JP7343571B2 - マトリックスメタロプロテイナーゼ(mmp)阻害剤及びその使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、35U.S.C.§119(e)の下、その開示が参照により本明細書に組み込まれている、2018年5月15日に出願の米国仮特許出願第62/671,753号への優先権の権利がある。
(式中、
環Bは、場合により置換されているフラニルであり、
環Cは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり、
環Dは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり、
X、Y及びZはそれぞれ、CH2、O、NRx及びS(O)qからなる群から独立して選択され、Rxは、水素又はアルキルであり、
R1は、水素又はアルキルであり、
R4は、水素又はアルキルであり、
R5は、水素であり、
qは、0、1又は2であり、
但し、環Dがフェニルである場合、
(i) R1は、アルキルである、
(ii) R2は、メトキシ、クロロ又はトリフルオロメチルではない、及び
(iii) 環Cは無置換フェニルではない
のうちの少なくとも1つが該当することを条件とする)
に関する。
(式中、
環Bは、場合により置換されているフラニルであり、
環Cは、アリール又はヘテロアリールであり、
環Dは、アリール又はヘテロアリールであり、
X、Y及びZはそれぞれ、CH2、O、NRx及びS(O)qからなる群から独立して選択され、Rxは、水素又はアルキルであり、
R1は、水素又はアルキルであり、
R2はそれぞれ、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキル、-(CH2)pC(O)OR6及び-(CH2)pOC(O)R6からなる群から独立して選択され、
R3はそれぞれ、水素、アルキル及びハロからなる群から独立して選択され、
R4は、水素又はアルキルであり、
R5は、水素であり、
R6はそれぞれ、水素及びアルキルからなる群から独立して選択され、アルキルは、無置換であるか、又はアミノ、ヒドロキシル、ハロ及びアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基により置換されており、
mは、1、2、3又は4であり、
nは、1、2、3、4又は5であり、
pは、0、1、2、3、4又は5であり、
qは、0、1又は2であり、
但し、環Dがフェニルである場合、
(i) R1は、アルキルである、
(ii) R2は、メトキシ、クロロ又はトリフルオロメチルではない、及び
(iii) 環Cは無置換フェニルではない
のうちの少なくとも1つが該当することを条件とする)
に関する。
(式中、
R1は、水素又はC1~4アルキルであり、
Xは、Sであり、
Yは、O、CH2、NH又はN(CH3)であり、
R2はそれぞれ、水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミド及びヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され、
R3はそれぞれ、水素、アルキル又はハロであり、
環Dは、フェニル、ピリジニル又はピリジニルN-オキシドであり、
R4及びR5はそれぞれ、水素であり、
R7は、水素又はメチルであり、
nは、1又は2である)
に関する。
(式中、
R1は、水素又はアルキルであり、
R2は、アルキル、アミド、ヒドロキシル、アルコキシ及びヒドロキシルアルキルからなる群から選択され、
R4及びR5はそれぞれ、水素であり、
R7は、メチル又は水素である)
に関する。
R1は、アルキルであり、
R2は、アルキル、アミド、アルコキシ、ヒドロキシル及びヒドロキシアルキルからなる群から選択され、
R4及びR5はそれぞれ、水素であり、
R7は、メチル又は水素である)
に関する。
一般的な態様では、本出願は、式(I)の化合物:
(式中、
環Bは、場合により置換されているフラニルであり、
環Cは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり、
環Dは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり、
X、Y及びZはそれぞれ、CH2、O、NRx及びS(O)qからなる群から独立して選択され、Rxは、水素又はアルキルであり、
R1は、水素又はアルキルであり、
R4は、水素又はアルキルであり、
R5は、水素であり、
