CZ20003890A3 - Substituovaný benzamid, způsob jeho přípravy a jeho pouľití jako inhibitoru cysteinproteasy - Google Patents

Substituovaný benzamid, způsob jeho přípravy a jeho pouľití jako inhibitoru cysteinproteasy Download PDF

Info

Publication number
CZ20003890A3
CZ20003890A3 CZ20003890A CZ20003890A CZ20003890A3 CZ 20003890 A3 CZ20003890 A3 CZ 20003890A3 CZ 20003890 A CZ20003890 A CZ 20003890A CZ 20003890 A CZ20003890 A CZ 20003890A CZ 20003890 A3 CZ20003890 A3 CZ 20003890A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
phenyl
benzamide
carbon atoms
formula
Prior art date
Application number
CZ20003890A
Other languages
English (en)
Inventor
Wilfried Dr. Lubisch
Achim Dr. Möller
Hans-Jörg Dr. Treiber
Monika Dr. Knopp
Original Assignee
Basf Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Aktiengesellschaft filed Critical Basf Aktiengesellschaft
Publication of CZ20003890A3 publication Critical patent/CZ20003890A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Předkládaný vynález še týká nových benzamidů, které představují inhibitory enzymů, obzvláště cysteinproteas,' jako jsou kalpain (= calcium dependent cysteine proteases). a jeho isoenzymy a kathepsiny, např. B a L.
4·
Dosavadní stav techniky
Kalpainy představují intracelulární proteolytické enzymy ze skupiny tzv. cysteinproteas, přičemž se nacházejí v mnoha buňkách. Kalpainy jsou aktivovány zvýšenou koncentrací vápníku, přičemž se rozlišuje mezi kalpainem I neboli μ-kalpainem, -který je aktivován mikromolárnimi koncentracemi vápenatých iontů, a kalpainem II neboli m-kaipainem, který je aktivovánmilimolárními koncentracemi vápenatých iontů (P. Johnson, Int. J. Biochem. , 22'(8)811 - 822 (1990)). Dnes se uvádějí ještě další isoenzymy . kalpainu (K. Suzuki a kol., Biol. Chem. Hoppe-Seyler,·.
376(9). 523 - 529 (1995)).
Soudí se, že kalpainy hrají důležitou roli při různých fyziologických procesech. K tomu náleží štěpení regulatorních proteinů, jako jsou proteinkinasy C, cytoskeletárních proteinů, jako MAP 2 a spektrin, svalových proteinů, odbourávání proteinů při revmatické artritidě,
A proteinů při aktivaci destiček, neuropeptidového metabolismu, proteinů v mitose a dalších, které se uvádějí v M.J. Barrett a kol., Life Sci., 48., 1659 - 1669 (1991) a
K.K. Wang a kol., Trends in Pharmacol. Sci., 15, 412 4 19 ..
>.· • 9 (1994).
Při různých patofyziologických-procesech se * naměřily^zvýšené hladiny kalpainů, například při ischemii srdce (např.. srdečním infarktu),' ledvin nebo' centrálního ,, nervového systému (např. mrtvici)', zánětů, dystrofiř svalů, . * * * kataraktě očí, poškození 'centrálního nervového systému' (např. traumatu), Alzheimerově nemoci,atd.: (viz. K.K. Wang,· uvedeno výše) . Dá se předpokládat souvislost těchto'nemocí se zvýšenou' a dlouhotrvající iňtračelulární Hladinou . ·'·* . vápníku. Tím se nadmíru ‘aktivuji procesy závislé na vápníku a nepodléhají více fyziologické regulaci. V souladu stín může vysoká aktivace kalpainů vyvolat také patofyziologicke procesy.
Proto bylo postulováno, že inhibitory kalpainových enzymů mohou být užitečné pro léčení těchto nemocí. Různé výzkumy to potvrzují. Tak Seung-Chyul Hong a kol., Stroke, 25(3), 663 - 669 (1994) á R.T. Bartus a kol., Neurological Res., 12, 249 - 258 (1995) ukázali‘neuroprotektivní účinek inhibitorů kalpainů na akutníneurodegenerativní poruchy nebo ischemie, které se vyskytují po mozkové mrtvici. Právě tak po experimentálních poraněních mozku zlepšují inhibitory kalpainů zotavení vyskytnuvších se výpadků paměti a neuromotorických poruch (K.E. Saatman a kol.,
Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 93, 3428 - 3433 (1996)). C.L. Edelstein a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 92, 7662 7666 (1995), nalezl protektivní účinek inhibitorů kalpainů na ledviny poškozené hypoxií. Yoshida, Ken Ischi a kol., p, Jap. Circ. J. 59(1) , 40-48 (1995), mohli prokázat příznivé efekty inhibitorů kalpainů na kardiálr.í poškození, která se vytvořila ischemii nebo reperfusí. Jelikož inhibitory kalpainů inhibují uvolnění ÍS-AP4-proteinů, bylo navrženo
4 4 4 44
4.
jejich potenciální použití jako terapeuťikům Alzheimerovy nemoci (J. Higaki a kol., Neuron. 14. 651 - 659 (1995)).
Uvolnění intérleukinu-laje rovněž ínhibováno inhibitory' kalpainu (N. Watanabe a kol., Cytokine, 6(6). 597 - 601 (1994)). Dále bylo nalezeno, že inhibitory kalpainu vykazují cytotoxické účinky na nádorové buňky (E. Shiba a kol., 20th Meeting Int. Ass. Breast Cancer Res., Sendai , Jp, , 25. až 28. záři (1994), Int. J. Oncol. 5 (Súppí.) . 381 (1994)). Další možná použití inhibitorů kalpainu jsou uvedena v K.K. Wang, Trendš in Pharmacol. Sci., 15, 412 418 (1994) . '7
Inhibitory kalpainu jsou v literatuře již popsány. Převážně jsou to však peptidové inhibitory. Mnoho známých reverzibilních inhibitorů cysteinproteas - jako .kalpainu představují ovšem peptidové aldehydy, zvláště dipeptidové a tripeptidové aldehydy jako například Z-Val-Phe-H (MDL1 28170) (S. Mehdi, Trends v Biol. 'Sci., 16. 150, - .153(1991). Při fyziologických podmínkách mají peptidové aldehydy tu nevýhodu, že jsou často·nestabilní z důvodu velké reaktivity, mohou být- rychle metabolizovány a mají L sklon podstupovat nespecifické reakce, které mohou být příčinou toxických účinků (J.A. Fehrentz a B. Castro, Synthesis, 676 - 678 (1983).
Peptidové ketonové deriváty jsou rovněž inhibitory cysteinproteas, zvláště kalpainů. Tak jsou například v případě serinproteas známy jako inhibitory ketonové deriváty, přičemž ketoskupina je aktivována skupinou přitahující elektrony, jako CF3. U cysteinproteas jsou deriváty s CF3 nebo podobnými skupinami aktivovaných ketonů účinné málo nebo nejsou účinné vůbec (M.R. Angelastro a kol., J. Med. Chem., 33, 11 - 13 (1990)). U kalpainů mohly
4
4 být doposud nalezeny jako dobře účinné inhibitory jen ketonové deriváty, u nichž na jedné straně způsobují odstupující skupiny v poloze a ireversibilní•inhibicí a na straně druhé aktivuje ketoskupinu derivát kyseliny uhličité (viz M.R. Angelastro a kol,, uvedeno výše, WO 92/11850; WO 92/12140; WO 94/00095 a WO 95/00535). Nicméně z peptidů se odvozuje mnoho těchto inhibitorů (Zhaozhao Li a kol., J. Med. Chem., 36, 3472 - 3480 (1993); S.L. Harbenson a kol., J. Med. Chem., 37, 2918 - 2929 (1994) a viz výše uvedený M.R. Angelastro a kol.).
Ketonové deriváty, které nesou heteroskupinu v poloze a, byly také popsány jako inhibitory kalpainů. Tak jsou známy deriváty síry (viz EP 603 873) a deriváty kyslíku (viz WO 95/15749 a R.E. Dolle a kol., J. Med. Chem.,. 38., 220 - 222 (1995)), v nichž jsou tyto heteroatomy v poloze a ke ketonu. Ketony, které nesou v poloze a aminonebo amidoskupinu, jsou rovněž známé, avšak zpravidla v strukturách odvozených od peptidů. Tak byly zmíněny.a-ami-» nozbytky v EP 603 873, které nesou heterocyklus'. a-Amidy byly rovněž vícekrát popsány: D.L. Flynn a kol., J. Am. Chem. Soc., 119, 4874 - 4881 (1997); S. Natarajan a kol.,
J. Enzym. Inhib., 2, 91 - 97 (1988); J.D. Godfrey a kol.,
J. Org. Chem., 51, 3073 - 3075 (1986); GB 2 170 200;
EP 159 156; EP 132 304; US 4 470 973 a JP 59 033 260. Většinou jsou tam popsané deriváty substituovány na amidovém zbytku dalšími aminokyselinovými deriváty. Ale rovněž amid
byl popsán D.L. Flynnem a kol, (viz- výše uvedené). Zajisté r-e 1 sou uvedeny žádné deriváty, u nichž benzamidová skupina nese substituent. Dále byly-ve většině sloučenin uvedeny ujko inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin.
9 '9 9 • 9 9 .- · ·
Obdobný sulfonamid, ale opět bez substituce v benzamidovém fragmentu, byl popsán v P.F. Meyer a kol., J. Med. Chem., 25, 996 - 996 '(1982) také jako inhibitor enzymu konvertujícího angiotensin. V JP 06 035 142 (CA 121, 267626) byly popsány analogy benzamidových derivátů obecného vzorce I jako fotografický materiál, kde se však v R4heterocyklech nacházejí hydantoiny nebo jiné stojí skupiny citlivé na oxidační reakce.
Podstata vynálezu
Sloučeniny podle tohoto vynálezu obecného vzorce 1, v nichž hrají důležitou roli substituce na benzamidu a v a poloze ke ketoskupině, přičemž v a-poloze je amidová nebo sulfonamidová skupina, nebyly dosud popsaný a jsou proto nové.
V celé řadě terapií, Jako záchvatu mrtvice, jsou účinné látky aplikovány intravenosně, například'jako roztok k infúzi. K tomu je nutné mít k dispozici látky,’ zde inhibitory kalpainu, které vykazují dostatečnou rozpustnost ve vodě, takže se může vyrobit roztok k infúzi. Mnoho z popsaných inhibitorů kalpainu má ale tu nevýhodu, že vykazují jen nepatrnou nebo žádnou rozpustnost ve vodě a tím nepřicházejí v úvahu pro intravenosní aplikaci. Takové účinné látky mohou být aplikovány jen s pomocnými látkami, které mohou zprostředkovat rozpustnost ve vodě (srovnej R.T. Bartus a kol., J. Cereb. Blood Flow Metab. 14., 537 544 (1994)). Tyto pomocné látky, jako například polyethylenglykol, mají ale často vedlejší účinky nebo jsou dokonce nesnášenlivé. Nepeptidový inhibitor kalpainu, který je ale rozpustný ve vodě bez pomocných látek, by měl proto velkou
- 6 «9 99 • '·' * - ·'« • 9 výhodu. Takové inhibitory byly dosud stě?zí popsány *á vykazovaly by tak zvláštní výhody.
»9 r 99«
V předkládaném vynálezu jsou popsány benzamidové deriváty.'Tyto sloučeniny jsou nové a řada derivátů odhaluje překvapující'možnost, získat zavedením rigidně strukturovaných fragmentů’potentní nepeptidové inhibitory cysteinproteás, jako např. ,’kalpainu. Dále u předkládaných sloučenin obecného vzorce'I, které nesou všechnyalespoň jeden alifatický aminový zbytek, jsou možné pro tvorbu solí s kyselinami. To vede k zlepšené rozpustnosti-ve vodě a tím sloučeniny vykazují žádaný/profil·pro intravenosní aplikaci,, jako je žádoucí například u terapie při záchvatu mrtvice. ' Předmětem předkládaného vynálezu jsou substituované benzamidy obecného vzorce I
R2 (I) a jejich tautomerní formy, možné enantiomerní a diastereomerní formy, E- a Z-formy, jakož i možné fyziologicky snášenlivé soli, kde proměnné mají následující význam:
R* může znamenat alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, přičemž jeden z atomů uhlíku v tomto řetězci může být substituován fenylovým kruhem, cyklohexylovým kruhem, indolylovým kruhem a SCH3-skupinou a fenylový kruh samotný je substituován • · · · · · . '* » « · · · · · · ' · . · ·'······ ·.··· ještě maximálně dvěma-zbytky Ϊ?4; ’f>řičělnž *R4 *’* znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou,
-O-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, OH,
Cl, F, Br, I, CF3, N02z NH2, CN, COOH,
COO-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, NHCO-alkylovou skupinu-s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, a
R* může být skupina NR5CO-Rfia skupina NHR5SO2-R6 a
¢.znamená chlor, brom, fluor, alkylovou skupinu s f 1 až 6 atomy uhlíku, NHCO-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,
NHS02-alkylovou skupinu s .1 až 4 .atomy uhlíku,
N02, -O-alkylovou skupinu.s 1 až 4 atomy uhlíku,CN, COOH, CONH2, COO-alkylo/ou' skupinu s 1 až 4 ’ atomy uhlíku v alkylové části, , S02-alkylovou . > skupinu s 1 až 4-atomy uhlíku, -SO2Ph, /
SO?NH-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jod, SO2NH2, a NH2, a
A může znamenat aromatické kruhy a heteroaromatické kruhy jako naftyl, chinolyl, chinoxyl, benzimidazolyl, benzothienyl, chinazolyl, fenyl, thienyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidyl a pyridazyl, přičemž kruhy mohou být substituovány ještě R9 a až 2 zbytky R8, a ř B může znamenat vazbu, skupinu -(CH2)m-, skupinu
- (CH2)m-O-(CH2)o-, skupinu - (CH2) O-S-(CH2)m-, skupinu - (CH2) o-SO-(CH2)m-, skupinu
- (CH2) o-S02-(CH2) m-, skupinu -CH=CH~, skupinu ···« ··'
-C^C-, skupinu -CO-CH=CH-, skupinu - (CH2)o-C0-(CH2)m-, skupinu - (CH2) „-NHCO- (CH2) o~, skupinu -(CH2)'m-CONH-(CH2)o-, skupinu
- (CHŽ)m-NHSO2- (CH2) o-, skupinu -NH-GO-CH=CH- a , » . .
skupinu - (CH2)m-SO2NH-(CH2)O-, .
