra forma de realização, E1 é N e E2 é carbono.
[00187] Em certas formas de realização, os compostos presentemente descritos têm a fórmula estrutural (CIII):
Figure img0144
na qual, Q é -CH2-, -C(O)- ou uma ligação simples; G é uma ligação simples,-CH2, -C(O)-, -S(O)2- ou -C(O)-NH-; R1 e R3 são como acima descritos com referência a qualquer das fórmulas estruturais (I)-(IV) e (LXVII); e R11, R12 e R13 são independentemente selecionados a partir de H, halo, ciano, -(haloalquila C1-C4), -O-(haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O- (alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), C(O)N(alquila C0-C4) (alquila C0-C4), NO2 e -C(O)-Hca, no qual o Hca contém um átomo de nitrogênio no anel, através do qual ele está ligado ao - C(O)-, no qual nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma modalidade, o nitrogênio piridina está posicionado na posição para relativa à porção G; em ainda uma outra modalidade, o nitrogênio piridina está posicionado na posição meta relativa à porção G. Em uma modalidade, R1 é H. Em uma outra modalidade, R1 é metila, etila, propila ou butila. Em uma modalidade, nenhum R3 é substituído no tiazol central (isto é, a posição do anel mostrado ocupada por R3 contém um átomo de hidrogênio). Em uma outra modalidade, um R3 é (por exemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) é substituído no tiazol central.
[00188] Em certas modalidades, os compostos presentemente descritos possuem a fórmula estrutural (CIV):
Figure img0145
(CIV), na qual, Q é -CH2-, -C(O)- ou uma ligação simples; G é uma ligação simples,-CH2, -C(O)-, -S(O)2- OU -C(O)-NH-; R1 e R3 são como acima descritos com referência a qualquer das fórmulas estruturais (I)-(IV) e (LXVIII); e R11, R12 e R13 são independentemente selecionados a partir de H, halo, ciano, -(haloalquila C1-C4), -O-(haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O- (alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), - C(O)N(alquila C0-C4) (alquila C0-C4), NO2 e -C(O)-Hca, no qual o Hca contém um átomo de nitrogênio no anel, através do qual ele está ligado ao - C(O)-, no qual nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma modalidade, o nitrogênio piridina está posicionado na posição para relativa à porção G; em ainda uma outra modalidade, o nitrogênio piridina está posicionado na posição meta relativa à porção G. Em uma modalidade, R1 é H. Em uma outra modalidade, R1 é metila, etila, propila ou butila. Em uma modalidade, nenhum R3 é substituído no tiazol central (isto é, a posição do anel mostrado ocupada por R3 contém um átomo de hidrogênio). Em uma outra modalidade, um R3 é (por exemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2Hs, -C3H7) é substituído no tiazol central.
[00189] Em certas modalidades, os compostos presentemente descritos possuem a fórmula estrutural (CV):
Figure img0146
na qual, Q é -CH2-, -C(0)- ou uma ligação simples; G é uma ligação simples,-CH2, -C(0)-, -S(0)2- OU -C(O)-NH-; R1, R3 e R38 são como acima descritos com referência a qualquer das fórmulas estruturais (I)-(IV) e (LXVIX); e R11, R12 e R13 são independentemente selecionados a partir de H, halo, ciano, -(haloalquila C1-C4), -O-(haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O- (alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), - C(O)N(alquila C0-C4) (alquila C0-C4), NO2 e -C(O)-Hca, no qual o Hca contém um átomo de nitrogênio no anel, através do qual ele está ligado ao - C(O)-, no qual nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma tal modalidade particular, pelo menos um de R11, R12 e R13 não é H. Em uma modalidade, R11 está ligado na posição para relativa à porção G; em ainda uma outra modalidade, o R11 está ligado na posição meta relativa à porção G. Em uma modalidade, R1 é H. Em uma outra modalidade, R1 é metila, etila, propila ou butila. Em uma modalidade, nenhum R3 é substituído no anel fenila central. Em uma outra modalidade, um R3 é (por exemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) é substituído no anel fenila central. Em uma modalidade, Z é N. Em uma outra modalidade, Z é CH.
[00190] Em certas modalidades, os compostos presentemente descritos possuem a fórmula estrutural (CVI):
Figure img0147
na qual, Q é -CH2-, -C(0)- ou uma ligação simples; G é uma ligação simples,-CH2, -C(0)-, -S(0)2- OU -C(O)-NH-; R1, R3 e R38 são como acima descritos com referência a qualquer das fórmulas estruturais (I)-(IV) e (LXX); e R11, R12 e R13 são independentemente selecionados a partir de H, halo, ciano, -(haloalquila C1-C4), -O-(haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O- (alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), C(O)N(alquila C0-C4) (alquila C0-C4), NO2 e -C(O)-Hca, no qual o Hca contém um átomo de nitrogênio no anel, através do qual ele está ligado ao - C(O)-, no qual nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma tal modalidade particular, pelo menos um de R11, R12 e R13 não é H. Em uma modalidade, R11 está ligado na posição para relativa à porção G; em ainda uma outra modalidade, o R11 está ligado na posição meta relativa à porção G. Em uma modalidade, R1 é H. Em uma outra modalidade, R1 é metila, etila, propila ou butila. Em uma modalidade, nenhum R3 é substituído no anel fenila central. Em uma outra modalidade, um R3 é (por exemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2HS, -C3H7) é substituído no anel fenila central. Em uma modalidade, R38 é metila, etila, propila, ou butila.
[00191] Em certas modalidades, os compostos presentemente expostos possuem a fórmula estrutural (CVII):
Figure img0148
na qual, Q é -CH2-, -C(0)- ou uma ligação simples; G é uma ligação simples,-CH2, -C(0)-, -S(0)2- ou -C(O)-NH-; Z, R1 e R3 são como acima descritos com referência a qualquer das fórmulas estruturais (I)-(IV) e (LXXI); e R11, R12 e R13 são independentemente selecionados a partir de H, halo, ciano, -(haloalquila C1-C4), -O-(haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O- (alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), C(O)N(alquila C0-C4) (alquila C0-C4), NO2 e -C(O)-Hca, no qual o Hca contém um átomo de nitrogênio no anel, através do qual ele está ligado ao - C(O)-, no qual nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma tal modalidade particular, pelo menos um de R11, R12 e R13 não é H. Em uma modalidade, R11 está ligado na posição para relativa à porção G; em ainda uma outra modalidade, o R11 está ligado na posição meta relativa à porção G. Em uma modalidade, R1 é H. Em uma outra modalidade, R1 é metila, etila, propila ou butila. Em uma modalidade, nenhum R3 é substituído no anel fenila central. Em uma outra modalidade, um R3 é (por exemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) é substituído no anel fenila central. Em uma modalidade, Z é N. Em ainda uma outra modalidade, Z é CH.
[00192] Em certas modalidades, os compostos presentemente expostos possuem a fórmula central (CVIII):
Figure img0149
na qual, Q é -CH2-, -C(O)- ou uma ligação simples; G é uma ligação simples,-CHo, -C(O)-, -S(O)2- ou -C(O)-NH-; R1, R3 e R38 são como acima descritos com referência a qualquer das fórmulas estruturais (I)-(IV) e (LXXII); e R11, R12 e R13 são independentemente selecionados a partir de H, halo, ciano, -(haloalquila C1-C4), -O-(haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O- (alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), C(O)N(alquila C0-C4) (alquila C0-C4), NO2 e -C(O)-Hca, no qual o Hca contém um átomo de nitrogênio no anel, através do qual ele está ligado ao - C(O)-, no qual nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma tal modalidade particular, pelo menos um de R11, R12 e R13 não é H. Em uma modalidade, R11 está ligado na posição para relativa à porção G; em ainda uma outra modalidade, o R11 está ligado na posição meta relativa à porção G. Em uma modalidade, R1 é H. Em uma outra modalidade, R1 é metila, etila, propila ou butila. Em uma modalidade, nenhum R3 é substituído no anel fenila central. Em uma outra modalidade, um R3 é (por exemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) é substituído no anel fenila central. Em uma modalidade, R38 é H. Em uma modalidade, R38 é metila, etila, propila, ou butila.
[00193] Em certas modalidades, os compostos presentemente descritos possuem a fórmula estrutural (CIX):
Figure img0150
na qual, Q é -CH2-, -C(O)- ou uma ligação simples; G é uma ligação simples,-CH2, -C(O)-, -S(O)2- OU -C(O)-NH-; Z, R1 e R3 são como acima descritos com referência a qualquer das fórmulas estruturais (I)-(IV) e (LXXII); e R11, R12 e R13 são independentemente selecionados a partir de H, halo, ciano, -(haloalquila C1-C4), -O-(haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O- (alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), - C(O)N(alquila C0-C4) (alquila C0-C4), NO2 e -C(O)-Hca, no qual o Hca contém um átomo de nitrogênio no anel, através do qual ele está ligado ao - C(O)-, no qual nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma tal modalidade particular, pelo menos um de R11, R12 e R13 não é H. Em uma modalidade, R11 está ligado na posição para relativa à porção G; em ainda uma outra modalidade, o R11 está ligado na posição meta relativa à porção G. Em uma modalidade, R1 é H. Em uma outra modalidade, R1 é metila, etila, propila ou butila. Em uma modalidade, nenhum R3 é substituído no anel fenila central. Em uma outra modalidade, um R3 é (por exemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) é substituído no anel fenila central. Em uma modalidade, Z é N. Em uma outra modalidade, Z é CH.
[00194] Em certas modalidades, os compostos presentemente descritos possuem a fórmula estrutural (CX):
Figure img0151
na qual, Q é -CH2-, -C(O)- ou uma ligação simples; G é uma ligação simples,-CH2, -C(O)-, -S(O)2- ou -C(O)-NH-; R1, R3 e R38 são como acima descritos com referência a qualquer das fórmulas estruturais (I)-(IV) e (LXXIV); e R11, R12 e R13 são independentemente selecionados a partir de H, halo, ciano, -(haloalquila C1-C4), -O-(haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O- (alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), C(O)N(alquila C0-C4) (alquila C0-C4), NO2 e -C(O)-Hca, no qual o Hca contém um átomo de nitrogênio no anel, através do qual ele está ligado ao - C(O)-, no qual nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma tal modalidade particular, pelo menos um de R11, R12 e R13 não é H. Em uma modalidade, R11 está ligado na posição para relativa à porção G; em ainda uma outra modalidade, o R11 está ligado na posição meta relativa à porção G. Em uma modalidade, R1 é H. Em uma outra modalidade, R1 é metila, etila, propila ou butila. Em uma modalidade, nenhum R3 é substituído no anel fenila central. Em uma outra modalidade, um R3 (por exemplo, -Cl, - F, -CH3, -C2H5, -C3H7) é substituído no anel fenila central. Em uma modalidade, R38 é H. Em uma outra modalidade, R38 é metila, etila, propila ou butila.
[00195] Em certas modalidades, os compostos presentemente descritos possuem a fórmula estrutural (CXI):
Figure img0152
na qual, Q é -CH2-, -C(O)- ou uma ligação simples; G é uma ligação simples,-CH2, -C(O)-, -S(O)2- ou -C(O)-NH-; Z, R1 e R3 são como acima descritos com referência a qualquer das fórmulas estruturais (I)-(IV) e (LXIV); e R12 e R13 são independentemente selecionados a partir de H, halo, ciano, -(haloalquila C1-C4), -O-(haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O- (alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), C(O)N(alquila C0-C4) (alquila C0-C4), NO2 e -C(O)-Hca, no qual o Hca contém um átomo de nitrogênio no anel, através do qual ele está ligado ao - C(O)-, no qual nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma tal modalidade particular, pelo menos um de R12 e R13 não é H. Em uma modalidade, o nitrogênio piridina está posicionado na posição para relativa à porção G; em ainda uma outra modalidade, o nitrogênio piridina está posicionado na posição meta relativa à porção G. Em uma modalidade, R1 é H. Em uma outra modalidade, R1 é metila, etila, propila ou butila. Em uma modalidade, nenhum R3 é substituído no anel fenila central. Em uma outra modalidade, um R3 (por exemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) é substituído no anel fenila central. Em uma modalidade, Z é N. Em uma outra modalidade, Z é CH.
[00196] Em certas modalidades, os compostos presentemente descritos possuem a fórmula estrutural (CXII):
Figure img0153
na qual, Q é -CH2-, -C(O)- ou uma ligação simples; G é uma ligação simples,-CH2, -C(O)-, -S(O)2- ou -C(O)-NH-; R1, R3 e R38 são como acima descritos com referência a qualquer das fórmulas estruturais (I)-(IV) e (LXX); e R12 e R13 são independentemente selecionados a partir de H, halo, ciano, -(haloalquila C1-C4), -O-(haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O- (alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), C(O)N(alquila C0-C4) (alquila C0-C4), NO2 e -C(O)-Hca, no qual o Hca contém um átomo de nitrogênio no anel, através do qual ele está ligado ao - C(O)-, no qual nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma tal modalidade particular, pelo menos um de R12 e R13 não é H. Em uma modalidade, o nitrogênio piridina está posicionado na posição para relativa à porção G; em ainda uma outra modalidade, o nitrogênio piridina está posicionado na posição meta relativa à porção G. Em uma modalidade, R1 é H. Em uma outra modalidade, R1 é metila, etila, propila ou butila. Em uma modalidade, nenhum R3 é substituído no anel fenila central. Em uma outra modalidade, um R3 (por exemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) é substituído no anel fenila central. Em uma modalidade, R38 é H. Em uma outra modalidade, R38 é metila, etila, propila ou butila.
[00197] Em certas modalidades, os compostos presentemente descritos possuem a fórmula estrutural (CXIII):
Figure img0154
na qual, Q é -CH2-, -C(O)- ou uma ligação simples; G é uma ligação simples,-CH2, -C(O)-, -S(O)2- ou -C(O)-NH-; R1, R3 e R38 são como acima descritos com referência a qualquer das fórmulas estruturais (I)-(IV) e (LXXI); e R12 e R13 são independentemente selecionados a partir de H, halo, ciano, -(haloalquila C1-C4), -O-(haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O- (alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), C(O)N(alquila C0-C4) (alquila C0-C4), NO2 e -C(O)-Hca, no qual o Hca contém um átomo de nitrogênio no anel, através do qual ele está ligado ao - C(O)-, no qual nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma tal modalidade particular, pelo menos um de R12 e R13 não é H. Em uma modalidade, o nitrogênio piridina está posicionado na posição para relativa à porção G; em ainda uma outra modalidade, o nitrogênio piridina está posicionado na posição meta relativa à porção G. Em uma modalidade, R1 é H. Em uma outra modalidade, R1 é metila, etila, propila ou butila. Em uma modalidade, nenhum R3 é substituído no anel fenila central. Em uma outra modalidade, um R3 (por exemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) é substituído no anel fenila central. Em uma modalidade, Z é N. Em uma outra modalidade, Z é CH.
[00198] Em certas modalidades, os compostos presentemente descritos possuem a fórmula estrutural (CXIV):
Figure img0155
na qual, Q é -CH2-, -C(O)- ou uma ligação simples; G é uma ligação simples,-CH2, -C(O)-, -S(O)2- ou -C(O)-NH-; R1, R3 e R38 são como acima descritos com referência a qualquer das fórmulas estruturais (I)-(IV) e (LXXII); e R12 e R13 são independentemente selecionados a partir de H, halo, ciano, -(haloalquila C1-C4), -O-(haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O- (alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), C(O)N(alquila C0-C4) (alquila C0-C4), NO2 e -C(O)-Hca, no qual o Hca contém um átomo de nitrogênio no anel, através do qual ele está ligado ao - C(O)-, no qual nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma tal modalidade particular, pelo menos um de R12 e R13 não é H. Em uma modalidade, o nitrogênio piridina está posicionado na posição para relativa à porção G; em ainda uma outra modalidade, o nitrogênio piridina está posicionado na posição meta relativa à porção G. Em uma modalidade, R1 é H. Em uma outra modalidade, R1 é metila, etila, propila ou butila. Em uma modalidade, nenhum R3 é substituído no anel fenila central. Em uma outra modalidade, um R3 (por exemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) é substituído no anel fenila central. Em uma modalidade, R38 é H. Em uma outra modalidade, R38 é metila, etila, propila ou butila.
[00199] Em certas modalidades, os compostos presentemente descritos possuem a fórmula estrutural (CXV):
Figure img0156
na qual, Q é -CH2-, -C(O)- ou uma ligação simples; G é uma ligação simples,-CHo, -C(O)-, -S(O)2- ou -C(O)-NH-; Z, R1 e R3 são como acima descritos com referência a qualquer das fórmulas estruturais (I)-(IV) e (LXXIII); e R12 e R13 são independentemente selecionados a partir de H, halo, ciano, -(haloalquila C1-C4), -O-(haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O- (alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), C(O)N(alquila C0-C4) (alquila C0-C4), NO2 e -C(O)-Hca, no qual o Hca contém um átomo de nitrogênio no anel, através do qual ele está ligado ao - C(O)-, no qual nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma tal modalidade particular, pelo menos um de R12 e R13 não é H. Em uma modalidade, o nitrogênio piridina está posicionado na posição para relativa à porção G; em ainda uma outra modalidade, o nitrogênio piridina está posicionado na posição meta relativa à porção G. Em uma modalidade, R1 é H. Em uma outra modalidade, R1 é metila, etila, propila ou butila. Em uma modalidade, nenhum R3 é substituído no anel fenila central. Em uma outra modalidade, um R3 (por exemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) é substituído no anel fenila central. Em uma modalidade, Z é N. Em uma outra modalidade, Z é CH.
[00200] Em certas modalidades, os compostos presentemente descritos possuem a fórmula estrutural (CXVI):
Figure img0157
na qual, Q é -CH2-, -C(O)- ou uma ligação simples; G é uma ligação simples,-CH2, -C(O)-, -S(O)2- ou -C(O)-NH-; R1, R3 e R38 são como acima descritos com referência a qualquer das fórmulas estruturais (I)-(IV) e (LXXIV); e R12 e R13 são independentemente selecionados a partir de H, halo, ciano, -(haloalquila C1-C4), -O-(haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O- (alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), C(O)N(alquila C0-C4) (alquila C0-C4), NO2 e -C(O)-Hca, no qual 0 Hca contém um átomo de nitrogênio no anel, através do qual ele está ligado ao - C(O)-, no qual nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma tal modalidade particular, pelo menos um de R12 e R13 não é H. Em uma modalidade, o nitrogênio piridina está posicionado na posição para relativa à porção G; em ainda uma outra modalidade, o nitrogênio piridina está posicionado na posição meta relativa à porção G. Em uma modalidade, R1 é H. Em uma outra modalidade, R1 é metila, etila, propila ou butila. Em uma modalidade, nenhum R3 é substituído no anel fenila central. Em uma outra modalidade, um R3 (por exemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) é substituído no anel fenila central. Em uma modalidade, R38 é H. Em uma outra modalidade, R38 é metila, etila, propila ou butila.
[00201] Em certas modalidades, os compostos presentemente descritos possuem a fórmula estrutural (CXVII):
Figure img0158
na qual, Q é -CH2-, -C(O)- ou uma ligação simples; G é uma ligação simples,-CH2, -C(O)-, -S(O)2- ou -C(O)-NH-; R1 e R3 são como acima descritos com referência a qualquer das fórmulas estruturais (I)-(IV) e (LXXIV); e R11, R12 e R13 são independentemente selecionados a partir de H, halo, ciano, -(haloalquila C1-C4), -O-(haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O- (alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), C(O)N(alquila C0-C4) (alquila C0-C4), NO2 e -C(O)-Hca, no qual o Hca contém um átomo de nitrogênio no anel, através do qual ele está ligado ao - C(O)-, no qual nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma tal modalidade particular, pelo menos um de R11, R12 e R13 não é H. Em uma modalidade, R11 está ligado na posição para relativa à porção G; em ainda uma outra modalidade, o R11 está ligado na posição meta relativa à porção G. Em uma modalidade, R1 é H. Em uma outra modalidade, R1 é metila, etila, propila ou butila. Em uma modalidade, nenhum R3 é substituído na porção benzo central. Em uma outra modalidade, um R3 (por exemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) é substituído na porção benzo central.
[00202] Em certas modalidades, os compostos presentemente descritos possuem a fórmula estrutural (CXVIII):
Figure img0159
na qual, Q é -CH2-, -C(O)- ou uma ligação simples; G é uma ligação simples,-CH2, -C(O)-, -S(O)2- ou -C(O)-NH-; R1 e R3 são como acima descritos com referência a qualquer das fórmulas estruturais (I)-(IV) e (LXXVI); e R11, R12 e R13 são independentemente selecionados a partir de H, halo, ciano, -(haloalquila C1-C4), -O-(haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O- (alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), C(O)N(alquila C0-C4) (alquila C0-C4), NO2 e -C(O)-Hca, no qual o Hca contém um átomo de nitrogênio no anel, através do qual ele está ligado ao - C(O)-, no qual nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma tal modalidade particular, pelo menos um de R11, R12 e R13 não é H. Em uma modalidade, R11 está ligado na posição para relativa à porção G; em ainda uma outra modalidade, R11 está ligado na posição meta relativa à porção G. Em uma modalidade, R1 é H. Em uma outra modalidade, R1 é metila, etila, propila ou butila. Em uma modalidade, nenhum R3 é substituído na porção benzo central. Em uma outra modalidade, um R3 (por exemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) é substituído na porção benzo central.
[00203] Em certas modalidades, os compostos presentemente descritos possuem a fórmula estrutural (CXIX):
Figure img0160
na qual, Q é -CH2-, -C(O)- ou uma ligação simples; G é uma ligação simples,-CH2, -C(O)-, -S(O)2- OU -C(O)-NH-; R1 e R3 são como acima descritos com referência a qualquer das fórmulas estruturais (I)-(IV) e (LXXVII); e R11, R12 e R13 são independentemente selecionados a partir de H, halo, ciano, -(haloalquila C1-C4), -O-(haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O- (alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), C(O)N(alquila C0-C4) (alquila C0-C4), NO2 e -C(O)-Hca, no qual o Hca contém um átomo de nitrogênio no anel, através do qual ele está ligado ao - C(O)-, no qual nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma tal modalidade particular, pelo menos um de R11, R12 e R13 não é H. Em uma modalidade, R11 está ligado na posição para relativa à porção G; em ainda uma outra modalidade, R11 está ligado na posição meta relativa à porção G. Em uma modalidade, R1 é H. Em uma outra modalidade, R1 é metila, etila, propila ou butila. Em uma modalidade, nenhum R3 é substituído na porção benzo central. Em uma outra modalidade, um R3 (por exemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) é substituído na porção benzo central.
