JP2011504500A - アンジオテンシンii受容体拮抗薬 - Google Patents
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Abstract
式(B)
式(C)
式(D)
高血圧症を治療するために有用である構造(A)を有する化合物(Rはアンジオテンシン受容体拮抗薬活性基であり、ならびにYは、1)−(CH2)3R5、2)−C(O)(CH2)2R5、3)−C(R1R2)OC(O)O(CH2)nR5(nは1または2である。)、4)−C(R1R2)OC(O)CH2CH2R5、5)−C(R1R2)OC(O)OCH2CH2C(R3R4)R5、式(B)および式(C)であり、ただしYが−C(O)(CH2)2R5のとき、Rは式(D)であり、R1、R2、R3およびR4は独立して水素およびC1−4アルキルからなる群から選択され、R5はCH(ONO2)CH(ONO2)R6であり、R6はCH3、CH2CH3およびCH(CH3)2から選択される。)、または医薬として許容される該化合物の塩または水和物。
Description
本発明には、2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸塩ビス(ニトロオキシ)誘導体を含めたアンジオテンシンII受容体拮抗薬ビス(ニトロオキシ)誘導体、およびこれらの形態のさまざまな医薬品として容認できる塩および水和物、ならびにこれらの形態を患者に調節して持続的に送達するための薬剤の製剤形態が含まれる。
1) −(CH2)3R5、
2) −C(O)(CH2)2R5、
3) −C(R1R2)OC(O)O(CH2)nR5(nは1または2である。)、
4) −C(R1R2)OC(O)CH2CH2R5、
5) −C(R1R2)OC(O)OCH2CH2C(R3R4)R5、
R5は、−CH(ONO2)CH(ONO2)R6であり、
R6は、CH3、CH2CH3およびCH(CH3)2である。)
またはそれらの医薬品として容認できる塩である。
Yは−C(R1R2)OC(O)OCH2CH2C(R3R4)R5である。
R1およびR2はCH3である。
R3およびR4は、水素およびC1−4アルキルで構成される群から独立的に選択される。
R5は、−CH(ONO2)CH(ONO2)R6であり、および
R6は、CH3、CH2CH3およびCH(CH3)2から選択される。
血管緊張低下を誘発する化合物の能力を、単離したウサギ胸部大動脈の製剤において生体外で試験した(Wanstall J.C.et al.,Br.J.Pharmacol.,134:463−472,2001)。オスのニュージーランドウサギをチオペンタール−Na(50mg/kg、IV)で麻酔し、全採血により犠牲にし、胸部を開き、大動脈を解剖した。大動脈輪の製剤(長さ4mm)を、小器官チェンバー(5ml)内で生理食塩水(PSS)中、37°Cで準備した。PSSの組成物は、(mM):NaCl 130、NaHCO314.9、KH2PO41.2、MgSO41.2、HEPES 10、CaCl2、アスコルビン酸170およびブドウ糖1.1(95% O2/5% CO2、pH7.4)であった。各環を2gの受動張力下で載せた。BIOPAC MP150システムに取り付けたガラストランスデューサ(Grass FT03)で、等尺性緊張を記録した。製剤を1時間平衡化させた後、ノルアドレナリン(NA、1μM)で準最大に収縮させ、収縮が安定した時にアセチルコリン(ACh、10μM)を加えた。Achに対する弛緩薬の反応が、機能的内皮の存在を示した。NAで収縮しなかった、またはAchに対する弛緩を示さなかった血管は破棄した。安定した予備収縮に達した時、機能的内皮の存在下で、どちらかの血管弛緩薬剤に対する累積濃度反応曲線が得られた。それぞれの動脈環を、阻害剤および血管弛緩薬の一つの組み合わせのみにさらした。さらに、化合物により誘発された血管緊張低下に対する可溶性グアニリルシクラーゼ阻害剤ODQ(1−H−(1,2,4)−オキサジアゾール(4,3−a)キノキサリン−1−オン)の効果を、大動脈環をODQ(10μM)で20分間、前保温して検査した。
表題の化合物を、試薬ヘキサ−5−エン−1−オールを(4E)−ヘキサ−4−エン−1−オールに置き換えたことを除き、WO2005070868(A1)の実施例4および6の手順に従い調製した。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ5.2〜5.4(m、2H)、3.7〜3.8(m、2H)、1.66〜1.98(m、4H)、1.46(d、J=6.2Hz、3H)。
手順A:3−メチル−ヘキサ−4−エン−1−オール