A-B mohou dohromady· znamenat také skupiny vzorce
R5
R*
R* může znamenat vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a může znamenat vodík, fenyl, naftyl, alkylovou', -1 skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku',.' nerozvětvenou . >
nebo rozvětvenou, přičemž jeden’atom uhlíků v, \ yvřetězci může být substituován 'fenylovým/kruhem, . ‘ který může být sám substituován ještě jedním . nebo dvěma zbytky R4, a může znamenat vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, -O-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, OH,
Cl, F, Br, I, CF3, N02, NH2, CN, COOH,
COO-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -NHCO-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, fenyl,
NHCO-fenyl, -NHS02-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -NHSO2-fenyl, -SO2-alkýlovou ,4
-.9- '·»«···· · · · · ·· · ·« · · · · · . * ·· skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku·,·* pyridin a·· ·· ··
SO2-fenyl,
R'* ’ může znamenat vodík nebo skupinu -CHR14-(CH2) p-R12, přičemž R12 znamená pyrrolidin, morfolin, piperidin, hexahydroazepin; homopiperazin, skupinu . .
(CHa)i-2 · , .
1$ -NR10R13 a —\ Z~~ a R10 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, a která může nést ještě fenylový kruh, který je sám substituován maximálně dvěma zbytky R11, přičemž :
R11 znamená vodík,' alkylovou skupinu s 1 až 4 ‘ ·. r. \ .
atomy uhlíku, rozvětvenou/nebo nerozvětvenou, ) t
-O-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy'uhlíku, ÓH', - ) '
Cl, F, Br, I, C-F3, NQ2, '‘nH2,,. CŇ,' COOH, '/· COO-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v <*' alkylové části, NHCO-alkylovou skupinu s 1 až -4 atomy uhlíku v alkylové čářti, -NHS02-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a -S02-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a
Rn znamená vodík a alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, a n, p znamená nezávisle na sobě číslo 0, 1 nebo 2 a.
m, o znamená nezávisle na sobě číslo 0, 1, 2, 3 nebo
4.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve
kterých.
A . znamená fenyl a naftyl, které mohou být
substituovány ještě s R9, a
B znamená skupinu '-SO2NH-, skupinu -CH=CH-, vazbu
ti •-C=C- a
R1 znamená ethyl, propyl, butyl a benzyl,
R2. znamená skupinu NH-SO2-R6 a
R2 znamená vodík a COOH a ·
R6 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy -uhlí ku,
rozvětvenou nebo nerozvětvenou, a fenyl ; a ·
R9 znamená vodík, - (CH2) -R12, přičemž R12 ‘je pyrrolidin, morfolin, piperidin, skupinu vzorce
-NR10R13 a —R» ;
a R10 může znamenat alkylovou skupinu s 1 až 6
* atomy uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, a
R13 může znamenat alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou. atomy
Zvlášť výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I,
♦ ·
4 '·
-ve kterých
A ..· znamená R9, a fenyl, který může být substituován ještě
B znamená -CH=CH-, přičemž zbytek B stojí v ortho-poloze k benzamidu obecného vzorce I, a
R! znamená butyl nebo benzyl,
R znamená skupinu NH-SO2-R® á
R-· znamená vodík a
RG znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
rozvětvenou nebo nerozvětvenou, nebo fenyl a »
R'' může znamenat vodíky - (CH2) -R12, přičemž Rv,je .
pyrrolidin, morfoliri, piperidin, skupinu vzorce
10nl3
-NR “R
R10 a R10 může znamenat alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, a
R: může znamenat alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou,
R:! může znamenat vodík, methyl nebo ethyl.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být použity jako racematy, jako enantiomerně čisté sloučeniny nebo jako •ψ.
- diastereómery. Jestliže budou žádány enaft*tidftierně· čl^té ·· sloučeniny, mohou se získat tak, že sé .vhodnou opticky '· aktivní bází nebo kyselinou provede klasické racematické štěpení sloučenin obecného vzorce I nebo jejich ···· ·· ·· ·· ·* ** · · ··;’· · : fc .
meziproduktů. Na straně druhé mohou být vyrobeny enantiomerní sloučeniny rovněž použitím komerčně dostupných sloučenin, například opticky aktivních aminokyselin, jako je fenylalaniň, tryptofan a tyrósin.
Předmětem vynálezu jsou také sloučeniny mesomerní nebo tautomerní ke sloučeninám obecného vzorce I, například takové, u·nichž ketoskupiny obecného vzorce I existují jako enolové tautomery.
Dalším předmětem vynálezu jsou fyziologicky přijatelné soli sloučenin I, které se dají získat·reakcí sloučenin I s vhodnými kyselinami nebo bázemi .'-Vhodné .
kyseliny a báze jsou uvedeny například v, Fortšchritte der?
' \ \ ‘ '·
Arzneimittelforschung, Birkháser Verlag, svXlO,? s‘tr. 224·-. .
285 (1966), K nim patří například kyselina solná, /kyselina.· ‘ citrónová, kyselina vinná', kyselina, mléčná, kyselina fosforečná, kyselina methansulfonová,’kyselina octová, kyselina mravenčí, kyselina maleinová, kyselina fumarová atd. popř. hydroxid sodný, hydroxid litný, hydroxid draselný a Tris.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být vyráběny podle vynálezu různými způsoby, které budou popsány dále (viz schéma 1).
Kyselina benzoová II, která se po případě převede jednoduše z analogických esterů hydrolýzou kyselinami, jako jsou kyselina chlorovodíková, nebo bázemi,
- 13 • · · · 9 9 .99 99 - 9 · *·
9 ' 9 . 9 9 ·. ' '· · · ί· · jako jsou hydroxid litný nebo hydroxid scsdrfý· ve* vodných·· ··· roztocích nebo ve směsích voda/rozpouštědlo, jako jsou; voda/alkohol nebo voda/tetrahydrofuran, při teplotě místnosti'nebo zvýšené teplotě/ až maximálně teplotě varu rozpouštědla, odpovídajícími aminoalkoholy III na benzamidy IV. Přitom se použije obvyklých postupů kondenzace peptidů', které jsou uvedeny buď v C.R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, str.
972 a násl. (1989) nebo v Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie,'4. vydání, E5, kap. V. Výhodně se pracuje s aktivovanými deriváty kyselin II, přičemž kyselá skupina COOH se převede na skupinu COL. L představuje odstupující skupinu jako například Cl, imidazol a N-hydroxybenzotriazol. Tyto aktivované kyseliny jsou v souvislosti s tím převedeny pomocí aminů na amidy IV*. ' , Reakce nastane v bezvodýčh, inertních rozpouštědlech, jako je methylen- chlorid, tetrahydrofuran a dimethylformámid při teplotě od -20 do +40 °C. ' ';
Aminoalkoholy III se vyrábějí -z analogických , alkoholů VII (viz všeobecná metoda syntézy:-' J.C. Barfísh.a-.kol., J. Med. Chem., 37., 1758-1768 (1994)).Přitom se převede VII, analogicky jako shora, s kyselinami popř. sulfonovými kyselinami na odpovídající amidy, popř.
suifoamidy VIII. Chrániči skupiny Z, které představují zpravidla BOC nebo Cbz, se v souvislosti s tím odštěpí.
Přitom se užije obvyklých postupů, jako například u BOC kyselin, jako jsou kyselina trifluoroctová nebo kyselina chlorovodíková, v rozpouštědle jako jsou methylenchlorid nebo směsi vody a alkoholů popř. tetrahydrofuran.
Alkoholové deriváty IV mohou být oxidovány na aldehydové deriváty I podle tohoto vynálezu. Proto se může použít různých běžných oxidačních reakcí*»(vie*Č.U»* Laroclit* ··«
Comprenhensive Organic Transformations, VCH ‘Publisher, étr.· 604 a násl.: (1989) ) jako například Swernovou oxidací a oxidací obdobnou Swernově oxidaci (T.T. Tidwell, Synthesis-,
857 - 870 .(1990) , chlornan sodný/TEMPO (S.L.' Harbeňson akol., viz uvedeno výše)' nebo .Dess-Martin (J. Org. Chem.,
48, 4155 (1983)). Výhodně se zde pracuje v'inertních aprotických' rozpouštědlech jako je dimethylformamid, tetrahydrofuran nebo methylenchlorid s oxidačními prostředky j ako ÓMSÓ/pyridirí’x'S03,* DMSO/oxalylchlorid nebo DMSO/DCC popř. EDC při teplotě od -5Ó do +25 °C, vždy v závislosti na postupu (viz literatura--uvedená výše).
Schéma 1
R3
A-B
R3
R2
CONH
R2
IV
A-B
11!
*·.
- 15 00 ' *· (·· • 0 · .Alternativně se'může nechat reagovat aminoalkohol III s -kyselinou benzoovou V, analogicky ke ^sloučení II a III na benzamidový derivát VI. Přitom R' představuje funkční skupinu/ která nyní povolí transformaci na . vynalezené zbytky AB (viz níže). Tak může R' ve VI představovat například nitroskupinu, která bude .hned poté redukována obvyklými způsoby katalyticky, např..palladiem na uhlí v rozpouštědle rozpustném ve vodě jako jsou’ . alkoholy, vodíkem na analogický anilin (R1 = NH2) .. V' souvislosti s tím se může. tato aminoskupina převést,na amidy nebo sulfonamidy. Přitom se nechá reagovat anilin' analogicky ke. sloučení (II + III).s deriváty kyseliny uhličité popř. kyseliny sulfonové. < ·<♦·’ '.···/.,
Další zbytky a jejich převedení mohou být' obdobně přiřazeny popř. provedeny postupy, které jsou uvedeny při výrobě derivátů AB-substituované kyseliny benzoové.
V případech, kde R3představuje ester kyseliny uhličité, může být tento hydrolyzován bázemi a kyselinami, jako je hydroxid litný, hydroxid sodný a kyselina chlorovodíková, ve vodných systémech nebo směsích voda/rozpouštědlo, jako voda/alkohol a voda/tetrahydrofuran, na kyselinu uhličitou, přičemž může být zpracován
- »··· ·.· ·· «·, · · · · · · · · · · • · ί· · ? · ·. # · buď při teplotě místnosti nebo zvýšené téplďtě (až k· ·· ·· teplotě varu rozpouštědla). Poté nastane oxidace k I jak je popsáno shora.
Schéma 2
Vil vili «I
Syntézy esteru kyseliny uhličité II byly již částečně popsány nebo se dají provést odpovídajícími běžnými chemickými postupy.
Sloučeniny, u nichž B představuje vazbu, jsou vyráběny běžnou aromatickou kondenzací, například Suzukiho kondenzací s deriváty kyseliny,borité a halogenidý- za katalýzy palladiem nebo mědí-katalyzovanou kondenzací '· aromatických halogenidů.'Zbytky přemostěné .alkylem (B = -(CH>)ra-) mohou být vyrobeny redukcí analogických ketonů nebo alkylací organického lithia, např. ortho-fenyloxazolidinu, nebo jiných organokovových sloučenin (srovnej I.M. Dordor a kol., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1247 1252 (1984)).
Deriváty přemostěné etherovým můstkem se vyrábějí alkylací odpovídajících alkoholů nebo fenolů halogenidy. Sulfoxidy a sulfony se dají získat oxidací odpovídajících thioetherů. Sloučeniny přemostěné alkenem a alkinem se vyrábějí například Heckovou reakcí z aromatických halogenidů a odpovídajících alkenů a alkinů •ť
- 17 ·· ·· > · · 4 • · · ♦ · (srovnej I. Sakamoto a kol., Chem. Pharm.*»BLřil., »S4/*2754»
- 2759 (1986)). Chalkony vznikají kondenzací z acetofenonů *
s aldehydy a mohou být převedeny eventuelně hydrataci na * analogické deriváty alkylu.
Amidy a sulfonamidy se vyrábějí z aminů a derivátů kyselin obdobně podle shora popsaných postupů.
Benzamidové deriváty I, které jsou zahrnuty.v předkládaném vynálezu, představují inhibitory cysteinproteas, obzvláště cysteinproteas jako jsou kalpainy I a II a kathepsiny B popř. L.
Inhibiční účinek benzamidu I byl zjištěn enzymatickými testy běžnými v literatuře, přičemž jako účinné měřítko byla zjištěna koncentrace inhibitoru, při které bylo inhibováno 50 % enzymatické aktivity (=IC50) . Amidy I byly měřeny tímto způsobem na' inhibiční účinek ' kalpainů I, kalpainů II a kathepsinu B. .
Test Kathepsinu B . .. ‘ ’ . . · ...
s
Inhibice kathepsinu B byla určena obdobně jako podle metody S. Hasnaina a kol., J. Biol. Chem., 268, 235 - 240 (1993). K 88 pL kathepsinu B (kathepsin B z lidských jater (Calbiochem) , zředěném na 5 j. v 500 μΜ pufru) se .přidají 2 pL roztoku inhibitoru, vyrobeno z inhibitoru a DMSO (konečné koncentrace: 100 μΜ až 0,01 μΜ). Tato nálož se 60 minut předinkubuje při teplotě místnosti (25 °C) v souvislosti s tím se nastartuje reakce přidáním 10 pL 10 mM Z-Arg-Arg-pNA (v pufru s 10 % DMSO). Reakce se sleduje 30 minut při 405 nM v odečítači mikrotitrový desek. Z maximálního vzestupu se v souvislosti s tím stanoví IC50.
- 18 ···· *» ·♦- ·· ·· · · π ' · ···· 9· 99
9 9 9 9 ‘9 9 ·’ _ 9’ - · • 9 9 9 9 9 9 9 . 9 · 9 9
9 9 9 99 9 9 99 99 9 , « , i
Test Kalpainu I a II · ( .
