FI112476B - Menetelmä kohonneen verenpaineen ennalta ehkäisyyn ja hoitoon käyttökelpoisen 4'-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,1'-bifenyylijohdannaisen valmistamiseksi - Google Patents

Description

112476

Menetelmä kohonneen verenpaineen ennalta ehkäisyyn ja hoitoon käyttökelpoisen 4’-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-l,r-bifenyylij ohdannaisen valmistamiseksi Förfarande för framställning av 4’-( 1 H-imidazol-1 -ylmetyl)-1, Γ-5 bifenylderivat, användbar för förebyggande och behandling av hypertension

Keksinnön tausta 10

Esillä oleva keksintö liittyy joukkoon uusia imidatsolin johdannaisia, jotka ovat angioten-siinin Π antagonisteja (tämän jälkeen lyhennetään "ΑΠ") ja joita siksi voidaan käyttää sairausten hoitoon ja ennaltaehkäisyyn, jotka johtuvat kohonneesta verenpaineesta ja sydänverisuonitautien hoitoon ja ennaltaehkäisyyn. Saadaan myös menetelmiä ja koos-15 tumuksia käyttämällä näitä uusia yhdisteitä, kuten myös menetelmiä niiden valmistukseen.

.· : Tiedetään, että reniini-angiotensiinijärjestelmällä on yksi tärkeimmistä mekanismeista I < » , verenpaineen sisäisen tasapainon ylläpitämiseksi elävissä eläimissä. Kun verenpaine 20 vähenee tai kehon nesteiden natrium-ionikonsentraatio laskee, tämä jäijestelmä aktivoi- :' * · tuu. Tämän tuloksena reniinientsyymi ja angiotensiiniä konvertoiva entsyymi (tämän ;' * ; jälkeen lyhennetään perinteisesti "ACE") aktivoituvat ja vaikuttavat angiotensinogeeniin, : : jonka reniini ensin hajottaa angiotensiinin I tuottamiseksi (tämän jälkeen lyhennetään "AI"). Tämä AI muuttuu sitten ACE:n avulla AH:ksi. Koska Ali saa aikaan vahvoja 25 supistuksia verisuonissa ja kiihdyttää aldosteronin erittymistä (joka on hormoni, jota ' lisämunuainen tuottaa, joka säätää munuaisten erittämää natriumia ja siten ylläpitää ; suolan ja veden tasapainoa kehon nesteissä), tämän jäqestelmän aktivointi johtaa veren- ' : paineen kohoamiseen. Reniini-angiotensiinijäijestelmän inhibiittoreita tai tukahduttajia, : kuten reniini-inhibiittorit, ACE-inhibiittorit ja ΑΠ-antagonistit, laajentavat verisuonia, :"'; 30 aiheuttavat matalampaa verenpainetta ja parantavat kiertotoimintaa, mikä on perustana näiden aineiden käytölle verisuonitautien hoidossa.

112476 2 Tällä hetkellä ainoastaan ACE-inhibiittoreita käytetään kliinisesti, vaikkakin sekä renii-nin inhibiittoreita että ΑΙΙ-antagonisteja tutkitaan tähän käyttöön. Näistä joitakin peptidi-tyyppisiä ΑΙΙ-antagonisteja, kuten saralasiinia, on tunnettu jo monta vuotta, kun taas 5 useita ei-peptidi -tyyppisiä antagonisteja on löydetty vasta viime aikoina (esimerkiksi, kuten on esitetty Euroopan patenttijulkaisuissa nro:t: 28 833, 28 834, 245 637, 253 310, 323 841, 324 377 ja 492 105 ja Japanilaisessa patenttihakemuksessa Kokai nro: Sho 57-98270). Lähimmän tekniikan tason uskotaan kuitenkin olevan Euroopan patenttijulkaisu 3 24 377 ja Saksan patenttijulkaisu nro: 4 036 706.

10

Euroopan patenttijulkaisu nro: 324 377 esittää joukon l-(substituoitu fenyyli)-, 1-(substituoitu fenetyyli)- tai l-(substituoitu bentsyylij-imidatsolin johdannaisia, joilla sanotaan olevan kykyä inhiboida AII:n vaikutusta. Näihin tekniikan tason yhdisteisiin kuuluu joukko 1-bifenyyli-metyyli-imidatsolin johdannaisia, jotka kuitenkin eroavat 15 esillä olevan keksinnön yhdisteistä siinä, että substituentti imidatsolin 4-asemassa on erilainen.