[00204] Em certas modalidades, os compostos presentemente descritos possuem a fórmula estrutural (CXX):
Figure img0161
na qual, Q é -CH2-, -C(O)- ou uma ligação simples; G é uma ligação simples,-CH2, -C(O)-, -S(O)2- ou -C(O)-NH-; R1 e R3 são como acima descritos com referência a qualquer das fórmulas estruturais (I)-(IV) e (LXXVIII); e R11, R12 e R13 são independentemente selecionados a partir de H, halo, ciano, -(haloalquila C1-C4), -O-(haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), - O-(alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), - C(O)N(alquila C0-C4) (alquila C0-C4), NO2 e -C(O)-Hca, no qual o Hca contém um átomo de nitrogênio no anel, através do qual ele está ligado ao - C(O)-, no qual nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma tal modalidade particular, pelo menos um de R11, R12 e R13 não é H. Em uma modalidade, R11 está ligado na posição para relativa à porção G; em ainda uma outra modalidade, R11 está ligado na posição meta relativa à porção G. Em uma modalidade, R1 é H. Em uma outra modalidade, R1 é metila, etila, propila ou butila. Em uma modalidade, nenhum R3 é substituído na porção benzo central. Em uma outra modalidade, um R3 (por exemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) é substituído na porção benzo central.
[00205] Em certas modalidades, os compostos presentemente descritos possuem a fórmula estrutural (CXXI):
Figure img0162
na qual, Q é -CH2-, -C(O)- ou uma ligação simples; G é uma ligação simples,-CH2, -C(O)-, -S(O)2- ou -C(O)-NH-; R1 e R3 são como acima descritos com referência a qualquer das fórmulas estruturais (I)-(IV) e (LXXV); e R12 e R13 são independentemente selecionados a partir de H, halo, ciano, -(haloalquila C1-C4), -O-(haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O- (alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), C(O)N(alquila C0-C4) (alquila C0-C4), NO2 e -C(O)-Hca, no qual o Hca contém um átomo de nitrogênio no anel, através do qual ele está ligado ao - C(O)-, no qual nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma tal modalidade particular, pelo menos um de R12 e R13 não é H. Em uma modalidade, o nitrogênio piridina está posicionado na posição para relativa à porção G; em ainda uma outra modalidade, nitrogênio piridina está posicionado na posição meta relativa à porção G. Em uma modalidade, R1 é H. Em uma outra modalidade, R1 é metila, etila, propila ou butila. Em uma modalidade, nenhum R3 é substituído na porção benzo central. Em uma outra modalidade, um R3 (por exemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) é substituído na porção benzo central.
[00206] Em certas modalidades, os compostos presentemente descritos possuem a fórmula estrutural (CXXII):
Figure img0163
na qual, Q é -CH2-, -C(O)- ou uma ligação simples; G é uma ligação simples,-CH2, -C(O)-, -S(O)2- ou -C(O)-NH-; R1 e R3 são como acima descritos com referência a qualquer das fórmulas estruturais (I)-(IV) e (LXXVI); e R12 e R13 são independentemente selecionados a partir de H, halo, ciano, -(haloalquila C1-C4), -O-(haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O- (alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), C(O)N(alquila Co-C4)(alquila C0-C4), NO2 e -C(O)-Hca, no qual o Hca contém um átomo de nitrogênio no anel, através do qual ele está ligado ao - C(O)-, no qual nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma tal modalidade particular, pelo menos um de R12 e R13 não é H. Em uma modalidade, o nitrogênio piridina está posicionado na posição para relativa à porção G; em ainda uma outra modalidade, nitrogênio piridina está posicionado na posição meta relativa à porção G. Em uma modalidade, R1 é H. Em uma outra modalidade, R1 é metila, etila, propila ou butila. Em uma modalidade, nenhum R3 é substituído na porção benzo central. Em uma outra modalidade, um R3 (por exemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) é substituído na porção benzo central.
[00207] Em certas modalidades, os compostos presentemente descritos possuem a fórmula estrutural (CXXIII):
Figure img0164
na qual, Q é -CH2-, -C(O)- ou uma ligação simples; G é uma ligação simples,-CH2, -C(O)-, -S(O)2- ou -C(O)-NH-; R1 e R3 são como acima descritos com referência a qualquer das fórmulas estruturais (I)-(IV) e (LXXVII); e R12 e R13 são independentemente selecionados a partir de H, halo, ciano, -(haloalquila C1-C4), -O-(haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O- (alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), C(O)N(alquila Co-C4)(alquila C0-C4), NO2 e -C(O)-Hca, no qual 0 Hca contém um átomo de nitrogênio no anel, através do qual ele está ligado ao - C(O)-, no qual nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma tal modalidade particular, pelo menos um de R12 e R13 não é H. Em uma modalidade, o nitrogênio piridina está posicionado na posição para relativa à porção G; em ainda uma outra modalidade, nitrogênio piridina está posicionado na posição meta relativa à porção G. Em uma modalidade, R1 é H. Em uma outra modalidade, R1 é metila, etila, propila ou butila. Em uma modalidade, nenhum R3 é substituído na porção benzo central. Em uma outra modalidade, um R3 (por exemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) é substituído na porção benzo central.
[00208] Em certas modalidades, os compostos presentemente descritos possuem a fórmula estrutural (CXXIV):
Figure img0165
na qual, Q é -CH2-, -C(O)- ou uma ligação simples; G é uma ligação simples,-CH2, -C(O)-, -S(O)2- ou -C(O)-NH-; R1 e R3 são como acima descritos com referência a qualquer das fórmulas estruturais (I)-(IV) e (LXXVIII); e R12 e R13 são independentemente selecionados a partir de H, halo, ciano, -(haloalquila C1-C4), -O-(haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O- (alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), - C(O)N(alquila Co-C4)(alquila C0-C4), NO2 e -C(O)-Hca, no qual o Hca contém um átomo de nitrogênio no anel, através do qual ele está ligado ao - C(O)-, no qual nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma tal modalidade particular, pelo menos um de R12 e R13 não é H. Em uma modalidade, o nitrogênio piridina está posicionado na posição para relativa à porção G; em ainda uma outra modalidade, nitrogênio piridina está posicionado na posição meta relativa à porção G. Em uma modalidade, R1 é H. Em uma outra modalidade, R1 é metila, etila, propila ou butila. Em uma modalidade, nenhum R3 é substituído na porção benzo central. Em uma outra modalidade, um R3 (por exemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) é substituído na porção benzo central.
[00209] Em uma modalidade dos compostos presentemente expostos, o composto possui a fórmula estrutural (XLIV), na qual o sistema de anel “A” é arila ou heteroarila; e na qual o composto possui um conformador tridimensional de baixa energia computada, no qual: o oxigênio do grupo carboxamida -C(O)- está posicionado em (0 Á, 0 Á, 0 Á); o ponto central de um anel aromático do arila ou heteroarila do sistema de anel “B” está posicionado dentro de 3, 5Á de (-3,1 Â, 0,4Â, 1,2 Â); o nitrogênio do azacicloalquila direito (isto é, o anel ao qual GR17 está ligado) está posicionado dentro de 3, 5Â de (0,8 Â, 1, 6 Â, -5,3 Â); o ponto central do azacicloalquila esquerdo (isto é, o anel, ao qual -Q-(anel A)-(R5)y está ligado) está posicionado dentro de 3,5 Â de (-6,2 Á, 0,1 Á, 7,4 Á);e o ponto central de um anel aromático do arila ou heteroarila do sistema de anel “A” está posicionado dentro de 3,5 Â de (-7,4 Â, -1,9 Â, 10,7 Â);
[00210] Em certas modalidades dos compostos presentemente expostos da fórmula estrutural (XLIV), em um conformador tridimensional de baixa energia computada: o oxigênio do grupo carboxamida -C(O)- está posicionado em (0 Á, 0 Á, 0 Á); o ponto central de um anel aromático do arila ou heteroarila do sistema de anel “B” está posicionado dentro de 2,5Á de (-3,1 Â, 0,4Â, 1,2 Â); o nitrogênio do azacicloalquila direito está posicionado dentro de 1,8 Á de (0,8 Á, 1,6 Á, -5,3 Á); o ponto central do azacicloalquila esquerdo está posicionado dentro de 2,5 Á de (-6,2 Á, 0,1 Á, 7,4 Á); e o ponto central de um anel aromático do arila ou heteroarila do sistema de anel “A” está posicionado dentro de 2,5 Â de (-7,4 Â, -1,9 Â, 10,7 Â).
[00211] Em uma modalidade dos compostos presentemente expostos da fórmula estrutural (XLIV), o sistema de anel “A” é um arila ou heteroarila substituído por uma porção hidrofóbica; R17 é substituído por um aceitador de elétron; e o composto possui um conformador tridimensional de baixa energia computada, no qual: o oxigênio do grupo carboxamida -C(O)- está posicionado em (0 Á, 0 Á, 0 Á); o ponto central de um anel aromático do arila ou heteroarila do sistema de anel “B” está posicionado dentro de 3,5Á de (-3,1 Â, 0,4Â, 1,2 Â); o nitrogênio do azacicloalquila direito está posicionado dentro de 3,5 Á de (0,8 Á, 1,6 Á, -5,3 Á); o ponto central do azacicloalquila esquerdo está posicionado dentro de 3,5 Á de (-6,2 Á, 0,1 Á, 7,4 Á); e o ponto central de um anel aromático do arila ou heteroarila do sistema de anel “A” está posicionado dentro de 3,5 Â de (-7,4 Â, -1,9 Â, 10,7 Â); a porção hidrofóbica substituída no sistema de anel “A” está posicionada dentro de 3,5Á de (-9,0 Á, -3,2 Á, 13,4 Á); e o aceitador de elétron substituído no R17 está posicionado dentro de 3,5Á de (7,0 Á, -2,7 Á, -7,0 Á).
[00212] A porção hidrofóbica pode ser, por exemplo, qualquer uma das que se seguem, conforme definido no formato de indagação SMARTS: # INCLUEM [a]grupo F (2) [a]grupo Cl (2) [a]grupo Br (2) [a]grupo I (2) [a]grupo [CH2]C(F)(F) (2, 3, 4, 5, 6) [a]grupo O[CH3] (2,3) [a]grupo S[CH3] (2,3) [a]grupo OC(F)(F)(F) (2, 3, 4, 5, 6) grupo C(F)(F)(F) grupo F grupo Cl grupo Br grupo I falha grupo superficial aromático falha grupo superficial aromático grupo C[S;X2]C grupo [S;X2]CC grupo [S; X2] C.
[00213] O aceitador de elétron pode ser, por exemplo, qualquer um dos que se seguem, tal como definido no formato de indagação SMARTS: # INCLUEM [N;X1]#[#6] vetor(l) [N;X1]#CC vetor(l) [N;X2](O)= N[a] vetor(l) [N;X2](O)= N[a] vetor(l) [N;X2](=N-O)[a] vetor(l) [n;X2]lcccccl vetor(l) [n;X2]([a])([a]) vetor(l) [N;X2](=C~[C,c])(~[*]) vetor (1) [N;X3](C)(C)[N; X3]C vetor(l) [N; X2](=C)(~[*]) vetor(l) [N;X2](~[C,c]) = [N; X2] vetor(l) [n;X2]lc[nH]ccl vetor(l) 0= [S;X4] (=O)([!#8)([!#8]) vetor(l) [O;X2]C vetor(l) [0;X2]N vetor(l) [O;Xl]=[C,c] vetor(l) o vetor(l) [O;X2[(C)C vetor(l) [0;X2]clnccccl vetor(l) [0;X2]~[a] vetor(l) O=PO([!#1]) vetor (1) [O;X2] vetor(l) [S;X2](C)C vetor(l) [S;X2](=C)N vetor (1) # EXCLUEM O=C[O-,OH] ponto [O-, OH]C(=O) ponto [nH]([a]) [a]ponto [#7;X3][*] = (O,S]ponto [N;X3] (C)(C)[C; X3] ponto [N; X3][a] ponto N(=N =N) (#6) ponto [NH](C=O)(C=O) ponto [NH2](S(=O)(=O)[#6][#6] ponto [NH](S(=O)(=O)[#6][#6] ponto nlc([NH2)ccncl([NH2]) ponto olncccl ponto olcnccl ponto olccccl ponto [O; X2]C=O ponto [O;X2] ponto
[00214] Em uma modalidade dos compostos presentemente expostos da fórmula estrutural (XLIV), o sistema de anel “A” é um arila ou heteroarila substituído por uma porção hidrofóbica; R17 é substituído por um aceitador de elétron; e o composto possui um conformador tridimensional de baixa energia computada, no qual: o oxigênio do grupo carboxamida -C(O)- está posicionado em (0 Á, 0 Á, 0 Á); o ponto central de um anel aromático do arila ou heteroarila do sistema de anel “B” está posicionado dentro de 2,5Â de (-3,1 Â, 0,4Â, 1,2 Á); o nitrogênio do azacicloalquila direito está posicionado dentro de 1,8 Á de (0,8 Á, 1,6 Á, -5,3 Á); o ponto central do azacicloalquila esquerdo está posicionado dentro de 2,5 Á de (-6,2 Á, 0,1 Á, 7,4 Á); e o ponto central de um anel aromático do arila ou heteroarila do sistema de anel “A” está posicionado dentro de 3,5 Â de (-7,4 Â, -1,9 Â, 10,7 Â); a porção hidrofóbica substituída no sistema de anel “A” está posicionada dentro de 2,5Á de (-9,0 Á, -3,2 Á, 13,4 Á); e o aceitador de elétron substituído no R17 está posicionado dentro de 2 Á de (7,0 Á, -2,7 Á, -7,0 Á).
[00215] Em certas modalidades dos compostos presentemente expostos, o conformador tridimensional de baixa energia computada possui um desvio de raiz quadrada médio a partir dos pontos dados de não mais do que 3 Â, e uma graduação de vetor superior a 0,2.
[00216] Em certas modalidades dos compostos presentemente expostos, o conformador tridimensional de baixa energia computada possui um desvio de raiz quadrada médio a partir dos pontos dados de não mais do que 1,5Â, e uma graduação de vetor superior a 0,4.
[00217] Em certas modalidades dos compostos presentemente expostos, o conformador tridimensional de baixa energia computada possui um desvio de raiz quadrada médio a partir dos pontos dados, de não mais do que 1,2 Â, e uma graduação de vetor superior a 0,5.
[00218] Um ponto central de um anel carbocíclico ou heterocíclico é a posição média dos átomos constituintes do anel (isto é, excluindo quaisquer substituintes) conforme posicionados no conformador tridimensional de baixa energia. Por exemplo, o ponto central do azacicloalquila esquerdo é a posição média de seu(s) átomo(s) de carbono e nitrogênio no anel. De um modo similar, o ponto central de um anel fenila é a posição média de seus seis carbonos no anel. Os pontos centrais são calculados apenas em anéis únicos; os sistemas de vários anéis possuem múltiplos pontos centrais, um para cada anel. Por exemplo, um benzofurano deveria ter dois pontos centrais, um calculado como a posição média dos anéis de seis carbonos, que constituem a subunidade benzeno fundida, e o outro calculado como a posição média dos quatro átomos de carbono e um átomo de oxigênio constituindo a subunidade furano fundida.
[00219] Os conformadores tridimensionais de baixa energia podem ser calculados usando a versão de pacote de software Phase versão 3.0, de Schrodinger LLC. Os conformadores tridimensionais de baixa energia podem ser gerados através de um procedimento de busca de torsão, sob o campo de força OPLS - 2005, com uma constante dielétrica dependente de distância. Como aquela pessoa de habilidade na técnica irá apreciar, o conformador de baixa energia deveria ser translacionado e girado, de um modo tal que o oxigênio do grupo E- C(O)- seja posicionado em (0 Â, 0 Â, 0 Â), ou um dos oxigénios do grupo E-S(O)2- seja posicionado em (0 Â, 0 Â, 0 Â), e de um modo tal que o desvio de raiz quadrada médio do resto das características relacionadas, com respeito aos pontos dados, seja minimizado.
[00220] Como aquela pessoa versada na técnica irá reconhecer, as várias modalidades acima descritas podem ser combinadas para formar outras modalidades dos compostos presentemente expostos. Por exemplo, em uma modalidade, Q é -CH2-, como acima descrito, e G é -CH2, como acima descrito. Em uma outra modalidade, o sistema de anel denotado por “B” é fenila, J é -N(R38)-, D é um carbono e Z é N.
[00221] Exemplos de compostos de acordo com a fórmula estrutural (I) incluem aqueles abaixo relacionados na Tabela 1. Estes compostos podem ser produzidos de acordo com os esquemas gerais abaixo descritos, por exemplo, usando procedimentos análogos àqueles descritos abaixo nos Exemplos. TABELA 1
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[00222] A presente exposição contempla combinações de modalidades particularmente descritas. Por exemplo, o parágrafo [0020] expõe certas modalidades do sistema de anel “B” e o parágrafo [0023] expõe certas modalidades de T; são também contempladas as modalidades, nas quais o sistema de anel “B” é como descrito no parágrafo [0020] e T é como descrito no parágrafo [0023]. Esta exposição contempla todas tais combinações, na extensão de que as definições dos vários aspectos não conflitam uma com a outra.
[00223] Devido a razões de simplicidade, as porções químicas são definidas e referidas em todo este primariamente como a porções químicas univalentes (por exemplo, alquila, arila,etc.). No entanto, tais termos são também usados para se referir a porções multivalentes correspondentes, sob as circunstâncias apropriadas, claras para aqueles versados na técnica. Por exemplo, enquanto uma porção “alquila” pode se referir a um radical monovalente (por exemplo, CH3-CH2-), em algumas circunstâncias uma porção de ligação bivalente pode ser “alquila”, em cujo caso aqueles versados na técnica irão entender alquila como sendo um radical divalente (por exemplo, -CH2-CH2)-, que é equivalente ao termo “alquileno”. (De um modo similar, em circunstâncias, nas quais uma porção divalente é requerida e é mencionada como sendo “arila”, aqueles versados na técnica irão entender que o termo “arila” refere-se à porção divalente correspondente, arileno). Todos os átomos são entendidos como tendo o seu número normal de valência para a formação de ligação (isto é, 4 para carbono, 3 para N, 2 para O, e 2, 4, ou 6 para S, dependendo do estado de oxidação de S). Os nitrogénios nos compostos presentemente expostos podem ser hipervalentes, por exemplo, um N- óxido ou um sal de amónio tetras substituído. Ocasionalmente, uma porção pode ser definida, por exemplo, como (A)a-B-, em que a é 0 ou 1. Em tais casos, quando a é 0, a porção é B-, e quando a é 1, a porção é A-B.
[00224] Como aqui usado, o termo “alquila” inclui os grupos alquila, alquenila e alquinila de um número designado de átomos de carbono, de um modo desejável de 1 a cerca de 12 carbonos (isto é, inclusive de 1 e 12). O termo “ alquila Cm-n” significa um grupo alquila tendo de m a n átomos de carbono. Por exemplo, “alquila CI-CÓ”significa um grupo alquila tendo de m a n átomos de carbono. Por exemplo, “alquila CI-CÓ”é um grupo alquila tendo de um a seis átomos de carbono. Os grupos alquila e alquila podem ser retos ou ramificados e, dependendo do contexto, podem ser um radical monovalente ou um radical divalente (isto é, um grupo alquileno). No caso de alquila ou de um grupo alquila tendo zero átomos de carbono (isto é, “alquila Co), o grupo é simplesmente uma ligação covalente única se ele for um radical divalente ou será um átomo de hidrogênio, se ele for um radical monovalente. Por exemplo, a porção “-(alquila CO-CÓ)-Ar” significa a conexão de um arila opcionalmente substituído através de uma ligação simples ou uma ponte alquileno tendo de 1 a 6 carbonos. Exemplos de “alquila” incluem, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, iso-, see- e terc-butila, pentila, hexila, heptila, 3-etilbutila, 3-hexenila e propargila. Se o número de átomos de carbono não estiver especificado, alquila ou a porção alquila em questão possui de 1 a 12 carbonos.
[00225] O termo “haloalquila” é um grupo alquila substituído por um ou mais átomos de halogênio, por exemplo, F, Cl, Br e I. Um termo mais específico, por exemplo, “fluoroalquila” é um grupo alquila substituído por um ou mais átomos de flúor. Exemplos de “fluoroalquila” incluem fluorometila, difluorometila, trifluorometila, pentafluoroetila, hexafluoroisopropila e os similares. Em certas modalidades dos compostos aqui expostos, cada haloalquila é um fluoroalquila.
[00226] O termo “arila” representa um sistema de anel aromático tendo um anel único (por exemplo, fenila), que é opcionalmente fundido a outros anéis hidrocarboneto aromáticos ou a anéis hidrocarboneto não- aromáticos. “Arila” inclui sistemas de anel tendo múltiplos anéis condensados e nos quais pelo menos um é carbocílico e aromático (por exemplo, 1,2, 3, 4- tetraidronaftila, naftila). Exemplos de grupos arila incluem fenila, 1-naftila, 2- naftila, indanila, indenila, diidronaftila, fluorenila, tetralinila, e 6,7, 8,9- tetraidro-5H-benzo[a] cicloeptenila. Em certos exemplos, os grupos arila incluem aqueles tendo um primeiro anel carbocíclico, aromático, fundido a um heterociclo aromático ou alifático, por exemplo, 2,3-diidrobenzofuranila. Os grupos arila nestes são não -substituídos ou, quando especificados como “opcionalmente substituídos”, podem, a não ser que mencionado de um outro modo, ser substituídos em uma ou mais posições substituíveis por vários grupos, tal como abaixo descrito.