qは、0、1又は2であり、
但し、環Dがフェニルである場合、
(i) R1は、アルキルである、
(ii) R2は、メトキシ、クロロ又はトリフルオロメチルではない、及び
(iii) 環Cは無置換フェニルではない
のうちの少なくとも1つが該当することを条件とする)
に関する。
(式中、
環Bは、場合により置換されているフラニルであり、
環Cは、アリール又はヘテロアリールであり、
環Dは、アリール又はヘテロアリールであり、
X、Y及びZはそれぞれ、O、CH2、NRx及びS(O)qからなる群から独立して選択され、Rxは、水素又はアルキルであり、
R1は、水素又はアルキルであり、
R2はそれぞれ、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキル、-(CH2)pC(O)OR6及び-(CH2)pOC(O)R6からなる群から独立して選択され、
R3はそれぞれ、水素、アルキル及びハロからなる群から独立して選択され、
R4は、水素又はアルキルであり、
R5は、水素であり、
R6はそれぞれ、水素及びアルキルからなる群から独立して選択され、アルキルは、無置換であるか、又はアミノ、ヒドロキシル、ハロ及びアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基により置換されており、
mは、1、2、3又は4であり、
nは、1、2、3、4又は5であり、
pは、0、1、2、3、4又は5であり、
qは、0、1又は2であり、
但し、環Dがフェニルである場合、
(i) R1は、アルキルである、
(ii) R2は、メトキシ、クロロ又はトリフルオロメチルではない、及び
(iii) 環Cは無置換フェニルではない
のうちの少なくとも1つが該当することを条件とする)
が提供される。
(式中、R7は、水素又はメチルであり、可変要素基の残りは、式(II)の化合物に関して、上で定義されている通りである)が提供される。
R1が、水素又はC1~4アルキルであり、
Xが、Sであり、
Yが、O、CH2、NH又はN(CH3)であり、
R2がそれぞれ、水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミド及びヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され、
R3がそれぞれ、水素、アルキル又はハロであり、
環Dが、フェニル、ピリジニル又はピリジニルN-オキシドであり、
R4及びR5がそれぞれ、水素であり、
R7が、水素又はメチルであり、
nが、1又は2である
式(III)の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物が提供される。
(式中、R7が、水素又はメチルであり、可変要素基の残りは、式(II)又は式(III)の化合物に関して、上で定義されている通りである)
が提供される。
R1が、水素又はアルキルであり、
R2が、アルキル、アミド、ヒドロキシル、アルコキシ及びヒドロキシルアルキルからなる群から選択され、
R4及びR5がそれぞれ、水素であり、
R7が、メチル又は水素である
式(IV)の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物が提供される。
(式中、R7が、水素又はメチルであり、可変要素基の残りは、式(II)又は式(III)の化合物に関して、上で定義されている通りである)
が提供される。
R1が、アルキルであり、
R2が、アルキル、アミド、アルコキシ、ヒドロキシル及びヒドロキシアルキルからなる群から選択され、
R4及びR5がそれぞれ、水素であり、
R7が、メチル又は水素である、
式(V)の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物が提供される。
本出願の別の態様は、本明細書に記載されている本出願の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む医薬組成物に関する。
本出願はまた、本出願の化合物及び本出願の医薬組成物を使用する、マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)を阻害する方法、及びMMPにより媒介される疾患を処置する方法を提供する。
実施形態1は、式(I)の化合物:
(式中、
環Bは、場合により置換されているフラニルであり、
環Cは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり、