Saksan patenttijulkaisu no: 4 036 706 esittää myös joukon sellaisia yhdisteitä, jotka :,: : eroavat esillä olevan keksinnön yhdisteistä samalla tavalla. Mitkään näiden tekniikan , 7 ’ 20 tason yhdisteiden vaikutukset, mukaanlukien ne, jotka on esitetty Euroopan patenttijul- ’. : kaisussa nro: 324 377 ja Saksan patenttijulkaisussa nro: 4 036 706, eivät kuitenkaan ole : ' riittäviä ja haetaan enemmän vaikuttavia ΑΠ-antagonisteja parempia kliinisiä tuloksia ' ·' ’ varten.

25 Olemme nyt löytäneet rajoitetun joukon l-(bifenyylimetyyli)imidatsoli-5-karboksyyli- » > '! ’ hapon johdannaisia, joilla on useita erityisiä substituentteja imidatsolin 4-asemassa, joilla ‘' tämän tuloksena on erinomainen AII-reseptoria vastustava vaikutus ja ovat siksi käyttö- '··>' kelpoisia verenpainetta alentavina lääkkeinä ja verisuonitautien hoitoon ja ennaltaeh- :: käisyyn.

7 ; 30 3 ί ίο/‘7f.

I ί /:. . / U

Keksinnön lyhyt kuvaus

Siten tämän keksinnön mukaisella menetelmällä saadaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä: K3

Rl—X-r.2-°H

Tl-'. OOH

ch2 o or 5 jossa: R1 on vetyatomi tai alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia; i » 2 R on yksinkertainen sidos tai alkyleeni- tai alkyylideeniryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia; : ; 10 : R3 ja R4 on itsenäisesti valittu ryhmästä, joka käsittää alkyyliryhmät, joissa on 1-6 hii- : · liatomia; R5 on 15 vetyatomi, : : alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, : alkanoyylioksialkyyliryhmä, jossa alkanoyyliosassa on 1-5 hiiliatomia ja alkyy- . liosassa on 1 -4 hiiliatomia, tai | (5-alkyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyliryhmä, missä alkyyliosassa on 1-4 20 hiiliatomia; 112476 4 R6 on karboksiryhmä tai tetratsol-5-yyliryhmä; ja X on happi- tai rikkiatomi; 5 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja esterit.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että se käsittää seuraavat vaiheet; 10 annetaan kaavan (Π) mukaisen yhdisteen, R3 VR4 N'-v-'n m,

Rla_x_Ri_</ jf OH (Π) n^toor51

H

, ; (missä; 5 2 3 4 R , R , R ja X ovat kuten määritelty edellä, 15 1 a • ‘ · ; R on, kun X on happiatomi: vetyatomi tai alkyyliryhmä, jossa on 1 -6 hiiliatomia, kun X on rikkiatomi: alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia; ja * * :, f, ·’ 20 R5a on karboksia suoj aava ryhmä), ; ’ “; reagoida kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa: 112476 5 YCH2-(ΙΠ) R6a (missä Y on halogeeniatomi; ja R on suojattu karboksiryhmä, suojattu tetrasol-5-yyliryhmä, syanoryhmä, karbamoyyliryhmä tai alkyylikarbamoyyliryhmä, missä alkyy-liosassa on 1-6 hiiliatomia), 5 jolloin saadaan kaavan (Ib) mukainen yhdiste: R3 VR"

Ria—x—R2-^ I OH

ljr''x:OOR5a CH2 (Ib) ;! ö fl O"8" (missä Rla, R2, R3, R4, R5a, R6a ja X ovat määritelty kuten edellä); \; 10 ja tarvittaessa muunnetaan mikä tahansa R :n tai R :n mukainen ryhmä ryhmäksi R tai ’ ' R6 vastaavasti; ; ‘ ja valinnaisesti poistetaan karboksia suojaava ryhmä ja muodostetaan tuloksena saadun * · * yhdisteen suola.