[00227] O termo “heteroarila” refere-se a um sistema de anel aromático contendo pelo menos um heteroátomo selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre em um anel aromático. O heteroarila pode ser fundido a um ou mais anéis cicloalquila ou heterocicloalquila. Exemplos de grupos heteroarila incluem, por exemplo, piridila, pirimidinila, quinolinila, benzotienila, indolila, indolinila, piridazinila, pirazinila, isoindolila, isoquinolila, quinazolinila, quinoxalinila, ftalazinila, imidazolila, isoxazolila, pirazolila, oxazolila, tiazolila, indolizinila, indazolila, benzotiazolila, benzimidazolila, benzofuranila, furanila, tienila, pirrolila, oxadiazolila, tiadiazolila, benzo[l,4]oxazinila, triazolila, tetrazolila, isotiazolila, naftiridinila, isocromanila, cromanila, tetraidroisoquinolinila, isoindolinila, isobenzotetraidrofuranila, isobenzotetraidrotienila, isobenzotienila, benzoxazolila, piridopiridinila, benzotetraidrofuranila, benzotetraidrotienila, purinila, benzodioxolila, triazinila, pteridinila, benzotiazolia, imidazopiridinila, imidazotiazolila, diidrobenzisoxazinila, benzisoxazinila, benzoxazinila, diidrobenzisotiazinila, benzopiranila, benzotiopiranila, cromonila, cromanonila, N-óxido de piridinila, tetraidroquinolinila, diidroquinolinila, diidroquinolinonila, diidroisoquinolinonila, diidrocumarinila, diidroisocumarinila, isoindolinonila, benzodioxanila, benzoxazolinonila, N-óxido de pirrolila, N-óxido de pirimidinila, N-óxido de piridazinila, N- óxido de pirazinila, N- óxido de quinolinila, N-óxido de indolila, N-óxido de indolinila, N-óxido de isoquinolila, N- óxido de quinazolinila, N- óxido de oxazolila, N-óxido de benzimidazolila, N- óxido de pirrolila, N-óxido de oxadiazolila, N-óxido de tiadiazolila, N-óxido de triazolila, N-óxido de tetrazolila, S- óxido de benzotiopiranila, S,S-dióxido de benzotiopiranila. Os grupos heteroarila preferidos incluem piridila, pirimidila, quinolinila, indolila, pirrolila, furanila, tienila e imdiazolila, pirazolila, indazolila, tiazolila e benzotiazolila. Em certas modalidades, cada heteroarila é selecionado a partir de piridila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, isotiazolila, N-óxido de piridinila, N-óxido de pirrolila, N- óxido de pirimidinila, N-óxido de piridzinila, N-óxido de pirazinila, N-óxido de imidazolila, N-óxido de isoxazolila, N-óxido de oxazolila, N-óxido de tiazolila, N-óxido de pirrolila, N-óxido de oxadiazolila, N-óxido de tiadiazolila, N- óxido de triazolila, e N-óxido de tetrazolila. Os grupos heteroarila preferidos incluem piridila, pirimidinila, quinolinila, indolila, pirrolila, furanila, tienila, imdiazolila, pirazolila, indazolila, tiazolila, e benzotiazolila. Os grupos heteroarila neste são não-substituídos ou, quando especificados como “opcionalmente substituídos”, podem, a não ser que mencionado de um outro modo, ser substituídos em uma ou mais posições substituíveis por vários grupos, tal como descrito abaixo.
[00228] O termo “heterocicloalquila” refere-se a um anel ou sistema de anel não-aromático, contendo pelo menos um heteroátomo, que é, de um modo preferido, selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre, em que o referido heteroátomo é um anel não- aromático. O heterocicloalquila pode ser saturado (isto é, um heterocicloalquila) ou parcialmente insaturado (isto é, um heterocicloalquenila). Heterocicloalquila inclui grupos monocíclicos, assim como sistemas de anel bicíclicos e policíclicos, incluindo os sistemas de anel fundidos e em ponte. O anel heterocicloalquila é opcionalmente fundido a outros anéis heterocicloalquila e /ou anéis hidrocarboneto não - aromáticos e/ ou anéis fenila. Em certas modalidades, os grupos heterocicloalquila possuem de 3 a 7 membros em um anel único. Em outras modalidades, os grupos heterocicloalquila possuem 5 ou 6 membros em um anel único. Exemplos de grupos heterocicloalquila incluem, por exemplo, azabiciclo [2.2.2] octila (em cada caso também um derivado “quinuclidinila” ou quinuclidina), azabiciclo[ 3.2.1] octila, 2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptila, morfolinila, tiomorfolinila, S-óxido de tiomorfolinila, S,S-dióxido de tiomorfolinila, 2-oxazolidonila, piperazinila, homopiperazinila, piperazinonila, pirrolidinila, azepanila, azetidinila, pirrolidinila, tetraidropiranila, piperidinila, tetraidrofuranila, tetraidrotienila, 3,4-diidroisoquinolin-2(l H)-ila, isoindolindionila, homopiperidinila, homomorfolinila, homotiomorfolinila, homotiomorfolinila, S,S-dióxido, oxazolidinonila, diidropirazolila, diidropirrolila, diidropirazinila, diidropiridinila, diidropirimidinila, diidrofurila, diidropiranila, imidazolidonila, S-óxido de tetraidrotienila, S,S-dióxido de tetraidrotienila, e S-óxido de homotiomorfolinila. Grupos heterocicloalquila especialmente desejáveis incluem morfolinila, 3,4-diidroisoquinolin-2(lH)-ila, tetraidropiranila, piperidinila aza-biciclo [2.2.2] octila, y-butirolactonila (isto é, uma pirrolidina oxo-substituida), pirrolidinila, piperazinila, azepanila, azetidinila, tiomorfolinila, S,S-dióxido de tiomorfolinila, 2-oxazolidonila, imidazolidonila, isoindolindionila, piprazinonila. Os grupos heterocicloalquila neste caso são não-substituídos, ou, quando especificados como “opcionalmente substituídos”, podem, a não ser que mencionado de um outro modo, ser substituídos em uma ou mais posições substituídos por vários grupos, tal como descrito abaixo.
[00229] O termo “cicloalquila” refere-se a um anel ou sistema de anel carbocíclico não-aromático, que pode ser saturado (isto é, um cicloalquila) ou parcialmente insaturado (isto é, um cicloalquenila). O anel cicloalquila pode ser opcionalmente fundido ou de um outro modo ligado (por exemplo, sistemas em ponte) a outros anéis cicloalquila. Certos exemplos de grupos cicloalquila presentes nos compostos expostos possuem de 3 a 7 membros em um anel único, tal como tendo 5 ou 6 membros em um anel único. Exemplos de grupos cicloalquila incluem, por exemplo, cicloexila, ciclopentila, ciclobutila, ciclopropila, tetraidronaftila e biciclo[2.2.1] heptano. Os grupos cicloalquila, neste caso, são não-substituídos, ou, quando especificados como “ opcionalmente substituídos“, podem ser substituídos em uma ou mais posições substituíveis por vários grupos.
[00230] O termo “sistema de anel” abrange monociclos, assim como policiclos fundidos e/ ou em ponte.
[00231 ] O termo “oxa” significa um radical oxigênio divalente em uma cadeia, algumas vezes designado como -O-.
[00232] O termo oxo significa um oxigênio duplamente ligado, algumas vezes designado como =0 ou por exemplo na descrição de um carbonila “C(O)” pode ser usado para apresentar um carbono oxo- substituído.
[00233] O termo “grupo de retirada de elétron” significa um grupo, que retira uma densidade do elétron a partir da estrutura, à qual ele está ligado, do que o faria um átomo de hidrogênio ligado de um modo similar. Por exemplo, os grupos de retirada de elétron podem ser selecionados a partir do grupo, que consiste de halo, ciano, -(fluoroalquila C1-C4), -O-(fluoroalquila C1-C4, - C(O)-(alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), -C(O)N(alquila C0-C4) (alquila C0-C4), -S(θ)2θ-(alquila C0-C4), NO2 e -C(O)-Hca, no qual o Hca inclui um átomo de nitrogênio, ao qual o -C(O)- está ligado, no qual nenhum alquila, fluoroalquila ou heterocicloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila.
[00234] O termo “substituído”, quando usado para modificar um grupo ou radical especificado, significa que um ou mais átomos de hidrogênio do grupo ou radical especificado são cada qual, independentemente um do outro, substituídos pelos mesmos ou por grupos de substituintes diferentes, tal como definido abaixo.
[00235] Os grupos de substituintes para a substituição por hidrogénios em átomos de carbono saturados no grupo ou radical especificado são, a não ser que especificado de um outro modo, -R60, halo, -O M+, =0, -OR70, -SR70, -S M+, =S, =NR80R80, =NR70, =N-OR70, trialometila, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -SO2R70, -SO2O M+, -Sθ2θR70,-OSO2R70, -OSO2O M+, -OSO2OR70, -P(O) (O-)2(M+)2, -P(0)(OR70)OM+, -P(0)(OR70)2, -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -C(O)OM+, -C(O)OR70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)NR80R80, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OC(O)OM+, -OC(O)OR70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70CO2M+, - NR70CO2R70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(0)NR80R80, -NR7OC(NR7O)R70 e -NR70C(NR70)NR80R80. Cada R60é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de alquila, heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, cicloalquilalquila, arila, arialalquila, heteroarila e heteroarilalquila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos selecionados a partir do grupo que consiste de halo, - O M+, =0, -OR71, -SR71, -S M+, =S, -NR81R81, =NR71, =N-0R71, trialometila, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -N02, =N2, -N3, -SO2R71, -S020 M+, -SO2OR71,-OSO2R71, -0S020 M+, -OSOOOR71, -P(0)(0 )2(M+)2, -P(0)(0R71)0 M+, -P(O)(OR71)2, -C(O)R71, -C(S)R71, -C(NR71)R71, -C(0)0M+, -C(O)OR71, -C(S)OR71, -C(O)NR81R81, -C(NR71)NR81R81, -OC(O)R71, -OC(S)R71, -0C(0)0M+, -OC(O)OR71, -OC(S)OR71, -NR71C(O)R71, -NR71C(S)R71, -NR71CO2M+, -NR71CO2R71, -NR71C(S)OR71, -NR71C(O)NR81R81, -NR71C(NR71)R71 e -NR71C(NR71)NR81R81. Cada R70 é independentemente hidrogênio ou R60; cada R80 é independentemente R70 ou, de um modo alternativo, dois R80s, que tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterocicloalquila de 5, 6 ou 7 membros, que pode, de um modo opcional, incluir de 1 a 4 dos mesmos ou diferentes heteroátomos adicionais, selecionados a partir do grupo que consiste de O, N e S, dos quais N pode apresentar uma substituição -H ou alquila Ci-C3; e cada M+ é um contraíon com uma carga positiva única pura. Cada R71 é independentemente hidrogênio ou R61, nos quais R61é alquila, heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila e heteroarilalquila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 4 ou 5 grupos selecionados a partir do grupo, que consiste de halo, -O M+, =0, -OR72, -SR72, -S M+, =S, -NR82R82, =NR72, =N-OR72, trialometila, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -N02, =N2, -N3, -SO2R71, -S020 M+, -SO2OR72,-OSO2R72, -0S020 M+, -OSO2OR72, -P(0)(0 )2(M+)2, -P(O)(OR72)O M+, -P(O)(OR72)2, -C(O)R72, -C(S)R72, -C(NR72)R72, -C(0)0M+, -C(O)OR72, -C(S)OR72, -C(O)NR82R82, -C(NR72)NR82R82, -OC(O)R72, -OC(S)R72, -OC(O)OM+, -OC(O)OR72, -OC(S)OR72, -NR72C(O)R72, -NR72C(S)R72, -NR72CO2M+, -NR72CO2R72, -NR72C(S)OR72, -NR72C(O)NR82R82, -NR72C(NR72)R72 e -NR72C(NR72)NR82R82, e cada R81é independentemente R71 on alternativamente, dois R81s, que tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterocicloalquila de 5, 6 ou 7 membros, que podem opcionalmente incluir de 1 a 4 dois mesmos ou diferentes heteroátomos adicionais, selecionados a partir do grupo, que consiste de O, N e S,e cujo N pode apresentar uma substituição -H ou alquila C1-C3. Cada R72 é independentemente hidrogênio, (alquila CI-CÔ) ou (fluoroalquila CI-CÔ); cada R82 é independentemente R72, ou alternativamente, dois R82s, tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterocicloalquila de 5, 6 ou 7 membros, que podem opcionalmente incluir 1, 2, 3 ou 4 dos mesmos ou dos mesmos ou diferentes heteroátomos adicionais, selecionados a partir do grupo, que consiste de O, N e S, dos quais N pode apresentar uma substituição -H ou alquila C1-C3. Cada M+ pode ser, independentemente, por exemplo, um íon alcalino, tal que K+, Na+, Li+; um íon de amónio, tal que +N(R60)4; ou um íon alcalino terroso, tal que [Ca2+]o,s, [Mg2+]o,5, ou [Ba2+]o,5 (“ o subscrito 0,5 significa, por exemplo, que um dos contraíons para tais íons alcalino terrosos divalentes podem estar em uma forma ionizada de um composto presentemente exposto e o outro um contraíon típico, tal que um cloreto, ou duas moléculas presentemente expostas ionizadas podem servir como contraíons para tais íons alcalino terrosos divalentes, ou um composto duplamente ionizado pode servir como um contraíon para tais íons alcalino terrosos divalentes). Como exemplos específicos, -NR80R80 tem a intenção de incluir -NH2, -NH-alquila, N- pirrolidinila, N-piperazinila, 4-metil-piperazin-l-ila e N- morfolinila.
[00236] Os grupos de substituintes para hidrogénios em átomos de carbono insaturados em grupos alqueno, alquino, arila e heteroarila “substituídos” são, a não ser que especificado de um outro modo, -R60, halo, -OM+, -OR70, -SR70, -S M+, =S, -NR80R80, trialometila, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO,-NO2, -N3, -SO2R70 -SO3 M+, -SO3R70,-OSO2R70, -OSO3O M+, -OSO3OR70, -PO32 (M+)2, -P(O)(OR70)O M+, -P(0)(OR70)2, -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -CO2M+, -CO2R70, -C(S)OR70, -C(0)NR80R80, -C(NR70)NR80R80, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OCO2M+, -OCO2R70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70CO2M+, -NR70CO2R70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(0)NR80R80, -NR7OC(NR7O)R70 e -NR7OC(NR7O)NR8OR80, em que R60, R70, R80 e M+ são como previamente definidos.
[00237] Os grupos de substituintes para hidrogénios em átomos de nitrogênio em grupos heteroalquila e heterocicloalquila “substituídos” são, a não ser que especificado de um outro modo, -R60, -O M+, -OR70, -SR70, -S M+, -NR8OR80, trialometila, -CF3, -CN, -NO, -NO2, -S(O)2R70 -S(O)2O M+, -S(O)2OR70, OS(O)2R70, -OS(O)2O M+, -OSOOOR70, P(O)(O )2(M+)2, -P(O)(OR70)O M+, -P(O)(OR70) (OR70), -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -C(O)OR70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)NR80R80, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OC(O)OR70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70C(0)OR70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(0)NR80R80, -NR70C(NR70)R70 e -NR70C(NR70)NR80R80, em que R60, R70, R80 e M+ são como previamente definidos.
[00238] Em certas modalidades dos compostos aqui expostos, um grupo que é substituído possui 1, 2, 3 ou 4 substituintes, 1, 2 ou 3 substituintes, 1 ou 2 substituintes, ou 1 substituinte.
[00239] Em certas modalidades preferidas, grupos de substituintes em grupos alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila “substituídos” são -halo, -OH, -O-(alquila C1-C4), -O-(haloalquila C1-C4), -N(alquila Co-C4)(alquila C0-C4), -SH, -S(0)o-2-(alquila C1-C4), -(alquila Ci- C4)-(haloalquila C1-C4), -C(O)-(alquila C0-C4), -C(O)N(alquila C0-C4) (alquila Co-C4), -N(alquila C0-C4)C(O)(alquila C0-C4)(alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila Co-C4), -OC(O)-(alquila C0-C4), S(O)2-O(alquila C0-C4), e -N02, no qual nenhum alquila é adicionalmente substituído.
[00240] Os compostos aqui expostos podem ser também providos como sais farmaceuticamente aceitáveis. O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis “ ou “um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo” refere-se a sais preparados a partir de ácidos ou bases não- tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, que incluem os ácidos e bases inorgânicos e os ácidos e bases orgânicos. Se o composto for básico, os sais podem ser preparados a partir de ácidos não- tóxicos farmaceuticamente aceitáveis. Tais sais podem ser, por exemplo, os sais de adição de ácido de pelo menos um dos ácidos que se seguem: ácido benzeno sulfônico, ácido cítrico, ácido a-glucoeptônico, ácido D-glucônico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido fosfórico, ácido propanoico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico (d, 1 ou dl), ácido tósico (ácido tolueno sulfônico), ácido valérico, ácido palmítico, ácido pamóico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido láurico, ácido acético, ácido adípico, ácido carbônico, ácido 4-clorobenzeno sulfônico, ácido etano dissulfônico, ácido etil succínico, ácido fumárico, ácido galactárico (ácido múcico), ácido D- glucurônico, ácido 2- oxo-glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido hipúrico, ácido isetiônico (ácido etanol sulfônico), ácido lactobiônico, ácido maleico, ácido 1,5-naftaleno- dissulfônico, ácido 2-naftaleno- sulfônico, ácido piválico, ácido tereftálico, ácido tiociânico, ácido cólico, sulfato de n- dodecila, ácido 3- hidróxi-2- naftóico, ácido l-hidróxi-2-naftóico, ácido oléico, ácido undecilênico, ácido ascórbico, ácido (+)-canfórico, ácido d-canfor sulfônico, ácido dicloroacético, ácido etano sulfônico, ácido fórmico, ácido iodídrico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido metano sulfônico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido pícrico, ácido L-piroglutâmico, sacarina, ácido salicílico, ácido gentísico e/ ou ácido 4-acetamido benzóico.
[00241] Os compostos aqui descritos podem ser também providos sob a forma de uma pró-droga. “Pró-droga” refere-se a um derivado de um composto ativo (droga) que é submetido a uma transformação sob as condições de uso, tal que no interior do corpo, de um modo a liberar a droga ativa. As pró-drogas são frequentemente, mas não necessariamente, farmacologicamente inativas, até que convertidas na droga ativa. As pró- drogas são obtidas, de um modo típico, através do mascaramento de um grupo funcional na droga, tido como sendo, em parte, requerido para a atividade com um progrupo (definido abaixo) de um modo a formar uma proporção, que é submetida a uma transformação, tal que a clivagem, sob as condições especificadas, de um modo a liberar o grupo funcional, e, deste modo, a droga ativa. A clivagem da proporção pode ocorrer de um modo espontâneo, tal que por meio de uma reação de hidrólise, ou pode ser catalisada ou induzida através de um outro agente, tal que através de uma enzima, através de luz, através de ácido, ou através de uma alteração ou exposição a um parâmetro físico ou ambiental, tal que uma alteração da temperatura. O agente pode ser endógeno às condições de uso, tal que uma enzima presente nas células, nas quais a pró-droga é administrada, ou nas condições ácidas do estômago, ou pode ser suprida de um modo exógeno. Uma ampla variedade de progrupos, assim como as proporções resultantes, adequados para mascarar os grupos funcionais nas drogas ativas para fornecer as pró-drogas são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, um grupo funcional hidroxila pode ser mascarado como uma proporção sulfonato, éster ou carbonato, que pode ser hidrolisada in vivo, de um modo a prover o grupo hidroxila. Um grupo amino funcional pode ser mascarado como uma proporção amida, carbamato, imina, ureia, fosfenila, fosforila ou sulfenila, que pode ser hidrolisada in vivo, de um modo a prover o grupo amino. Um grupo carboxila pode ser mascarado como um éster (incluindo os ésteres e tioésteres silila), uma proporção amida ou hidrazida, que pode ser hidrolisada in vivo, de um modo a prover o grupo carboxila. Exemplos específicos de progrupos adequados e de suas respectivas proporções serão adequados para aqueles versados na técnica.
[00242] Os compostos aqui expostos podem ser também providos como N- óxidos.
[00243] Os compostos presentemente expostos, sais, pró-drogas e N- óxidos podem ser providos, por exemplo, em forma de solvato ou de hidrato.
[00244] Aquele de habilidade ordinária na técnica da química média irá também apreciar que as estruturas expostas têm a intenção de incluir as formas isotopicamente enriquecidas dos presentes compostos. Como aqui usado, “isótopos” inclui aqueles átomos tendo o mesmo número atômico, mas diferentes números de massa. Como será evidente para aqueles de habilidade na técnica mediante a consideração dos presentes compostos, certos átomos pode ser enriquecidos como um isótopo daquele átomo. Por exemplo, os compostos tendo um átomo de flúor podem ser sintetizados em uma forma enriquecida no isótopo de flúor radioativo 18F. De um modo similar, os compostos podem ser enriquecidos em isótopos pesados de hidrogênio, deutério e trítio, e podem ser enriquecidos em um isótopo radioativo de carbono, tal que 13C. Tais compostos podem ser úteis, por exemplo, no estudo da via de AMPK e de sua função no metabolismo.
[00245] Os compostos podem ser testados quanto à ligação a um receptor de adiponectina ligado por membrana através da execução de um teste de ligação competitivo com adiponectina. Em um tal procedimento, a membrana celular KEK 293 é revestida sobre uma placa COSTAR 384, que é então bloqueada com 1 % de caseína. A adiponectina globular rotulada com poliistidina e um composto candidato são incubados com a membrana no tampão HEPES. Os ligantes não- ligados são enxaguados e o grau de ligação da adiponectina são então determinados através do uso de anti- poliistidina conjugada a peroxidase de raiz forte. Os compostos que competem com a ligação de adiponetina à membrana (isto é, que fornecem um sinal reduzido comparado a um controle executado sem um composto candidato) podem ser selecionados como probabilidades e adicionalmente testados através do uso dos ensaios funcionais abaixo descritos, de um modo a identificar os agonistas do receptor de adiponectina.
[00246] Um ensaio ocidental em célula pode ser executado, de um modo a demonstrar a ativação de AMPK em células do fígado humano, através de adiponectina globular, usando glutationa S-transferase (GST). A atividade de AMPK pode ser medida através da concentração relativa de acetil Co-A carboxilase fosforilada, que é um dos produtos de AMPK. Um aumento em pACC é correlacionado com um aumento na taxa de oxidação de ácido graxo.
[00247] Os compostos das fórmulas estruturais (I)- CXXIV) podem ser administrados, por exemplo, por via oral, tópica, parenteral, através da inalação de pulverização ou por via retal em formulações de dosagem unitária, contendo um ou mais veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. O termo parenteral, tal como aqui usado, inclui técnicas de injeção ou de infusão percutâneas, subcutâneas, intravasculares (por exemplo, intravenosas), intramusculares ou intratecais.
[00248] As composições farmacêuticas podem ser produzidas usando os compostos presentemente expostos. Por exemplo, em uma modalidade, uma composição farmacêutica inclui um veiculo farmaceuticamente aceitável, diluente ou excipiente, e um composto, tal como acima descrito, com referência às fórmulas estruturais (I) -(CXXIV).