環Dは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり、
X、Y及びZはそれぞれ、CH2、O、NRx及びS(O)qからなる群から独立して選択され、Rxは、水素又はアルキルであり、
R1は、水素又はアルキルであり、
R4は、水素又はアルキルであり、
R5は、水素であり、
qは、0、1又は2であり、
但し、環Dがフェニルである場合、
(i) R1は、アルキルである、
(ii) R2は、メトキシ、クロロ又はトリフルオロメチルではない、及び
(iii) 環Cは無置換フェニルではない
のうちの少なくとも1つが該当することを条件とする)
である。
(式中、
環Bは、場合により置換されているフラニルであり、
環Cは、アリール又はヘテロアリールであり、
環Dは、アリール又はヘテロアリールであり、
X、Y及びZはそれぞれ、O、CH、NRx及びS(O)qからなる群から独立して選択され、Rxは、水素又はアルキルであり、
R1は、水素又はアルキルであり、
R2はそれぞれ、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキル、-(CH2)pC(O)OR6及び-(CH2)pOC(O)R6からなる群から独立して選択され、
R3はそれぞれ、水素、アルキル及びハロからなる群から独立して選択され、
R4は、水素又はアルキルであり、
R5は、水素であり、
R6はそれぞれ、水素及びアルキルからなる群から独立して選択され、アルキルは、無置換であるか、又はアミン、ヒドロキシル、ハロ及びアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基により置換されており、
mは、1、2、3又は4であり、
nは、1、2、3、4又は5であり、
pは、0、1、2、3、4又は5であり、
qは、0、1又は2であり、
但し、環Dがフェニルである場合、
(i) R1は、アルキルである、
(ii) R2は、メトキシ、クロロ又はトリフルオロメチルではない、及び
(iii) 環Cは無置換フェニルではない
のうちの少なくとも1つが該当することを条件とする)
である。
(式中、
R1は、水素又はC1~4アルキルであり、
Xは、Sであり、
Yは、O、CH2、NH又はN(CH3)であり、
R2はそれぞれ、水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミド及びヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され、
R3はそれぞれ、水素、アルキル又はハロであり、
環Dは、フェニル、ピリジニル又はピリジニルN-オキシドであり、
R4及びR5はそれぞれ、水素であり、
R7は、水素又はメチルであり、
nは、1又は2である)。
(式中、
R1は、水素又はアルキルであり、
R2は、アルキル、アミド、ヒドロキシル、アルコキシ及びヒドロキシルアルキルからなる群から選択され、
R4は、水素又はアルキルであり、
R5は、水素であり、
R7は、メチル又は水素である)。
(式中、
R1は、アルキルであり、
R2は、アルキル、アミド、アルコキシ、ヒドロキシル及びヒドロキシアルキルからなる群から選択され、
R4は、水素又はアルキルであり、
R5は、水素であり、
R7は、メチル又は水素である)。
本出願の以下の実施例は、本出願の性質をさらに例示することである。以下の実施例は、本出願を限定するものではなく、本出願範囲は、添付の特許請求の範囲によって決定されるべきであることを理解すべきである。
特に示さない限り、化学試薬及び合成条件に関する略称は、以下の通り、当分野で公知のその通常の意味を有する:
「LDA」とは、リチウムジイソプロピルアミドを指す。
「EA」とは、酢酸エチルを指す。
「PE」とは、石油エーテルを指す。
「r.t.」及び「rt」とは、室温を指す。
「THF」とは、テトラヒドロフランを指す。
「DEAD」とは、ジエチルアゾジカルボキシレートを指す。
「TBAB」とは、臭化テトラブチルアンモニウムを指す。
「DCM」とは、ジクロロメタンを指す。
「HOBT」とは、ヒドロキシベンゾトリアゾールを指す。
「LAH」とは、水素化アルミニウムリチウムを指す。
「TLC」とは、薄層クロマトグラフィーを指す。
「分取TLC」とは、分取薄層クロマトグラフィーを指す。
「TMS-I」とは、ヨウ化トリメチルシリルを指す。
「Hex」とは、ヘキサンを指す。
「DMF」とは、ジメチルホルムアミドを指す。
「h」とは、時間を指す。