3−メチルヘキサ−4−エナール(『Wei X.,et al in J.Org.Chem.2007,72(11),4250』に説明のあるとおり調製)(16.5g、146mmol)を無水エタノールに0°Cで溶かした溶液に、NaBH4(12.9g、175mmol)を30分内に加えた。混合物を0°Cで4時間撹拌し、固体塩化アンモニウムで急冷した。水を加え、混合物をCH2Cl2で抽出した。混合有機質層をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物を87〜88°Cで蒸留して、無色の油が得られた。
新たに結晶化した4−ニトロベンゾイルクロリド(10.1g、54.5mmol)をCH2Cl2(ml 20)に溶かした溶液を、3−メチル−ヘキサ−4−エン−1−オール(5.4g、47.5mmol)およびTEA(8.6ml、61.8mmol)をCH2Cl2(ml 50)に0°C、窒素下で溶かした溶液に滴下して加えた。混合物を0°Cで1時間撹拌し、氷水(100g)を注ぎ入れた。CH2Cl2を分離し、水相をCH2Cl2で2回抽出した。混合有機質層をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物を171〜173°C、4mmHgで蒸留して、表題の化合物が黄色の油として得られた。
試薬ヘキサ−5−エン−1−イル4−ニトロ安息香酸塩を3−メチルヘキサ−4−エニル4−ニトロ安息香酸塩で置き換えたことを除き、表題の化合物を、WO2005070868(A1)の実施例4の手順に従い調製した。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ5.38〜5.33(m、1H)、5.30〜5.13(m、1H)、3.79〜3.59(m、2H)、2.27〜2.18(m、1H)、1.83〜1.64(m、1H)、1.63〜1.40(m、5H)、1.16〜1.00(m、3H)。
手順A:2−ブチル−4−クロロ−1−{[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−イミダゾール−5−カルボン酸(E3174)
水(10L)を22L四ツ口丸底フラスコに入れた。水を0℃に冷ました。0℃で、カリウム水酸化物(855g、15.24mol)を加えた後、ロサルタンカリウム(500g、1.09mol)、過ヨウ素酸ナトリウム(554g、2.59mol)および塩化ルテニウム(III)水和物(12g、0.05mol)を加え、反応混合物を0℃で夜通し撹拌した。反応混合物をろ過した。撹拌中、イソプロパノール(90mL)をろ液に加えた。溶液を25℃に温め、2.5時間撹拌した。2.5時間後、温度を30℃より低く維持しながら、リン酸(1200mL)を加えた。混合物を30分間撹拌し、生成物を濾過し、水で洗浄した。残留物を真空乾燥機内で55℃で夜通し乾燥させた。固体をメタノール(4L)およびイソプロピル酢酸塩(12L)に溶かし、木炭(活性炭)(100g)を加えた。混合物を室温で3.5時間撹拌し、濾過し、濃縮した。生成物を再びジクロロメタン/メタノールに溶かし、ヘプタンで沈殿させると、表題の化合物が緑がかった茶色の泡まつとして得られ、これを次の手順でそれ以上精製することなく使用した。
2−ブチル−4−クロロ−1−{[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−イミダゾール−5−カルボン酸(235g、0.54mol)のジクロロメタン(4.5L)溶液に、トリエチルアミン(85mL、0.59mol)を加えた後、塩化トリチル(159g、0.56mol)のジクロロメタン(800mL)溶液を加え、反応混合物を室温で夜通し撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカ上でのクロマトグラフィーで、20〜80% アセトン/ヘプタンで溶出すると、表題の化合物がオレンジ色の固体として得られた。
酸化第二水銀(1.17g、5.39mmol)および2−エトキシ−1−{[2’−(1−トリチル−1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−ベンゾイミダゾール−7−カルボン酸(7.36g、10.8mmol)を無水テトラヒドロフラン(95mL)に入れたオレンジ色の懸濁液を、室温で24時間撹拌した。次に2−クロルイソプロピルp−炭酸ニトロフェニル(US5,684,018に記載されているとおりに調製)(1.40g、5.39mmol)を加え、反応を室温で約7日間撹拌し、TLC(ヘキサン/酢酸エチルの比率6/4)で監視した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(BiotageSP1、カラム65i、TLC法:n−ヘキサン/酢酸エチルの比率7/3、Rf=0.20)で精製すると、表題の生成物が得られた。
手順A:(4R,5R)−4,5−ビス(ニトロオキシ)ヘキシル1−クロロエチル炭酸塩