• Testování inhibitorických vlastností inhibitorů kalpainu se provádí v pufru s .50 mM Tris-HCl, pH 7,5;· 0,1 M NaCl; 1 mM dithiotreithol; 0,11 mM CaCl2, přičemž se použije substrát fluorogenního kalpainu Suc-Leu-Tyr-AMC (25 mM se rozpustí v DMSO, Bachem/Švýcarsko)Lidský μ-kalpain se izoluje z erytrocytů a po více chromatografických * krocích (DEAE-Sepharose, Phenyl-Sephaiose, Superdex 200 a Blue-Sepharose) se obdrží enzym s čistotou větší -než 95 %, hodnoceno podle SDS-PAGE, analýzy Western Blot Analyse a sekvenování N-konců. Fluorescence produktu štěpení
7-amino-4-methylkumarinu (AMC) se pozoruje v na přístroj i
Spex-Fluorog Fluorimeter při λβχ = 380 nm a Xem = 460 nm. V měřené oblasti 60 min je štěpení substrátu lineární a autokatalytická aktivita kalpainu je nepatrná, když jsou pokusy provedeny při teplotě od 12 °C. Inhibitory a kalpainové substráty jsou dané na začátku pokusu jako roztoky v DMSO, přičemž DMSO nemá v konečné koncentraci překročit 2 %.
Na počátku pokusu se-dá 10 μΐ substrátu (250 μΜ finálně) a hned poté 10 plna μ-kalpainu (2 pg/ml finálně, tzn. 18nM) do lml kyvety, která obsahuje pufr. Štěpení substrátu zprostředkované kalpainem se měří 15 až 20 minut. Hned poté se přidáním 10 μΐ inhibitoru (50 až 100 μΜ roztoku v DMSO) a měřením inhibitoru štěpení na dalších 40 minut určí hodnoty K£ pomocí klasického rovnice pro reversibilní inhibici:
K, = 1/ (vo/vj - 1;
- 19 • · .·· přičemž I = koncentrace inhibitoru, v0 = pecarbeční· rýeřilost* .'»*· před přidáním inhibitoru; v± - rychlost reakce,v rovnováze.
Rychlost se vypočítá z v = uvolnění AMC/čas tzn. výška/čas.
Pro 3-(2-naftýlsulfoamido)-N-(3-(S)-4-fenyl-l- *. -fenylsulfonamidobutan-2-?on-3-yl) benzamid (příklad 1) byla při testování- stanovena inhibice nad 50 % kalpainu I při ' koncentraci 1 μΜ, podle toho hodnota IQ je pro příklad 1 menší než 1 μΜ.
Kalpain je intracelulární cysteinproteasa. Inhibitory kalpainu musí projít buněčnou membránou, aby se zamezilo odbourání intracelulárních proteinů kalpainem. Některé známé inhibitory kalpainu, jako například E 64 a leupeptin, překonají buněčnou membránu jen špatně a ačkoliv jsou dobrými inhibitory kalpainu, vykazují tomu odpoví- . dající špatný účinek na buňky. .Cílem je. najít‘sloučeniny, které mají lepší buněčnou průchodnost. Jako důkaz buněčné 1 . průchodnosti inhibitorů kalpainu použijeme lidské destičky.
Odbourávání tyrosinkinasy zprostředkované kalpainem pp60src v destičkách
Po aktivaci destiček se tyrosinkinasa pp60src rozštěpí kalpainem. To zevrubně zkoumal Oda a kol. v J. Biol. Chem., 268, 12603 - 12608 (1993). Zde bylo ukázáno, že štěpení pp60src může být odstraněno kalpeptinem, jedním z inhibitorů kalpainu. S odkazem na tuto publikaci byla testována buněčná efektivita našich substancí. Čerstvá lidská krev, smíšená s citrátem byla odstřeďována 15 min
- 20 - . ······ »« ··.
r · · » · · · - · , ·. · · · · · · '·'······.· při 200 g. Plasma bohatá na destičky se shromáždí’ a zTředí’ v poměru 1 : 1 s destičkovým pufrem (destičkový pufr: 68 mM NáCl, 2,7 mM KC1, 0,5 mM MgCl2 x 6 H20, 0,24 mM NaH2PO4 x ,H2O,' 12 mM NaHCO3, 5, 6 mM glukosy, 1 mM EDTA, pH 7,4). Po kroku odstředění a praní destičkovým pufrem se destičky naředí-na 10' buňky/ml. Izolace lidských destiček nastalá při teplotě místnosti.
Na počátku testu se izolované destičky (2 x 106) předem inkubují s různými -koncentracemi inhibitorů (rozpuštěno v DMSO) 5 minut při teplotě 37 °C. Hned poté nastane aktivace destiček 1 μΜ ionóforu A23187 a 5mM CaČl2. Po pěti minutách inkubace se destičky krátce odstřeďují při frekvenci otáček 13 000 za minutu a peleta se zachytí do, testovacího pufru SDS (testovací.pufr SDS: 20mM Tris-HCl, 5 mM EDTA, 5 mM EGTA, 1 mM DTT, 0,5 mM PMSF, 5 pg/ml , \ , leupeptin, 10 pg/ml pepstatin, 10 % glycerin a 1 % SDS).' Proteiny se rozprostřou v 12% gelu a pp60src a identifikují se jeho štěpné produkty 52-kDa a 47-kDa pomocí’ WesternBlottingu. Použité polyklonální králičílprotilátky ‘ Anti-Cys-src (pp60c~rc) se získají od firmy Biomol \
Feinchemikalien (Hamburg) . Tato primární protilátka se ‘ prokáže pomocí druhé, kozí protilátky spojené s*HRP. , ' (Boehringer Mannheim, FRH). Provedení Western-Blbttingú se uskuteční na základě známých metod. , >
Kvantifikace štěpení pp60src proběhne densitomericky, přičemž se použije jako kontrola neaktivních destiček (kontrola 1: žádné štěpení) a destiček opatřených ionoforem a vápníkem (kontrola 2: odpovídající 100 % štěpení). Hodnota ED50 odpovídá koncentraci inhibitoru, u kterého byla intenzita barevné reakce redukována o 50 %.
- 21 ♦*
Buněčná smrt v kortikálních neuronech indukoVáná^gluťámďůem ’*
Byl proveden test, jako v Choi D.W., Maulucci-Geddě M.A. a -Kriegstein A.R., Glutamate neurotoxicity in cortical cell culture. J. Neurosci., 7, 357 368 (1989). Z 15 dní starých embryí myší se preparují části kůry a enzymaticky- získají jednotlivé buňky. Tyto buňky (glia a kortikální neurony) sé rozprostřou na desky s 24 jamkami. Po třech dnech (lamininem pokryté desky) nebo sedmi dnech (ornithinem pokryté desky) se provede zpracování mitosou.s FDU (5-fluor-2-desoxyuridin) . 15 dní po buněčné preparaci se vyvolá buněčná smrt přidáním glutamatu (15 minut). Po odstranění glutamatu.se přidají inhibitory kalpainu. 0 24 hodin později se zjistí poškození buněk určením laktatdehydrogenasy (LDH) v prostředíbuněčné kultury. . · ·;
Uvádí se, že kalpain hraje také roli· v apoptické ’ i buněčné smrti (M.K.T. Squier a kol·.,, J. Cell. Physiol., . 159, 229 - 237 (1996); T. Patel' a kol., Fasěb Journal. 5 90', 587 - 597 (1996)). Proto byla v dalším modelu .vyvolána v lidské buněčné linii buněčná smrt vápníkem v přítomnosti fosforečnanu vápenatého. Inhibitory kalpainu se musí dostat do buněk a tam inhibovat kalpain, aby se zabránilo vyvolané buněčné smrti.
Buněčná smrt v NT2 buňkách zprostředkovaná vápníkem
V lidských buněčních liniích NT2 se dá vyvolat buněčná smrt vápníkem za přítomnosti ionoforu A 23187. 105 buněk/jamka se 20 hodin před pokusem umístí na mikrodeskách. Po této době se inkubují buňky s různými koncentracemi inhibitorů za přítomnosti 2,5 μΜ ionoforu a 5 *·9· mM vápníku. Po 5 hodinách od začátku reakce ŠV pFidáv*á O*,’O5 ” ml XTT (Cell. Proliferatioň Kit II, Boehringer Mannheim). Optická hustota, odpovídajicí sdělením výrobce, se stanoví .v ' · přibližně o 17 hodin později pomocí přístroje Easy Reader EAR 400 firmy SLT. Optická hustota, při které odumře polovina buněk, se vypočítá z obou kontrol s buňkami bez inhibitorů, které se inkubují v nepřítomnosti a za přítomnosti ionoforu. ... ... *
V řadě neurologických nemocí nebo psychických poruch se vyskytují zvýšené aktivity glutamatu, které vedou ke stavu velkého rozčilení nebo toxických efektů v centrálním nervovém systému (CNS). Glutamat zprostředkuje jeho účinky ha různé receptory. Dva z těchto receptorů se klasifikují podle specifických agonistů NMDA-receptor a AMPA-receptor. Antagonisté účinků zprostředkovaných těmito glutamaty se tak mohou zasazovat o léčení těchto nemocí, zvláště pak terapeutickou aplikací proti neurodegenerativním nemocem jako Huntingtonova chorea a Parkinsonova choroba, neurotoxické poruchy po hypoxii, anoxii, ischemii a po lesích, jaké se vyskytují po mozkové mrtvici a traumatu, nebo jako jsou antiepileptika (srovnej Arzneim. Forschung, 40, 511-514. (1990); TIPS, 11, 334 - 338 (1990); Drugs of the Future, 14, 1059 - 1071 (1989) ) .
Ochrana proti cerebrálnímu velkému rozčilení excitačními aminokyselinami (NMDA- popř. AMPA-Antagonismus na myši)
Intracerebrální aplikací excitačních aminokyselin EAA (Excitatory Amino Acids) se indukuje tak masivní rozčilení, že to v krátké době vede ke křečím a ke smrti zvířete (myši). Systémovou, např. intraperitoneální dávkou centrálně účinných látek (EAA-antagonistů) se dají i
4 · 4 tyto. symptomy .zbrzdit. Zatímco excesivní akti*vac*3 EAS^r^ céptorů centrálního*nervového systému hraje významnou roli v patogenesi;různých neurologických onemocnění, může se z · doloženého EAA-antagonismu in vivo vyvozovat možná terapeutická použitelnost substancí proti takovým onemocněním CNS. Jako měřítko účinnosti .substancí byla určena hodnota ED,,, u níž 50 % zvířat, jimž byla předtím intraperitoneálně podána daná dávka buď NMDA nebo AMPA bylo bez symptomů.
Benzamidové deriváty I představují inhibitory derivátů cysteinu, jako jsou· kalpain I popř. II a kathepsin B popř. L, a mohou tak sloužit k potlačení nemocí, které jsou svázány se zvýšenou enzymatickou aktivitou kalpainových enzymů nebo kathepsinových enzymů. Předložené amidy I mohou poté sloužit k léčení neurodegenerativních chorob, které se vyskytují po ischemii, traumatu, subarachnoidálním krvácení a mrtvici, a neuroďegenerativních chorob jako je mnohonásobný infarkt-ďemence,' Alzheimerova nemoc, Huntingtonova nemoc, a. epilepsií á dále *k léčení poškození srdce po kardiálních ischemiích ‘a y . poškození reperfuzí po uzavření cév, poškození ledvin po renálních ischemiích, poškozeních kosterního svalstva, '· dystrofii svalů, poškození, která vznikají proliferaci hladkých svalových buněk, koronárního vasospasmu, cerebrálního vasospasmu, katarakty očí a restenózy cév po angioplastice. Amidy I mohou být také užitečné při chemoterapii nádorů a jejich metastáz a mohou sloužit k léčení nemocí, u nichž se vyskytuje zvýšená hladina interleukinu 1, jako při zánětech a revmatických onemocněních.
Úprava léčiv podle vynálezu obsahuje vedle běžných pomocných látek léčiv terapeuticky účinné množství {
toto·· toto • '·· sloučenin I ·· ··
Pro lokální zevnější použití, např. v pudru, mastích nebo sprejích, mohou být účinné látky obsaženy v běžných koncentracích. Zpravidla jsou účinné látky obsaženy v množství od 0,001 do 1 % hmotnostního, zejména 0,001 do 0,1 % hmotnostního. , .·* ·.
Při vnitřním použití s prostředky zpracují do jednotlivých dávek. Do jednotlivé dávky sedává na.íkg tělesné hmotnosti 0,1 až 100 mg. Prostředek se může. podávat denně v jedné nebo více dávkách podle druhu, povahy a závažnosti onemocnění.
Přípravy léčiv-podle vynálezu obsahují v souladu s žádaným způsobem aplikace vedle účinnné látky běžné nosné látky a ředící prostředky. Pro lokální zevní použití se může použít farmaceutických-technických pomocných látek, jako jsou ethanol, isopropanol, oxethylovaný ricinový olej, oxethylovaný hydratovaný ricinový olej, kyselina polyakrylová, polyethylenglykol, polyethylenglykostearat, ethoxylovaný alifatický alkohol, parafinový olej, vazelína a tuk z ovčí vlny.. Pro vnitřní použití se hodí například mléčný cukr, propylenglykol, ethanol, škroby, mastek a polyvinylpyrrolidon.
Dále mohou být obsaženy antioxidační prostředky jako tokoferol a butylovaný hydroxyanisol, jakož i butylovaný hydroxytoluen, přísady zlepšující chuť, prostředky stabilizující, emulgující a klouzavé.
Látky obsažené v přípravcích vedle účinných látek jakož i látky použité při výrobě farmaceutických ! 25 · . · «··· *· ** - '·· ·» ····'···«» přípravků jsou toxikologicky nezávadné a přij^teYné *’ *’ ’* současně s účinnou látkou. Výroba léčivých přípravků se uskuteční obvyklým způsobem, například smísením účinné látky s jinými běžnými nosnými látkami a ředícími prostředky.