15 112476 6

Saadaan myös farmaseuttinen koostumus verisuonitaudin tai kohonneen verenpaineen hoitoon tai ennaltaehkäisyyn, joka käsittää tehokkaan määrän verenpainetta vastustavaa lääkettä sekoitettuna farmaseuttisesti hyväksyttävään kantajaan tai laimentimeen, jossa verenpainetta alentava lääke valitaan ryhmästä, johon kuuluu kaavan (I) mukaiset yhdis-5 teet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja esterit.

Saadaan lisäksi aikaan menetelmä kohonneen verenpaineen tai veri-suonitaudin hoitoon tai ennaltaehkäisyyn nisäkkäässä, esim. ihmisessä, joka käsittää sen, että annostellaan tehokas määrä kohonnutta verenpainetta vastustavaa lääkettä mainitulle nisäkkäälle, jossa 10 kohonnutta verenpainetta vastustava aine valitaan ryhmästä, johon kuuluu kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja esterit.

Menetelmiä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ja estereiden valmistamiseksi ja yhdisteitä kuvataan yksityiskoh-15 taisemmin seuraavassa.

Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus 1,; ’ Kun R1, R3 tai R4 on alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, tämä voi olla suora tai haa- .,!; ‘ 20 rautunut ketju, jossa on 1-6 hiiliatomia ja esimerkkejä ovat: metyyli-, etyyli-, propyyli-, *. ‘: isopropyyli-, butyyli-, isobutyyli-, sek-butyyli-, t-butyyli-, pentyyli-, isopentyyli-, neopen- • ' tyyli-, t-pentyyli-, 2-metyylibutyyli-, 1-etyylipropyyli-, 4-metyylipentyyli-, 3- '·’ metyylipentyyli-, 2-metyylipentyyli-, 1-metyylipentyyli-, 3,3-dimetyylibutyyli-, 2,2- dimetyylibutyyli-, 1,1-dimetyylibutyyli-, 1,2-dimetyylibutyyli-, 1,3-dimetyylibutyyli-, *,,; 25 2,3-dimetyylibutyyli-, 2-etyylibutyyli-, heksyyli- ja isoheksyyliryhmät. Näistä pidämme ’’ edullisina niitä alkyyliryhmiä, joissa on 1-4 hiiliatomia, edullisesti metyyli-, etyyli-, >* propyyli-, isopropyyli-, butyyli- ja isobutyyliryhmät, edullisemmin metyyli- ja etyyliryh- ’ · *' mät, j a edullisimmin metyyliryhmä.

V ; 30 Kun R2 on alkyleeni- tai alkylideeniryhmä, tämä on kaksiarvoinen tyydytetty alifaattinen hiilivetyryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia. Kun nämä kaksi "vapaata" valenssia ovat samas- 7 Ί -1 Ο λ 1Ί έ ) 124/6 sa hiiliatomissa, ryhmään edullisesti viitataan "alkylideeni"-ryhmänä; kun ne ovat eri hiiliatomeissa, siihen tavallisesti viitataan "alkyleeni"-ryhmänä. Termiä "alkyleeni" käytetään myös usein kattamaan molemmat nämä ryhmätyypit. Esimerkkejä sellaisista ryhmistä ovat: metyleeni-, etyleeni-, trimetyleeni-, propyleeni-, etyylietyleeni-, tetrame-5 tyleeni-, etylideeni-, propylideeni-, butylideeni- ja isobutylideeniryhmät, joista ne ryhmät, joissa on 1 tai 2 hiiliatomia, ovat edullisia, erityisesti metyleeniiyhmä.

Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet sisältävät karboksiryhmän imidatsoilryhmän 5-asemassa ja saattaa sisältää toisenkin karboksiryhmän, jos tämä on R6:n merkitys. 10 Nämä ryhmät voivat tietenkin muodostaa estereitä. Esteriryhmän laatua ei erityisemmin rajoiteta sillä edellytyksellä, että kun yhdistettä käytetään terapeuttisiin tarkoituksiin, se on farmaseuttisesti hyväksyttävä (s.o. se ei ole vähemmän aktiivinen tai liian paljon vähemmän aktiivinen kuin vapaa happo ja se ei ole enemmän toksinen tai liian paljon enemmän toksinen kuin vapaa happo). Kun yhdiste kuitenkin on tarkoitettu ei-terapeutti-15 siin tarkoituksiin, esimerkiksi väliaineiksi, muiden ja mahdollisesti aktiivisempien valmistukseen, tämäkään rajoitus ei päde. Yleensä kuitenkin mitkä vain suojaryhmää, jota tavallisesti käytetään synteettisellä orgaanisen kemian alalla tai mikä vain esteriryhmä, : t joka kykenee konversioon karboksiryhmaksi fysiologisissa olosuhteissa esilääkkeen :,; : muodostamiseksi, voidaan käyttää.