1−クロロエチルクロロギ酸塩(1.55mL、14.2mmol)を、撹拌した(2R,3R)−6−ヒドロキシヘキサン−2,3−ジイル二硝酸塩(中間体1、2.60g、11.6mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液に滴下して加えた後、ピリジン(1.20mL、14.8mmol)を加えた。16時間後、反応混合物を真空内で濃縮し、残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、5〜25%の酢酸エチル/ヘキサンで溶出させて精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ6.41(q、J=5.7Hz、1H)、5.18〜5.28(m、2H)、4.18〜4.32(m、2H)、1.83(d、J=5.7Hz、3H)、1.68〜1.90(m、4H)、1.42(d、J=6.4Hz、3H)。
(4R,5R)−4,5−ビス(ニトロオキシ)ヘキシル1−クロロエチル炭酸塩(1.15g、3.48mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)溶液を、撹拌した2−ブチル−4−クロロ−1−{[2’−(1−トリチル−1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−イミダゾール−5−カルボン酸(2.54g、3.74mmol)および炭酸セシウム(1.25g、3.84mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)懸濁液に加えた。溶液を70°Cで2時間撹拌した。水(100mL)を加え、溶液を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。混合有機質層を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、20〜60%の酢酸エチル/ヘキサンで溶出させて精製すると、表題の化合物が白色の固体として得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ7.90(d、J=7.4Hz、1H)、7.49(dt、J=1.4、7.6Hz、1H)、7.45(dt、J=1.1、7.5Hz、1H)、7.31〜7.36(m、4H)、7.26(t、J=7.8Hz、6H)、7.10(d、J=8.0Hz、6H)、6.93(d、J=7.8Hz、2H)、6.86(q、J=5.5Hz、1H)、6.79(d、J=8.0Hz、2H)、5.54(d、J=15.4Hz、1H)、5.32(d、J=16.2Hz、1H)、5.14〜5.24(m、2H)、4.10〜4.20(m、2H)、2.50(t、J=7.8Hz、2H)、1.7〜1.9(m、4H)、1.62(クインテット、J=7.7Hz、2H)、1.54(d、J=5.5Hz、3H)、1.37(d、J=6.1Hz、3H)、1.27(セクステット、J=7.4Hz、2H)、0.85(t、J=7.3Hz、3H)。
1−[({[(4R,5R)−4,5−ビス(ニトロオキシ)ヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]エチル2−ブチル−4−クロロ−1−{[2’−(1−トリチル−1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−イミダゾール−5−カルボン酸塩(1.63g、1.68mmol)のメタノール(30mL)懸濁液を70°Cに2時間加熱した。反応混合物を真空内で濃縮し、残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、3〜9%のメタノール/ジクロロメタンで溶出させて精製すると、表題の化合物が得られた。1H NMR(500MHz、CD3CN)δ7.71(dd、J=0.9、7.8Hz、1H)、7.64(dt、J=1.2、7.6Hz、1H)、7.54(dt、J=1.1、7.6Hz、1H)、7.51(d、J=7.5Hz、1H)、7.10(d、J=8.2Hz、2H)、6.98(d、J=8.0Hz、2H)、6.81(q、J=5.5Hz、1H)、5.53(d、J=16.7Hz、1H)、5.48(d、J=17.1Hz、1H)、5.25〜5.35(m、2H)、4.11(t、J=5.8Hz、2H)、2.60(t、J=7.7Hz、2H)、1.70〜1.84(m、4H)、1.58(クインテット、J=7.6Hz、2H)、1.49(d、J=5.5Hz、3H)、1.35(d、J=6.3Hz、3H)、1.31(セクステット、J=7.5Hz、2H)、0.85(t、J=7.4Hz、3H)、LC−MS:m/z731.3(M+H)。
手順A:(4R,5R)−4,5−ビス(ニトロオキシ)ヘキシル1−クロロエチル炭酸塩