Léčivé přípravky mohou být použity různými způsoby aplikace, například parenterálně jako intravenosně < infuzí, subkutánně, intraperitoneálně a topicky. Tak jsou možné formy přípravy jako tablety, emulse, infuzní a injekční roztoky, pasty, masti, gely, krémy, locia, pudry a spreje. .
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
3- (2-Naftylsulfonamido) -N- (3- (S.) -4-fenyl-l-fenylsulfonami- dobutan-2-on-3-yl)benzamid . _ .;
a) O-terc.-Butyl-N-(l-nitro-4-fenylbutan-2-ol-3-yl)karbamat
31,8 g (0,52 mol) nitromethanu a 12,5 ml diethylaminu se rozpustí ve 125 ml ethanolu. Nakonec se po částech přidá 43,3 g (0,17 mol) O-terc.-butyl-N-(2-(S)-3fenyl-propion-l-al-3-yl)karbamatu (A.W. Konrádi a kol., J. Am. Chem. Soc., 1316 - 1323 (1994)). Reakční směs se ještě 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Poté se směs ve vakuu
- 26 ♦ «······ odpaří. Odparek· se rozpustí v esteru kyselinyocíTové^a poté se promyje 5% vodným roztokem kyseliny citrónové a hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší a odpaří ve vakuu, přičemž se získá 51,4 g (95 %) produktu.
b) N-(2-(R,S)-3(S)-l-Amonium-4-fenylbutan-2-ol-3-yl)-Ó-terc.-butylkarbamat-acetat <
58,-9 g' (0,19 mol) meziproduktu la se rozpustí v 750 ml směsi ťetrahydrofuran/methanol (2/.1) á‘ redukuje se vodíkem po přidání 58 g směsi palladium/síran barnatý (5%) a 10 ml ledové kyseliny octové. Současně se sraženina zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Odparek se zpracuje etherem, přičemž produkt vypadne jako krystalický acetat.
c) O-(terč.-Buťyl)-N-(2-(R,S)-3-(S)-1-fenylsulfonamido-4-fenylbutan-2-ol-3.-yl)karbamat
2,5 g (7,3 mmol) meziproduktu lb se rozpustí v 25 ml pyridinu. Při 0 °C se plynule.přikapává 1,36 g (7,7 mmol) chloridu kyseliny benzensulfonové rozpuštěného v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Potom s^e reakční směs míchá ještě 16 hodin při teplotě místnosťí. Reakční směs se odpaří ve vakuu a získaný odparek se zpracuje vodou, přičemž produkt pomalu vykrystaluje. Získá se 2,6 g (89 %) produktu.
d) Amid kyseliny N-(2-(R,S)-3(S)-3-amino-4-fenylbutan-2-ol-l-yl)benzensulfonové
2,2 g (5,1 mmol) meziproduktu lc se rozpustí v 50 ml methylenchloridu a smísí se s 50 ml nasyceného eťherického roztoku chlorovodíku. Vše se míchá 1 hodinu při
V
- 27 teplotě místnosti. Hned poté se reakční směs *ddp*a’ří vé ** vakuu a získaný odparek se zpracuje etherem, přičemž seprodukty pomalu vyloučí jako hydrochloridy. Výtěžek 1,8 g (97 %) . '
e) Ethylester kyseliny 3-(2-naftylsulfonamido)benzoové
K 25 g (0,15 mol) 3-ethylesteru kyseliny 3-aminobenzoové a-63 ml (0,45 mol) triethylaminu ve 400 ml tetrahydrofuranu se přikapává při 0 °C 34,3 g (0,15 mol) chloridu kyseliny '2-naftaleinsulfonové rozpuštěné v 250 ml tetrahydrofuranu. Poté se vše zahřívá 1 hodinu na teplotu zpětného toku. Organické rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a odparek se rozdělí mézi ester kyseliny octové a vodu. Fáze esteru kyseliny octové se vysuší a odpaří ve vakuu. Získá se 55 g (100 %) produktu.
f) Kyselina 3-(2-naftylsulfonamido)benzoová g (0,15 mol) meziproduktu ’7a se rozpustí v.
00 ml tetrahydrofuranu a smísí se s: 400. mí 4M hydroxidu.. sodného. Vše se míchá 1,5 hodiny při,teplotě 6O‘°C,* Organické rozpouštědlo se odpaří ve vakuu; Zbývající vodná fáze se vmíchá do zředěné kyseliny chlorovodíkové.
Příslušná sraženina se rozpustí v esteru kyseliny octové, promyje se vodou, vysuší a odpaří ve vakuu. Odparek se zpracuje ještě methylenchloridem. Poté se získá 37,3 g (75 %) produktu.
g) 3-(2-Naftylsulfonamido)-N-(2-(R,S)-3(S)-4-fenyl-1-feny 1 sulfonamidobutan-2-ol-3-yl)benzamid
0,87 g (2,7 mmol) meziproduktu lf a 0,36 g (2,7 ····;·-··· mmol) 1-hydroxybenzotriazolu se rozpustí v 5 WI b’ezvo*dého dimethylsulfoxidu. Poté se vytvoří další roztok z 0,95 g (2,7 mmol) meziproduktu ld a 0,94 g (9,3 mmol). triethylaminu v 5 ml bezvodého dimethylsulfoxidu a přidá se k prvnímu roztoku. Nyní se přidá 0,56 g (2,9 mmol) hydrochloridu Ν' -(3-dimethylaminopropyl)-N-ethylkařbodiimidu a vše se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se smísí poté1 s přibližně 100 ml vodného roztoku chlorid.sodný/hydrogenuhličitan draselný, přičemž se získá produkt. Výtěžek: 0,54 g (88 %j.
h) 3-(2-Naftylsulfonamido)-N-(3-(S)-4-fenyl-l-fenylsulfonamidobutan-2-on-3-yl)benzamid
0,2 g (0,32 mmol) meziproduktu 1 g a 0,16 g (1,6 mmol) triethylaminu se rozpustí v 5 ml bezvodého dimethylsulfoxidu. Hned poté se přidá při teplotě místnosti 0,2 g (1,3 mmol) komplex pyridin-oxid sírový a vše se míchá 16 hodin. Reakční směs se vlije do 50 ml vodného roztoku chlorid sodný/hydrogenuhličitan sodný, přičemž se vyloučí produkt. Výtěžek 0,16 g (80 %) . ‘ ' '* jH-NMR (D6-DMSO) : δ =2,8 (1H) , 3,1 (1H), 3,8 (1H) , 4,0 (1H), 4,6 (1H), 7,0-8,2 (21H), 8,4 (1H), 8,8 (1H) a 10,6 (široký) ppm.
···
Příklad 2
N-(3-(S)-4-Fenyl-l-fenylsulfonamidobutan-2-on-3-yl) -2-(E-2-(4-pyridyl)-1-ethenyl)benzamid
•••· 44 '4
4·
4·· ·
a) Ethylester kyseliny·2-(E-2-(4-pyridyl)-1-ethenyl)benzoové .·''· g (0,22,mol) 2-ethylester kyseliny brombenzoové, 30 g (0,29 mol) 4-vinylpyridinu a 75 ml (0,54 mol) triethylaminu se rozpustí v 750 ml dimethylformamidu. Poté se přidá ještě 0,36 g octanu paladnatého, 0,96 g tri(o-tolyl)fosfinu a 1 ml vody a vše se 3 hodiny zahřívá hodiny na teplotu zpětného toku. Reakční.směs se poté vlije do ledové vody a vše se extrahuje esterem kyseliny octové. Odparek se ještě rekrystaiizuje ze směsi .cyklohexan/petrolether, přičemž vznikne 45,3 (83 %) produktu.
b) Kyselina 2-(E-2-(4-pyridyl)-1-ethenyl/benzoová · g (0,18 mol) meziproduktu 2a se. rozpustí V 200 ml tetrahydrofuranu a poté se přidá ještě 400 ml 4M hydroxidu sodného a 4 hodiny se vaří při teplotě zpětného toku. Po vychlazení se sraženina naředí 600 ml vody a neutralizuje se kyselinou octovou, přičemž produkt vykrystaluje. Výtěžek 38,2 g (95 %) .
¢- c) N-(2-(R, S)-3-(S)-4-Fenyl-l-fenylsulfonamidobutan-2-oL-3-yl)-2-(E-2-(4-pyridyl)-1-ethenyl)benzamid
0,75 g (2,1 mmol) meziproduktu ld a 0,47 g (2,1 mmol) meziproduktu 2b se převede analogicky podle postupu lg, přičemž vznikne 0,97 g (87· %) produktu.
. · ’ i »·· V»· • · « • · <
d.) Ň- (3- (Sj -4-Fenyl-l-fenylsulfonamidobutan-2-on-3-yl) -2-(E-2-(4-pyridyl)-1-ethenyl)benzamid
0,87 g meziproduktu 2c se oxiduje analogicky podle návodu lh, přičemž vznikne 0,78 g produktu.
'Ή-NMR (D6-DMSO) : δ = 2,8 (1H) , 3,1· (1H) , 3,9 (1H), 4,1 (1H), 4,8 (1H), 7,0-8,2 (18H), 8,6 (2H) a 8,9 (1H) ppm.
Pří klad 3
N-(3-(S)-l-Methansulfonamido-4-fenylbutan-2-ón-3-yl)-2-(E-2-(4-pyridyl)-1-ethenyl)benzamid '
a) 0-(terč.-Butyl)-N-(2-(R,S)-3-(S)-1-methansulfonamido-4-fenylbutan-2-ol-3-yl)karbamat
2,5 g (7,3 mmol) meziproduktu lb se rozpustí v 25 ml pyridinu. Při 0 °C se poté plynule přikapává 0,88 g (7,7 mmol) chloridu kyseliny methansulfonová, rozpuštěného v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Potěše reakční směs ještě 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří ve vakuu a získaný odparek se rozdělí mezi vodu a ester kyseliny octové. Poté se fáze esteru kyseliny octové vysuší a odpaří ve vakuu, přičemž se získá 2,2 g (82 %) produktu.
i
- 31 ·· φ φ φ ·φ ·
b) Amid kyseliny Ν-(2-(R, S)-3-(S)-3-amino-4-rííehy.l£>uťasi*-zi»* ’·.* ·ϊ· -ol-l-yl)methansulfonové
1,85 g (5,1 mmol) meziproduktu 3a. se rozpustí v 50 ml methylenchloridu a smíchá se s 50 ml nasyceného etherického roztoku chlorovodíku. Vše se míchá 1 hodinu při > teplotě místnosti. Hned poté se reakční směs odpaří ve vakuu a získaný odparek se zpracuje etherem, přičemž se pomalu vyloučí produkty jako hydrochlorid. Výtěžek 1,5 g (97 %) .
c) N-(2-(R,S)-3-(S)-l-Methansulfonamido-4-fenylbutan-2-ol-3-yl)-2-(E-2-(4-pyridyl)-1-ethenyl)benzamid
0,6 g (2,0 mmol) meziproduktu 3b und 0,46 g (2,1 mmol) meziproduktu 2b se obdobně smísí podle návodu lg, přičemž vznikne 0,62 g (65 '%) produktu.
d) N-(3-(S)-l-Methansulfonamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl) -' , r
-2-(E-2-(4-pyridyl)-l-ethěnyl)benzamid,
0,5 g meziproduktu 3c se oxiduje analogicky podle postupu lh, přičemž vznikne 0,35 g produktu.
’Η-NMŘ (D6-DMSO) : δ = 2,7-3,0 (3H) , 3,1-3,4 (2H) , 4,1-4,4 (2H), 4,9 (1H), 7,1-8,0 (13H), 8,5 (2H) a 9,0 (1H) ppm.
Příklad 4
N-(3-(S) -l-Methansulfonamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl)-3-(2-naftylsulfonamido)benzamid
o
a) N-(2-(R,S)-3-(S)-l-Methansulfonamido-4-fenylbutan-2- -ol-3-yl)2(2-naftylsulfonamido)benzamid
0,8 (2,0 mmol) meziproduktu 3b a 0,86 g (2,1 mmol) meziproduktu lf se analogicky převede podle postupu
Ig, přičemž vznikne 1,2 g (81 %) produktu
d) N-(3-(S)-l-Methansulfonamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl)-2-(2-naftylsulfonamido)benzamid
1,1 g meziproduktu 4a se oxiduje analogicky podle postupu ih, přičemž vznikne 0,73 g produktu.
Ή-NMR (D6-DMSO) : δ -2,8-3,0 (3H) , 3,1-3,3 (2H), '3,9-4,2 (2H), 4,8 (1H), 7,0-8,2 (17H) , 8,4 (IH) , 8,8 . (1H) a '10,8 (široký) ppm. . : . .
Přiklad 5
N-(3-(S)-l-Benzamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl)-2-(2-naftylsulfonamido)benzamid
-' 33 ···· toto ··.·<·· ··♦ · ♦ · · · i • · · · · ·«· J J
a) O- (terč. -Butyl) -N- (2-(R, S) -3- (S) - 1-benzamť.db&JUÍdoSύΜ&βρ *··’ nylbutan-2-ol-3-yl)karbamat‘
2,5 g (7,3 mmol) meziproduktu lb se rozpustí v 25 ml pyridinu.- Při 0 °C se poté průběžně přikapává 1,1 g (7,7 mmol) behzoylchloridu, rozpuštěného v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Potom se reakční směs míchá ještě 16 ··*'· z hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí vodným roztokem hydrogenuhličitanu.sodhého na 10-násobný objem, přičemž produkt vykrystaluje. Získá se 1,3 g (46 %) produktu.
b) Amid kyseliny N-(2-(R,S)-3-(S)-3-amino-4-fenylbutan-2-ol-l-yl)benzoové
1,2 g (3,0 mmol) meziproduktu 5a se rozpustí v 50 ml methylenchloridu a smíchá se s 20 ml nasyceného etherického roztoku chlorovodíku. Vše se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti . Hned poté sereakční směs odpaří ve 4, vakuu a získaný odparek se zpracuje- etherem, přičemž se .·' pomalu vyloučí produkty j ako hydrochlcrid.. Výtěžek 1,0 g' (99 %) . ‘ ‘'
c) N-(3- (S)-l-Benzamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl)-2-(2-naftylsulfonamido)benzamid
0,52 (2,0 mmol) meziproduktu 5b a 0,53 g 20 (1,6 mmol) meziproduktu lf se analogicky smísí podle postupu lg, přičemž se získá 0,89 g (92 %) produktu.
d) N-(3-(S)-l-Benzamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl)-2-(2-naftylsulfonamido)benzamid >34
0000 ··
00 • · · 0 0 0 4 ··- · ·. · i ··
0,78 g meziproduktu 5c se oxidujer^pajfjgicjtý*,.· podle postupů' Ih, přičemž se získá 0,72 g produktu.