「EDCI」とは、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドを指す。
「DMAP」とは、4-ジメチルアミノピリジンを指す。
「分取HPLC」とは、分取高速液体クロマトグラフィーを指す。
「DHP」とは、ジヒドロピランを指す。
「DPPF」とは、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンを指す。
「DIEA」とは、ジイソプロピルエチルアミンを指す。
こうして、出発原料を出発原料3-2及び3-4によって置き換えた以外、中間体3-5の合成と同じ手順を使用して中間体3-6及び3-7を合成した。
DMSO(500mL)中の化合物2a(68g、538.9mmol、1.0当量)の混合物を、窒素雰囲気下、80℃で一晩、撹拌した。次に、この混合物をH2O(1000mL)により希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインにより洗浄して、Na2SO4で脱水し、ろ過して濃縮し、化合物FI-5(67g、99%)を得た。
アセトン(100mL)中の化合物FI-5(5g、19.97mmol、1.0当量)、化合物3b(7.39g、39.95mmol、2当量)及びK2CO3(11.04g、79.89mmol、4.0当量)からなる混合物を、窒素雰囲気下、60℃で4時間、撹拌した。次に、この混合物をH2O(1000mL)により希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過して濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(PE/EA、10:1)によって精製し、化合物FI-6(8.7g、97%)を得た。
THF(100mL)中の化合物FI-6(10.7g、23.33mmol、1.0当量)の混合物に、PPh3(6.11g、23.33mmol、1当量)、TBAB(15.04g、46.66mmol、2当量)及び5% HCl(5mL)を加えた。この混合物を、窒素雰囲気下、室温で12時間、撹拌した。次に、この混合物を濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(PE/EA、2:1)によって精製し、化合物4a-1(6.6g、56%)を得た。
まず、2-メチル-1-プロパノール(75mL)中の2-フルオロイソニコチン酸(5g、35.5mmol、1.0当量)の混合物に、H2SO4(2.5mL)を加えた。この混合物を、115℃で16時間、撹拌した。この反応混合物のTLC分析により、所望の生成物への完全な変換が示された。この反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。この残留物に飽和NaHCO3溶液を加え、pH=8に調節して、酢酸エチルにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄して無水Na2SO4により脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物3I-1(5g、56%)を得た。
[実施例1]
MMP阻害アッセイ
組換えヒトMMP-12触媒ドメイン(Enzo、BML-SE138)による、蛍光性MMP基質(Enzo、BML-P128)の切断速度に及ぼす化合物の阻害作用を、当分野で公知の方法により行った。手短に述べると、96ウェル黒色不透明プレートの各ウェルに、ピペット操作によってすべての試薬を逐次、加え、最終反応物は、4nMの組換えヒトMMP-12触媒ドメイン、4μMの蛍光性MMP基質、並びに10mMのCaCl2、0.01%Brij(登録商標)35(ポリオキシエチレン(23)ラウリルエーテル)及び0.1mg/mlのBSAを含有するHEPES緩衝液(pH7.5)中の様々な濃度(0.15nM~10,000nM)の試験化合物希釈液を含有した。
選択性アッセイ
MMP選択性アッセイは、MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MMP-10、MMP-13及びMMP-14を含めた、他の組換えヒトMMPを使用することによって行った。他の組換えヒトMMPに関する化合物のIC50は、実施例1において上記の通りに求め、表2に示されている。
特発性肺線維症(IPF)の場合のSDラットのブレオマイシン誘発性片側肺線維症モデルにおける、MMP-12阻害剤の治療的効力の検討