20 ‘: Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja niiden estereitä voidaan yleisesti esittää kaavalla (Ia): » 1 ·

• I

< I » » 112476 8 R3 VR4

Rl-X—R2-</ T OH

ψ' ^COOR5 CHt o ^R6'

Or (jossa: R1, R2, R3, R4 ja X on määritelty edellä; R5 on vetyatomi tai esteriryhmä; ja R6 on karboksiryhmä, esteröity karboksiryhmä tai tetratsol-5-yyliryhmä).

5 Esimerkkejä sellaisista esteriryhmistä, joita R5 voi edustaa tai jotka voivat olla sisällytettynä esteröidyssä karboksiryhmässä, jota R6 edustaa, ovat: alkyyliryhmät, joissa on 1-4 hiiliatomia, sellaiset kuten ne, joista on annettu esimerkkejä edellä R1 :n yhteydessä jne.; 10 * « : . ·, alkanoyylioksialkyyliryhmät, joissa alkanoyyliosassa on 1-5 hiiliatomia ja alkyy- , ·: ·. liosassa on 1-4 hiiliatomia, esimerkiksi formyylioksimetyyli-, asetoksimetyyli-, propionyylioksimetyyli-, butyryylioksimetyyli-, pivaloyylioksimetyyli-, valeryy-lioksimetyyli-, isovaleryylioksim etyyli-, heksanoyylioksimetyyli-, 1-15 formyylioksietyyli-, 1-asetoksietyyli-, 1-propionyylioksietyyli-, 1- i i · , butyryylioksietyyli-, 1-pivaloyylioksietyyli-, 1-valeryylioksietyyli-, 1- .·*·. isovaleryylioksietyyli-, 1-heksanoyylioksietyyli-, 2-formyylioksietyyli-, 2- , asetoksietyyli-, 2-propionyylioksietyyli-, 2-butyryylioksietyyli-, 2- '!' ! pivaloyylioksietyyli-, 2-valeryylioksietyyli-, 2-isovaleryylioksietyyli-, 2- 20 heksanoyylioksietyyli-, 1-formyylioksipropyyli-, 1-asetoksipropyyli-, 1- propionyylioksipropyyli-, 1-butyryylioksipropyyli-, 1-pivaloyylioksi-propyyli-, 1- 112476 9 valeryylioksipropyyli-, 1 -iso valeryylioksipropyyli-, 1 -heksa-noyylioksipropyyli-, 1-asetoksibutyyli-, 1-propionyylioksibutyyli-, 1-butyryylioksibutyyli-, 1-pivaloyy-lioksibutyyli-, 1-asetoksipentyyli-, 1-propionyylioksipentyyli-, 1-butyryylioksipentyyli-, 1-pivaloyylioksi-pentyyli- ja 1-pivalo- 5 yylioksiheksyyliryhmät, joista edullisia ovat formyylioksimetyyli-, ase- toksimetyyli-, propionyylioksimetyyli-, butyryylioksimetyyli-, pivaloyy-lioksimetyyli-, 1-formyylioksietyyli-, 1-asetoksietyyli-, 1-propionyylioksietyyli-, 1-butyryylioksietyyli- ja 1-pivaloyylioksi-etyyliryhmät ja edullisempia ovat ase-toksimetyyli-, propionyyli-oksimetyyli-, butyryylioksimetyyli-, pivaloyylioksime-10 tyyli-, 1-asetoksietyyli-, 1-propionyylioksietyyli-, 1-butyryylioksietyyli- ja 1- pivaloyylioksietyyliryhmät, jolloin pivaloyylioksim etyyli- ja 1- pivaloyylioksietyyli-ryhmät ovat kaikkein edullisimpia; [5-(alkyyli)-2-oksi-l,3-dioksolen-3-yyli]metyyliryhmät, jossa alkyyliryhmässä on 15 1-4 hiiliatomia, esimerkiksi (5-metyyli-, 2-oksi-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-, (5-etyyli-2-oksi-1,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-, (5-propyyli-2-oksi-l ,3-dioksolen- 4-yyli)metyyli-, (5-isopropyyli-2-oksi-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli- ja (5-butyyli-; 2-oksi-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyliryhmät, joista edullisia ovat: (5-metyyli-2- v · oksi-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli- ja (5-etyyli-2-oksi-l,3-dioksolen-4-yyli)- 20 metyyliryhmät, ja edullisempi on (5-metyyli-2-oksi-l,3-dioksolen-4-yyli)- ' · '; metyyliryhmä.