[00249] Nas composições farmacêuticas aqui expostas, um ou mais compostos das fórmulas estruturais (I)-(CXXIV) podem estar presente em associação com um ou mais veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis e, se desejado, outros ingredientes ativos. As composições farmacêuticas contendo os compostos das fórmulas estruturais (I)-(CXXIV) podem estar em uma forma adequada para o uso oral, por exemplo, sob a forma de comprimidos, pílulas pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersáveis, emulsão cápsulas duras ou moles, xaropes ou elixires.
[00250] As composições destinadas ao uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método adequado para a manufatura de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados a partir do grupo, que consiste de agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes de coloração e agentes de conservação, de um modo a prover composições que sejam farmaceuticamente elegantes e agradáveis. Os comprimidos contêm o ingrediente ativo em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não- tóxicos, que são adequados para a manufatura dos comprimidos. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais que carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e de desintegração, por exemplo, amido de milho ou ácido algínico; agentes de ligação, por exemplo, amido, gelatina ou acácia, e agentes de lubrificação, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser apresentados em forma não revestida ou eles podem ser revestidos através de técnicas conhecidas. Em alguns casos, tais revestimentos podem ser preparados através de técnicas adequadas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e, deste modo, prover uma ação sustentada durante um período mais longo. Por exemplo, um material de retardo de tempo, tal que o monoestearato de glicerila ou o diestearato de glicerila, pode ser empregado.
[00251] As formulações para o uso oral podem ser também apresentadas como cápsulas de gelatina duras, em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina moles, em que o ingrediente ativo é misturado com água ou com um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.
[00252] As formulações para o uso oral podem ser também apresentadas sob a forma de pastilhas.
[00253] As suspensões aquosas contêm os materiais ativos em mistura com excipientes adequados para a manufatura de suspensões aquosas. Tais excipientes podem ser agentes de suspensão, por exemplo carboximetil celulose, metil celulose, hidropropilmetil celulose, alginato de sódio, polivinil pirrolidona, goma tragacanto e goma acácia; agentes de dispersão ou umectação, tais que um fosfatídeo de ocorrência natural, por exemplo, a lecitina, ou os produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos, por exemplo, estearato de polioxietileno, ou os produtos de condensação de óxido de etileno com alcoóis alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetileno oxicetanol, ou os produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais, derivados a partir de ácidos graxos e de um hexitol, tal como o monooleato de polioxietileno sorbitol, ou os produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais, derivados a partir de ácidos graxos e de anidridos de hexitol, por exemplo o monooleato de sorbitano. As suspensões aquosas podem também conter um ou mais conservantes, por exemplo, p-hidroxibenzoato de etila ou de n- propila, um ou mais agentes de coloração, um ou mais agentes de aromatização, e um ou mais agentes adoçantes, tais que sacarose ou sacarina.
[00254] As suspensões oleosas podem ser formuladas através da suspensão dos ingredientes ativos em um óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de sésamo ou óleo de coco, ou em um óleo mineral, tal que a parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente de espessamento, por exemplo a cera de abelhas, parafina dura, ou álcool cetílico. Os antes adoçantes e os agentes aromatizantes podem ser adicionados, de um modo a prover preparações orais com um sabor agradável. Estas composições podem ser conservadas através da adição de um antioxidante, tal que o ácido ascórbico.
[00255] Os pós e grânulos dispersáveis, adequados para a preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água, fornecem o ingrediente ativo em mistura com um agente de dispersão ou de umectação, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Agentes de dispersão ou de umectação adequados ou agentes de suspensão são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Excipientes adicionais, por exemplo, agentes de adoçamento, de aromatização e de coloração, podem estar também presentes.
[00256] As composições farmacêuticas podem estar sob a forma de emulsões óleo-em- água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal ou um óleo mineral, ou misturas destes. Os agentes de emulsificação adequados podem ser gomas de ocorrência natural, por exemplo a goma acácia ou a goma tragacanto, fosfatídeos de ocorrência natural, por exemplo a soja, a lecitina e ésteres ou ésteres parciais, derivados de ácidos graxos e hexitol, anidridos, por exemplo, monooleato de sorbitano, e os produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, o monooleato de polioxietileno sorbitano. As emulsões podem também conter agentes adoçantes e aromatizantes.
[00257] Os xaropes e os elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, por exemplo, glicerol, propileno glicol, sorbitol, glicose ou sacarose. Estas formulações também contêm um agente de desemulsificação, um conservante, um aromatizante, e agentes de coloração. As composições farmacêuticas podem estar sob a forma de uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida, usando aqueles agentes de dispersão ou de umectação e os agentes de suspensão que foram acima mencionados. A preparação injetável estéril pode ser também uma solução injetável estéril ou uma suspensão em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável, não- tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butano diol. Dentre os veículos e solventes aceitáveis, que podem ser empregados, estão a água, a solução de Ringer e a solução de cloreto de sódio isotônica. Em adição, os óleos fixos, estéreis, podem ser empregados como um solvente ou como um meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo brando pode ser empregado, incluindo os mono- ou diglicerídeos sintéticos. De um modo adicional, os ácidos graxos, tais que o ácido oleico, encontram uso na preparação de produtos injetáveis.
[00258] Os compostos das fórmulas estruturais (I)-(CXXIV) podem ser também administrados sob a forma de supositórios, por exemplo, para a administração retal da droga. Estas composições podem ser preparadas através da mistura do composto com um excipiente não- irritante adequado, que esteja sólido em temperaturas ordinárias, mas líquido na temperatura retal, e que irá, deste modo, ser fundido no reto, de um modo a liberar a droga. Tais materiais incluem a manteiga de cacau e os polietileno glicóis.
[00259] Os compostos da fórmula estrutural (I)-(CXXIV) podem ser também administrados parenteralmente em um meio estéril. A droga, dependendo do veículo e da concentração usados, ou pode ser suspensa ou dissolvida no veículo. De um modo vantajoso, adjuvantes, tais que os anestésicos locais, conservantes e agentes de tamponamento, podem ser dissolvidos no veículo.
[00260] Os compostos aqui expostos podem ser produzidos usando os procedimentos familiares à pessoa de habilidade ordinária na técnica, e tal como aqui descrito. Por exemplo, os compostos das fórmulas estruturais (V) - (VI) podem ser preparados de acordo com o Esquema I, abaixo, ou de acordo com esquemas análogos:
Figure img0171
[00261] Com referência ao Esquema 1, um 4-amino resorcinol i, por exemplo, é reagido com trimetoxi acetato de metila, de um modo a formar um hidrobenzo[d]oxazolcarboxilato de metila ii, o qual, por sua vez, é saponificado e então condensado com uma heterocicloalquilamina (por exemplo, uma 4-aminopiperidina protegida), de um modo a formar uma N- heterocicloalquil hidrobenzo[d]oxazol carboxamida iv. O hidrobenzo[d] oxazol carboxamida iv é acoplado com, por exemplo, piperidin-4-ol 1- substituído (por exemplo, l-(4-(trifluorometil)fenil) piperidin-4-ol), de um modo a formar um heterocicloalquiloxibenzo [d]oxazol carboxamida N- substituído v. A porção heterocicloalquila da carboxamida pode ser então adicionalmente substituída. Por exemplo, tal como mostrado no Esquema 1, no qual o N- substituinte da amida é piperidin-4-ila 1- protegido, o grupo de proteção pode ser removido a o nitrogênio piperidina pode ser acoplado com um halogeneto de aroíla ou um halogeneto de aril metila, de um modo a formar o composto vii. Naturalmente, em certas situações, aquele de habilidade ordinária na técnica irá empregar reagentes diferentes, de um modo a afetar um ou mais dos estágios individuais ou usar versões protegidas de certos dos substituintes. Exemplos sintéticos são providos abaixo no Exemplo 1.
[00262] Compostos das fórmulas estruturais (VII)-(VIII) podem ser preparados de acordo com o Esquema 2, abaixo, ou esquemas sintéticos
Figure img0172
[00263] Com referência ao Esquema 2, um 6-metoxibenzo[d]tiazol-2- carbonitrila i, por exemplo, é reagido com hidrocloreto de piridínio, e então com metanol ácido, de um modo a formar o hidroxibenzo[d]tiazol carboxilato de metila iii, o qual, por sua vez, é saponificado e acidificado para formar o ácido iv. O ácido iv é então condensado com uma heterocicloalquilamina (por exemplo, uma 4-aminopiperidina protegida), de um modo a formar uma N-heterocicloalquil hidroxibenzo[d]tiazolcarboxamida v. A hidroxibenzo[d]tiazol carboxamida v é acoplada com, por exemplo, uma piperidin-4-ol 1-substituída (por exemplo, l-(4-trifluorometilfenil)piperidin- 4-ol) e então desprotegida, de um modo a formar heterocicloalquiloxibenzo[d] tiazolcarboxamida N-substituída vi. A porção heterocicloalquila da carboxamida pode ser então adicionalmente substituída. Por exemplo, tal como mostrado no esquema 2, no qual o N- substituinte da amida é piperidin- 4-ila 1- protegida, o grupo de proteção pode ser removido e o nitrogênio piperidina pode ser acoplado com um halogeneto de arilmetila (ou, por exemplo, um halogeneto de aroíla) de um modo a formar o composto viii. Aquele de habilidade ordinária na técnica irá reconhecer que diferentes reagentes podem ser usados, de um modo a afetar um ou mais dos estágios individuais ou a proteger os intermediários, quando apropriado. Exemplos específicos sintéticos são providos abaixo no Exemplo 2.
[00264] Compostos das fórmulas estruturais (IX) -(XII) podem ser preparados de acordo com o Esquema 3, abaixo, ou de acordo com esquemas sintéticos análogos:
Figure img0173
[00265] Com referência ao Esquema 3, uma 2-amino-4- metoxipiperidina é reagida com 3- bromo-2- oxopropanoato de etila, de um modo a formar o 7-metoxiimidazo [1,2-a] piridina-2-carboxilato de etila ii, o qual é hidrolisado, por exemplo, com o ácido bromídrico, de um modo a prover o ácido 7- hidroxiimidazo[ 1,2-a] piridina-2-carboxílico como o seu sal de hidrobrometo iii. O ácido 7-hidroxiimidazo[ 1,2-a] piridina-2-carboxílico iii é então condensado com uma heterocicloalquilamina (por exemplo, uma 4- aminopiperidina protegida), de um modo a formar uma N-heterocicloalquil 7- hidroxiimidazo [1,2-a] piridina-2- carboxamida iv. A 7-hidroxiimidazo[ 1,2-a] piridina-2- carboxamida iv é então acoplada com, por exemplo, uma piperidin-4-ol 1-substituída (por exemplo, l-(4-trifluorometilfenil) piperidin- 4-ol), de um modo a formar uma heterocicloalquiloxiimidazo[l,2- a]piridinacarboxamida N- substituída v. A porção heterocicloalquila da carboxamida pode ser então adicionalmente substituída. Por exemplo, tal como mostrado no Esquema 3, no qual o N- substituinte da amida é uma piperidin-4-ila 1- protegida, o grupo de proteção podendo ser removido e a nitrogênio piperidina podendo ser acoplada com um halogeneto de aril metila (ou, de um modo alternativo, um halogeneto de aroíla), de um modo a formar o composto vii. De fato, em certas situações, aquele de habilidade ordinária na técnica poderá usar diferentes reagentes de um modo afetar um ou mais dos estágios individuais ou usar versões protegidas de certos dos substituintes. Os exemplos sintéticos específicos são providos abaixo, no Exemplo 3.
[00266] Os compostos das fórmulas estruturais (XIII) -(XIV) podem ser preparados de acordo com o Esquema 4, abaixo, ou de acordo com esquemas sintéticos análogos:
Figure img0174
[00267] Com referência ao Esquema 4, um cloropirazina-2-carboxilato de metila i, por exemplo, é reagido com piperidin-4-ol 1-substituído (por exemplo, l-(4- trifluorometilfenil) piperidin-4-ol), de um modo a formar o (piperidin-4-ilóxi) pirazina-2-carboxilato de metila ii, o qual, por sua vez, é saponificado e então acidificado, de um modo a formar o ácido carboxílico correspondente iii. O ácido (piperidin-4-ilóxi) pirazina-2- carboxílico iii é condensado com uma heterocicloalquilamina (por exemplo, 4- aminopiperidina protegida), de um modo a formar a heterocicloalquiloxipirazinacarboxamida N- substituída iv. A porção heterocicloalquila da carboxamida pode ser então adicionalmente substituída. Por exemplo, tal como mostrado no Esquema 4, no qual o N- substituinte da amida é piperidin-4-ila 1-protegido, o grupo de proteção podendo ser removido e o nitrogênio piperidina podendo ser acoplado com um halogeneto de arilmetila (ou, de um modo alternativo, um halogeneto de aroíla), de um modo a formar o composto vi. De fato, em certas situações, aquele de habilidade ordinária na técnica irá usar diferentes reagentes, de um modo a afetar um ou mais dos estágios individuais, ou usar versões protegidas de certos dos substituintes. Os exemplos sintéticos específicos são providos abaixo no Exemplo 4.
[00268] Os compostos das fórmulas estruturais (XV)-(XVII) podem ser preparados de acordo com o Esquema 5, abaixo, ou de acordo com esquemas sintéticos análogos:
Figure img0175
[00269] Com referência ao Esquema 5, um ácido bromotiazol carboxílico i pode ser condensado com uma heterocicloalquilamina apropriadamente substituída (por exemplo, 4-((4-aminopiperidin-l-il) metil) benzonitrila no exemplo do Esquema 1), de um modo a formar a N- heterocicloalquil bromotiazol carboxamida ii. A bromotiazol carboxamida ii pode ser então acoplada com, por exemplo, um piperidin-4-ol 1-substituído (por exemplo, l-(4-trifluorometilfenil) piperidin-4-ol), de um modo a formar uma heterocicloalquiloxi bromotiazol carboxamida N- substituída iii. De fato, em certas situações, aquele de habilidade ordinária na técnica irá usar diferentes reagentes para afetar um ou mais dos estágios individuais, usar versões protegidas de certos dos substituintes, ou usar estratégias sintéticas alternativas, de um modo a sintetizar os compostos presentemente expostos. Os exemplos sintéticos específicos são providos abaixo no Exemplo 5.
[00270] Os compostos das fórmulas estruturais (XXXI) -(XXXIII) podem ser preparados de acordo com o Esquema 6, abaixo, ou de acordo com esquemas sintéticos análogos:
Figure img0176
[00271 ] Com referência ao Esquema 6, um éster do ácido carboxílico i pode ser condensado com uma heterocicloalquil amina apropriadamente substituída (por exemplo, 4-(4-aminopiperidin-l-il) metil) benzonitrila no Exemplo do Esquema 6, de um modo a formar o (heterocicloalquilcarbamoil) benzoato de metila ii. O benzoato ii pode ser então saponificado, de um modo a formar o ácido benzóico correspondente iii, que é então acoplado com uma amina apropriada (por exemplo, uma piperidina substituída como mostrado no Esquema 6, ou, de um modo alternativo, uma piperazina substituída, ou uma piperidinil amina substituída), de um modo a formar um tereftalamida N- substituída ii. De fato, em certas situações, aquele de habilidade ordinária na técnica irá usar diferentes reagentes para afetar um ou mais dos estágios individuais ou para usar versões protegidas de certos dos substituintes. Os exemplos sintéticos específicos são providos abaixo no Exemplo 6.
[00272] Os compostos das fórmulas estruturais (XL)-(XLIII) podem ser preparados de acordo com o Esquema 7, abaixo, ou de acordo com
Figure img0177
[00273] Com referência ao Esquema 7, um ciano-1,2,3,4- tetraidroisoquinolina i pode ser convertido ao éster metílico correspondente ii, e então acoplado, de um modo redutivo, com um aril aldeído, de um modo a formar o 2-benzil-l,2,3,4- tetraidroisoquinolina carboxilato de metila iii. A saponificação de iii para o seu ácido carboxílico iv correspondente, seguida pela condensação com uma heterocicloalquilamina (neste caso, uma 1- benzilpiperidin-4-ilamina) pode prover a carboxamida v. De fato, aquele versado na técnica pode modificar este esquema, de um modo a prover a substituição desejada e a regioquímica do composto final. Além disso, em certas situações, aquele de habilidade ordinária na técnica irá usar diferentes reagentes, de um modo a afetar um ou mais dos estágios individuais ou usar versões protegidas de certos dos substituintes. Os exemplos sintéticos específicos são providos abaixo no Exemplo 7.
[00274] Aquele versado na técnica pode adaptar as sequências de reação dos Esquemas 1-7, de um modo a ajustar a molécula alvo desejada. De fato, em certas situações, aquele versado na técnica irá usar diferentes reagentes de um modo a afetar um ou mais dos estágios individuais ou usar versões protegidas de certos dos substituintes. De um modo adicional, aquele versado na técnica iria reconhecer que os compostos das fórmulas estruturais (I) -(CXXIV) podem ser sintetizados usando diferentes vias, de um modo conjunto.
[00275] Os compostos adequados para o uso nas composições farmacêuticas presentemente expostas incluem os compostos da Tabela 1, acima. Estes compostos podem ser produzidos de acordo com os esquemas gerais acima descritos, por exemplo usando um procedimento similar àqueles descritos abaixo nos Exemplos.
[00276] Embora não tenhamos a intenção de estarmos limitados pela teoria, os inventores assuem que os compostos das fórmulas estruturais (I)- (CXXIV) são similares de adiponetina, que agem como agonistas do receptor de adiponectina, deste modo ativando a via AMPK. A ativação da via AMPK tem o efeito de aumentar a absorção de glicose, diminuindo a sínese de glicogênio e aumentando a oxidação de ácido graxo, deste modo reduzindo a concentração de glicogênio, triglicerídeo intracelular e de ácido graxo, e causando um aumento da sensibilidade à insulina. Como eles ativam a via AMPK, os compostos das fórmulas estruturais (I) -(CXXIV) devem também inibir os processos inflamatórios que ocorrem durante as fases precoces da ateroesclerose. Deste modo, os compostos das fórmulas estruturais (I) - (CXXIV) podem ser úteis no tratamento de diabetes do tipo II e no tratamento e prevenção de ateroesclerose, doença cardiovascular, obesidade e doença do fígado graxo não- alcoólica.
[00277] Deste modo, um outro aspecto da presente exposição refere-se a um método de ativação da via AMPK. De acordo com este aspecto, um método para ativar a via AMPK em uma célula inclui contatar a célula com uma quantidade eficaz de um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró- droga, N-óxido (ou solvato ou hidrato do mesmo) ou da composição acima descrita.
[00278] Em uma modalidade, um método para aumentar a oxidação de ácido graxo em uma célula inclui contatar a célula com uma quantidade eficaz de um composto, um sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga, N- óxido (ou solvato ou hidrato do mesmo), ou composição acima descrita. Acetil Co- A carboxilase (ACC) catalisa a formação de malonil Co-A, um inibidor potente da oxidação de ácido graxo; a fosforilação de ACC reduz a sua atividade catalítica, deste modo reduzindo a concentração de malonil Co-A e aumentando a taxa de oxidação de ácido graxo. Como os compostos presentemente expostos podem aumentar a taxa de fosforilação de ACC, eles podem reduzir a inibição da oxidação de ácido graxo e, deste modo, aumentar a sua taxa total.
[00279] Em uma outra modalidade, um método para diminuir a concentração de glicogênio em uma célula inclui contatar a célula com uma quantidade eficaz de um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró- droga, N- óxido (ou solvato ou hidrato do mesmo) ou composição acima descrita.
[00280] Em uma outra modalidade, um método para aumentar a absorção de glicose em uma célula inclui contatar a célula com uma quantidade eficaz de um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró- droga, N-óxido (ou solvato ou hidrato do mesmo), ou composição acima descrita.
[00281] Em uma outra modalidade, um método para reduzir os níveis de triglicerídeo em um paciente inclui administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga, N-óxido (ou solvato ou hidrato do mesmo) ou composição acima descrita.
[00282] Em uma modalidade, um método para aumentar a sensibilidade à insulina de um paciente inclui administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró- droga, N-óxido (ou solvato ou hidrato do mesmo) ou composição acima descrita.
[00283] Deste modo, os compostos e composições aqui expostos podem ser usados para tratar uma variedade de distúrbios metabólicos. Por exemplo, em uma modalidade, um método para tratar diabetes tipo II em um paciente que esteja em necessidade de um tal tratamento inclui administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga, solvato, hidrato, N- óxido ou composição acima descrita. Em uma outra modalidade, um método para o tratamento ou a prevenção de ateroesclerose ou doença cardiovascular em um paciente inclui administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga, N-óxido (ou solvato ou hidrato do mesmo) ou composição acima descrita.
[00284] Como acima descrito, os compostos aqui expostos podem agir como ativadores da via AMPK. Deste modo, em uma outra modalidade, um método compreende modular a via AMPK (seja in vitroou in vivo) através do contato da célula com um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró- droga, N- óxido (ou solvato ou hidrato do mesmo) ou composição acima descrita, ou a administração de um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga, N- óxido (ou solvato ou hidrato do mesmo) ou uma composição acima descrita a um mamífero (por exemplo, a um humano) em uma quantidade suficiente para modular a atividade de AMPK e estudar os efeitos induzidos deste método. Tais métodos são úteis para o estudo da via AMPK e de sua função em mecanismos biológicos e estados de doença, tanto in vitrocomo in vivo.
[00285] Uma outra modalidade consiste no uso de um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga, N- óxido (ou solvato ou hidrato do mesmo) ou composição, como acima descrito na manufatura de um medicamento para qualquer um dos propósitos terapêuticos acima descritos. Por exemplo, o medicamento pode se destinar à redução dos níveis de triglicerídeo em um paciente, ao tratamento de diabetes tipo II em um paciente, ou ao tratamento ou prevenção de ateroesclerose ou doença cardiovascular em um paciente.