この検討の目的は、Sprague Dawley(SD)ラットにおける、ブレオマイシン(BLM)誘発性片側肺線維症モデルに及ぼすFC-4の治療効果を評価することであった。雄SDラット(n=50)を以下の群に無作為に分けた:シャム群(n=10)、モデル群(n=10)、10mg/kg/日で投与したFC-4群(n=10)、30mg/kg/日で投与したFC-4群(n=10)、及び100mg/kg/日で投与したFC-4群(n=10)。試験薬物はすべて、モデル化の8日目から始めて14日間、経口送達した。シャム群及びモデル群の場合、生理食塩水溶液を1日1回、薬物処置群の場合、FC-4を1日2回摂取した。ラットに麻酔をかけ、気管を露出させた。生理食塩水をシャム群において、直接、気管内注射により投与し、他の群の動物は、1.0mg/kgの体積中、3mg/kgの用量でBLM注射を受けた。動物はすべて、モデル化前、並びにモデル化して3、7、11、14、18及び21日目に、EMMS全身プレチスモグラフィーシステムによる非侵襲性肺機能検査を使用して処置した。最後の薬物送達後の1日目に、すべての動物の左肺に10%ホルマリンを潅流して、病理分析のため処理した。
動物:種及び質レベル:SDラット、SPFグレード。性別及び数:雄、93匹。購入体重範囲:260~280g。会社証明番号:SCXX(Jing)2012-001、Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.。動物の収容:ラットは、温度、湿度及び光制御システムに関して国際標準下で、Nanjing BioSciKin Co.Ltd.の動物収容施設に収容した。動物使用プロトコルを吟味し、KCI Biotech Inc.の施設内動物管理委員会(IACUC)によって承認を受けた。実験手順はすべて、KCI Biotech Inc.の制度ガイドラインに準拠して行った。
した。染色済みスライドを次に、Hamamatsu NanoZoomerデジタルパソロジーS210スライド式スキャナーによって走査し、ソフトウェアを使用して分析し、ポジティブ染色領域/分析領域(%)を得た。d)統計解析:統計解析は、Graphpad prism5.0ソフトウェアを使用して行った。記載結果は、平均値±標準誤差又は平均値±標準偏差として表した。統計学的比較は、T検定、一元配置分散分析又は二元配置分散分析による検定を使用して行った。p<0.05は、統計的有意性があると見なした。
a)実験間のすべての試験ラットにおける、明白な物理的変化及び挙動の異常変化はなかった。
b)ラットの体重はすべて、実験期間の間、群-1のラットを除き、手術後、最初の6日目~7日目にわたり、わずかに低下した。次に、ラット体重はすべて、実験の経過に伴い徐々に回復し始めた。CPD処置群とモデル群との間で、身体回復に有意な差異はなかった。
c)非侵襲性肺機能の変化:肺機能に関する検査パラメータは、片側肺線維症モデル化の最初の週にわたり、TV、MV、呼吸速度及びPenhの変化は最小限であることを示した。FC-4の処置の場合、処置動物におけるこれらの検査パラメータは、ビヒクル処置動物に比べて、なんら有意な変化を示さなかった。
d)左肺における気管支及び細動脈の病理分析:左肺の組織学は、明瞭な損傷板を伴う顕著な肺損傷があることを表し、これは、様々な程度の気管支過形成として、終末微細気管支(terminal fine bronchus)及び肺胞管上皮細胞過形成、並びに気管支内腔における様々な量の粘膜を示した。とりわけ、外膜領域における気管支壁表面の様々な程度の炎症細胞の浸潤、及び顆粒組織を有する部分気管支壁の肥厚が観察された。線維コアにおける肺胞損傷は、肺胞上皮の露出、再生成、肺胞壁炎症細胞の浸潤及び線維形成として表れた。線維塊を伴う肺胞腔内の炎症性滲出もまた、広く認識された。線維コア及び線維板の両方において、外膜領域に大部分が位置する様々な程度の炎症細胞の浸潤を伴う、様々な程度の細動脈内皮細胞の露出及び増殖が見られた(図1C及び1D)。FC-4処置の用量はすべて、線維コア及び線維の境界の両方において、気管支及び細動脈損傷の軽減に対して顕著な治療効果を有した(表3.7、図1E及び1F)。
片側尿管閉塞(UUO)によるSDラット腎線維症モデルに及ぼすMMP-12阻害剤の有効性検討