Ή-NMR (D6-DMSO) : δ = 2,8' (1H) , 3,3 (1H) , 4,3 (2H) , 4,7 (1H), 7,0-8,3 (20H), 8,4 (1H) a 8,7-8,9 (2H) ppm.
Příklad 6 ,
N-(3-(S)-4-Fenyl-l-benzamidobutan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-pyridyl)-1-ethenyl)benzamid
a) N-(2-(R,S)-3-(S)-4-Fenyl-l-benzamidobutan-2-ol-3-yl)-2-u
- (E-2- (4-pyridyl)-1-ethenyl) benzamid , - . , : * .· » τ l ·
0,4 (1,25 mmol) meziproduktů, 5b a 0,28 g (1,25./ mmol) meziproduktu 2b se smíchají analogicky podle postupu lg, přičemž se získá 0,54 g (88 %) produktu.
b) N-(3-(S)-4-Fenyl-l-benzamidobutan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4pyridyl)-1-ethenyl)benzamid
0,48 g meziproduktu 6a se oxiduje obdobně podle postupu lh, přičemž se získá 0,42 g produktu.
MS: m/e = 489 (M+) .
’ i · ... ·
- 35 ···· ·· • · · • · · • · ·
Obdobně se podle příkladu shora uvedených vyr&bí..· následující sloučeniny:
·· · ·. · ·
Příklad 7
3-(4-(1-(N,N-Dimethylamino)-1-ethyl)-fenylsulfonamido)-N-(l-fenylsulfonamidoheptan-2-on-3-yl)benzamid
Ή-NMR (CDC13) : δ = 0,7-1,0 (3H) , 1,0-1,8 (12H) , 2,9-3,2 ' (8H), 3,9-4,2 (2H), 4,6 (1H), 7,2-8,0 (14H) ppm.
Příklad 8
N(l-Fenylsulfonamidoheptan-2-on-3-yl)-3-(4-(1-(piperinidin-1-yl)-1-ethylfenylsulfonamido)benzamid
Ή-NMR (D6-DMSO) : δ = 0, 8 (3H) , 1,1-1,8. (10H), 3,1 (1H) ,.
3,9 (2H), 4,4 (1H), 7,2-8,1 (14H) a 8,7 (1H) ppm. Příklad 9 . .
3-(4-(1-(4-Methylpiperazin-l-yl)-1-ethyl)fenylsulfonamido)-N-(1-fenylsulfonamidoheptan-2-on-3-yl)benzamid
Ή-NMR (CDC13) : δ =0,9 (6H), 1,1-1,6 (6H), 2,3-2,8 (11H), 3,1 (1H), 3,9-4,1 (2H), 4,7 (1H) a 7,2-8,0 (14H) ppm.
Následující sloučeniny mohou být vyrobeny obdobně jako v příkladech shora:
N- (3- (S) -4-fenyl-l-fenylsulfonamidobut;an-2-on-3-yl) -2- (E-2-fenyl-l-ethenyl)benzamid,
,···♦···; ·~; ·
2-(Ε—2— (3,4-dimethoxyfenyl)-1-ethenyl) -Ν- (3-(^)^4-fénýl-**L*- ·· * . fenylsulfonamidobutan-2-on-3-yl)benzamid, '
2-(E-2-(2-naftyl)-1-ethenyl)-N-(3-(S)-4-fenyl-l-fenylsulfon -amidobutan-2-on-3-yl)benzamid,
2-(E-2-(4(Ν,Ν-dimethylaminomethyl)fenyl)-1-ethenyl)-N-(3-/ ‘
- (S)-4-fenyl-l-fenylsulfonamidobutan-2-on-3-yl) benzamid,
2-(E--2- (4-(Ν,Ν-diethylaminomethyl) fenyl)-1-ethenyl) -N- (3- > -(S)-4-fenyl-l-fenylsulfonamidobutan-2-on-3-yl)benzamid,
N-(3-(S)-4-fenyl-l-fenylsulfonamidobutan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(pyrrolidin-l-ylmethyl)fenyl)-1-ethenyl)benzamid,
2-(E-2-(4-(piperidin-l-ylmethýl)fenyl)-1-ethenyl)-N-(3-(S)-4-fenyl-1-fenylsulfonamidobutan-2-on- 3-yl)benzamid, < ' v*
0' ’ - t . - t· ’ ,f. - ,, .. .· ; ' <! ·.,
2-(E-2-(4-((4-methylpiperazin-l-yl)methýl)fenyl)-1-ethe- ‘ nyl) -N- (3- (S) -4-fenyl-l-fenylsulfonamidobutah-2-on—3-yl··) - .
benzamid, . / ·. . ' ·
2-(E-2-(4-(N,N-benzylmethylaminomethyl)fenyl)-1-ethenyl)-N-(3-(S)-4-fenyl-l-fenylsulfonamidobutan-2-on-3-yl)benzamid,
2-(E-2-(4-(4-ethylpiperazin-l-ylmethyl)fenyl)-1-ethenyl)-N-(3-(S) -4-fenyl-l-fenylsulfonamidobutan-2-on-3-yl)benzamid, {
2-(E-2-(4-(4-benzylpiperazin-l-ylmethyl)fenyl)-1-ethenyl)-N-(3-(S)-4-fenyl-l-fenylsulfonamidobutan-2-on-3-yl)benzamid,
· » · ··
9 » · J . * · ·
N- (l-fenylsulfonamidoheptan-2-ón-3-yl) -2- (E-^ténýl-i“· *·
-ethenyl)benzamid,
2-(E-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-1-ethenyl)-N-(-1-fenylsulfonamídoheptan-2-on-3-yl)benzamid, F
2- (E-2- (2-náftyl) -1-ethenyl.) -N- (l-fenylsulfonamidoheptan-2on-3-yí)benzamid, ,
2-(E-2-(4-(N,N-dimethylaminomethyl)fenyl)-1-ethenyl)-N-(1i·
-fenylsulfonamidoheptan-2-on-3-yl)benzamid
2-(E-2-(4-(N,N-diethylaminomethyl)fenyl)-1-ethenyl)-N-(1fenylsulfonamidoheptan-2-on-3-yl)benzamid,
N-(l-fenylsulfonamidoheptan-2-on-3-yl)-2-(E-2^(4-(pyrrolidin-l-ylmethyl)fenyl)-1-ethenyl)benzamid,
2-(E-2-(4-(piperidin-l-ylmethyl)fenyl)-l-ethěnyl)-N-(lfenyjsulfonamidoheptan-2-on-3-yl)benzamid, ' '7·
2-(E-2-(4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyí)fenyl)-1-ethenyl ) -N- (l-fenylsulfonami.doheptan-2-on-3-yl) benzamid,
2-(E-2-(4-(N,N-benzylmethylaminomethyl)fenyl)-1-ethenyl)-N-(-1-fenylsulfonamidoheptan-2-on-3-yl)benzamid,
2-(E-2-(4-(4-ethylpiperazin-l-ylmethy])fenyl)-1-ethenyl)-N-(-l-fenylsulfonamidoheptan-2-on-3-yl)benzamid,
2-(E-2-(4-(4-benzylpiperazin-l-ylmethyl)fenyl)-1-ethenyl)-N-(l-fenylsulfonamidoheptan-2-on-3-yl)benzamid, « ·
N- (3- (S) -l-methansulfonamidoheptan-2-on-3-yl) -2-iE-^-»tenyi*-··* *··* ···
-1-ethenyl)benzamid,
2-(E-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-1-ethenyl)-N-(3-(S)-1-methansulf onámi’doheptan-2-on-3-yl) benzamid,
2-(E-2-(2-naftyl)-1-ethenyl)-N-(3-(S)-1-methansulfonamidoheptan-2-on-3-yl)benzamid, ' ' '
2-(E-2-(4-(Ν,Ν-dimethylaminomethyl)fenyl)-1-ethenyl)-N-(3-(S)-l-methansulfonamidoheptan-2-on-3-yl)benzamid,
2-(E-2-(4-(N,N-diethylaminomethyl)fenyl)-1-ethenyl)-N-(3-(S)-l-methansuífonamidoheptan-2-on-3-yl)benzamid,
N-(3-(S)-l-methansulfonamidoheptan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(pyrrolidin-l-ylmethyl)fenyl)-1-ethenyl)benzamid,
2-(E-2-(4-(piperidin-l-ylmethyl) fenyl)-1-ethenyl)-N-(3-‘( S)'-/;
-l-methansulfonamidoheptan-2-on-3-yl)benzamid, ’ ·
2-(E-2-(4-((4-methylpiperazin-l-yljmethyl)fenyl)-1-ethe-. / nyl)-N-(3-(S)-l-methansulfonamidoheptan-2-on-3-yl)benzáiaid,
2-(E-2-(4-(N,N-benzyl-methylaminomethyl)fenyl)-1-ethenyl)-N-(3-(S)-l-methansulfonamidoheptan-2-on-3-yl)benzamid,
2-(E-2-(4-(4-ethylpiperazin-l-ylmethyl)fenyl)-1-ethenyl)-N-(3-(S)-1-methansulfonamidoheptan-2-on-3-yl)benzamid,
2-(E-2-(4-(4-benzylpiperazin-l-ylmethyl)fenyl)-1-ethenyl·)-N-(3-(S)l-methansulfonamidoheptan-2-on-3-yl)benzamid,
N- (3- (S) -4-f enyl-l-methansulfonamidobutan-2-on-^-»yT’>«-*2-fE>J *··’ -2-fenyl-l-ethenyl)benzamid, ,
2-(E-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-1-ethenyl)-N-(3-(S)-4-fenyl-l-methansulfonamidobutan-2-ón-3-yl)benzamid,
2-(E-2-(2-naftyl)-1-ethenyl)-N-(3-(S)-4-fenyl-l-methansulfonamidobutan-2-on-3-yl)benzamid,
2-(E-2-(4-(N,N-dimethylaminomethyl)fenyl)-1-ethenyl)-N-(3F -(S)-4-fenyl-l-methansulfonamidobutan-2-on-3-yl)benzamid, * 2-(E-2-(4-(N,N-diethylaminomethyl)fenyl)-1-ethenyl)-N-(3• , -(S)-4-fenyl-l-methansulfonamidobutan-2-on-3-yl)benzamid,
N-(3-(S)-4-fenyl-l-methansulfonamidobutan-2-on-3-yl)-2-(EJ. ' ’ -2-(.4-(pyrrolidin-l-ylmethyl) fenyl)-1-ethenyl) benzamid,
2-(E-2-(4-(piperidin-l-ylmethyl)fenyl)-1-ethenyl)-N-(3-(S)-.
,-A, . ,5 ' - ,
-4-fenyl-l-methansulfonamidobútan-2-on-3-.yl)benzamid, .
2-(E-2-(4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)fenyl)-1-ethenyl)-N-(3-(S)-4-fenyl-l-methansulfonamidobutan-2-on-3-yl)benzamid,
2-(E-2-(4-(N,N-benzyl-methylaminomethyl)fenyl)-1-ethenyl)-N-(3-(S)-4-fenyl-l-methansulfonamidobutan-2-on-3-yl)benzamid,
2-(E-2-(4-(4-ethylpiperazin-l-ylmethyl)fenyl)-1-ethenyl)-N-(3-(S) -4-fenyl-l-methansulfonamidobutan-2-on-3-yl)benz — amid,
- '40 2- (E—2— (4- (4-benzylpiperazin-l-ylmethyl) fenyl) -í**e£henyi^3 *·»* ·· ···
-N-(3-(S)-4-fenyl-l-methansulfonamidobutan-2-on-3-yl)benzamid, · · ,
N-(3-(S)-4-fenyl-l-fenylsulfonamidobutan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-pyridyl)-1-ethenyl)benzamid, N-(3-(S)-1-fenylsulfonamidoheptan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-py-. ridyl j-1-ethenyl.) benzamid,
N-(3-(S)-l-methansulfonamidoheptan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-pyridyl)-1-ethenyl)benzamid,
N-(3-(S)-benzamidoheptan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-pyridyl)-1-ethenyl)benzamid,
N-(3-(S)-acetamidoheptan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-pyridyl)-1-etheny1)benzamid,
N-(3-(S)-1-methansulfonamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-pyridyl)-1-ethenyl)benzamid,
N-(3-(S)-l-benzamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-pyridyl)-1-ethenyl)benzamid,
N-(3-(S)-l-acetamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-pyridyl)-1-ethenyl)benzamid,
N-(3-(S)-l-methansulfonamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl) -2-(E-2-(2-pyridyl)-1-ethenyl)benzamid,
N-(3-(S)-4-fenyl-l-fenylsulfonamidobutan-2-on-3-yl) -2-(E-2-(2-pyridyl)-1-ethenyl)benzamid,
N-(3-(S)-l-acetamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(2-pyridyl) -1-ethenyl) benzamid,
N-(3-(S)-l-benzamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(2-pyridyl) -1-ethenyl) benzamid,
N-(3-(S)-1-fenylsulfonamidoheptan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(2-pyridyl) -1-ethenyl) benzamid, ' tř N- (3- (S) -l-methansulfonamidoheptan-2-on-3-yl) -2- (E-2- (2-pyridyl) -1-ethenyl)benzamid,
N-(3-(S)-l-benzamidoheptan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(2-pyridyl)-1-ethenyl)benzamid,
N-(3-(S)-l-ačetamidoheptan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(2-pyridyl)-1-ethenýl)benzamid,
N-(l-benzamidoheptan-2-on-3-yl)-2-(E-2-fenyl-l-ethenyl)benzamid,
N-(l-benzamidoheptan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-1-ethenyl)benzamid,
N-(l-benzamidoheptan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(2-naftyl)-1-ethenyl )benzamid, r N-(l-benzamidoheptan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(N,N-dimethylaminomethyl)fenyl)-1-ethenyl)benzamid,
N-(l-benzamidoheptan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(N,N-diethylaminomethyl)fenyl)-1-ethenyl)benzamid, ······ ·«' ·· • · ·.>-· · 9 · · , * · ·
Ν-(l-benzamidoheptan-2-on-3-yl)-2-(Ε-2-(4-(pyrrolidin-1-yl- methyl)fenyl)-1-ethenyl)benzamid,
Ν-(l-benzamidoheptan-2-on-3-yl)-2-(Ε-2-(4-(piperidin-l-ylmethyl)fenyl)-1-ethenyl)benzamid, ' N-(l-benzamidoheptan-2-on-3-yl·) -2-(E-2-(4-((4-methylpiperazin-l-yl) methýl,) fenyl) -1-ethenyl)benzamid, *
N-(l-benzamidoheptan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(N,N-<benzylmethylaminomethyl)fenyl)-1-ethenyl)benzamid,
N-(l-benzamidoheptan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(4-ethylpiperazin-l-yl-methyl)fenyl)-1-ethenyl)benzamid, )N-(l-benzamidoheptan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(4-benzylpiperazin-l-yl-methyl) fenyl) -1-ethěnyl)benzamid, · .. '1
N- (l-acetamidoheptan-2-on-,3-ýl).-2- (E-2ě'fenýl-l-eťhenýi) - >'·'*· benzamid, ‘ t
N-(l-acetamidoheptan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(3,4-dimeťhoxyfenyl) -1-ethenyl)benzamid,
N-(l-acetamidoheptan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(2-naftyl)-1-ethenyl)benzamid,
N-(2-acetamidoheptan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(N,N-dimethylaminomethyl)fenyl)-1-ethenyl)benzamid, £
N-(l-acetamidoheptan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(N,N-diethylam inomethyl)fenyl)-1-ethenyl)benzamid, ' ‘ií.