[00286] Os compostos aqui expostos podem ser ligados a agentes de rotulação, por exemplo, para o uso em uma variedade de experimentos, que exploram a sua ligação ao receptor, eficácia e metabolismo. Deste modo, uma outra modalidade consiste em um conjugado rotulado, que compreende um composto, tal como exposto neste, ligado de um modo covalente a um agente de rotulação, opcionalmente através de um agente de ligação. Um agente de ligação e agentes de rotulação adequados estarão prontamente evidentes para aqueles versados na técnica, mediante a consideração da presente exposição. O agente de rotulação pode ser, por exemplo, um rótulo de afinidade, tal que biotina ou estrepavidina, um hapteno, tal que digoxigenina, uma enzima, tal que peroxidase, ou um rótulo fluorofórico ou cromofórico. Qualquer agente de ligação adequado pode ser usado. Por exemplo, em algumas modalidades, um agente de ligação etileno glicol, oligo (etileno glicol) ou poli (etileno glicol) é usado. Outros exemplos de agentes de ligação incluem os aminoácidos, que podem ser usados isoladamente ou em combinação com outros grupos de ligação, tais que etileno glicol, oligoetileno glicol ou polietileno glicol. Agentes de ligação adequados incluem, sem limitação, aminoácidos únicos, assim como di- e tripeptídeos. Em uma modalidade, o agente de ligação inclui um resíduo glicina. Uma pessoa de habilidade na técnica irá perceber, naturalmente, que outros agentes de ligação e agentes de rotulação podem ser usados. Em ainda outras modalidades, uma cadeia alquileno é o agente de ligação. Em outras modalidades, o agente de ligação possui a estrutura - [(alquila C0-C3)- Ym-]m-, na qual cada Ym é -O-, -N(R9)-, ou L, e m está em uma faixa de 1-40. Por exemplo, em certas modalidades, um conjugado rotulado possui a fórmula estrutural (CXXV):
Figure img0178
na qual a porção “LINK” é um agente de ligação e é opcional, e a porção “LABEL” é um agente de rotulação, e todas as outras variáveis são como acima descrito, por exemplo, com referência à fórmula estrutural (I). Qualquer dos compostos expostos com referência às fórmulas estruturais (I) - (CXXIV) podem ser usados no conjugado rotulado da fórmula (CXXV).
[00287] Em certas modalidades, a porção (LINK)o-i-(LABEL) é ligado ao sistema de anel “B” em uma posição do anel benzo, pirido, pirazino ou tieno na posição meta em relação à porção J. Por exemplo, em uma modalidade, o conjugado rotulado possui a fórmula estrutural (CXXVI):
Figure img0179
na qual a porção “LINK” é um agente de ligação e é opcional e a porção “LABEL” é um agente de rotulação, e todas as outras variáveis são como acima descrito, por exemplo, com referência à fórmula estrutural (I).
[00288] Por exemplo, em uma modalidade particular, um conjugado rotulado possui a fórmula estrutural (CXXVII):
Figure img0180
na qual todas as variáveis são como acima descritas, por exemplo com referência à fórmula estrutural (I).
[00289] Os exemplos que se seguem têm a intenção de ilustrar adicionalmente certas modalidades e não têm a intenção de limitar o escopo dos compostos presentemente expostos.
EXEMPLOS Exemplo 1 (a) Exemplo Sintético: 4-(6-(l-(4-(trifluorometil) fenil) piperidin-4-ilóxi) benzo [d] oxazol-2-carboxamido) piperidina-l-carboxilato de terc-butila (Composto 1) Estágio 1:
[00290] Uma mistura de hidrocloreto de 4-aminobenzeno-l,3- diol (i no Esquema 1) (0,50 g, 3,1 mmol) e hidrogeno carbonato de sódio (2,5 mg) em trimetoxiacetato de metila (2 ml) foi agitada a 100 °C durante a noite e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia por vaporização instantânea (sílica gel, cloreto de metileno/ acetato de etila = 9/1), de um modo a fornecer 6- hidroxibenzo[d]oxazol=-2- carboxilato de metila como um sólido branco (0,49 g, 82%). RMN ‘H (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10, 26 (s, 1H), 7,70 (m, 1 H), 7,12 (m, 1 H), 6, 95 (m, 1 H), 3, 92 (s, 3 H) ppm; MS (ESI): 194,3: (M + 1).
Estágio 2:
[00291] Uma mistura de 6-hidroxibenzo[d]oxazol-2-carboxilato de metila (0,19 g, 1 mmol) e hidróxido de sódio aquoso IN (2 ml) foi agitada, em temperatura ambiente, durante a noite. A mistura da reação foi então acidificada com ácido clorídrico concentrado. O precipitado foi filtrado, lavado com água, e secado sob pressão reduzida de um modo a fornecer o ácido 6-hidroxibenzo[d] oxazol-2- carboxílico como um sólido branco (0,16 g, 88%).
[00292] RMN (DMSO-d6, 300 Mhz): δ 10,17 (s, 1H), 7,66 (m, 1H), 7, 08 (M, 1H), 6,92 (m, 1H) ppm; MS (ESI): 180,1 (M + 1).
Estágio 3
[00293] A uma mistura agitada do ácido 6- hidroxibenzo[d]oxazol-2- carboxílixo (0,15 g, 0,86 mmol) em N,N- dimetilformamida anidra (2 ml) foi adicionada trietilamina (0,10 g, 0,99 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0, 14 g, 0,99 mmol), hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etil carbodiimida (0,20 g, 0,99 mmol) e 4-aminopiperidina-l -carboxilato de terc- butila (0,20 g, 0, 99 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia por vaporização instantânea (sílica gel, acetato de etila/ hexanos = 1/1), de um modo a fornecer 4-(6- hidroxibenzo[d]oxazol-2-carboxamido) piperidina-1- carboxilato de terc- butila como um sólido bege (0,16 g, 52%).
[00294] RMN iH (DMSO-dó, 300 MHz): δ 10,10 (s, 1H), 9,04 (m, 1 H), 7,63 (m, 1H), 7,10 (m, 1 H), 7,27 (m, 5 H), 6, 91 (m, 1 H), 3,92 (m, 3 H), 2, 78 (m, 2 H), 1, 72 (m, 2 H), 1, 49 (m, 2 H), 1, 38 (s, 9 H); MS (ESI): 362, 1 (M + 1).
Estágio 4
[00295] A uma solução agitada de 4-(6-hidroxibenzo[d]oxazol-2- carboxamido) piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,15 g, 0,41 mmol) em tolueno (4 ml), em temperatura ambiente, foi adicionado azodicarboxilato de diisopropila (0,1 g, 0,49 mmol), l-(4-(trifluorometil)fenil) piperidin-4-ol (0,1 g, 0, 41 mmol),e trifenil fosfina (0,13 g, 0,49 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia por vaporização instantânea (sílica gel, acetato de etila/ hexanos = 2/3), de um modo a fornecer 4-(6-(l-(4-(trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzo[d] oxazol-2-carboxamido)-piperidina-l- carboxilato de terc-butila (composto 1) como um sólido bege (0,6 g, 66%). RMN XH (CDC13, 300MHz) δ 7,65 (m, 1 H), 7,48 (m, 2 H), 7,15 (m, 1 H), 7,05 (m, 2 H), 6, 96 (m, 2 H), 4,56 (m, 1 H), 4,12 (m, 3 H), 3, 60 (m, 2 H), 3, 28 (m, 2 H), 2, 93 (m, 2 H), 2, 04 (m, 8H), 1,47 (s, 9H) ppm; MS (ESI): 589, 6 (M + 1).
(b) Exemplo Sintético; Compostos 2-7 Estágio 1:
[00296] Uma mistura de 4-(6-(l-(4-(trifluorometil) fenil) piperidin-4- iloxi) benzo [d] oxazol-2-carboxamido) piperidino-1- carboxilato de terc- butila (composto 1) (), 16 g, 0, 27 mmol) e ácido clorídrico 4 N em dioxano (2 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura da reação foi concentrada e lavada com éter dietílico (2x3 ml) e então secada sob pressão reduzida de um modo a fornecer o sal do diidrocloreto de N- (piperidin-4-il)-6-(l-(4-(trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzo[d]oxazol- 2-carboxamida como um sólido bege (0,15 g, 99%). RMN XH (CD3OD, 300 MHz): 7,83 (m, 5H), 7,48 (s, 1 H), 7,23 (m, 1 H), 4,93 (m, 1 H), 4, 22 (m, 1 H), 3, 90 (m, 3 H), 3,35 (m, 2 H), 3, 17 (m, 2 H), 2,23 (m, 8 H), 1,98 (m, 2 H)ppm; MS (ES) 489,1 (M + 1).
Estágio 2
[00297] A uma mistura agitada de um sal do diidrocloreto de N- (piperidin-4-il)-6-(l -(4-(trifluorometil) fenil) piperidin-4-ilóxi) benzo[d]oxazol-2-carboxamida (),03 g, 0,05 mmol) em N,N- dimetilformamida anidra (0,5 ml) ou cloreto de metileno (1 ml) em temperatura ambiente, foi adicionado o halogeneto de benzila apropriadamente substituído (0,06 mmol) ou o halogeneto de benzoíla (0,06 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,03 g, 0,22 mmol). A mistura resultante foi agitada, em temperatura ambiente, durante a noite. Após este período de tempo, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia por vaporização instantânea (sílica gel, cloreto de metileno/ metanol/ 30% de hidróxido de amónio) de um modo a fornecer os compostos 2-7 em forma sólida.
[00298] N-( 1 -(4-Cianobenzil)piperidin-4-il)-6-( 1 -(4-(trifluorometil) fenil) piperidin-4-ilóxi) benzo[d]oxazol-2-carboxamida (Composto 2): RMN (CDCI3, 300 MHz): δ 7,63 (m, 2 H), 7,46 (m, 4H), 7,18 - 6,94 (m, 6H), 4, 58 (m, 1 H), 4,03 (m, 1 H), 3, 58 (m, 4 H), 3, 29 (m, 2 H), 2, 82 (m, 2 H), 2,11 (m, 8H), 1, 61 (m, 2 H) ppm; MS (ESI): 604,7 (M + 1).
[00299] N-(l -Piridin-4-ilmetil) piperidin-4-il)-6-( 1 -(4-(trifluorometil) fenil) piperidin-4-ilóxi)benzo[d]oxazol-2-carboxamida (Composto 3): RMN ÍH (CDCI3, 300 Mhz): δ 8,55 (m, 2 H), 7,65 (m, 1 H), 7, 48 (m, 2 H), 7, 28 (m, 2 H), 7,08 (m, 3 H), 6, 94 (m, 2 H), 4,56 (m, 1 H), 4,04 (m, 1 H), 3, 62 (m, 2 H), 3, 56 (s, 2 H), 3, 28 (m, 2 H), 2, 89 - 1,91 (m, 8H), 1, 67 (m, 2 H) ppm; MS (ESI): 578,5 (M-l).
[00300] N-(l-(4- Fluorobenzoil) piperidin-4-il)-6-(l-(4-(trifluorometil) fenil) piperidin-4-ilóxi) benzo [d]oxazol-2- carboxamida (Composto 4): RMMN ÍH (CDCI3, 300 Mhz): δ 7,66 (m, 1 H), 7,44 (m, 4H0, 7,10 (m 5H), 6, 96 (m, 2 H), 4, 58 (m, 1 H), 4,27 (m, 1H), 3, 28 (m, 2 H), 3,13 (m, 2 H), 2,12 (m, 4 H), 2,01 (m, 2 H), 1,58 (m, 4 H) ppm; MS (ESI): 611, 6 (M + 1).
[00301] N-(Piperidin-4-il)-6-(l-(4-trifluorometil)fenil)piperidin-4- iloxi) benzo[d]oxazol-2-carboxamida (Composto 5): RMN (CD3OD, 300 Mhz) 7,83 (m, 5 H), 7, 48 (s, 1H), 7,23 (m, 1 H), 4, 93 (m, 1 H), 4,22 (m, 1 H), 3, 90 (m, 3 H), 3,35 (m, 2 H), 3, 17 (m, 2 H), 2,23 (m, 8H), 1, 98 (m, 2 H) ppm; MS(ES) 489, 1 (M+l).
[00302] N-( 1 -(4-Cianobenzoil) piperidin-4-il)-6-( 1 -(4-(trifluorometil) fenil) piperidin-4-ilóxi) benzo[d]oxazol-2- carboxamida (Composto 6): RMN JH (CDCI3, 300 MHz): δ 7,74 (m, 2 H), 7,66 (m, 1H), 7,50 (M, 4 H), 7,14 (M, 2 H), 7,06 (m, 1 H), 6,96 (m, 2 H), 4,71 (m, 1 H), 4, 58 (m, 1 H), 4, 28 (m, 1 H), 3, 60 (m, 3 H), 3,16 (m, 4 H), 2,04 (m, 6 H), 1,63 (m, 2 H) ppm; MS (ESI): 618, 5(M + 1).
[00303] N- (4-Isonicotinoilcicloexil)-6- (1 - (4-trifluorometil) fenil) piperidin-4-ilóxi) benzo [d] oxazol-2- carboxamida (Composto 7): RMN JH (CDCI3, 300 MHz): δ 8,71 (m, 2 H), 7,65 (m, 1 H), 7,48 (m, 2 H), 7,29 (m, 2H0, 7,16 (m, 2H), 7,06 (m, 1 H), 6,96 (m, 2 H), 4,72 (m, 1H), 4, 58 ((m, 1 H), 4, 28 (m, 1 H), 3, 62 (m, 3 H), 3, 16 (m, 4 H), 2,04 (m, 6H), l,m65 (m, 2 H) ppm; MS (ESI): 594, 5 (M + 1).
(c)Exemplo Sintético: Compostos 9-11
[00304] Os compostos 9-11 foram preparados usando procedimentos análogos àqueles descritos no Exemplo 1 (a).
[00305] 4-((5-(6-(l-(4-(Trifluorometil) fenil) piperidin-4-ilóxi) benzo [d] oxazol-2- carbonil)-2,5-diazabiciclo [2.2.1] heptan-2-il) metil) benzamida (Composto 9):
[00306] RMN ÍH (CDCI3, 300 MHz) 8,542 (m, 2 H), 7,67 (m, 1 H), 7,43 (m, 4 H), 7, 48 (m, 2 H), 7,31 (m, 2 H), 7,17 (m, 1 H), 7,01 (m, 3 H), 4,58 (m, 1 H), 3, 95 (m, 1 H), 3, 82 (m, 2 H), 3, 59 (m, 4 H), 3, 28 (m, 2 H), 2, 96 (m, 1 H), 2, 80 (m, 1H), 2,02 (m, 6 H) ppm; MS (ES) 578, 6 (M + H).
[00307] 4-((5-(6-(l-(4-(Trifluorometil) fenil) piperidin-4-ilóxi) benzo [d] oxazol-2- carbonil)-2,5- diazabiciclo [2.2.1] heptan-2-il) metil) benzonitrila (Composto 10): RMN £H (DMSO-dó, 300 MHz) 7, 90 (m, 1 H), 7,79 (m, 3 H), 7,56 (m, 1 H), 7,42 (m, 4 H), 7, 28 (m, 1 H), 7,08 (m, 3 H0, 4, 75 (m, 1 H), 3, 79 (m, 2 H), 3, 60 (m, 4 H), 3, 36 (m, 2 H), 2, 93 (m, 1 H), 2,m 70 (m, 1 H), 2, 59 (m, 2 H), 1,91 (m, 6H)ppm; MS (ES) 620, 6 (M + H).
[00308] (5-Isonicotinopil-2,5-diazabiciclo [2.2.1] heptan-2-il) (6-(l-(4- (trifluorometil) fenil) piperidin-4-ilóxi)benzo [d] oxazol-2-il)metanona (Composto 11): RMN iH (CDCI3, 300 MHz) 8, 73 (m, 2 H), 7,710 (m, 1 H), 7, 47 (m, 2 H), 7,40 (m, 2 H), 7, 16 (m, 1 H), 7,04 (m, 1 H), 6,96 (M, 2 H), 4,57 (m, 1 H), 4, 19 (m, 1 H), 3, 83 (m, 3 H), 3, 60 (m, 4 H), 3, 28 (m, 2 H), 2,04 (m, 6H) ppm; MS (ES) 592, 5 (M + H).
(d) Aumento na Atividade de AMPK
[00309] Os Compostos 1-13 foram testados quanto à sua capacidade para ativar AMPK usando em ensaio imunossorvente ligado por enzima. Os valores de EC50 para a ativação para os compostos 1-13 são apresentados na Tabela 2 abaixo, na qual “A” é inferior a 0,1 pM; “B” é de 0,1 - 1 pM; “C” é de 1-10 pM; e “D” é de 10- 100 pM.
Figure img0181
Exemplo 2 (a) Exemplo Sintético: 4-(6-(l-(4-(trifhiorometil) fenil) piperidin-4-iloxi) benzo[d]tiazol-2-carboxamido) piper idina-1 -carboxilato de terc- butila (Composto 14) Estágio 1
[00310] Uma mistura de 6-metoxibenzo[d]tiazol-2-carbonitrila (1,0 g, 5, 3 mmol) e hidrocloreto de piridínio seco (11, 3 g, 98,1 mmol) foi agitada a 190 °C durante 3 horas. Após a reação ter sido completada, ela foi resfriada à temperatura ambiente, de um modo a que fosse obtido um sólido amarelo. Este sólido foi purificado através de cromatografia por vaporização instantânea (sílica gel, cloreto de metileno/ acetato de e tila = 25/1) de um modo a fornecer 6- hidroxibenzo[d]tiazol-2- carbonitrila como um sólido amarelo (0,42 g, 45%). RMN *H (DMSO- d6, 300 MHz): δ 10,20 (s, 1 H), 8,70 (m, 1H), 8,45 (m, 1 H), 8,10 (m, 1H) ppm; MS (ESI): 177, 1 (M + 1).
Estágio 2
[00311] Metanol seco (30 ml) foi borbulhado com gás HC1 seco, durante 10 minutos. A esta solução, foi adicionado 6-hidroxibenzo[d]tiazol-2- carbonitrila (0, 42 g, 2, 38 mmol) e a mistura resultante foi agitada, em temperatura ambiente, durante 4 dias. Os sólidos resultantes foram coletados através de filtração, lavados com água e secados sob pressão reduzida, de um modo a fornecer 6-hidroxibenzo[d]tiazol-2- carboxilato de metila como um sólido amarelo (0,43 g, 86%). RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10, 28 (s, 1 H), 7,99 (m, 1 H), 7,08 (m, 1 H), 3,93 (s, 3H) ppm; MS (ESI): 210, 1 (M + 1).
Estágio 3
[00312] Uma mistura de 6-hidroxibenzo[d]tiazol-2- carboxilato de metila (0,21 g, 1 mmol) e hidróxido de sódio aquoso 1 N (2 ml) foi agitada, em temperatura ambiente, durante a noite. A mistura da reação foi cuidadosamente acidificada com ácido clorídrico concentrado. O precipitado formado foi filtrado, lavado com água, e secado sob pressão reduzida para fornecer o ácido 6-hidroxibenzo [d]tiazol-2-carboxílico como um sólido branco (0,20 g, 99%). RMN 1 H (DMSO-dó, 300 MHz): δ 10,20 (s, 1H), 7,96 (m, 1H), 7, 44 (m, 1 H), 7,06 (m, 1H) ppm; MS (ESI): 196, 1 (M + 1).
Estágio 4
[00313] A uma mistura agitada do ácido 6- hidroxibenzo[d]tiazol-2- carboxílico (0,20 g, 1 mmol) em N,N- dimetilformamida anidra (2 ml), foi adicionada trietilamina (0,12 g, 1, 2 mmol), hidrato de 1- hidroxibenzotriazol (0, 16 g, 1,2 mmol), hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (0, 23 g, 1,2 mmol), e 4-aminopiperidina-l -carboxilato de terc-butila (0,24 g, 1,2 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite,e foi então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia por vaporização instantânea (sílica gel, acetato de etila/ hexanos =1/1) de um modo a fornecer 4-(6- hidroxibenzo[d] tiazol-2- carboxamido) piperidina-1- carboxilato como um sólido branco (0,23 g, 62%). RMN (CDC13, 300 Mhz):δ 7, 90 (m, 1 H), 7, 38 (m, 1 H), 7, 28 (m, 2 H), 7,11 (m, 1 H), 4,12 (m, 3 H), 2, 95 (m, 2 H), 2, 04 (M, 2 H), 1, 58 (m, 2 H), 1, 48 (s, 9H) ppm; MS (ESI): 379, 1 (M + 1).
Estágio 5
[00314] A uma solução agitada de 4-(6-hidroxibenzo [d] tiazol-2- carboxamido) piperidina-1 - carboxilato de terc- butila (0, 20 g, 0,54 mmol) em tolueno (4 ml), em temperatura ambiente, foi adicionado azodicarboxilato de diisopropila (0,13 g, 0,64 mmol), l-(4-(trifluorometil) fenil)-piperidin-4-ol (0,13 g, 0,54 mmol), e trifenil fosfina (0, 17 g, 0, 64 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia por vaporização instantânea (sílica gel, acetato de etila/ hexanos = 3/ 7), de um modo a fornecer 4-(6-(l-(4-(trifluorometil) fenil) piperidin-4-iloxi) benzo[d] tiazol-2-carboxamido) piperidina-1-carboxilato de terc- butila (Composto 14) como um sólido branco (0, 28 g, 86%). RMN JH (CDC13, 300 MHz): δ 7, 95 (m, 1 H), 7, 48 (m, 2 H), 7,27 (m, 1 H), 7,17 (m, 1 H), 6,97 (m, 2 H), 4, 62 (m, 1 H), 4,12 (m, 3 H), 3, 61 (m, 2 H), 3, 29 (m, 2 H), 2, 95 (m, 2 H), 2, 06 (m, 6 H), 1, 56 (m, 2 H), 1,41 (s, 9H) ppm; MS (ESI): 605,5 (M + 1).
(b) Exemplo Sintético: Compostos 15-16 Estágio 1
[00315] Uma mistura de 4-(6-(l-(4-trifluorometil) fenil) piperidin-4- iloxi) benzo [d] tiazol-2- carboxamido) piperidina-1-carboxilato (Composto 8) (0, 16 g, 0, 27 mmol) e ácido clorídrico 4 N em dioxano (2 ml) foi agitada, em temperatura ambiente, durante 1 hora. A mistura da reação foi concentrada e lavada com éter dietílico (2x3 ml) e então secada, sob pressão reduzida, de um modo a fornecer N-(piperidin-4-il)-6-(l-(4-(trifluorometil) fenil) piperidin-4-iloxi) benzo [d] tiazol-2- carboxamida como um sólido bege (0, 15 g, 99%). RMN iH (CD3OD, 300 MHz): 7,83 (m, 5H), 7, 48 (s, 1 H), 7,23 (m, 1 H), 4,93 (m, 1 H), 4,22 (m, 1 H), 3, 90 (m, 3 H), 3,35 (M, 2 H), 3,17 (m, 2 H), 2,23 (m, 8H), 1,98 (m, 2 H) ppm; MS (ES) 489, 1 (M + 1).
Estágio 2
[00316] A uma mistura agitada de N-(piperidin-4-il)-6-(l-(4- (trifluorometil)fenil) piperidin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-carboxamida (0,03 g, 0,05 mmol) em N- N- dimetilformamida anidro (0, 5 ml), em temperatura ambiente, foi adicionado o brometo de benzila apropriadamente substituído (0,06 mmol) e N, N- diisopropiletilamina (0,03 g, 0, 22 mmol). A mistura resultante foi agitada, em temperatura ambiente, durante a noite. Após este período de tempo, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia por vaporização instantânea (sílica gel, cloreto de metileno / metanol/ 30% de hidróxido de amónio) de um modo a fornecer os compostos 15-16, em forma sólida.