’ Vielä edullisempia esteriryhmiä ovat: I ( » 25 alkyyliryhmät, joissa on 1 -4 hiiliatomia; alkanoyylioksialkyyliryhmät, jossa alkanoyyliosassa on 1-5 hiiliatomia ja alkyy-; ’ liosassa on 1 - 4 hiiliatomia; '* * 30 5-alkyyli-2-oksi-l,3-dioksolen-4-yyli]metyyliryhmät; missä alkyyliosassa on 1-4 hiiliatomia, edullisesti 1 tai 2 hiiliatomia.

112476 10

Kaikkein edullisimpia esteriryhmiä ovat: pivaloyylioksimetyyli-, etoksikarbonyylioksi-metyyli-, l-(etoksikarbonyylioksi)etyyli-, isopropoksikarbonyylioksime-tyyli-, l-(iso-propoksikarbonyylioksi)etyyli ja (5-metyyli-2-oksi-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyliryhmät.

5

Esillä olevan keksinnön yhdisteet voivat myös muodostaa suoloja. Esimerkkejä sellaisista suoloista ovat: suolat alkaalimetallin kanssa, joka esimerkiksi on natrium, kalium tai litium; suolat maa-alkaalimetallin kanssa, joka maa-alkaalimetalli on esimerkiksi magnesium, barium tai kalsium; suolat jonkun muun metallin kanssa, joka esimerkiksi on 10 aluminium; ammoniumsuolat; orgaaniset emässuolat, kuten trietyyliamiinin, di- isopropyyliamiinin, guanidiinin tai disykloheksyyliamiinin kanssa; ja suolat emäksisen aminohapon kanssa, kuten lysiinin tai argeniinin. Myös koska esillä olevan keksinnön mukainen yhdiste sisältää emäksisen typpiatomin molekyylissään, se voi muodostaa happoadditiosuoloja. Esimerkkejä sellaisista happoadditiosuoloista ovat: suolat mineraa-15 lihappojen kanssa, esimerkiksi halogeenivetyhappojen (kuten fluorivetyhappo, bromive-tyhappo, jodivetyhappo tai kloorivetyhappo), typpihappo, hiilihappo, rikkihappo tai fosforihappo; suolat alempien alkyylisulfonihappojen kanssa, joka esimerkiksi on: me-• taanisulfonihappo, trifluorimetaanisulfonihappo tai etaanisulfonihappo; suolat aryylisul- ; fonihappojen kanssa, joka esimerkiksi on bentseenisulfonihappo tai p-tolu- 20 eenisulfonihappo; suolat orgaanisten karboksyylihappojen kanssa, joka esimerkiksi on: : ' · etikkahappo, fumaarihappo, viinihappo, oksaalihappo, maleiinihappo, omenahappo, ' / sukkiinihappo, bentsoehappo, mantelihappo, askorbiinihappo, laktiinihappo, glukonihap- V po tai sitruunahappo; ja suolat happamien aminohappojen kanssa, kuten glutaaminihappo tai aspartiinihappo.