N-(l-acetamidoheptan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(pyřrólidin-l-ylmethyl)fenyl)-1-ethenyl)benzamid,
N-(l-acetamidoheptan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(piperidin-l-ylmethyl)fenyl)-1-ethenyl)benzamid,
N-(l-acetamidoheptan-2-on-3-yl·)-2-(E-2-(4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)fenyl)-1-ethenyl)benzamid, ř N-(l-acetamidoheptan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(N,N-benzylmethylaminomethyl)fenyl)-1-ethenyl)benzamid,
N-(l-acetamidoheptan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(4-ethylpiperazin-l-ylmethyl)fenyl)-1-ethenyl)benzamid,
N-(l-acetamidoheptan-2-on-3-yl) -2- (E-2- (4- (4-ben.zylpiperazin-l-ylmethyl)fenyl)-1-ethenyl)benzamid, ' '
N- (l-benzamidohexan-2-on-3-ylj -2- (E-2-fenyl-l-ethenyl) be'nzamid, .· » , \
N-(l-benzamidohexan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-1-ethenyl)benzamid,
N-(l-benzamidohexan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(2-naftyl)-1-ethenyl )benzamid,
N(l-benzamidohexan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(N,N-dimethylamřnomethyl)fenyl)-1-ethenyl)benzamid,
N-(l-benzamidohexan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(N,N-diethylamLnomethyl)fenyl)-1-ethenyl)benzamid, « · 4 '· • . · · · · · · · 9
N-(l-benzamidohexan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(pyrrolidin-l-yl-methyl)fenyl)-1-ethenyl)benzamid,
N-(l-benzamidohexan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(piperidin-l-ylmethyl)fenyl)-1-ethenyl)benzamid,
N-(l-benzamidohexan-2-on-3-yl)-2-(E-2- (4-( (4-methylpipera- i zin-l-yl)methyl)fenyl)-1-ethenyl)benzamid,
N-(l-benzamidohexan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(N,N-benzylmethylaminomethyl)fenyl)-1-ethenyl)benzamid,
N-(l-benzamidohexan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(4-ethylpiperazin-1-ylmethyl)fenyl)-1-ethenyl)benzamid,
N-(l-benzamidohexan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(4-benzylpiperazin-l-ylmethyl)fenyl)-1-ethenyl)benzamid, ,
N- (3-(S)-l-acetamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl)-2-(E-2-fěnýl-1-ethenyl)benzamid, , . . . '
N-(3-(S)-l-acetamidoheptan-2-on-3-yl)- 2-(E-2-(3,4-dimethóxyfenyl)-1-ethenyl)benzamid,
N-(3-(S)-l-acetamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(2-naftyl)-1-ethenyl)benzamid,
N-(3-(S)-l-acetamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(N,N-dimethylaminomethyl)fenyl)-1-ethenyl)benzamid,
N- ( 3- (S) -l-acetamido-4.-fenylbutan-2-on-3-yl) -2- (E-2- (4-(N,N-diethylaminomethyl)fenyl)-1-ethenyl)benzamid,
N-(3-(S)-l-acetamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4- (pyrrolidin-l-ylmethyl) fenyl)-1-ether.yl)benzamid, ' N-(3-(S)-l-acetamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(piperidin-l-ylmethyl)fenyl)-1-ethenyl)benzamid,
N-'(3-(S)-l-acetamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)fenyl)-1-ethenyl)benzamid,
N-(3-(S)-l-acetamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(N,N-benzylmethylaminomethyl)fenyl)-1-ethenyl)benzamid, í?
N-(3-(S)-l-acétamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(4-ethylpiperazin-l-ylmethyl)fenyl)-1-ethenyl)benzamid,
N-(3-(S)-l-acetamido-4-fenylbutan-2-pn-3-yl)-2-(E-2-(4-(4-benzylpiperazin-l-ylmethyl)fenyl)-1-ethenyl)benzamid, .
N-(3-(S)-l-benzamido-4-fenylbuťan-2-on-3-yl)-2-(E-2-fenyi-1-ethenyl) benzamid, ; ' .
N- ( 3- (S) -l-benzamidoheptan-2-on-3-yl) -2- (E-2- (3, 4-dimetho-r xyfenyl)-1-ethenyl)benzamid,
N-(3-(S)-l-benzamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(2-naftyl)-1-ethenyl)benzamid,
N-(3-(S)-l-benzamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(N,N-dimethylaminomethyl)fenyl)-1-ethenyl)benzamid,
N-(3-(S)-l-benzamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(N,N-diethylaminomethyl)fenyl)-1-ethenyl)benzamid, • · · *« • · » · · • · · · · • · · · · • ·· ··
N-(3-(S)-l-benzamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4 -(pyrrolidin-l-ylmethyl)fenyl)-1-ethenyl)benzamid,
N-(3-(S)-l-benzamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(piperidin-l-ylmethyl)fenyl)-1-ethenyl)benzamid,
N-(3-(S)-l-benzamido-4-fenyl·bután-2-oh-3-yl)-2-(E-2-(4- ( (4-methylpíperazin-l-yl)methyl) fenyl.) -1-ethenyl) benzamid, ·. ‘.
N-(3-(S)-l-benzamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl)-2~(E-2-(4-(N,N-benzylmethylaminomethyl)fenyl)-1-ethenyl)benzamid,
N-(3-(S)-l-benzamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(4-ethylpiperazin-l-ylmethyl)fenyl)-1-ethenyl)benzamid,
N-(3-(S)-l-benzamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(4-benzylpiperazin-l-ylmethyl)fenyl)-1-ethenyl)benzamid,
-N-(3-(S)-l-acetamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl)-4-(naft-2-ylmethóxy)benzamid,
N-(l-acetamidoheptan-2-on-3-yl)-4-(naft-2-ylmethoxy)benzamid,
N- ('3- (S) -l-methansulfonylamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl) -4 -(naft-2-ylmethoxy)benzamid,
N-(l-methansulfonylamidoheptan-2-on-3-yl)-4-(naft-2-ylmethoxy)benzamid,
4-(naft-2-ylmethoxy)-N-(3-(Sj-1-fenylsulfonylamido-4-fenyl47 0000 ύ :0· 00 ·· .
· · · 0 · · 0 * • •0 0 0 0 0 0· 00 000 0 0 000 0 butan-2'-on-3-yl) benzamid, *··**··*
4-(naft-2-ylmethoxy)-Ν-(l-fenylsulfonylamidoheptan-2-on-3-yl)benzamid,
N-(3-(S)-l-benzamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl)-4-(naft-2-ylmethoxy)benzamid,
N-(l-benzamidoheptan-2-on-3-yl)-4-(naft-2-ylmethoxy)benzamid, '
N-(3-(S)-l-acetamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl)-4-(ňaft-2-ylmethylmerkapto)benzamid,
N-(l-acetamidoheptan-2-on-3-yl)-4-(naft-2-ylmethylmerkapto)benzamid,
N-(3(S)-l-methansulfonylamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl) -4-(naft-2-ylmethylmerkapto)benzamid,
N- (l-methansulfonylamidoheptani-2-on-3-yl) -4- (naft-2-ylmethylmerkapto)benzamid, · ·
4-(naft-2-ylmethylmerkapto)-N-(3-(S)-1-fenylsulfonylamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl)benzamid,
4-(naft-2-ylmethylmerkapto)-N-(1-fenylsulfonylamidoheptan-2-on-3-yl)benzamid,
N-(3-(S)-l-benzamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl)-4-(naft-2-ylmethylmerkapto)benzamid,
N-(l-benzamidoheptan-2-on-3-yl)-4-(naft-2-ylmathylmer···· . ♦· • ' · kapto)benzamid,
Ν-(3-(S)-l-acetamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl)-2-fenoxybenzamid, . . '
.. N-(l-acetamidoheptan-2-on-3-yl)-2-fenoxybenzamid, N-(3-(S)-l-methansulfonylamido-4-fenylbutanr2-on-3-yl)-2’ -fenoxybenzamid, * * , é· N-(l-methansulfonylamidoheptan-2-on-3-yl)-2-fenoxýbenzamid, v 2-fenoxy-N-(3-(S)-l-fenylsulfonylamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl)benzamid,
2-fenoxy-N-(l-fenylsulfonylamidoheptan-2-on-3-yl)benzamid,
N-(3-(S)-l-benzamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl)-2-fenoxybenzamid, v
N-(l-benzamidoheptan-2-on-3-yl)-2-fenoxybenzamid,
N-(3-(S)-l-acetamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl)-4-(naft-2-ylamído)benzamid,
N-(l-acetamidoheptan-2-on-3-yl)-4-(naft-2-ylamido)benzamid,
N-(3-(S)-l-methansulfonylamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl)-4 ?·
-(naft-2-ylamido)benzamid, £
N-(l-methansulfonylamidoheptan-2-on-3-yl)-4-(naft-2-ylam.ido)benzamid,
Ť V ' t
·. . ,í * n , 4 ·.·* ' 4.
“ S ' - ‘ - - ý- 49 ······ ·· ·· 9 9 r 9r9 · 9 . ·· · ·- · ·
4- (naft-i2-ylamidó) -N- (3- (S) -l-fenylsulfonylamidórwi^éényů···* *··* ’··* · * . ' * butan-2-on-3-yl)benzamid,
4-(naft-2-ylamido)-N-(l-fenylsulfonylamidoheptan-2-on-3-yl)benzamid, ’
N-(3-(S)-1-benzamid,o-4-fenylbutan-2-on-3-yl)-4-(naft-2-ylamido)benzamid,
N-(l-benzamidoheptan-2-on-3-yl)-4-(naft-2-ylamido)benzamid,
N-(3-(S)-l-acetamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl)-4-(naft-2-ylsulfonamido)benzamid .
N-(l-acetamidoheptan-2-on-3-yl)-4-(naft-2-ylsulfonamido)benzamid, ' .
N-(3-(S)-l-methansulfonylamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl)-4-.-(naft-2-ylsulfonamido)benzamid, . / .
- ·. \ ~ ™ s
N-(i-methansulfonylamidoheptan-2-on-3-yl)-4-(naft-2-ylsu1fonamido)benzamid, ' ' ' ' . . > ' - , .
4-(naft-2-ylsulfonamido)-N-(3-(S)-l-fenylsulfonylamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl)benzamid,
4-(naft-2-ylsulfonamido)-N-(l-fenylsulfonylamidoheptan-2-on-3-yl)benzamid,
N- ( 3- (S) -l-benzamido-4-fenylbutan-2-or-3-yl) -4- (naft^-y^lsulfonamido)benzamid,
N-(l-benzamidoheptan-2-on-3-yl)-4-(naft-2-ylsulfonamido)1
0000* ·· 00 ·· ··
0 · .' 0 0 0 · · · · • 0 · 0 0 0 0· 0 · benzamid, .„..·.··♦.······ * N-(3-(S)-l-acetamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl)-3(naft-2-ylsulfonamido)benzamid,
N-(l-acetamidoheptan-2-on-3-yl)-3(naft-2-ylsulfonamido)benzamid.,
N-(l-methansulfonylamidoheptan-2-on-3- yl)-3(naft-2-ylsulfonamido)benzambd,
3-(naft-2-ylsulfonamido)-N-(1-fenylsulfonylamidoheptan-2-on-3-yl)benzamid,
N-(l-benzamidoheptan-2-on-3-yl)-3(naft-2-ylsulfonamido)benzamid, N-(3-(S)-l-acetamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl)-3-fenylsúlfonamidobenzamid, ’ ,
N- (l-acetamidoheptan-2-on-3-yl) -3-fenylsulfonamidobenzami’d,
N—(3 —(S)-l-methansulfonylamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl)-4 -fenylsulfonamidobenzamid,
N-(l-methansulfonylamidoheptan-2-on-3-yl)-3-fenylsulfonamidobenzamid,
3-fenylsulfonamido-N-(3-(S)-l-fenylsulfonylamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl)benzamid,
3-fenylsulfonamido-N-(1-fenylsulfónylamidoheptan-2-on-3-yl)benzamid,
Ν-(3-(S)-l-benzamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl)-3-fenylsulfonamidobenzamid,
N-(l-benzamidoheptan-2-on-3-yl)-3-fenylsulíonamidobenzamid, i* ’ '
N-(3-(S)-l-acexamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl)-2-fenylbenzamid, ’ -.. ' .. .