[00317] N-( 1 -(piridin-4-ilmetil) piperidin-4-il)-6-(l -(4-(trifluorometil) fenil) piperidin-4-iloxi) benzo [d]tiazol-2-carboxamida (Composto 15): RMN ÍH (CDCI3, 300 MHz): δ 8,56 (m, 2 H), 7,95 (m, 1 H), 7,46 (m, 3 H), 7,27 (m, 3 H), 7,17 (m, 1 H), 6, 97 (m, 2 H), 4,62 (m, 1 H), 4,01 (m, 1 H), 3„62 (m, 2 H), 3,53 (s, 2 H), 3, 29 (m, 2 H), 2, 84 (m, 2 H), 2,13 (m, 8H), 1, 68 (m, 2 H) ppm; MS (ESI): 596, 5 (M + 1).
[00318] N-(l-(4-Cianobenzil)piperidin-4-il)-6-(l-(4-trifluorometil) fenil) piperidin-4-iloxi) benzo[d]tiazol-2-carboxamida (Composto 16): RMN iH (CDCI3, 300 MHz): δ 7, 95 9M, 1 H), 7,62 (m, 2 H), 7,45 (m, 5 H), 7,27 (m, 1 H), 7,17 (m, 1 H), 6,96 (m, 2 H), 4,62 (m, 1 H), 4,02 (m, 1 H), 3, 61 (m, 4 H0, 3, 29 (m, 2 H), 2, 84 (m, 2 H), 2, 11 (m, 8H), 1, 69 (m, 2 H) ppm; MS (ESI): 620, 5 (M + 1).
(c) Aumento na atividade de AMPK
[00319] Os compostos 14-16 foram testados quanto à sua capacidade para ativar AMPK usando um ensaio imunossorvente ligado por enzima. Os valores de EC50 para a ativação de AMPK para os compostos 14-16 são apresentados na Tabela 3 abaixo, na qual “A” é inferior a 0,1 pM; “B” é de 0,1 -1 pM; “C” é de 1-10 pM; e “D” é de 10-100 pM:
Figure img0182
Exemplo 3: (a) Exemplo Sintético: 4-(7-(T-(4-trifluorometil)fenil) piperidin-4- ilóxilimidazo [l,2-a]piridina-2-carboxamido) piperidina-1-carboxilato de terc-butila. Estágio 1
[00320] Uma mistura de 2-amino-4- metoxipiridina (1,0 g, 8,1 mmol) e 3-bromo-2-oxopropanoato de etila (1,77 g, 9,1 mmol) em etanol (10 ml) foi refluída durante 6 horas. Após a reação ter sido concentrada, acetato de etila (20 ml) foi adicionado ao resíduo. A mistura foi tornada básica por meio de bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica separada foi lavada com salmoura e secada com sulfato de sódio. O solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia por vaporização instantânea (sílica gel, cloreto de metileno/ acetato de etila =1/1), de um modo a fornecer 7-metoxiimidazo[l,2-a]piridina-2- carboxilato de etila como um sólido (1,04 g, 58%). RMN (DMSO- d6, 300 MHz): δ 8, 37 (m, 2 H), 6,91 (s, 1 H), 6, 70 (m, 1 H), 4, 25 (m, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 1, 28 (m, 3 H) ppm; MS (ESI): 221,1 (M + 1).
Estágio 2
[00321] Uma mistura de 7-metoxiimidazo [l,2-a]piridina-2- carboxilato de etila (0,22 g, 1,0 mmol) e 48% de ácido bromídrico (20 ml) foi aquecida, em refluxo, durante 3 dias. Após a reação ser completada, a mistura da reação foi concentrada e o resíduo obtido foi lavado com éter dietílico e secado, sob pressão reduzida, de um modo a fornecer o sal de hidrobrometo do ácido 7- hidroxiimidazo [1,2-a] piridina-2- carboxílico como um sólido castanho (0,24 g, 93%). RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 8, 57 (m, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 7,07 (m, 1 H), 6, 95 (m, 1 H), ppm; MS (ESI): 178, 1 (M + 1).
Estágio 3
[00322] A uma mistura agitada do sal de hidrobrometo do ácido 7- hidroxiimidazo[l,2-a]piridina-2- carboxílico (0,24 g, 0,93 mmol) em N,N- dimetilformamida anidro (2 ml) foi adicionada trietilamina (0,22 g, 2,2 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,16 g, 1,2 mmol), hidrocloreto de l-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,23 g, 1,2 mmol) e 4- aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,24 g, 1,2 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e então concentrada, sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia por vaporização instantânea (sílica gel, acetato de etila/ hexanos = 1/1), de um modo a fornecer 4-(7- hidroxiimidazo[ 1,2-a] piridina-2-carboxamido) piperidina-1-carboxilato de terc-butila como um sólido bege (0,27 g, 81%). RMN (CDC13, 300 MHz); δ 7,93 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 7, 25 (m, 1 H), 6, 85 (m, 1 H), 6, 65 (m, 1 H), 4, 08 (m, 3 H), 3,13 (m, 2 H), 2, 93 (m, 2 H), 1, 97 (m, 2 H), 1,44 (s, 9H) Ppm; MS (ESI): 361,1 (M + 1).
Estágio 4
[00323] A uma solução agitada de 4-(7- hidroxiimidazo [1,2-a] piridina-2-carboxamido)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (0,18 g, 0,50 mmol) em tolueno (4 ml), em temperatura ambiente, foi adicionado azodicarboxilato de diisopropila (0,12 g, 0,6 mmol), l-(4-(trifluorometil) fenil)-piperidin-4-ol (0,12 g, 0,5 mmol),e trifenil fosfina (0, 16 g, 0,6 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e então concentrada, sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia por vaporização instantânea (sílica gel, cloreto de metileno/ metanol/ 30% de hidróxido de amónio = 20/ 1/ 0,1), de um modo a fornecer o 4-(7-(l-(4-trifluorometil) fenil) piperidin-4-iloxi)imidazo[l ,2-a]piridina-2- carboxamido) piridina-1- carboxilato de terc-butila como um sólido bege (0,13 g, 44%). RMN (CDC13, 300 MHz): δ 7,97 (m, 2 H), 7,47 (m, 2 H), 7, 18 (m, 1H), 6, 95 (m, 2 H), 6, 81 (s, 1 H), 6, 58 (m, 1 H), 4,56 (m, 1 H), 4, 11 (m, 3 H), 3, 61 (m, 2 H), 3, 26 (m, 2 H), 2,92 (m, 2 H), 2, 15 (m, 2 H), 2,03 (m, 4 H), 1, 66 (m, 2 H), 1, 47 (s, 9H) ppm; MS (ESI): 588, 4 (M + 1).
(b) Exemplo Sintético: Compostos 17-18 Estágio 1
[00324] Uma mistura de 4-(7-(l-(4-(trifluorometil) fenil) piperidin-4- iloxi) imidazo [1,2-a] piridina-2- carboxamido) piperidina-1-carboxilato de terc- butila (0,13 g, 0,22 mmol) e ácido clorídrico 4 N em dioxano (2 ml) foi agitada, em temperatura ambiente, durante 1 hora. A mistura da reação foi concentrada e lavada com éter dietílico (2x3 ml) e então secada, sob pressão reduzida, de um modo a fornecer o sal de diidrocloreto de N-(piperidin-4-il)- 7-( 1 -(4-(trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)imidazo [ 1,2-a]piridina-2- carboxamida como um sólido castanho (0,13 g, 98%). RMN XH (CD3OD, 300 MHz): δ 8, 72 (m, 1 H), 8,56 (m, 1 H), 7,64 (m, 2H), 7,45 (m, 2 H), 7,31 (m, 1H), 7, 26 (m, 1 H), 4, 97 (m, 1 H), 3,64 (m, 5H), 3,01 (m, 2 H), 2,14 (m, 10 H) ppm; MS(ES)488, 1 (M + 1).
Estágio 2
[00325] A uma mistura agitada do sal de diidrocloreto de N-(piperidin- 4-il)-7-(l-(4-(trifluorometil)fenil) piperidin-4-iloxi)imidazo [1,2-a] piridina-2- carboxamida (0,03 g, 0,05 mmol) em N,N- dimetilformamida anidra (0,5 ml), em temperatura ambiente, foi adicionado o brometo de benzila apropriadamente substituído (0,06 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,03 g, 0,22 mmol). A mistura resultante foi agitada, em temperatura ambiente, durante a noite. Após este período de tempo, a mistura foi concentrada, sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia por vaporização instantânea (sílica gel/ cloreto de metileno/ metanol / 30% de hidróxido de amónio) de um modo a fornecer os compostos 17-18, em forma sólida.
[00326] N-(l-(piridin-4-ilmetil)piperidin-4-il)-7-(4-trifluorometil) fenil) piperidin-4-iloxi) imidazo [1,2-a] piridina-2-carboxamida (Composto 17): RMN iH (CDC13, 300 MHz): δ 8,55 (m, 2 H), 7,97 (m, 2 H), 7, 48 (m, 2 H), 7, 30 (m, 2 H), 7, 20 (m, 1 H), 6,96 (m, 2 H), 6,82 (m, 1 H), 6,57 (m, 1 H), 4, 56 (m, 1 H), 4,02 (m, 1 H), 3, 60 (m, 4 H), 3, 26 (m, 2 H), 2, 88 (m, 2 H), 2, 20 (m, 4 H), 2,02 (m, 4 H), 1, 68 (m, 2 H), ppm: MS (ESI): 579, 6 (M + 1).
[00327] N-( 1 -(4-Cianobenzil) piperidin-4-il)-7-(l -(4-trifluorometil) fenil) piperidin-4-iloxi) imidazo [l,2a]piridina-2- carboxamida (Composto 18): RMN ^(CDCh, 300 MHz): δ 7, 96 (m, 2 H), 7,61 (m, 2 H), 7,47 (m, 4 H), 7,17 (m, 1 H), 6, 95 (m, 2 H), 6, 81 (m, 1H), 6, 58 (m, 1 H), 4,56 (m, 1 H), 4,02(m, 1H), 3, 59 (m, 4 H), 3, 26 (m, 2 H), 2, 82 (m, 2 H), 2, 17 (m, 4 H), 2,01 (m, 4 H), 1, 65 (m, 2 H) ppm; MS (ESI): 603, 6 (M + 1).
(c) Aumento na atividade de AMPK
[00328] Os compostos 17- 18 foram testados quanto à sua capacidade para ativar AMPK usando um ensaio de imunossorvente ligado por enzima. Os valores de ECso para a ativação de AMPK para os compostos 17-18 são apresentados na Tabela 4 abaixo, na qual “A” é inferior a 0,1 pM; “B” é de 0,1 a 1 pM; “C” é de 1- 10 pM; e “D” é de 10-100 pM:
Figure img0183
Exemplo 4 (a) Exemplo Sintético: 4-(5-(l-(4-(trifluorometil) fenil) piperidin-4- iloxi)pirazina-2-carboxamido) piperidina-1-carboxilato de terc- butila (Composto 19) Estágio 1
[00329] l-(4-(Trifluorometil) fenil) piperidin-4-ol (0, 59 g, 2,41 mmol) foi dissolvido em N,N- dimetilformamida anidro (10 ml), resfriado em um banho de gelo e tratado com 60% de hidreto de sódio, 0,1 g, 2, 55 mmol). A mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente, durante 1 hora. Uma solução de 5-cloropirazina-2- carboxilato de metila (0,5 g, 2, 9 mmol) em N,N- dimetilformamida anidro (1 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi subitamente resfriada com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio e evaporada. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia por vaporização instantânea (sílica gel, acetato de etila/ hexanos = 14), de um modo a fornecer 5-(l-(4-(trifluorometil)fenil)piperidin- 4-iloxi) pirazina-2-carboxilato de metila como um sólido branco (0, 23 g, 25%). RMN ÍH (CD3CI, 300 MHz): δ 8,86 (m, 1 H), 8,28 (m, 1 H), 7,48 (m, 2 H), 6,96 (m, 2 H), 5, 36 (m, 1 H), 4,00 (s, 3 H), 3, 64 (m, 2 H), 3, 26 (m, 2 H), 2, 16 (m, 2 H), 1,99 (m, 2 H) ppm; MS (ESI): 382, 6 (M +1).
Estágio 2
[00330] Uma mistura de 5-(l-(4-(trifluorometil) fenil) piperidin-4- iloxi) pirazina-2-carboxilato de metila (0,10 g, 0, 26 mmol) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (0,4 ml) em acetona (2 ml) foi agitada, em temperatura ambiente, durante 0,5 horas. A mistura da reação foi acidificada com ácido clorídrico concentrado e concentrada, sob pressão reduzida, de um modo a fornecer o sal do ácido clorídrico do ácido 5-(l-(4-(trifluorometil) fenil) piridin-4-iloxi) pirazina-2-carboxílico como um sólido bege (0,10 g, 96%), que foi usado no estágio seguinte, sem purificações adicionais.
[00331] MS (ESI): 368,4 (M + 1).
Estágio 3
[00332] A uma mistura agitada do sal do ácido clorídrico do ácido 5- (l-(4-(trifluorometil) fenil) piperidin-4-iloxi) pirazina-2- carboxílico (0,10 g, 0, 25 mmol) em N,N-dimetilformamida anidro (3 ml) foi adicionada trietilamina (0,56 g, 0,55 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,04 g, 0,3 mmol), hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (0,06 g, 0, 3 mmol) e 4-aminopiperidina-l -carboxilato de terc-butila (0,06 g, 0,3 mmol). A mistura foi agitada, em temperatura ambiente, durante a noite, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia por vaporização instantânea (sílica gel, acetato de etila/ hexanos = 1/1), de um modo a fornecer 4-(5-(l-(4-(trifluorometil) fenil) piperidin-4-iloxi) pirazina-2-carboxamido) piperidina-1- carboxilato de terc- butila (Composto 19) como um sólido branco (0,06 g, 44%).
[00333] RMN JH (CDCh, 300 MHz): δ 8, 89 (m, 1 H), 8,06 (m, 1 H), 7,50 (m, 3 H), 6,96 (m, 2 H), 5, 33 (m, 1 H), 4, 10 (m, 3 H), 3, 64 (m, 2 H), 3, 25 (m, 2 H), 2, 95 (m, 2 H), 2,15 (m, 2 H), 1,97 (m, 4 H), 1,56 (m, 2 H), 1, 47 (s, 9 H) ppm; MS (ESI): 550, 7 (M + 1).
(b) Exemplo Sintético: Compostos 20-22 Estágio 1
[00334] Uma mistura de 4-(5-(l-(4-(trifluorometil) fenil) piperidin-4- iloxi) pirazina-2-carboxamido) piperidina-1- carboxilato de terc- butila (0,06 g, 0,11 mmol) e ácido clorídrico 4 N em dioxano (1 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 0,5 horas. A mistura da reação foi concentrada e lavada com éter dietílico (2x1 ml) e então secada, sob pressão reduzida, de um modo a fornecer o sal do diidrocloreto de N-(piperidin-4-il)-5-(l-(4- trifluorometil) fenil) piperidin-4-iloxi) pirazina -2-carboxamida (Composto 20) como um sólido castanho (0, 56 g,99%). RMN !H (CD3OD, 300 MHz) δ 8, 80 (s, 1 H), 8, 25 (s, 5H), 7, 59 (m, 2 IH), 7, 28 (m, 2 H), 5,44 (m, 1 H), 4, 18 (m, 1 H), 3, 55 (m, 4 H), 3, 77 (m, 2 H), 3,42 (m, 4 H), 3, 15 (m, 2 H), 2,07 (m, 8 H) ppm; MS (ES) 450,5 (M + 1).
Estágio 2
[00335] A uma mistura agitada do sal de diidrocloreto de N-(piperidin- 4-il)-5-(4-(trifluorometil)fenil) piperidin-4-iloxi) pirazina-2-carboxamida (0,03 g, 0,05 mmol) em N,N- dimetilformamida anidra (0,5 ml), em temperatura ambiente, foi adicionado brometo de benzila apropriadamente substituído (0,06 mmol) (0,06 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,03 g, 0,22 mmol). A mistura resultante foi agitada, em temperatura ambiente, durante a noite. Após este período de tempo, a mistura foi concentrada, sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia por vaporização instantânea (sílica gel, cloreto de metileno/ metanol/ 30% de hidróxido de amónio) de um modo a fornecer os compostos 21-22, em forma sólida.
[00336] N-( 1 -Piridin-4-ilmetil)piperidin-4-il)-5-( 1 -(4-(trifluorometil) fenil) piperidin-4-iloxi) pirazina-2- carboxamida (Composto 21): RMN XH (CDCI3, 300 MHz): δ 8, 87 (m, 1 H), 8,56 (m, 1 H), 8,06 (m, 1 H), 7,49 (m, 3 H), 7,31 (m, 2 H), 6,95 (m, 2 H), 5, 33 (m, 1 H), 4,03 (m, 3 H), 3, 58 (m, 4 H), 3, 25 (m, 2 H), 2,87 (m, 2 H), 2,35 - 1,69 (m, 10 H) ppm; MS (ESI): 541, 8 (M + 1).
[00337] N-( 1 -(4-Cianobenzil) piperidin-4-il)-5-( 1 -(4-(trifluorometil) fenil) piperidin-4-iloxi) pirazina-2-carboxamida (Composto 22): RMN 1 H (CDCI3, 300 MHz): δ 8, 89 (m, 1H), 8,06 (m, 1 H), 7,61 (m, 2 H), 7, 48 (m, 5H), 6,96 (m, 2 H), 5,3, 4,00 (m, 1H), 3,62 (m, 4 H), 3,24 (m, 2 H), 2,80 (m, 2 H), 2,19 (m, 4 H), 1,99 (m, 4 H), 1,63 (m, 2 H) ppm; MS (ESI): 565, 9 (M + 1).
(c) Aumento na atividade de AMPK
[00338] Os compostos 19-22 foram testados quanto à sua capacidade para ativar AMPK, usando um ensaio imunossorvente ligado por enzima. Os valores de EC50 para a ativação de AMPK para os compostos 19-22 são apresentados na Tabela 5 abaixo, nos quais “A” é inferior a 0,1 pM; “B” é de 0,1- 1 pM; “C” é de 1-10 pM; “D” é de 10-100 pM e “F” é > 100 pM:
Figure img0184
Exemplo 5 (a) Exemplo Sintético: N-(l-(4- cianobenzil) piperidin-4-il)-2-(l-(4- (trifluorometil) fenil) piperidin-4-iloxi) tiazol-5-carboxamida (Composto 23) Estágio 1
[00339] A uma mistura agitada do ácido 2-bromotiazol-5- carboxílico (500 mg, 2,4 mmol) em N,N-dimetil formamida anidra (5 ml) foi adicionada trietil amina (1,1 ml, 7,92 mmol), HATU (1 g, 2, 64 mmol), e 4-((4- aminopiperidin-1-il) metil) benzonitrila (762 mg, 2,64 mmol). A mistura foi agitada, em temperatura ambiente, durante a noite, e então despejada em água. Os sólidos resultantes foram coletados através de filtração e purificados através de cromatografia de coluna, de um modo a fornecer 972 mg (100%) de 2- bromo- N-(l-(4- cianobenzil) piperidin-4-il) tiazol-5-carboxamida como um sólido amarelo. LCMS (M/ z): 406 (MH+).
Estágio 2
[00340] A uma solução agitada de 1 -(4-trifluorometil) benzil) piperidin-4-ol (121 mg, 0, 493 mmol) em N,N- dimetilformamida (5 ml), em temperatura ambiente, foi lentamente adicionado hidreto de sódio (30 mg, 0,741 mmol). 3- Bromo- N-(l-(4- cianobenzil) piperidin-4-il) tiazol-5- carboxamida (100 mg, 0, 247 mmol) foi adicionado à mistura da reação, que foi agitada a 80 °C durante a noite e então despejada em água gelada. O resíduo foi purificado através de cromatografia por vaporização instantânea (sílica gel, 2 % de metanol em cloreto de metileno), de um modo a fornecer N-(l-(4- cianobenzil) piperidin-4-il)-2-(l-(4-(trifluorometil) fenil) piperidin- 4-iloxi) tiazol-5- carboxamida (Composto 23) como um sólido amarelo (30 mg, 21%). RMN 1 H (CDC13, 300 MHz): δ 7, 61 (m, 2 H), 7, 499 - 7,425 (m, 5 H), 6, 93 (d, 2 H), 6, 98 (d, 2 H), 5,64 (d, 1 H), 5, 207 (m, 1 H), 3,935 (m, 1H), 3, 589 (m, 2 H), 3,561 (s, 2H), 3, 249 (m, 2 H), 2, 821 (m, 2 H), 2, 196 (m, 4 H), 2, 028 (m, 4 H), 1, 587 (m, 2 H); LCMS: MS (M/ z): 570 (MH+).
(b) Exemplo Sintético: Compostos 24-25
[00341] Os compostos 24 e 25 foram preparados usando procedimentos análogos àqueles descritos no Exemplo 5(a).
[00342] N-( 1 -(4-Cianobenzil) piperidin-4-il)-2-( 1 -(4-cianofenil) piperidin-4-iloxi) tiazol-5- carboxamida (Composto 24): RMN 1 H (CDCI3, 300 MHz): δ 7, 61 (m, 2 H), 7,499- 7,425 (m, 5H), 6, 880 (d, 2H), 5,66 (d, 1H), 5,2031 (m, 1 H), 3,935 (m, 1H), 3,589 (m, 2 H), 3,555 (s, 2 H), 3,321 (M, 2 H), 2, 821 (m, 2 H), 2, 187 (m, 4 H), 2,015 (m, 4 H), 1, 566 (m, 2 H); LCMS: MS (m/z): 527 (MH+).
[00343] N-(l-(4-Cianobenzil) piperidin-4-il)-2-(l-(4- trifluorometil) benzil) piperidin-4-iloxi) tiazol-5- carboxamida (Composto 25): RMN JH (CDCI3, 00 MHz): δ 7, 570 (m, 4H), 7,419 - 7,471 (m, 5 H), 5, 66 (d, 1 H), 5, 103 (m, 1 H), 3, 935 (m, 1 H), 3, 71 (m, 1 H), 3, 565 (m, 4 H), 2, 76 (m, 4 H), 2, 29 (m, 2 H), 2,18 (m, 2 H), 2, 015 (m, 4 H), 1, 566 (m, 4 H); LCMS: MS (m/z): 584 (MH+).