この検討は、片側尿管閉塞(UUO)による腎線維症モデルに及ぼす、MMP-12阻害剤であるFC-4の治療的効力を評価するためのものであった。雄のSprague Dawley(SD)ラット(180~220g、n=71)をこの検討に使用した。動物は無作為に4つの群に分けた:ビヒクル群(群-1、n=8)、FC-4 2mg/kg/日の群(群-2、n=9)、FC-4 6mg/kg/日の群(群-3、n=9)、FC-4 20mg/kg/日の群(群-4、n=9)。動物は、2.5%イソフルラン吸入を用いて麻酔にかけた。左尿管をライゲーションして、片側尿管閉塞(UUO)モデルを作製して、腎線維症を誘発させた。試験物品FC-4は、14日間、モデル化後に経口送達により1日2回、投与した。末梢血液血清を、モデル化前及び15日目(最後の投与後の1日目)に調製した。動物はすべて、左腎臓の病理検討を行うため、安楽死させて処置した。
動物:性別:雄のSDラット、180~220g、合計71匹。証明書:11400700272659、Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.、中国。動物保持:動物は、12時間の明/12時間の暗サイクルを有する温度管理環境に維持し、食物及び水を自由摂取させた。実験手順は、KCI(SuZhou)Biotech Inc.(KCI)動物研究施設におけるIACUCガイドラインに準拠して行った。モデル生成:合計で36匹の雄SDラットをこの検討に使用した。2.5%イソフルラン吸入による麻酔後、動物の腹部を外科的に開腹した。左尿管を露出させて、膀胱近くでライゲーションし、UUOモデルを作製した。出血がないことを確認した後、腹壁を層にして閉じた。動物は、麻酔からの回復の間、温度制御パッド(37℃)下に維持し、次に、いつもの食物及び水を備える保持用ケージに移した。
a)実験期間中の動物の生理的変化:実験期間中に数匹の動物は死亡し、これは、モデルの不具合、例えば、腹膜炎を誘発した手術中の尿管の破裂と考えられた。
b)血清BUN及びクレアチニンの変化:UUO後、15日目に、モデル化前と比べて、すべての動物の血清BUNが向上した(P<0.001)。20mg/kg/日の用量でのFC-4処置は、ビヒクル群と比べると、BUN向上をわずかに制限したが、モデル群と比べると、統計学的に有意な差異を示さなかった。血清クレアチニンレベルは、BUNと同様の、類似した変化を示した(図2B)。
c)左腎臓損傷の変化 - 尿細管損傷:UUOの15日後、左腎臓は、すべての動物において、骨盤腔の拡張を示した。腎臓皮質は、様々な程度の尿細管上皮細胞平坦化、尿細管拡張及び間質性炎症細胞の浸潤及びほとんどない尿細管壊死の病巣を伴う、有意な萎縮を示した(図2C)。FC-4処置は、明確な用量依存的効果を示し、20mg/kg/日となる用量は、2mg/kg/日の用量よりも有効であった(p<0.01)(図2D(I))。
d)左腎臓損傷の変化 - 間質性炎症:皮質における間質性炎症の半定量的評価は、FC-4の処置による有意な低下を示し、用量依存的有効性を示した(図2D(II))。
e)左腎臓損傷の変化 - 皮質間質性線維症:UUOの15日後、左腎臓は、すべての動物において、深刻な間質性線維症を伴う、骨盤腔、髄質領域及び皮質領域を示した。皮質領域における間質性線維症を分析し、試験CPDの処置の場合、程度が異なることが示された(図2E)。皮質における間質性線維症の半定量的評価は、20mg/kg/日の用量でのFC-4の処置の場合、線維症スコアの有意な低下を示した(p<0.001)。FC-4処置群において、明確な用量依存的効果があった(図2F)。
f)左腎臓における複数のバイオマーカーの病理分析:コラーゲンI:FC-4により処置した動物の場合の左腎臓の皮質領域におけるIHC染色の分析により、20mg/kg/日の用量において、処置群における、用量依存的低下のトランスを伴う、コラーゲンI沈着の有意な低下(p<0.05)があることが示された(図2G(I)及び図2H(I))。コラーゲンIV:FC-4により処置した動物の場合の左腎臓の皮質領域におけるIHC染色により、用量依存的低下のトランスを伴って、20mg/kg/日の用量におけるコラーゲンIV沈着が顕著に低下(p<0.001)することが示された(図2G(II)及び図2H(II))。
1. US 7179831
2. WO 02/096426
3. US 2004/0067996
4. WO 2004/108086
5. WO 02/074752
6. WO 2004/020415
(付記)
(付記1)
式(II)の化合物:
(式中、
環Bは、場合により置換されているフラニルであり、
環Cは、アリール又はヘテロアリールであり、
環Dは、アリール又はヘテロアリールであり、
X、Y及びZはそれぞれ、O、CH 2 、NR x 及びS(O) q からなる群から独立して選択され、R x は、水素又はアルキルであり、
R 1 は、水素又はアルキルであり、