1−クロロエチルクロロギ酸塩(1.55mL、14.2mmol)を、撹拌した(2R,3R)−6−ヒドロキシヘキサン−2,3−ジイル二硝酸塩(中間体1、2.60g、11.6mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液に滴下して加えた後、ピリジン(1.20mL、14.8mmol)を加えた。16時間後、反応混合物を真空内で濃縮し、残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、5〜25%の酢酸エチル/ヘキサンで溶出させて精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ6.41(q、J=5.7Hz、1H)、5.18〜5.28(m、2H)、4.18〜4.32(m、2H)、1.83(d、J=5.7Hz、3H)、1.68〜1.90(m、4H)、1.42(d、J=6.4Hz、3H)。
(4R,5R)−4,5−ビス(ニトロオキシ)ヘキシル1−クロロエチル炭酸塩(2.94g、8.89mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)溶液を、撹拌した2−エトキシ−1−{[2’−(1−トリチル−1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−ベンゾイミダゾール−7−カルボン酸(7.46g、10.9mmol)および炭酸セシウム(3.95g、12.1mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)懸濁液に加えた。溶液を70°Cで2時間撹拌した。水(100mL)を加え、溶液を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。混合有機質層を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、20〜60%の酢酸エチル/ヘキサンで溶出させて精製すると、表題の化合物が白色の固体として得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ7.84(dd、J=1.6、7.3Hz、1H)、7.76(dd、J=1.0、7.9Hz、1H)、7.58(dd、J=1.0、7.9Hz、1H)、7.45(dt、J=1.7、7.4Hz、1H)、7.42(dt、J=1.7、7.4Hz、1H)、7.32(t、J=7.4Hz、3H)、7.29(dd、J=1.5、7.4Hz、1H)、7.24(t、J=7.8Hz、6H)、7.17(t、J=7.9Hz、1H)、6.98(d、J=8.2Hz、2H)、6.92(d、J=8.2Hz、6H)、6.85(q、J=5.4Hz、1H)、6.78(d、J=8.2Hz、2H)、5.56(s、2H)、5.12〜5.22(m、2H)、4.58〜4.68(m、2H)、4.06〜4.20(m、2H)、1.64〜1.94(m、4H)、1.41〜1.46(m、6H)、1.33(d、J=6.4Hz、3H)、LC−MS:m/z999.5(M+Na)。
1−[({[(4R,5R)−4,5−ビス(ニトロオキシ)ヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]エチル2−エトキシ−1−{[2’−(1−トリチル−1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−ベンゾイミダゾール−7−カルボン酸塩(2.47g、2.53mmol)のメタノール(30mL)懸濁液を70°Cに2時間加熱した。反応混合物を真空内で濃縮し、残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、3〜9%のメタノール/ジクロロメタンで溶出させて精製すると、表題の化合物が得られた。1H NMR(500MHz、CD3CN)δ7.71(d、J=7.6Hz、1H)、7.61(dt、J=1.1、7.6Hz、1H)、7.48〜7.56(m、3H)、7.42(d、J=7.6Hz、1H)、7.12(t、J=7.9Hz、1H)、6.96(d、J=8.3Hz、2H)、6.89(d、J=8.2Hz、2H)、6.78(q、J=5.4Hz、1H)、5.56(d、J=16.7Hz、1H)、5.53(d、J=16.7Hz、1H)、5.24〜5.40(m、2H)、4.44〜4.58(m、2H)、4.06〜4.18(m、2H)、1.7〜1.9(m、4H)、1.36〜1.44(m、6H)、1.34(d、J=6.2Hz、3H)、LC−MS:m/z735.3(M+H)。
表題の化合物の個々のジアステレオマーを、超臨界流体クロマトグラフィー(Chiralpak AD−H、25%のメタノール/二酸化炭素)で、時間的に最初に溶出されるジアステレオマーAと、時間的に2番目に溶出されるジアステレオマーBに分離した。