[00344] 4-(5-(l-(4-cianobenzil) piperidin-4-ilcarbamoil) tiazol-2-iloxi) piperidina -1- carboxilato de terc- butila (Composto 26): RMN JH (DMSO-dó) δ 8, 26 (d, J = 7, 4 Hz, 1H), 7, 82 (s, 1H), 7, 78 (d, J = 7,4 Hz, 2 H), 7, 71 (d, J = 7, 7 Hz, 2 H), 5, 15 - 5,05 (m, 1 H), 3, 68 - 3,58 (m, 2H), 3, 56 (s, 2 H), 3,24 - 3,12 (M, 2 H), 2, 82 - 2,72 (m, 3 H), 2,10 - 1,94 (m, 4 H), 1, 82 -1, 72 (m, 2 H), 1, 69 - 1, 46 (m, 4 H), 1, 40 (s, 9 H). MS (M + H) = 526.
[00345] (c)Aumento na atividade de AMPK
[00346] Os compostos 23- 26 foram testados quanto à sua capacidade para ativar AMPK usando um ensaio imunossorvente ligado por enzima. Os valores de EC50 para a ativação de AMPK para os compostos 23-26 são apresentados na Tabela 6 abaixo, na qual “A” é inferior a 0,1 pM; “B” é de 0,1-1 pM; “C” é de 1- 10 pM; “D” é de 10- 100 m e “F” é > 100 pM:
Figure img0185
Exemplo 6 (a) Exemplo Sintético: N-( 1-(4-cianobenzil) piperidin-4-il)-4-(l-(4-etoxibenzil) piperidina-4-carbonil)benzamida (Composto 27) Estágio 1
[00347] A uma mistura agitada do ácido 4-(metoxicarbonil)benzóico (1 g, 5,55 mmol) em N,N- dimetilformamida anidro (5 ml) foi adicionada trietilamina (2, 6 ml, 18,32 mmol), HATU (2,32 g, 6,11 mmol), e 4-(4- aminopiperidin-l-il) metil) benzonitrila como o seu sal de HC1 (1, 6 g, 5, 55 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e então despejada em água. Os sólidos resultantes foram coletados através de filtração, purificados através de cromatografia de coluna, de um modo a fornecer 0,91 g (44%) de 4-(l-(4- cianobenzil) piperidin-4-ilcarbamoil) benzoato de metila como um sólido branco. LCMS (M/z): 379 (MH+).
Estágio 2
[00348] 4-(l-(4-cianobenzil) piperidin-4-ilcarbamoil) benzoato de metila (900 mg, 2, 38 mmol) e hidróxido de lítio (600 mg, 14,28 mmol) foi adicionado a MeOH/ THF/H2O (2/1/1, 20 ml), e a mistura foi agitada durante a noite, e então acidificada com ácido clorídrico 2 M (10 ml) a um pH 5. Um sólido branco foi separado, e foi coletado através de filtração e lavado com água. O filtrado combinado e as lavagens foram acidificadas através da adição de ácido clorídrico 2M adicional, em pH 1, e a solução foi extraída, três vezes, com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com sulfato de magnésio e evaporados para fornecer o ácido 4-(l-(4-cianobenzil) piperidin-4-ilcarbamoil)benzóico (0, 718 g, 83%). LCMS (m/z): 364 (MH+).
Estágio 3
[00349] A uma mistura agitada do ácido 4-(l-(4-cianobenzil)piperidin- 4-ilcarbamoil) benzóico (100 mg, 0,275 mmol) em N,N-dimetilformamida anidra (3 ml) foi adicionada trietilamina (0,84 pl, 0,825 mmol), HATU (115 mg, 0,3 mmol), e 4-(4-etoxibenzil) piperidina (61 mg, 0,275 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e então despejada em água. Os sólidos resultantes foram coletados através de filtração, purificados através de cromatografia de coluna, de um modo a fornecer 0,7 g (55%) de N-(l-(4- cianobenzil)piperidin-4-il)-4-(l-(4- etoxibenzil) piperidina-4-carbonil) benzamida (Composto 27) como um sólido bege. RMN (CDC13, 300 MHz): δ 7,761 (d, 2 H), 7, 600 (m, 2 H), 7,434 (m, 4H), 7,0 22 (d, 2H), 6, 812 (d, 2 H), 6,022 (d, 1 H), 4, 658 (m, 1 H), 3994 (dd, 2 H), 3,569 (m, 3 H), 2,885 (m, 4 H), 2, 505 (m, 2 H), 2, 227 (m, 2H), 2,049 (m, 2 H), 1, 639 (m, 6H), 1, 405 (m,3 H); LCMS (m/z): 565 (MH+).
(b) Exemplo Sintético: Compostos 28-33
[00350] Os compostos 28-31 foram preparados usando procedimentos análogos àqueles descritos no Exemplo 6(a).
[00351] 4-(4-(4-Clorobenzil) piperazina-l-carbonil)-N-(l-(4- cianobenzil)piperidin-4-il) benzamida (Composto 28): RMN JH (CDCI3, 300 MHz): δ 7, 8 (d, 2H), 7,6 (d, 2 H), 7,43 (m, 4 H), 7,22 (m, 4H), 6,0 (d, 1H), 4,01 (m, 1 H), 3,89 (m, 2 H), 3, 563 (s, 2 H), 3, 496 (s, 2 H), 3, 39 (m, 2 H), 2, 82 (m, 2H), 2,5 (m, 2 H), 2, 36 (m, 2 H), 2,21 (m, 4 H), 2,01 (m, 2 H); LCMS (m/z): 565 (MH+).
[00352] 4-(4-(4-Clorofenil) piperazina-1-carbonil)- N-(l-(4- cianobenzil) piperidin-4-il) benzamida (Composto 29): RMN JH (CDCI3, 300 MHz): δ 7,79 (d, 2H), 7,600 (d, 2 H), 7,434 (m, 4 H), 7,21 (d, 2 H), 6,83 (d, 2H), 5, 98 (d, 1 H), 4,05 (m, 1 H), 3, 9 (m, 2 H), 3, 565 (s, 2H), 3,12 (m, 4 H), 2, 81 (m, 2 H), 2,21 (m, 4 H), 2, 04 (m,k 4 H); LCMS (m/z): 542 (MH+).
[00353] N-( 1 - (4-Cianobenzil) piperidin-4-il)-4- (4- (5 - (trifluorometil) piridin-2-il) piperazina-1-carbonil)benzamida (Composto 30): RMN JH (CDC13, 300 MHz): δ 8, 396 (s, 1H), 7,8 (d, 2 H), 7,65 (m, 2 H), 7,621 (d, 2 H), 7,47 (dd, 4H), 6,57 (d, 1 H), 4, 05 (m, 1 H), 3, 90 (m, 2 H), 3, 69 (m, 4 H), 2, 85 (m, 2 H), 2,24 (m, 4 H), 2, 06 (m, 4 H); LCMS (m/z): 577 (MH+).
[00354] N1-(l-(4-Cianobenzil) piperidin-4-il)- N1-(l-(4-(trifluorometil) benzil) piperidin-4-il) tereftalimida (Composto 31): RMN (CDCI3, 300 MHz): δ 7,783 (m, 4 H), 7,585 (m, 4 H), 7,434 (m, 4 H), 7,44 (d, 4 H), 6,0 (m, 2 H), 4,1 (m, 2H), 3,6 (m, 4 H), 2, 854 (m, 4 H), 2,23 (m, 8H), 2, 05 (m, 4 H); LCMS (m/ z): 604 (MH+).
[00355] NJ-(1 -(4-Cianobenzil) piperidin-4-il)-N1-(l-fenilpiperidin-4-il) tereftalimida (Composto 32): MS (m/ z: 522 (MH+).
[00356] N1-(l-Benzilpiperidin-4-il)-N1-(l-(4-cianobenzil) piperidin-4- 11) tereftalimida (Composto 33): MS (m/z): 536 (MH+).
(c) Aumento na atividade de AMPK
[00357] Os compostos 27-33 foram testados quanto à sua capacidade para testar AMPK usando um ensaio imunossorvente ligado por enzima. Os valores de EC50 para a ativação de AMPK para os compostos 27-33 são apresentados na Tabela 7 abaixo, na qual”A” é inferior a 0,1 pM; “B” é de 0,1-1 pM; “C” é de 1- 10 pM; e “D” é de 10- 100 pM:
Figure img0186
Exemplo 7 (a) Exemplo Sintético: 2-(4-Cianobenzil)-N-(l-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)- l,2,3,4-tetraidroisoquinolina-7-carboxamida (Composto 37) Estágio 1
[00358] Uma solução de 7-ciano-l, 2, 3, 4-tetraidroisoquinolina (5 g, 31,6 mmol) em metanol (150 ml) foi saturada com gás HC1 (gás HC1 borbulhado ao interior da solução, durante 15 minutos, em temperatura ambiente) e colocada em um tubo vedado. A mistura da reação resultante foi aquecida a 65°C durante 17 horas, concentrada até a secura e dividida entre 5% de solução de bicarbonato de sódio (200 ml) e diclorometano (50 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (3 x 25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSCh), filtradas e concentradas de um modo a prover hidrocloreto de 1, 2, 3, 4- tetraidroisoquinolina-7-carboxilato de metila como um resíduo oleoso castanho pálido (4,5 g, 63%). RMN (CDC13) δ 7,82 (1H, dd, J = 8, 0, 1, 7 Hz); 7,74 (1 H, d, J = 1, 4 Hz); 7,18 (1H, d, J = 8, 0 Hz); 4,16 (2H, br s); 3,92 (3 H, s); 3,27 (2H, br s): 2,97 (2 H, br s). MS (M + H)+= 192.
Estágio 2
[00359] Triacetoxiboroidreto de sódio (2,2 g, 10, 4 mmol) foi adicionado a uma solução de hidrocloreto de l,2,3,4-tetraidroisoquinolina-7- carboxilato de metila (1,0 g, 4, 4 mmol) e 4-cianobenzaldeído (0,83 g, 6,3 mmol) em diclorometano (10 ml). A mistura da reação resultante foi deixada em agitação à temperatura ambiente, despejada sobre uma solução de bicarbonato de sódio saturada (75 ml) e extraída com diclorometano (3 x 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 30 ml), secadas (MgSCh), filtradas e concentradas, de um modo a fornecer um resíduo espumoso. A cromatografia de coluna (30% de acetato de etila/ hexanos) forneceu 2-(4-cianobenzil)-l,2,3,4- tetraidroisoquinolina-7- carboxilato de metila, como um sólido cristalino branco, mediante a trituração com éter etílico (1,30 g, 97%). RMN JH (CDC13) δ 7,85 (1H, d, J = 7,7 Hz); 7, 72 - 7,58 (5H, m); 7, 23 (1H, d, J = 8,0 Hz); 4,00 - 3,98 (2H, m); 3, 92 (3H, s); 3, 83 (2H, br s); 3, 08 (2H, br s); 2, 97 (2H, br s). MS (M + H)+ = 307.
Estágio 3
[00360] Uma solução de 2-(4-cianobenzil)-l,2,3,4- tetraidroisoquinolina-7- carboxilato de metila (1,26 g, 4, 1 mmol) e hidrato de hidróxido de lítio (1,04 g, 24, 8 mmol) em THF/ MeOH/ H2O (2: 1:1,48 ml) foi deixada em agitação, em temperatura ambiente, até que todo 0 material de partida desaparecesse (durante a noite). A mistura da reação turva resultante foi então concentrada, de um modo a fornecer um resíduo espumoso amarelo. A trituração com uma solução de HC1 a 10% forneceu o hidrocloreto do ácido 2-(4-cianobenzil)- 1, 2, 3, 4- tetraidorisoquinolina -7- carboxílico como um sólido cristalino branco mediante a filtração e a secagem sob vácuo (1, 96 g, 78%). RMN JH (DMSO-dβ) δ 11, 52 (H, br s); 7,97 (2 H, d, J = 8, 3 Hz); 7,87 (2 H, d, J = 8,0 Hz); 7, 79 (2 H, d, J = 9,4 Hz); 7, 35 (1H, d, J = 8, 0 Hz); 4, 55 (2 H, br s); 4, 36 (2 H, br s); 3, 65 (1 H, br s); 3, 31 (2 H, d, J = 9, 9 Hz); 3, 12 (1 H, t, J = 13, 5 Hz). MS (M + H)+ = 293.
Estágio 4
[00361] A uma solução de hidrocloreto do ácido 2-(4-cianobenzil)- 1,2,3,4- tetraidrosioquinolina-7-carboxílico (50 mg, 0,17 mmol) em DMF (2 ml), HATU (78 mg, 0, 21 mmol), diidrocloreto de 4-amino-l-(4-cianobenzil) piperidina (52 mg, 0, 18 mmol) e trietilamina (125 pl, 91 mg, 0,9 mmol) foram adicionados. A mistura da reação resultante foi deixada em agitação, em temperatura ambiente, durante a noite, e despejada em uma solução de bicarbonato de sódio saturada (30 ml), de um modo a fornecer um precipitado branco, que foi filtrado e secado sob vácuo. O sólido resultante foi triturado com éter etílico, de um modo a prover 2-(4-cianobenzil)-N-(l-(4-cianobenzil) piperidin-4-il)-l,2,3,4- tetraidroisoquinolina -7- carboxamida (Composto 37) como um sólido cristalino branco (69 mg, 82%). RMN JH (DMSO-dó): δ 8,08 (1H, d, J = 7,7 Hz); 7, 79 (4 H, dd, J = 8,5, 6,9 Hz); 7, 60 - 7,54 (3 H, m); 7, 49 (3 H, d, J= 8,8 Hz); 7, 16 (1 H, d, J = 8,3 Hz); 3, 78 - 3, 66 (3 H, m); 3,55 (4 H, br s); 2, 86 (2 H, t, J = 5, 2 Hz); 2, 82 - 2, 66 (4 H, m); 2,04 (2 H, t, J = 11, 3 Hz); 1, 75 (2 H, d, J = 11, 3 Hz); 1,55 (2 H, q, J = 11, 8 Hz). MS (M + H) = 490.
(b) Exemplo Sintético: Compostos 34- 36 e 38-39
[00362] Os compostos 34- 36 e 38-39 foram preparados usando procedimentos análogos àqueles descritos no Exemplo 7 (a).
[00363] N-(l-(4-Cianobenzil) piperidin-4-il)-2-(4-fluorobenzil)-l,2, 3, 4- tetraidroisoquinolina -7- carboxamida (Composto 34): RMN !H (DMSO- d6): δ 8, 08 (d, J = 7, 7 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7, 49 (d, J = 8,3 Hz, 3 H), 7,41- 7, 36 (m, 2 H), 7, 18 - 7, 12 (m, 3 H), 3, 78 - 3, 68 (m, 1 H), 3,64 (s, 2 H), 3,53 (d, J = 7,7 Hz, 4 H), 2, 89 - 2,675 (m, 6 H), 2, 04 (t, J = 10,6 Hz, 2 H), 1, 74 (d, J = 12, 1 Hz, 2 H), 1, 54 (q, J = 11, 6 Hz, 2H). MS(M + H) = 483.
[00364] 2-(4-Fluorobenzil)-N-(l -(piridin-3-ilmetil) piperidin-4-il)- 1,2,3,4-tetraidroisoquinolina -7- carboxamida (Composto 35): RMN JH (DMSO-de): δ 8, 47 - 8, 44 (m, 2 H), 8,08 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7, 40- 7,32 (m, 3 H), 7, 18 - 7, 12 (m, 3 H), 3, 78 - 3, 68 (m, 1 H), 3, 64 (s, 2 H), 3, 50 (d, J = 98, 9 Hz, 4 H), 2, 89 - 2, 64 (m, 6 H), 2,02 (t, J = 11, 1 Hz, 2 H), 1, 74 (d, J = 11, 8 Hz, 2 H), 1, 55 (q, J = 12, 0 Hz), 2 H). MS (M + H)+ = 459.
[00365] 2-(4-Fluorobenzil)-N-(l-(4-(trifluorometil) benzil) piperidin-4- il)-l,2,3,4- tetraidroisoquinolina- 7- carboxamida (Composto 36): RMN JH (DMSO- d6): δ 8, 09 (d, J = 7, 7 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 7,7 Hz, 2 H), 7,47 (s, 1 H), 7,41 - 7, 36 (m, 2 H), 7, 18 - 7, 12 (m, 3 H), 3, 78 -3, 68 (m, 1 H), 3, 64 (s, 2H0, 3,54 (d, J = 8,5 Hz, 4 H), 2, 89 - 2, 74 (m, 4 H), 2, 73 - 2,64 (m, 2 H), 2, 04 (t, J = 11, 1 Hz, 2 H), 1,75 (d, J = 12, 4 Hz, 2 H), 1, 55 (q, J = 10, 6 Hz, 2 H). MS (M + H)+ = 526.
[00366] 2-(4-Cianobenzil)-N-(l -(piridin-3-ilmetil) piperidin-4-il)- 1,2,3,4- tetraidroisoquinolina-7-carboxamida (Composto 38): sólido cristalino branco (58 mg,73%). RMN *H (DMSO-d6): δ 8, 68 - 8, 65 (2 H, m); 8,45 (1 H, d, J = 7, 2 Hz); 7, 99 - 7, 93 (3 H, m); 7, 74 (3 H, d, J = 8, 0 Hz); 7, 64 (1 H, s); 7,55 - 7, 51 (1 H, dd, J = 7,7, 4, 7 Hz); 7, 32 (1 H, d, J = 8,0 Hz); 4,54 (3 H, br s); 4,35 (2 H, br s); 4,31 (2 H, br s); 4, 06 - 3, 9 (1 H, m); 3,43 (3 H, d, J = 11, 3 Hz); 3,13 (4 H, br s); 2, 01 (2 H, d, J = 12,4 Hz); 1,75 (2 H, q, J = 11,7 Hz). MS (M + H)+= 466.
[00367] 2-(4-Cianobenzil)-N-(l-(4-trifluorometil) benzil) piperidin-4- il)-l,2,3,4- tetraidroisoquinolina -7-carboxamida (Composto 39): sólido branco cristalino (47 mg, 52 %). RMN 1 H (DMSO-d6): δ 8, 09 (1H, d, J = 8,0 Hz); 7,81 (2 H, d, J = 8,3 Hz); 7, 68 (2 H, d, J = 8, 0 Hz); 7,60 - 7, 44 (6 H, m); 7, 16 (1 H, d, J = 8, 0 Hz); 3, 78 - 3,66 (3 H, m); 3, 56 (4 H, br s); 2, 91 - 2, 66 (6H, m); 2, 07 (2 H, m); 1, 75 (2 H, d, J = 11, 0 Hz); 1, 57 (2 H, q, J = 11, 7 Hz). MS (M + H)+ = 533.
(c) Exemplo Sintético: N-(l-(4-cianobenzil) piperidin-4-il)-2-(4- fluorobenzil)-! ,2,3,4-tetraidroisoquinolina-7-carboxamida (Composto 40) Estágio 1
[00368] 2-(4-Fluorobenzil)-l,2,3,4-teraidroisoquinolina-7-carboxilato de metila foi preparado tal como descrito no Estágio 2 do Exemplo 7 (a), acima, usando 4- fluorobenzaldeído em lugar de 4-cianobenzaldeído. A cromatografia de coluna (20 30% de acetato de etila/ hexanos) forneceu o composto como um sólido cristalino bege (1,26 g, 81%). RMN XH (CDCI3) δ 7, 84 (1H, d, J = 7,7 Hz); 7,71 (1 H, s); 7,47 (2 H, br s); 7, 22 (1 H, d, J = 8, 0 Hz); 7, 08 (2 H, t, J = 8. 5 Hz); 4, 00 -3, 94 (2 H, m); 3, 91 (3 H, s); 3, 86 (2 H, br s); 3, 09 (2 H, br s); 2, 98 (2 H, br s), MS (M + H)+ = 300.
Estágio 2
[00369] O hidrocloreto do ácido 2-(4-fluorobenzil)-l,2,3,4- tetraidroisoquinolina-7-carboxílico foi preparado a partir de 2-(4- fluorobenzil)- 1, 2, 3, 4- tetraidroisoquinona- 7- carboxilato, tal como descrito no Estágio 3 do Exemplo 7 (a), acima. O composto foi obtido como um sólido cristalino branco, mediante filtração e secagem sob vácuo (1, 20 g, 90%). RMN 1 H (DMSO-dô) δ 11, 06 (1 H, br s); 7,81 - 7, 79 (2 H, m); 7, 68 (2 H, dd, J = 8,3, 5,5 Hz); 7, 36 - 7, 29 (3 H, m); 4,45 (2 H, br s); 4,38 - 4,34 (2 H, m); 3, 64 (2 H, br s); 3, 14 (2 H, app t, J = 14,9, 9,6 Hz). MS (M + H)+ 286.
Estágio 3
[00370] N-(l-(4-Cianobenzil) piperidin-4-il)-2-(4-fluorobenzil)- l,2,3,4-tetraidroisoquinolina-7-carboxamida (Composto 40) foi preparado a partir de 2-(4-fluorobenzil)-l,2,3,4- tetraidroisoquinolina-7-carboxilato, tal como descrito no Estágio 4 do Exemplo 7(a) acima, de um modo a fornecer o composto como um sólido cristalino castanho (70 mg, 83%). RMN XH (DMSO-d6) δ 8, 08 (1H, d, J = 7, 7 Hz); 7,78 (2 H, d, J = 8,3 Hz); 7,57 (1 H, d, J = 8, 0 Hz); 7,49 (3 H, d, J = 8, 3 Hz); 7,41 - 7, 36 (2 H, m); 7,18 - 7, 12 (3 H, m); 3,78- 3,68 (1 H, m); 3,64 (2 H, s); 3,53 (4 H, d, J = 7, 7 Hz); 2, 89 - 2, 65 (6 H, m); 2,04 (2 H, t, J = 10,6 Hz); 1,74 (2 H, d, J = 12,1 Hz); 1,54 (2 H, q,J = 11, 6 Hz). MS (M + H)+ = 483.
(d) Exemplo Sintético: Compostos 41-42
[00371] Os compostos 41-42 foram preparados usando procedimentos análogos àqueles descritos no Exemplo 7 (c).