R 2 はそれぞれ、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アミド、アルキルアミン、アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキル、-(CH 2 ) p C(O)OR 6 及び-(CH 2 ) p OC(O)R 6 からなる群から独立して選択され、
R 3 はそれぞれ、水素、アルキル及びハロからなる群から独立して選択され、
R 4 は、水素又はアルキルであり、
R 5 は、水素であり、
R 6 はそれぞれ、水素及びアルキルからなる群から独立して選択され、アルキルは、無置換であるか、又はアミノ、ヒドロキシル、ハロ及びアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基により置換されており、
mは、1、2、3又は4であり、
nは、1、2、3、4又は5であり、
pは、0、1、2、3、4又は5であり、
qは、0、1又は2であり、
但し、環Dがフェニルである場合、
(i) R 1 は、アルキルである、
(ii) R 2 は、メトキシ、クロロ又はトリフルオロメチルではない、及び
(iii) 環Cは無置換フェニルではない
のうちの少なくとも1つが該当することを条件とする)。
(付記2)
環Cがフェニルである、付記1に記載の化合物。
(付記3)
環Dがピリジニル又はピリジニルN-オキシドである、付記1に記載の化合物。
(付記4)
R 4 が水素である、付記1に記載の化合物。
(付記5)
R 1 がアルキルである、付記1に記載の化合物。
(付記6)
XがSであり、ZがCH 2 である、付記1に記載の化合物。
(付記7)
XがSであり、YがOであり、ZがCH 2 である、付記1に記載の化合物。
(付記8)
nが1であり、R 2 が、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル又はアミドである、付記1に記載の化合物。
(付記9)
nが1であり、R 2 が、-CH 3 、C 1~4 アルコキシ、-OH、-CH 2 OH又は-C(O)NH 2 である、付記1に記載の化合物。
(付記10)
式(III)の化合物:
(式中、
R 1 は、水素又はC 1~4 アルキルであり、
Xは、Sであり、
Yは、O、CH 2 、NH又はN(CH 3 )であり、
R 2 はそれぞれ、水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミド及びヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され、
R 3 はそれぞれ、水素、アルキル又はハロであり、
環Dは、フェニル、ピリジニル又はピリジニルN-オキシドであり、
R 4 及びR 5 はそれぞれ、水素であり、
R 7 は、水素又はメチルであり、
nは、1又は2である)。
(付記11)
式(IV)の化合物:
(式中、
R 1 は、水素又はアルキルであり、
R 2 は、アルキル、アミド、ヒドロキシル、アルコキシ及びヒドロキシルアルキルからなる群から選択され、
R 4 及びR 5 はそれぞれ、水素であり、
R 7 は、メチル又は水素である)。
(付記12)
R 2 が、-CH 3 、C 1~4 アルコキシ、-OH、-CH 2 OH又は-C(O)NH 2 である、付記11に記載の化合物。
(付記13)
R 1 がC 1~4 アルキルである、付記11に記載の化合物。
(付記14)
式(V)の化合物:
(式中、
R 1 は、アルキルであり、
R 2 は、アルキル、アミド、アルコキシ、ヒドロキシル及びヒドロキシアルキルからなる群から選択され、
R 4 及びR 5 はそれぞれ、水素であり、
R 7 は、メチル又は水素である)。
(付記15)
R 2 が、-CH 3 、C 1~4 アルコキシ、-OH、-CH 2 OH又は-C(O)NH 2 である、付記14に記載の化合物。
(付記16)
R 1 がC 1~4 アルキルである、付記14に記載の化合物。
(付記17)
(付記18)
付記17に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
(付記19)
付記1から18のいずれか一項に記載の化合物及び少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
(付記20)
それを必要とする対象におけるマクロファージエラスターゼ(MMP-12)を阻害する方法であって、対象に付記19に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