ジアステレオマーA:
1H NMR(500MHz、CD3CN)δ7.73(dd、J=1.3、7.7Hz、1H)、7.61(dt、J=1.4、7.7Hz、1H)、7.54(dt、J=1.3、7.6Hz、1H)、7.50(dd、J=1.1、7.9Hz、1H)、7.40(dd、J=1.1、7.8Hz、1H)、7.37(dd、J=0.8、7.9Hz、1H)、7.07(t、J=7.9Hz、1H)、6.93(d、J=8.5Hz、2H)、6.85(d、J=8.2Hz、2H)、6.75(q、J=5.4Hz、1H)、5.53(s、2H)、5.24〜5.36(m、2H)、4.50(qd、J=7.1、10.2Hz、1H)、4.39(qd、J=7.1、10.2Hz、1H)、4.12(t、J=6.0Hz、2H)、1.68〜1.84(m、4H)、1.39(t、J=7.0Hz、3H)、1.38(d、J=5.4Hz、3H)、1.34(d、J=6.4Hz、3H)、LC−MS:m/z735.3(M+H)。
ジアステレオマーB:
1HNMR(500MHz、CD3CN)δ7.70(dd、J=1.1、7.7Hz、1H)、7.61(dt、J=1.4、7.6Hz、1H)、7.58(dd、J=0.9、7.8Hz、1H)、7.50〜7.56(m、2H)、7.44(d、J=7.7Hz、1H)、7.15(t、J=7.9Hz、1H)、6.99(d、J=8.2Hz、2H)、6.91(d、J=8.2Hz、2H)、6.80(q、J=5.5Hz、1H)、5.55(s、2H)、5.24〜5.36(m、2H)、4.50〜4.60(m、2H)、4.08〜4.18(m、2H)、1.70〜1.84(m、4H)、1.44(d、J=5.2Hz、3H)、1.42(t、J=7.1Hz、3H)、1.34(d、J=6.1Hz、3H)、LC−MS:m/z735.3(M+H)。
手順A:(4R,5R)−3−メチル−4,5−ビス(ニトロオキシ)ヘキシル1−クロロエチル炭酸塩
(2R,3R)−6−ヒドロキシ−4−メチルヘキサン−2,3−ジイル二硝酸塩(中間体2、0.78g、3.26mmol)をCH2Cl2(15mL)に入れて0°Cに冷却した溶液に、1−クロロエチルクロロギ酸塩(0.355mL、3.26mmol)を加えた。次にピリジン(0.263mL、3.26mmol)溶液を滴下して加えた。溶液を室温で夜通し撹拌した。次に、これをCH2Cl2(25mL)で希釈し、HCl1N(2×15mL)、飽和NaHCO3溶液(15mL)およびブラインで洗浄した。有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物が無色の油として得られた。
1HNMR(300MHz、DMSO−d6)δ6.53〜6.43(m、1H)、5.51〜5.30(m、2H)、4.35〜4.14(m、2H)、2.14〜2.01(m、1H)、1.83〜1.70(m、4H)、1.67〜1.43(m、1H)、1.44〜1.32(m、3H)、1.05〜0.90(m、3H)。
(4R,5R))−3−メチル−4,5−ビス(ニトロオキシ)ヘキシル1−クロロエチル炭酸塩(1.01g、3.26mmol)を、2−ブチル−4−クロロ−1−{[2’−(1−トリチル−1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−イミダゾール−5−カルボン酸(中間体3、3.32g、4.88mmol)およびCs2CO3(2.40g、7.33mmol)をDMF(18mL)に入れて攪拌した溶液に加えた。溶液を室温で夜通し撹拌した。混合物をNaH2PO45%(40mL)の溶液で希釈し、EtOAc(3×25mL)で抽出した。有機層を水(4x20mL)とブラインで洗浄した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(BiotageSP1、SNAP100gカラム、TLC方法:n−ヘキサン/EtOAcの比率7:3、Rf:0.45)で精製すると、表題の化合物が得られ、これを次の手順でそれ以上の特性評価を行わずに使用した。
1−[({[(4R,5R)−3−メチル−4,5−ビス(ニトロオキシ)ヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]エチル2−ブチル−4−クロロ−1−{[2’−(1−トリチル−1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−イミダゾール−5−カルボン酸塩(1.08g、1.09mmol)を、CH2Cl2(3mL)に溶かし、MeOHを加えた(17mL)。溶液をマイクロ波装置(70°C、40分)内で加熱した。次に溶液を濃縮させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(BiotageSP1、SNAP100gカラム、CH2Cl2/MeOHの比率98:2)で精製すると、表題の化合物が得られた。