[00372] 2-(4-Fluorobenzil)-N-(l-(piridina-3-ilmetil)piperidin-4-il)- l,2,3,4-tetraidroisoquinolina-7-carboxamida (Composto 41): sólido cristalino castanho (40 mg, 50%). RMN XH (DMSO-d6): δ 8,47- 8,44 (2 H, m); 8,08 (1H, d, J = 7, 7 Hz); 7,68 (1 H, d, J = 7, 7 Hz), 7,57 (1 H, d, J = 7,7 Hz); 7, 47 (1 H, s); 7,40 - 7,32 (3 H, m); 7,18-7,12 (3 H, m); 3,78 - 3,68 (1 H, m); 3,64 (2 H, s); 3,50 (4 H, d, J = 9,9 Hz); 2,89 - 2,64 (6 H, m); 2,02 (2 H, t, J = 11, 1 Hz); 1,74 (2 H, d, J = 11, 8 Hz); 1,55 (2 H, q, J = 12,0 Hz). MS (M + H)+ = 459.
[00373] 2-(4-Fluorobenzil)-N-(l-(4-(trifluorometil) benzil) piperidin-4- il)-l,2,3,4-tetraidroisoquinolina-7-carboxamida (Composto 42): sólido cristalino branco (55 mg, 60%). RMN XH (DMSO-d6): δ 8,09 (1 H, d, J = 7,7 Hz); 7, 67 (2 H, d, J = 8, 3 Hz); 7, 57 (1 H, d, J = 8, 0 Hz); 7, 52 (2 H, d, J = 7,7 Hz); 7,47 (1 H, s); 7, 41 - 7, 36 (2 H, m); 7, 18 - 7,12 (3 H, m); 3,78 - 3,68 (1 H, m); 3, 64 (2H, s); 3,54 (4 H, d, J = 8, 5 Hz); 2,89 - 2,74 (4H, m); 2, 73 - 2,64 (2 H, m); 2, 04 (2H, t, J = 11, 1 Hz); 1, 75 (2 H, d, J = 12, 4 Hz); 1, 55 (2 H, q, J = 10, 6 Hz). MS (M + H) = 526.
(e) Aumento na atividade de AMPK
[00374] Os compostos 34-42 foram testados quanto à sua capacidade para ativar AMPK usando um ensaio imunossorvente ligado por enzima. Os valores de EC50 para a ativação de AMPK para os compostos 34-42 são apresentados na Tabela 8 abaixo, na qual “A” é inferior a 0,1 pM; “B” é de 0, 1- 1 pM; “C” é de 1-10 pM; e “D” é de 10- 100 pM:
Figure img0187

Claims (30)

1. Composto, caracterizadopelo fato de ter a formula estrutural:
Figure img0188
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou N- óxido do mesmo, em que: a) o sistema de anel “B” é
Figure img0189
e não está fundido ao sistema de anel denotado por “C”, b)
Figure img0190
no qual Y é O ou S, e não está fundido ao sistema de anel denotado por “C”, c)
Figure img0191
não está fundido ao sistema de anel denotado por “C”, (d)
Figure img0192
e não está fundido ao sistema de anel denotado por “C’, (e)
Figure img0193
, e não está fundido ao sistema de anel denotado por “C”, no qual w é 0 ou 1, um de E1 e E2 é N e o outro é CH, C substituído com R3, C substituído com o -J-(sistema de anel “C”), ou C substituído com o -C(O)-NR1R2, (f)
Figure img0194
e junto com o sistema de anel denotado por “C” forma
Figure img0195
(g) é C, CH, CR4, ou N, e Z é CH, CR4 ou N, contanto que pelo menos um de D e Z seja N; J é -O-, -N(R38)-C(O)-, ou ausente, contanto que: (a) quando J for -O- ou -N(R38)-C(O)-, J ligue os sistemas de anel “B” e “C”, a linha pontilhada que conecta o sistema de anel “B” ao carbono denotado por “b” no sistema e anel “C” esteja ausente, e a ligação no sistema de anel “C” entre D e o átomo de carbono na posição denotada por “b seja uma ligação simples, e D não é N, (b) quando J for -O-, o sistema de anel denotado por “B” é outro que não fenila; e (c) quando J estiver ausente, o sistema de anel denotado por “B” e o sistema de anel denotado por “C” são tomados juntos para ser
Figure img0196
R1 é H, -(alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C1-C4) ou -C(O)O- (alquila C1-C4), e R2é
Figure img0197
, em que cada R15é independentemente selecionado a partir de (alquila CI-CÓ), -(haloalquila CI-CÓ),-(alquila CO-CÓ)- L-R7, -(alquila C0-C6)-NR8R9, -(alquila C0-C6)-OR10, -(alquila C0-C6)- C(O)R10, -(alquila C0-C6)-S(O)0-2 R10, -halogênio, -NO2 e -CN, e dois grupos R21 no mesmo carbono são opcionalmente combinados para formar um oxo; c é 0, 1, 2, 3 ou 4; e R17 é arila ou heteroarila, opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados independentemente de (alquila Ci-C6), - (haloalquila CI-CÓ),-(alquila CO-CÓ)-L-R7,-(alquila CO-CÓ)-NR R , -(alquila CO-CÓ)-OR10,-(alquila C0-CÓ)-C(O)R10,-(alquila CO-CÓ)-S(0)O.2R10, - halogênio, -NO2 e -CN; ou R1 e R2 juntos com o nitrogênio, ao qual eles estão ligados, são unidos para formar
Figure img0198
em que cada R21 é independentemente - (alquila Ci-C6), -(haloalquila Ci-C6), -(alquila C0-CÓ)-L-R7,-(alquila Co-C6)- NR8R9, -(alquila C0-C6)-OR10, -(alquila C0-C6)-C(O)R10, -(alquila Co-C6)- S(0)o-2 R10, -halogênio, -NO2 e -CN, e dois grupos R21 no mesmo carbono são opcionalmente combinados para formar um oxo; c é 0, 1, 2, 3 ou 4; e R e arila ou heteroarila, opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados independentemente de -(alquila CI-CÓ), -(haloalquila CI-CÓ), (alquila C0-C6)-L-R7, -(alquila C0-C6)-NR8R9, -(alquila C0-C6)-OR10, -(alquila CO-C6)-C(0)R10,-(alquila Co-C6)-S(0)o.2R10, -halogênio, -NO2 e -CN cada R3 é (alquila Ci-C6), -(haloalquila Ci-C6), -(alquila Co- C6)-L-R7, -(alquila Co-C6)-NR8R9, -(alquila Co-C6)-OR10, -(alquila C0-C6)- C(O)R10, -(alquila Co-C6)-S(0)o.2R10, -halogênio, -NO, ou -CN; w é 0, 1, 2, 3 ou 4; cada R4 é -(alquila CI-CÓ), -(haloalquila Q-CÓ), -(alquila Co- C6)-L-R7, -(alquila CO-CÓ)-NR8R9,-(alquila Co-C6)-OR10, -(alquila Co-C6)- C(O)R10, -(alquila C0-C6)-S(O)0.2 R10, -halogênio, -NO2 e -CN, e dois grupos R4 no mesmo carbono são opcionalmente combinados para formar um oxo; x é 0 ou um inteiro < 4; Q é -S(O)2-, L, ou (alquila C0-C3)-, no qual cada átomo de carbono de -(alquila C0-C3)- é opcionalmente e independentemente substituído por um ou dois R16; o anel denotado por “A” é fenila ou ou heteroarila monocíclica; cada R5 é independentemente selecionado a partir de -(alquila Ci-C6), -(haloalquila Ci-C6), -(alquila C0-C6)-L-R7, -(alquila C0-C6)-NR8R9, - (alquila C0-C6)-OR10, -(alquila C0-C6)-C(O)R10, -(alquila C0-C6)-S(O)0-2 R10, - halogênio, -NO2 e -CN; e y é 0, 1, 2, 3 ou 4; no qual, cada L é independentemente selecionado a partir de -NR9C(O)O-, -OC(O)NR9-, -NR9C(S)O-, -OC(S)NR9-, -NR9C(S)-NR9-, -NR9C(S)S-, -SC(S)NR9-, -NR9C(S)-, -C(S)NR9-, -SC(O)NR9, -NR9C(S)-, - S(0)o-2-, -C(O)O, -OC(O)-, -C(S)O-, -OC(S)-, -C(O)S-, -SC(O)-, -C(S)S-, - SC(S), -OC(O)O-, -SC(O)O-, -OC(O)S-, -SC(S)O-, -OC(S)S-, - NR9C(NR2)NR9-, NR9SO2-, -SO2NR9- e -NR9SO2NR9-, cada um de R7, R8 e R10 é independentemente selecionado a partir de H, -(alquila CI-CÓ),(haloalquila Ci-Cs), -(alquila Co-Có)-L-(alquila Co-Cs), -(alquila Co-C6)-NR’ -(alquila CO-CÓ)'-(alquila Co-C6)-0-(alquila CO- CÓ)-(alquila Co-C6)-C(0)-(alquila CO-CÓ),-(alquila Co-C6)-S(0)o.2-(alquila Co-Co), cada R9 é independentemente selecionado a partir de -H, (alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C1-C4) e -C(O)O-(alquila C1-C4); cada G é independentemente - S(O)2-, L, ou -(alquila C0-C3)-, no qual cada carbono de (alquila Co-C3) é opcionalmente e independentemente substituído por um ou dois R16, cada R16 é independentemente selecionado a partir de -(alquila CI-CÓ),-(haloalquila CI-CÓ), -(alquila CO-CÓ)-L-R7,-(alquila CO-CÓ)-NR R , - (alquila C0-C6)-OR10, -(alquila C0-C6)-C(O)R10, -(alquila CO-CÓ)-S(0)O.2R10, - halogênio, -NO2 e -CN, ou dois R16 no mesmo carbono são combinados para formar oxo, e R38 é independentemente selecionado a partir de -H, (-alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C1-C4) e -C(O)O-(alquila C1-C4).
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a fórmula estrutural
Figure img0199
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de Y é O.
4. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que Y é S.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a fórmula estrutural
Figure img0200
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que J é -C(O)-, Z é CH ou C substituído com um de x R4, e D é N.
7. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que J é -C(O), Z é N e D é N.
8. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que J é -N(R38)-C(O)-, Z é N e D é CH ou C substituído com um de x R4.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a fórmula estrutural:
Figure img0201
Figure img0202
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a fórmula estrutural
Figure img0203
no qual w é 0, 1 ou 2.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a fórmula estrutural
Figure img0204
no qual W é 0 ou 1.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto tem a fórmula estrutural
Figure img0205
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-12, caracterizado pelo fato de que Q é -(alquila C1-C3)- não substituída.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que Q é -CH2, uma ligação simples, -C(O)-, -S(O)2- ou -CH(CH3)-.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que y é 0 ou 1.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que y não é zero e pelo menos um R5 é halo, ciano, -(haloalquila C1-C4), -O-(haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O- (alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), C(O)N(alquila C0-C4) (alquila C0-C4) ou NO2.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que o sistema de anel denotado por “A” é uma fenila ou uma heteroarila.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que w é 0.
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que x é 0.
20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que R1 é H, -(alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C1-C4) ou -C(O)O-(alquila C1-C4), e
Figure img0206
em que cada R15é independentemente -(alquila CI-CÔ), - (haloalquila CI-CÔ),-(alquila Co-C6)-L-R7, -(alquila CO-CÓ)_NR R , -(alquila CO-C6)-OR10,-(alquila C0-C6)-C(O)R10, -(alquila C0-C6)-S(O)0.2 R10, - halogênio, -NO2 e -CN, e dois grupos R21 no mesmo carbono são opcionalmente combinados para formar um oxo; c é 0, 1, 2, 3 ou 4; e R17 é arila ou heteroarila, opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados independentemente de (alquila CI-CÔ), -(haloalquila Ci-Cθ), - (alquila C0-C6)-L-R7, -(alquila C0-C6)-NR8R9, -(alquila C0-C6)-OR10, -(alquila CO-C6)-C(0)R10, -(alquila C0-C6)-S(0)o.2R10, -halogênio, -NO2 e -CN.
21. Composto de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que R1 é H.
22. Composto de acordo com a reivindicação 20 ou 21, /G—R17 caracterizado pelo fato de que R2 é
Figure img0207
23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 juntos com o nitrogênio ao qual estão ligados se juntam para formar
Figure img0208
em que cada R^1 é independentemente -(alquila CI-CÓ), -(haloalquila CI-CÔ),-(alquila Co-Cθj-L- R7, -(alquila C0-C6)-NR8R9, -(alquila C0-C6)-OR10, -(alquila C0-C6)-C(O)R10, - (alquila C0-C6)-S(O)0.2 R10, -halogênio, -NO2 e -CN, e dois grupos R21 no mesmo carbono são opcionalmente combinados para formar um oxo; c é 0, 1, 2, 3 ou 4; e R28é arila ou heteroarila, opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados independentemente de -(alquila CI-CÓ), - (haloalquila C,-C6), -(alquila C0-C6)-L-R7, -(alquila C0-C6)-NRsR9, -(alquila CO-C6)-OR10,-(alquila C0-C6)-C(O)R10, -(alquila C0-C6)-S(O)0.2 R10, - halogênio, -NO2 e -CN.
24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizado pelo fato de que G é uma ligação simples, -CH2- ou - C(O)-.
25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizado pelo fato de que c é 0.
26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizado pelo fato de que w é 0 e x é 0.
27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo fato de que cada R3 é (alquila C1-C3), -(haloalquila C1-C3), -(alquila Co- C3)-L-R7, -(alquila C0-C3)-NR8R9, -(alquila C0-C3)-OR10, -(alquila Co-C3)- C(O)R10, -(alquila Co-C3)-S(0)o.2R10, -halogênio, -NO2 ou -CN; cada R4 é -(alquila C1-C3), -(haloalquila C1-C3), -(alquila Co- C3)-L-R7, -(alquila C0-C3)-NR8R9, -(alquila C0-C3)-OR10, -(alquila Co-C3)- C(O)R10, -(alquila C0-C3)-S(O)0-2 R10, -halogênio, -NO2 e -CN, e dois grupos R21 no mesmo carbono são opcionalmente combinados para formar um oxo; cada R15 é independentemente -(alquila C1-C3), -(haloalquila Ci-C3), -(alquila Co-C3)-L-R7, -(alquila Co-C3)-NR8R9, -(alquila C0-C3)-OR10,- (alquila C0-C3)-C(O)R10, -(alquila C0-C3)-S(O)0-2R10, -halogênio, NO2 e -CN, e dois grupos R21 no mesmo carbono são opcionalmente combinados paia formar um oxo; R17 é arila ou heteroarila, opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de -(alquila C1-C3), (haloalquila Ci-C3), -(alquila Co-C3)-L-R7, -(alquila C0-C3)-NR8R9, -(alquila Co-C3)-OR“>, -(alquila Co-C3)-C(0)R'0, -(alquila Co-C3)-S(0)o.2 R . halogênio, -NO2 e -CN; cada R21é independentemente -(alquila C,-C3), -(haloalquila Ct-Cs),-(alquila C0-C3)-L-R7, -(alquila Co-C3)-NR8R9, -(alquila Co-C3)-OR , -(alquila CO-C3)-C(0)R10, -(alquila Co-C3)-S(0)o-2R“, -halogênio, -NO2 e - CN, e dois grupos R21 no mesmo carbono são opcionalmente combinados para formar um oxo; cada R28 é arila ou heteroarila, opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados independentemente de -(alquila C1-C3), - (haloalquila C,-C3), -(alquila Co-C3)-L-R7, -(alquila C0-C3)-NR8R9, -(alquila CO-C3)-OR10, -(alquila C0-C3)-C(O)Rl(l, -(alquila Co-C3)-S(0)o.2R10, - halogênio, -NO2 e -CN; e cada um de R7, R8 e R10 é independentemente selecionado a partir de H, -(alquila Ci-C2), (haloalquila Ci-C2), -(alquila C0-C2)-L-(alquila Co-C2), -(alquila C0-C2)-NR9 -(alquila C0-C2)’ -(alquila C0-C2)-O-(alquila Co- C2> -(alquila C0-C2)-C(O)-(alqnila C0-C2), -(alquila C0-C2)-S(0)o-2-(alquila Co-C2).
28. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é N-(l-(4-cianobenzil) piperidin-4-il)-6-(l-(4-(trifluorometil) fenil) piperidin-4-iloxi) benzo[d]oxazol-2-carboxamida; N-(l-(piridin-4-ilmetil) piperidin-4-il)-6-(l-(4-(trifluorometil) fenil) piperidin-4-iloxi) benzo[d]oxazol-2-carboxamida; N-(l-(4-fluorobenzoil) piperidin-4-il)-6-(l-(4-(trifluorometil) fenil) piperidin-4-iloxi) benzo[d]oxazol-2-carboxamida; N-(piperidin-4-il)-6-(l-(4-trifluorometil)fenil)piperidin-4- iloxi)benzo[d]oxazol-2-carboxamida; N-(l -(4-cianobenzoil) piperidin-4-il)-6-(l -(4-(trifluorometil) fenil)piperidin-4-iloxi) benzo[d]oxazol-2- carboxamida; N-(4-isonicotinoilcicloexil)-6-( 1 -(4-(trifluorometil)fenil) piperidin-4-iloxi) benzo [d]oxazol-2-carboxamida; (5-(piridin-4-ilmetil)-2,5-diazabiciclo [2. 2. 1] heptan-2-il)(6- (l-(4-(trifluorometil) fenil) piperidin-4-iloxi)benzo[d]oxazol-2-il)metanona; 4-((5-(6-(l -(4-(trifluorometil)fenil) piperidin-4- iloxi)benzo [d] oxazol-2-carbonil)-2,5 -diazabiciclo [2.2.1 ]heptan-2-il) metil)benzamida; 4-((5-(6-(l -(4-trifluorometil)fenil) piperidin-4- iloxi)benzo[d]oxazol-2-carbonil)-2,5-diazabiciclo [2. 2. 1 ]heptan-2-il) metil) benzonitrila; (5-isonicotinoil-2,5-diazabiciclo[2. 2. l]heptan-2-il)(6-(l-(4- (trifluorometil)fenil) piperidin-4-iloxi) benzo [d]oxazol-2-il)metanona; 4-(5-(6-( 1 -(4-(trifluorometil) fenil)piperidin-4-iloxi) benzo[d]oxazol-2-carbonil)-2,5-diazabiciclo [2. 2. 1] heptano-2-carbonil) benzonitrila; (5-(4-fluorobenzoil)-2,5- diazabiciclo[2. 2. 1 ]heptan-2-il) (6- (l-(4-trifluorometil) fenil) piperidin-4-iloxi) benzo[d]oxazol-2-il) metanona; N-( 1 -(piridin-4-ilmetil) piperidin-4-il)-6-( 1 -(4-trifluorometil) fenil)piperidin-4-iloxi) benzo [d]tiazol-2-carboxamida; N-( 1 -(4-cianobenzil) piperidin-4-il)-6-( 1 -(4-(trifluorometil) fenil) piperidin-4-iloxi) benzo [d]tiazol-2-carboxamida; N-( 1 -(piridin-4-ilmetil) piperidin-4-il)-7-( 1 -(4-trifluorometil) fenil)piperidin-4-iloxi)imidazo [1,2-a]piridina-2-carboxamida; N-(l-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-7-(l-(4-trifluorometil) fenil)piperidin-4-iloxi)imidazo[l,2-a]piridina-2-carboxamida; N-(piperidin-4-il)-5-(l -(4-(trifluorometil)fenil) piperidin-4- iloxi)pirazina-2-carboxamida; N-(l-(piridin-4-ilmetil) piperidin-4-il)-5-(l-(4-(trifluorometil) fenil)piperidin-4-iloxi)pirazina-2-carboxamida; N-(l-(4-cianobenzil) piperidin-4-il)-5-(l-(4-trifluorometil) fenil) piperidin-4-iloxi) pirazina-2-carboxamida; N-(l-(4-cianobenzil) piperidin-4-il)-2-(l-(4-(trifluorometil) fenil)piperidin-4-iloxi)tiazol-5-carboxamida; N-(l-(4-cianobenzil) piperidin-4-il)-2-(l-(4-cianofenil) piperidin-4-iloxi) tiazol-5-carboxamida; N-(l-(4-cianobenzil) piperidin-4-il)-2-(l-(4-(trifluorometil) benzil)piperidin-4-iloxi) tiazol-5-carboxamida; N-(l-(4-cianobenzil) piperidin-4-il)-4-(l-(4- etoxibenzil) piperidina-4- carbonil) benzamida; 4- (4- (4-clorobenzil) piperazina-1 -carbonil)-N - (1 - (4- cianobenzil) piperidin-4-il) benzamida; 4- (4- (4-clorofenil) piperazina-1 -carbonil)-N - (1 - (4- cianobenzil)piperidin-4-il) benzamida; N-( 1 -(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-4-(4-(5- trifluorometil)piridin-2-il)piperazina-1 -carbonil) benzamida; N1-(l-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-N1-(l-(4-(trifluorometil) benzil)piperidin-4-il) tereftalamida; Nx-(1 -(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-N1-(l -fenilpiperidin-4- il)tereftalamida; Nx-(1 -benzilpiperidin-4-il)-N1-(l -(4-cianobenzil)piperidin-4- il)tereftalamida; N-(l-(4-cianobenzil) piperidin-4-il)-2-(4-fluorobenzil)-l,2,3,4- tetraidroisoquinolina-7-carboxamida; 2-(4-fluorobenzil)-N-(l-(piridin-3-ilmetil)piperidin-4-il)- l,2,3,4-tetraidroisoquinolina-7-carboxamida; 2-(4-fluorobenzil)-N-(l -(4-trifluorometil) benzil)piperidin-4- il)-l,2,3,4-tetraidroisoquinolina-7-carboxamida; 2-(4-cianobenzil)-N-(l-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-l,2,3,4- tetraidroisoquinolina-7- carboxamida; 2-(4-cianobenzil)-N-(l-(piridin-3-ilmetil)piperidin-4-il)- l,2,3,4-tetraidroisoquinolina-7-carboxamida; 2-(4-cianobenzil)-N-(l-(4-(trifluorometil) benzil) piperidin-4- il)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-7- carboxamida; N-(l-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-2-(4-fluorobenzil)-l, 2,3,4- tetraidroisoquinolina-7-carboxamida; 2-(4-fluorobenzil)-N-(l-(piridina-3-ilmetil) piperidin-4-il)- 1,2,3,4- tetraidroisoquinolina-7-carboxamida; ou 2-(4-fluorobenzil)-N-(l-(4-(trifluorometil)benzil)piperidin-4- il)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-7- carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou N-óxido do mesmo.
29. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender: pelo menos um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável; e um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-28 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou N- óxido do mesmo.
30. Método para ativar a via de proteína quinase ativada por 5'- AMP (AMPK) em uma célula in vitro,caracterizado pelo fato de compreender contatar a célula com uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-28, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou N- óxido do mesmo.
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