N-(l-acetamidoheptan-2-on-3-yl)-2-fenýlbenzamid,
N-(3-(S)-l-methansulfonylamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl) -2-f enylb.enzamidy ,f·-.
N- (’l-methanšulfonylamidoheptan-2-on-3-yl) -2-fenylbenzamid,
2-fenyl-N-(3-(S)-1-fenylsulfonylamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl) benzainid,
2-fenyl-N-(l-f^‘nylsulfonylamídoheptan-2-on-3-yl) benzamid,
N-(3-(S)-l-benzamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl)-2-fenylbenzamid,
N-(l-benzamidoheptan-2-on-3-yl)-2-fenylbenzamid,
2-(4-(N,N-dimeÚhylaminomethyl)fenyl)-N-(3-(S)-1-fenylsul¥·.
f ony lamido-4- ftjriylbut an-2-on-3-yl) benzamid,
2-(4-(N, N-diethylaminomethyl)fenyl)-N-(3-(S)-1-fenylsulfonylamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl)benzamid,
N-(3-(S)-1-fenylsulfonylamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl) -2- (4..i A í
s.‘
Ž.
Λ toto • to ·· ··. λ · ·· ·· • · -· · · to · · . ‘<52 -pyrrolidiň-l-ylmethyl)fenyl)benzamid, • ·· ·. · · · · to to · ·· to· toto ·· ·· ···
N-(3-(S)-l-acetamido-4-fenylbutan-2-on-3-ylj -3-(chinolin-8-ylsulfonamido)benzamid,
N-(l-acetámidoheptan-2-on-3-yl)-3-(chinolin-8-ylsulfonami * do)benzamid, .
3-(chinolin-8-ylsulfonamido)-N-(3-(S)-l-methansulfonylamido^-f enylbutan-2-on-3-yl) benzamid,
3-(chinolin-8-ylsulfonamido)-N-(1-měthansulfonylamidoheptan-2-on-3-yl)benzamid, 3- (chi.nolin-8-ylsulfonamido) -N- (3- (S) -1-fenylsulfo.nylamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl)benzamid, ' , ;·
3-(chinolin-8-ylsulfonamido)-N-(1-fenylsulfonylamidoheptan-2-on-3-yl)benzamid, , ’ ’ - ' * ' . <« ’
N-(3- (S)-l-benzamido-4-fenylbutan-2-on-3-ýl)-3-(chinolin-8-y]sulfonamido)benzamid, J < ’·· *
N-(l-benzamidoheptan-2-on-3-yl)-3-fenylsulfoňamidobenzamid,
2-(4-(N,N-dimethylaminomethyl)fenoxy-N-(3-(S)-1-fenylsulfonylamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl)benzamid,
2-(4-(N,N-dimethylaminomethyl)fenoxy-N-(1-fenylsulfonylamidoheptan-2-on-3-yl)benzamid,
2-(4-(Ν,Ν-diethylaminomethyl)fenoxy-N-(3-(S)-2-fenylsulfonylamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl)benzamid,
• 000 *í* • 0 • e • · · *
00 00
2- (4- (N, N-diethylaminomethyl) fenoxy-N-(1-f enylsulf onylamidoheptan-2-on-3-yl)benzamid,
N-(3-(S)-1-fenylsulfonylamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl)-2-(4-pyrrolidin-l-ylmethyl)fenoxybenzamid, ;
N- (l-fehylsulfonylamidoheptan-2.-on-3-yl) -2- (4-pyrroidin-l-yl)fenoxybenzamid, + N-(4-cyklohexyl-l-fenylsulfonamidobutan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(N,N-dimethylaminomethyl)fenyl)-1-ethenyl)benzamid,
N(4-cyklohexyl-l-fenylsulfonamido-butan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(N,N-diethylaminomethyl)fenyl)-1-ethenyl)benzamid,
N-(3-(S)-l-acetamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl)-2-(E-nafto-2-yl-l-ethenyl)benzamid,
N-(l-acetamidoheptan-2-on-3-yl)-2-(E-nafto-2-yl-l-ethenyl)benzamid,
N-(3-(S)-l-methansulfonylamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl) -2 -(E-nafto-2-yl-l-ethenyl)benzamid,
N-(l-methansulfonylamidoheptan-2-on-3-yl)-2-(E-nafto-2-y1-1-ethenyl)benzamid,
2-(E-nafto-2-yl-l-ethenyl)-N-(3-(S)-1-fenylsulfonylamido -4-fenylbutan-2-on-3-yl)benzamid,
2-(E-nafto-2-yl-l-ethenyl)-N-(1-fenylsulfonylamidoheptan-2-on-3-yl)benzamid,
I • ·
- -54 N- (3-(S)-l-benzamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl)-2-(E-nafto-2-yl-l-ethenyl)benzamid,
N-(l-benzamidoheptan-2-on-3-yl)-2-(E-nafto-2-yl-l-ethenyl)benzamid, , ' '
2-(E-2-benzoyl-l-ethenyl)—N-(3-(S)-l-fenylsulfonylamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl) benzamid,' - '
N-(3-(S)-l-acetamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl)-6-methyl-4- (naft-2-ylamido.)benzamid,
N-(l-acetamidoheptan-2-on-3-yl)-6-methyl-4-(naft-2-ylamido)benzamid,
N-(3-(S)-l-methansulfonylamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl)-6-methyl-4-(naft-2-ylamido)benzamid,
N- (l-methansulfonylamidoheptan-2-On-3-yl·) -6-měthyí-4- (naft’- . · ·’·
L, *·.·'· f· · ’ -· ’ 1 ·
-2-ylamido)benzamid, ’ ; \ V·. : / *' · '. ·>·'- > *· ·’.'·* , ' ' ' J ' ’-í.. . ‘ , , · . .
6-methyl-4-(naft-2-ylamido)-N-(3-(S)-l-fenylsulfohylamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl)benzamid,
6-methyl-4-(naft-2-ylamido)-N-(1-fenylsulfonylamidoheptan-2-on-3-yl)benzamid,
N-(3-(S)-l-benzamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl)-6-methyl-4-(naft-2-ylamido)benzamid,
N-(l-benzamidoheptan-2-on-3-yl)-6-methyl-4-(naft-2-ylamido)benzamid, .
• 4 * • ·
-.55,-
3-(N-(3-(S)-4-fenyl-l-fenylsulfonamidobutan-2-on-3-yl)-4-karbamoylfenyl)nafto[c]pyrimidion,
3-(N-(3-(S)-l-benzamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl)-4-karbamoylfenyl)nafto[c]pyrimidion,
3-(N-(3-(S)-l-acetamido-4-fenyl·but.an-2-on-3-yl)-4-karbamoylfenyl)nafto[c]pyrimidion, . í
3-(N-(3-(S)-l-methansulfonamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl)-4-karbamoylfenyl)-nafto[c]pyrimidion,
3-(N-(l-fenylsulfonamidoheptan-2-on-3-yl)-4-katbamoylfenyl)nafto[c]pyrimidion, .
3- (N- (l-benzamido.heptan-2-on-3-yl) -4-karbamó‘ýlfenyl) nafto[c]pyrimidion, '
- (N- (l-acetamido-4-fenylheptan-2-on-3-ýl) f 4-ká'rbampýlřenyl) nafto [c] pyrimidion, - · , , , · ·’
3-(N-(l-methansulfonamidoheptan-2-on-3-yÍ)-4-kárbamoylfenyl)nafto[c]pyrimidion,
2-(N-(3-(S)-4-fenyl-l-fenylsulfonamidobutan-2-on-3-yl) -4 -karbamoylfenyl)benzo[c]ftalimid,
2-(N-(3-(S)-l-benzamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl)-4-karbam.oylfenyl)benzo[c]ftalimid,
2-(N-(3-(S)-l-acetamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl)-4-karbam_oylfenyl)benzo[c]ftalimid.
•f.
’ • e
2-(N-(3-(S)-l-methansulfonamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl)-4-karbamoylfenyl)benzo[c]ftalimid,
2-(N-(l-fenylsulfonaniidoheptan-2-on-3-yl)-4-karbamoylfe’nyl)benzo[c]ftalimid, '
2-(N-(l-benzamidoheptan-2-on-3-yl)-A-karbamoylfenyl)- ~ benzo [c] ftalimid, . . p ..
2-(N-(l-acetamido-4-fenylheptan-2-on-3-yl)-4-karbamoylfenyl)benzo[c]ftalimid,
2-(N-(l-methansulfonamidoheptan-2-on-3-yl)-4-karbamoylfenyl)benzo[c]ftalimid,
2-(N-(3-(S)-4-fenyl-l-fenylsulfonamidcbutan-2-on-3-yl)-3karbamoyl-6-methylfenyl)benzo[c]ftalimid,
2-(N-(3-(S)-1-benzamid,o-4-fenylbutan-2-on-3-yl)-3-karbamo yl-6-methylfenyl)benzo[c]ftalimid,
2-(N-(3-(S)-l-acetamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl)-3-karbamoyl-6-methylfenyl)benzo[c]ftalimid,
2-(N-(3-(S)-l-methansulfonamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl)- 3-karbamoyl-6-methylfenyl)benzo[c]ftalimid,
2-(N-(l-fenylsulfonamidoheptan-2-on-3-yl)-3-karbamoyl-6-methylfenyl)benzo[c]ftalimid,
2-(N-(l-benzamidoheptan-2-on-3-yl)-3-karbamoylmethylfeny1)benzo[c]ftalimid, ···· ·9 ·· ·· * · « ·'··-» · · ·
•... · φ ·φ . φ · · · · • · · · « 9 9 9 9 9 : 9 9/ 9 9 9 9 9 9 9 9
2-(Ν-(l-acetamido-4-fenylheptan-2-on-3-yl)-3-karbamoyl-6-methylfenyl)benzo[c]ftalimid a
2- (N- Cl-methansulfonamidoheptan-2-on-3-yl) -3-karbamoyl-6-methylfenyl) benzo [c] ftalimid.' · ‘ '

Claims (21)

  1. .1. Benzamidy obecného vzorce fc fcfc · · . · (i).
    a jejich tautomerní formy, možné enantiomerní a diastereomerní formy, E- a Z-formy, jakož i možné fyziologicky snášenlivé soli, jejichž proměnné mají následující význam:
    R! může znamenat alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, přičemž jeden z atomů, uhlíku v tomto řetězci-může být substituován fenyldvým kruhem, cyklohexylovým kruhem, indolylovým· kruhem á SCH3-skupinoupa í .
    fenylový kruh samotný je substituován ů ./' Ve ještě maximálně dvěma zbytky R4, přičemž. R4 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, -O-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, OH, Cl, F, Br, I, CF3, N02, NH2, CN, COOH,
    COO-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, NHCO-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, a
    R může být skupina NR5CO-R6 a skupina NHR5SO2-R6 a
    R3 znamená chlor, brom, fluor, alkylovou skupinu s •Γ
    59 1 až 6 atomy .uhlíku, NHCO-alkylovc*is* s4«ůpir»ia* s··! *··* · až 4 atomy uhlíku v alkylové části, - '
    NHS02-alkylovou skupinu s 1' až 4 atomy uhlíku,
    N02, -O-alkylovou skupinu s 1 až 4. atomy uhlíku,
    CN, COOH, CONH2, COO-alkýlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, S02-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -SO2Ph,
    SO2NH-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, * jod, SO2NH2, a NH2, a může znamenat aromatické kruhy a heteroaromatické kruhy jako naftyl, chinolyl, chinoxyl, benzimidazolyl, benzothienyl., chinazolyl, fenyl, thienyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidyl a pyridazyl, přičemž kruhy mohou být substituovány ještě R9 a až 2 zbytky R8, a může znamenat vazbu, skupinu -'(CH2)m-,' skupinu -(CH2)m-O-(CH2)o-, skupinu - (CH2) O-S-(CH2) m-, skupinu - (CH2) o-S0-(CH2)ra-, skupinu
    - (CH2) o—S02— (CH2) ra-, skupinu -CH=CH-, skupinu
    -0=0-, skupinu -CO-CH=CH-, skupinu
    -(CH2)o-C0-(CH2)m-, skupinu - (CH2) m-NHC0-(CH2) θ-, skupinu - (CH2) m-C0NH-(CH2) o-, skupinu
    - (CH2) m-NHSO2- (CH2) o-, skupinu -NH-C0-CH=CH- a skupinu - (CH2) m-S02NH-(CH2) o-,
    A-B mohou dohromady znamenat také skupiny vzorce r·· (R*)„ P
    N—
    - 60 ····
    R''
    R6
    R'
    R9 může znamenat vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a může znamenat'vodík, fenyl, naftyl, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nerozvětvenou i nebo rozvětvenou, přičemž jeden atom uhlíku v, řetězci může být substituován fenylovým kruhem, který může být sám substituován ještě jedním nebo dvěma zbytky R4, a může znamenat vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, -O-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy‘uhlíku, OH, Cl> F, Br, I, CF3, NO2, NH2, CN, COOH, COO-alkylovou skupinu s 1 až 4 ‘atomy*'uhlíků v alkylové části, .-NHCO-alkylovóu skupinu ,s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, fenyl, . '·..»’··* ; ··
    NHCO-fenyl, -NHS02-alkylovou skupinu s 1 áž 4 atomy uhlíku, -NHSO2-fenyl, -SO,-alkylóvou · skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, pyridin a SO2-fenyl, může znamenat vodík nebo skupinu -CHR14-(CH2) p-ZR12, přičemž R12 znamená pyrrolidin, morfolin, piperidin, hexahydroazepin, homopiperazin, skupinu
    -NR“R·’ a .
    -t.’