1HNMR(300MHz、CDCl3)δ8.16(d、1H)、7.70〜7.52(m、2H)、7.45(d、1H)、7.22(d、2H)、7.04(d、2H)、6.89(q、1H)、5.56(s、2H)、5.38〜5.25(m、1H)、5.20〜4.99(m、1H)、4.35〜4.03(m、2H)、2.74(t、2H)、2.18〜2.01(m、2H)、1.97〜1.70(m、3H)、1.70〜1.50(m、4H)、1.50〜1.33(m、5H)、1.11〜0.89(m、6H)。
手順A:1−[({[(4R,5R)−3−メチル−4,5−ビス(ニトロオキシ)ヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]−1−メチルエチル2−エトキシ−1−{[2’−(1−トリチル−1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−ベンゾイミダゾール−7−カルボン酸塩
(2R,3R)−6−ヒドロキシ−4−メチルヘキサン−2,3−ジイル二硝酸塩(中間体2、0.78g、3.26mmol)を、1−メチル−1−{[(4−ニトロフェノキシ)カルボニル]オキシ}エチル2−エトキシ−1−{[2’−(1−トリチル−1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−ベンゾイミダゾール−7−カルボン酸塩(中間体4、1.96g、2.17mmol)をCH2Cl2(20mL)に入れて攪拌した溶液に加えた。溶液を室温で夜通し撹拌した。溶液をCH2Cl2(20mL)で希釈し、NaH2PO45%(2×20mL)およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(BiotageSP1、SNAP100gカラム、TLC法、n−ヘキサン/EtOAcの比率6:4、Rf:0.45)で精製すると、表題の化合物が得られ、これをそれ以上精製することなく使用した。
1−[({[(4R,5R)−3−メチル−4,5−ビス(ニトロオキシ)ヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]−1−メチルエチル2−エトキシ−1−{[2’−(1−トリチル−1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−ベンゾイミダゾール−7−カルボン酸塩(1.77g、1.76mmol)をCH2Cl2(5mL)に溶かし、MeOHを加えた(30mL)。室温で72時間撹拌した後、溶液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(BiotageSP1、SNAP100gカラム、CH2Cl2/MeOHの比率98:2)で精製すると、表題の化合物が白色の固体として得られた。
1HNMR(300MHz、CD3OD)δ8.04(d、1H)、7.64〜7.59(m、2H)、7.53(d、1H)、7.32(d、1H)、6.92(t、1H)、6.87〜6.74(m、3H)、6.69(d、1H)、5.62(s、2H)、5.38〜5.22(m、1H)、5.15〜5.00(m、1H)、4.39〜3.96(m、4H)、2.16〜1.97(m、1H)、1.94〜1.70(m、1H)、1.65(s、6H)、1.49〜1.31(m、6H)、1.02(dd、3H)。
Claims (18)
- 式Iを有する化合物:
Yは
1)−(CH2)3R5、
2)−C(O)(CH2)2R5、
3)−C(R1R2)OC(O)O(CH2)nR5、ここでnは1または2で、
4)−C(R1R2)OC(O)CH2CH2R5、
5)−C(R1R2)OC(O)OCH2CH2C(R3R4)R5、
ただし、Yが−C(O)(CH2)2R5のとき、Rは
R1、R2、R3およびR4は、水素およびC1−4アルキルで構成される群から独立的に選択され、
R5は、−CH(ONO2)CH(ONO2)R6であり、
R6は、CH3、CH2CH3およびCH(CH3)2である。)
または該化合物の医薬品として容認できる塩。 - R1がCH3であり、ならびにR2がHまたはCH3である請求項1の化合物。
- R3がCH3またはHであり、ならびにR4がHである請求項1の化合物。
- 請求項1の化合物および医薬品として容認できる担体を含む薬剤組成物。
- 請求項1の化合物、利尿薬、および医薬品として容認できる担体を含む薬剤組成物。
- 患者の高血圧を治療する方法であって、前記患者に治療効果量の請求項13の組成物を投与することを含む方法。
- 請求項10の化合物および医薬品として容認できる担体を含む薬剤組成物。