(付記21)
それを必要とする対象におけるマクロファージエラスターゼMMP-12によって媒介される疾患を処置する方法であって、付記19に記載の医薬組成物を対象に投与するステップを含み、疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気腫、急性肺損傷、特発性肺線維症(IPF)、サルコイドーシス、全身性硬化症、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、関節炎、がん、心臓疾患、炎症性腸疾患(IBD)、急性腎臓損傷(AKI)、慢性腎疾患(CKD)、アルポート症候群及び腎炎からなる群から選択される、方法。
Claims (13)
- 式(II)の化合物:
(式中、
環Bは、場合により置換されているフラニルであり、
環Cは、アリール又はヘテロアリールであり、
環Dは、フェニル、ピリジニル、又はピリジニルN-オキシドであり、
Xは、Sであり、
Y及びZはそれぞれ、O、CH2、NRx及びS(O)qからなる群から独立して選択され、Rxは、水素又はアルキルであり、
R1は、水素又はアルキルであり、
R2はそれぞれ、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アミド、アルキルアミン、アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキル、-(CH2)pC(O)OR6及び-(CH2)pOC(O)R6からなる群から独立して選択され、
R3はそれぞれ、水素、アルキル及びハロからなる群から独立して選択され、
R4は、水素又はアルキルであり、
R5は、水素であり、
R6はそれぞれ、水素及びアルキルからなる群から独立して選択され、アルキルは、無置換であるか、又はアミノ、ヒドロキシル、ハロ及びアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基により置換されており、
mは、1、2、3又は4であり、
nは、1、2、3、4又は5であり、
pは、0、1、2、3、4又は5であり、
qは、0、1又は2であり、
但し、環Dがフェニルである場合、
(i) R1は、アルキルである、
(ii) R2は、メトキシ、クロロ又はトリフルオロメチルではない、及び
(iii) 環Cは無置換フェニルではない
のうちの少なくとも1つが該当することを条件とし、
化合物は、
- 環Cがフェニルである、請求項1に記載の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- 環Dがピリジニル又はピリジニルN-オキシドである、請求項1に記載の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- R1がアルキルである、請求項1に記載の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- XがSであり、ZがCH2である、請求項1に記載の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- XがSであり、YがOであり、ZがCH2である、請求項1に記載の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- 請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、及び少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- マクロファージエラスターゼ(MMP-12)を阻害するための請求項11に記載の医薬組成物。
- マクロファージエラスターゼMMP-12によって媒介される疾患を処置するための請求項11に記載の医薬組成物であって、疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気腫、急性肺損傷、特発性肺線維症(IPF)、サルコイドーシス、全身性硬化症、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、関節炎、がん、心臓疾患、炎症性腸疾患(IBD)、急性腎臓損傷(AKI)、慢性腎疾患(CKD)、アルポート症候群及び腎炎からなる群から選択される、医薬組成物。
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