    61 - ···· ·· »« . ·· ·· a R10 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, a která . může nést ještě fenylový kruh, který je sám substituován maximálně dvěma zbytky Ru, přičemž ‘ R11 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, -O-alkylovou skupinu s<l až 4 atomy uhlíku, OH, Cl, F, Br, I, CF3, N02, NH2, CN, COOH,
    COO-alkylovou skupinu š. 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, NHCO-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -NHSO2-alkýlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a -S02-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a
    Rn znamená vodík a alkylovou skupinu- s 1 až 6 atomy uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou,5 a ' i n, p znamená nezávisle na sobě,; číslo‘0, 1 nebo..2 a m, o znamená nezávisle na sobě číslo·0, 1, 2, 3 nebo
    4.
  2. 2. Benzamidy obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém
    A znaměná fenyl a naftyl, které mohou být substituovány ještě s R9, a
    B znamená skupinu -SO2NH-, skupinu -CH=CH-, vazbu a -C=C— a
    R1 znamená ethyl, propyl, butyl a benzyl, ···· 9* *· ·· . ♦·
    R‘· znartěná skupinu NH-SO2-R6 a »· · · ·· · · ·· · znamená vodík a COOH a
    Rfc
    R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, a fenyl a znamená vodík, -CHR14-R12, přičemž R12 je pyrrolidin, morfolin, piperidin, skupina vzorce
    -NR10R13 a
    ΓΛ —N N—Rio a R10může znamenat alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, a
    R1 může znamenat alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy ť ' ' ' ,
    ..uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou.
    může znamenat vodík, methyl nebo ethyl.
  3. 3. Benzamidy obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém znamená fenyl nebo^aftyl, který může být substituován ještě R9, a znamená -SO2NH-, -CH=CH-, vazbu nebo -CO a
    R] znamená ethyl, propyl, butyl nebo benzyl
    R2 znamená skupinu NH-CO-R6a
    R’ znamená vodík a skupinu COOH a
    R6 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, nebo fenyl a •T ' , ’ r
    R může znamenat vodík, -(CH2)-R12, přičemž R12je· pyrrolidin, -morfolin, piperidin, skupinu vzorce
    -NR10R13 a — R>° :
    ti a R10může znamenat alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, a
    Rh může znamenat alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou,
    R14 může znamenat vodík, methyl nebo·ethyl?
  4. 4. Benzamidy obecného vzorce I podle nároku 1, veVkterém A znamená fenyl, který může být’ substituován ještě
    R9, a
    B znamená -CH=CH-, přičemž zbytek B je v ortho-poloze k benzamidu obecného vzorce I, a
    RL znamená butyl nebo benzyl,
    R znamená skupinu NH-SO2-R6 a
    R’ znamená vodík a
    - 64 ,»♦ ·· ·· ί· · * · * · • · · · . ·
    R(’
    R9 znamená alkylovou skupinu s 1 až T -afomy Uhlfku, ” * rozvětvenou nebo nerozvětvenou, a fenyl a může znamenat vodík, -(CH2)-R12, přičemž R12je - · ’ r- í pyrrolidin, morfolin, piperidin, skupinu vzorce
    -NR10R13 a R1° a R10může znamenat alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, a může znamenat alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou.
  5. 5. . Použití benzamidů obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 k léčbě nemocí.
  6. 6 .. Použití benzamidů obecného vzorce I podle ‘ kteréhokoli· z , '7 '·* ' t' t nároku 1 až 4 jako inhibitorů, cysteinprotěas... · -'* . (
  7. 7. Použití podle nároku 7 jako·inhibitorů.cysteinprotěas, ·;'·. i'. j.. . . , . , jako jsou kalpain a' kathepsin,· obzvláště kalpainu I a II a kathepsinu B a L.
  8. 8. Použití benzamidů obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 k výrobě léčiva pro léčbu nemocí, při kterých se vykytují zvýšené aktivity kalpainu.
  9. 9. Použití benzamidů obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků-1 až 4 k výrobě léčiva pro léčbu neurodegenerativních nemocí a neuronálních poškození.
    i
    - 65 ····.·· 4« 44 ., 44
    4.14 4 4 4 4 . · · ♦ · 4 4 4 4 4 4 4 44 4 4
  10. 10. Použití podle nároku 9 k léčbě takových TfeuťbdegVneVa- *’ ’ tivních onemocnění a neuronálních poškození, která vznikají v důsledku ischemie, traumatu nebo velkého krvácení.
  11. 11. Použití podle nároku 9 'k léčbě mrtvice a mozkolebečniho traumatu.
  12. 12. Použití podle nároku 9 k léčbě Alzheimerovy nemoci a Huntingtonovy nemoci.
  13. 13. Použití podle nároku 9 k léčbě epilepsií.
    Φ
  14. 14. Použití sloučenin obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 k výrobě léčiva pro léčbu poškození srdce po ; srdečních ischemiích a poškozeních v důsledku reperfuze po jV ~ uzavřeni cev.
  15. 15. Použití sloučenin obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 k výrobě léčiva pro léčbu poškození ledvin po renální ischemii. · * \ '
  16. 16. Použití sloučenin obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 k výrobě léčiva pro léčbu poškození,' která vznikají v důsledku proliferace buněk hladkého svalstva a pro léčbu restenózy cév po angioplastice.
  17. 17. Použití sloučenin obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 k výrobě léčiva pro léčbu cerebrálního vasospasmu a koronárního vasospasmu.
  18. 18. Použití benzamidů obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 k výrobě léčiva pro léčbu tumorů a jejich metastáz.
    - 66 ·· 4
    4 4 4 4 • · · • 4 4 v · « · « 4. .4 '4 .44 44; 44 44 . 4 · 444
  19. 19: Použití benzamidů obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 k výrobě léčiva pro léčbu nemoci·, při kterých i ' se vyskytuje zvýšená hladina interleukinu-1.
  20. 20. Použití'benzamidů obecného vzorce -I podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 k .výrobě léčiva pro·léčbu imunologických , onemocnění, jako jsou záněty a revmatická onemocnění.
  21. 21. Léčivé prostředky k perorálnímu', parenterálriímú a intraperitoneálnímu použití, vyznačující se tím, že v jednotlivé dávce obsahují vedle příhodných • pomocných látek přinejmenším jeden benzamid obecného vzorce - I podle kteréhokoli z nároků 1 až 4.
CZ20003890A 1998-04-20 1999-04-19 Substituovaný benzamid, způsob jeho přípravy a jeho pouľití jako inhibitoru cysteinproteasy CZ20003890A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19817461A DE19817461A1 (de) 1998-04-20 1998-04-20 Neue substituierte Benzamide, deren Herstellung und Anwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20003890A3 true CZ20003890A3 (cs) 2001-11-14

Family

ID=7865113

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20003890A CZ20003890A3 (cs) 1998-04-20 1999-04-19 Substituovaný benzamid, způsob jeho přípravy a jeho pouľití jako inhibitoru cysteinproteasy

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6436925B1 (cs)
EP (1) EP1073632A1 (cs)
JP (1) JP2002512220A (cs)
KR (1) KR20010042837A (cs)
CN (1) CN1306509A (cs)
AU (1) AU743245B2 (cs)
BG (1) BG104856A (cs)
BR (1) BR9909776A (cs)
CA (1) CA2328430A1 (cs)
CZ (1) CZ20003890A3 (cs)
DE (1) DE19817461A1 (cs)
HR (1) HRP20000777A2 (cs)
HU (1) HUP0101616A3 (cs)
ID (1) ID26305A (cs)
IL (1) IL138676A0 (cs)
NO (1) NO20005265D0 (cs)
PL (1) PL343466A1 (cs)
SK (1) SK14122000A3 (cs)
TR (1) TR200003069T2 (cs)
WO (1) WO1999054293A1 (cs)
ZA (1) ZA200006758B (cs)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6720424B1 (en) * 1999-07-01 2004-04-13 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Aminobenzoic acid derivatives
CA2401749A1 (en) 2000-03-23 2001-09-27 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods to treat alzheimer's disease
WO2002002518A2 (en) 2000-06-30 2002-01-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat alzheimer's disease
US6846813B2 (en) * 2000-06-30 2005-01-25 Pharmacia & Upjohn Company Compounds to treat alzheimer's disease
PE20020276A1 (es) 2000-06-30 2002-04-06 Elan Pharm Inc COMPUESTOS DE AMINA SUSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA PARA EL TRATAMIENTO DE ALZHEIMER
PE20020506A1 (es) * 2000-08-22 2002-07-09 Glaxo Group Ltd Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa
DE10114762A1 (de) * 2001-03-26 2002-10-02 Knoll Gmbh Verwendung von Cysteinprotease-Inhibitoren
BR0210721A (pt) 2001-06-27 2004-07-20 Elan Pharm Inc Composto, sal ou éster farmaceuticamente aceitável, método para fabricar um composto, e, método para tratar um paciente que tem, ou para evitar que o paciente adquira uma doença ou condição
JP2005504040A (ja) * 2001-08-03 2005-02-10 スミスクライン ビーチャム コーポレーション カテプシンＫ阻害剤としてのα−ケトアミド誘導体
GB0124941D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124931D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124932D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124933D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124934D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124938D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124936D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124939D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO2003062192A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkyl ketoamides derivatives useful as cathepsin k inhibitors
ATE485275T1 (de) 2002-02-12 2010-11-15 Glaxosmithkline Llc Nicotinamide und deren verwendung als p38 inhibitoren
GB0217757D0 (en) 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
DE60329316D1 (de) 2002-11-12 2009-10-29 Merck & Co Inc Phenylcarboxamide als beta-sekretase-hemmer zur behandlung von alzheimer
GB0228410D0 (en) 2002-12-05 2003-01-08 Glaxo Group Ltd Novel Compounds
GB0308186D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308185D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308201D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0318814D0 (en) * 2003-08-11 2003-09-10 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
CN103784458B (zh) * 2003-12-22 2015-10-14 味之素株式会社 苯基丙氨酸衍生物
GB0402143D0 (en) * 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
US20080051416A1 (en) * 2004-10-05 2008-02-28 Smithkline Beecham Corporation Novel Compounds
GB0512429D0 (en) * 2005-06-17 2005-07-27 Smithkline Beecham Corp Novel compound
MX2009007050A (es) 2006-12-29 2009-09-23 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos de carboxamida y su uso como inhibidores de calpaina.
TWI453019B (zh) 2007-12-28 2014-09-21 Abbvie Deutschland 甲醯胺化合物
AR077525A1 (es) * 2009-01-30 2011-09-07 Novartis Ag 4-aril-butan-1,3-diamidas y composiciones farmaceuticas
TWI519530B (zh) 2009-02-20 2016-02-01 艾伯維德國有限及兩合公司 羰醯胺化合物及其作為鈣蛋白酶（ｃａｌｐａｉｎ）抑制劑之用途
JP2015512427A (ja) 2012-04-03 2015-04-27 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー カルボキサミド化合物およびそれのカルパイン阻害薬ｖとしての使用
MX388871B (es) 2014-06-27 2025-03-20 Nogra Pharma Ltd Moduladores del receptor arilo y metodos para elaborar y usar los mismos.
EP3426674A4 (en) 2016-03-09 2019-08-14 Blade Therapeutics, Inc. CYCLIC KETO AMID COMPOUNDS AS CALPAIN MODULATORS AND METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF
WO2018009417A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Blade Therapeutics, Inc. Calpain modulators and therapeutic uses thereof
SG10201912574WA (en) 2016-09-28 2020-02-27 Blade Therapeutics Inc Calpain modulators and therapeutic uses thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ305626A (en) 1995-03-24 2000-01-28 Axys Pharm Inc Reversible protease inhibitors
EP0923535A4 (en) * 1996-08-28 2001-01-10 Smithkline Beecham Corp CYSTEINE PROTEASE INHIBITORS
IL130124A0 (en) 1996-12-11 2000-06-01 Basf Ag Ketobenzamides as calpain inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0101616A1 (hu) 2001-09-28
AU743245B2 (en) 2002-01-24
BG104856A (en) 2001-05-31
NO20005265L (no) 2000-10-19
NO20005265D0 (no) 2000-10-19
PL343466A1 (en) 2001-08-13
CA2328430A1 (en) 1999-10-28
KR20010042837A (ko) 2001-05-25
EP1073632A1 (de) 2001-02-07
CN1306509A (zh) 2001-08-01
US6436925B1 (en) 2002-08-20
DE19817461A1 (de) 1999-10-21
WO1999054293A1 (de) 1999-10-28
HUP0101616A3 (en) 2002-10-28
TR200003069T2 (tr) 2009-01-21
JP2002512220A (ja) 2002-04-23
ID26305A (id) 2000-12-14
AU3818699A (en) 1999-11-08
IL138676A0 (en) 2001-10-31
SK14122000A3 (sk) 2001-05-10
HRP20000777A2 (en) 2001-06-30
ZA200006758B (en) 2001-12-12
BR9909776A (pt) 2000-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20003890A3 (cs) Substituovaný benzamid, způsob jeho přípravy a jeho pouľití jako inhibitoru cysteinproteasy
US6103720A (en) Ketobenzamides as calpain inhibitors
US6448254B1 (en) Substituted amides, their production and their use
JP4621351B2 (ja) カルパインインヒビターとしての複素環式的に置換されたアミド
US6380220B1 (en) Derivatives from piperidine-keto acid, their preparation and use
US6630493B1 (en) Heterocyclically substituted amides, their preparation and use
US6753327B1 (en) Substituted amides, their preparation and use
JP2011063604A (ja) 新規の複素環式の置換されたアミド、その製造および使用
KR20010042839A (ko) 시스테인 프로테아제를 억제하는 효과를 나타내고헤테로시클릭 치환체가 있는 신규 아미드
MXPA00010149A (en) Substituted benzamides, their production and their use as cysteine protease inhibitors
MXPA00009969A (en) New substituted amides, their production and their use
JP2002541256A (ja) 新規エンドセリン転換酵素阻害剤、その製造および使用
HK1037371A (en) Novel heterocyclically substituted amides with cysteine protease-inhibiting effect
MXPA00009755A (en) New substituted amides, their production and their use
HK1037359A (en) New substituted amides, their production and their use
CZ208499A3 (cs) Ketobenzamidy a jejich použití
CZ20003843A3 (cs) Amidy a jejich použití