- 請求項10の化合物、利尿薬、および医薬品として容認できる担体を含む薬剤組成物。
- 患者の高血圧を治療する方法であって、前記患者に治療効果量の請求項16の組成物を投与することを含む方法。
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---|---|---|---|---|
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WO2011100384A1 (en) * | 2010-02-12 | 2011-08-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Diazeniumdiolate cyclopentyl derivatives |
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Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006099058A2 (en) * | 2005-03-09 | 2006-09-21 | Nitromed, Inc. | Organic nitric oxide enhancing salts of angiotensin ii antagonists, compositions and methods of use |
JP2007500684A (ja) * | 2003-07-31 | 2007-01-18 | ニコックス エス エイ | 心臓血管疾患治療用のアンギオテンシン−ii受容体遮断薬としてのロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、エプロサルタンおよびオルメサルタンのニトロオキシ誘導体 |
WO2007019448A2 (en) * | 2005-08-08 | 2007-02-15 | Nitromed, Inc. | Nitric oxide enhancing angiotensin ii antagonist compounds, compositions and methods of use |
JP2007504135A (ja) * | 2003-08-28 | 2007-03-01 | ニトロメッド インコーポレーティッド | ニトロソ化およびニトロシル化心血管化合物、組成物、ならびに使用方法 |
JP2007518697A (ja) * | 2003-09-26 | 2007-07-12 | ニトロメッド インコーポレーティッド | ニトロソ化グルタミン酸化合物、組成物、および使用方法 |
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007500684A (ja) * | 2003-07-31 | 2007-01-18 | ニコックス エス エイ | 心臓血管疾患治療用のアンギオテンシン−ii受容体遮断薬としてのロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、エプロサルタンおよびオルメサルタンのニトロオキシ誘導体 |
JP2007504135A (ja) * | 2003-08-28 | 2007-03-01 | ニトロメッド インコーポレーティッド | ニトロソ化およびニトロシル化心血管化合物、組成物、ならびに使用方法 |
JP2007518697A (ja) * | 2003-09-26 | 2007-07-12 | ニトロメッド インコーポレーティッド | ニトロソ化グルタミン酸化合物、組成物、および使用方法 |
WO2006099058A2 (en) * | 2005-03-09 | 2006-09-21 | Nitromed, Inc. | Organic nitric oxide enhancing salts of angiotensin ii antagonists, compositions and methods of use |
WO2007019448A2 (en) * | 2005-08-08 | 2007-02-15 | Nitromed, Inc. | Nitric oxide enhancing angiotensin ii antagonist compounds, compositions and methods of use |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018519265A (ja) * | 2015-05-26 | 2018-07-19 | ディーエスエム アイピー アセッツ ビー.ブイ. | Sfcによるキラル異性体の分離 |
Also Published As
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