: ' : 25 • y' Esillä olevan keksinnön yhdisteet saattavat sisältää yhden tai useamman asymmetrisen 1,;, * hiiliatomin molekyyleissään ja voivat sellaisissa tapauksissa muodostaa optisia isomeere- :,,, - jä. Vaikka näitä kaikkia esitetään tässä yhdellä ainoalla molekyylikaavalla, esillä olevaan ; :'; keksintöön kuuluvat sekä yksittäiset, eristetyt isomeerit että niiden seokset, mukaanluki- : ’ · : 30 en niiden rasemaatit. Kun stereospesifisiä synteesitekniikoita käytetään tai optisesti aktiiveja yhdisteitä käytetään lähtöaineina, yksittäiset isomeerit voidaan valmistaa suo- 112476 11 raan; toisaalta, jos valmistetaan isomeerien seos, yksittäiset isomeerit voidaan saada tavanomaisilla erottelutekniikoilla.

Esillä olevan keksinnön yhdisteistä edullisia ovat ne kaavan (I) tai (Ia) mukaiset yhdisteet 5 ja niiden suolat ja (kun on sopivaa) niiden esterit, joissa: (A) R1 on vetyatomi, metyyliryhmä, etyyliryhmä, erityisesti metyyli- tai etyyliryhmä; 9 (B) R“ on yksinkertainen sidos, metyleeniryhmä, etyleeniryhmä tai etylideeniryhmä; 10 (C) R3 ja R4 ovat samanlaiset tai erilaiset ja kumpikin on vetyatomi, metyyliryhmä tai etyyliryhmä, erityisesti metyyli- tai eryyliryhmä; (D) R5 on 15 vetyatomi, alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, alkanoyylioksialkyyliryhmä, jossa alkanoyyliosassa on 1-5 hiiliatomia ja alkyy-liosassa on 1 -4 hiiliatomia, (5-alkyyli-2-oksi-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyliryhmä, jossa alkyyliosassa on 1-4 » ,; 20 hiiliatomia, I > •' ·'; (E) R6 on karboksiryhmä tai tetratsol-5-yyliryhmä.

Erityisen edullisia kaavan (Ia) mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja ja estereitä ovat ne, \ ’ /· 25 joissa R on määritelty edellä kohdassa (A), R on määritelty edellä kohdassa (B), R ja R on määritelty edellä kohdassa (C), R on määritelty edellä kohdassa (D) ja R on ; ; ’; määritelty edellä kohdassa (E).

: . , Esillä olevan keksinnön mukaisia vielä edullisempia yhdisteitä ovat ne kaavan (I) tai (Ia) . : 30 mukaiset yhdisteet ja suolat ja (kun ovat sopivat) niiden esterit, jossa: 112476 12 1 2 (F) kaavan R -X-R mukainen ryhmä on metoksimetyyliryhmä, etoksimetyyliryhmä, 1-metoksietyyliryhmä, 2-metoksietyyliryhmä, 2-etoksietyyliryhmä, metyylitiome-tyyliryhmä, etyylitiometyyliryhmä, 1-metyylitioetyyliryhmä, 2-metyylitioetyyliryhmä, 2-etyylitioetyyliryhmä, metyylitioryhmä tai etyylitioryhmä; 5 (G) R3 ja R4 ovat samanlaiset tai erilaiset ja kumpikin on metyyli- tai etyyliryhmä; (H) R5 on vetyatomi, alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, alkanoyy- lioksialkyyliryhmä, jossa alkanoyyliosassa on 1-5 hiiliatomia ja alkyyliosassa on 1 10 tai 2 hiiliatomia, (5-metyyli- tai 5-etyyli-2-oksi-l,3-dioksolen-4-yy- lijmetyyliryhmä.

Erityisesti pidämme edullisina niitä kaavan (Ia) mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja ja estereitä, jossa r'-X-R2 on määritelty edellä kohdassa (F), R3 ja R4 on määritelty edellä 15 kohdasa (G), R" on määritelty edellä kohdassa (H) ja R6 on määritelty edellä kohdassa (E).

, , Esillä olevan keksinnön mukaisia kaikkein edullisimpia yhdisteitä ovat ne kaavan (I) tai , : - (Ia) mukaiset yhdisteet ja suolat ja (kun on sopivaa) niiden esterit, joissa: 20 * * * 12 ; * · _; (I) kaavan R -X-R mukainen ryhmä on metoksimetyyliryhmä, etoksimetyyliryhmä, • ‘ : metyylitiometyyliryhmä, metyylitioryhmä tai etyylitioryhmä; (J) R3 ja R4 ovat kumpikin metyyliryhmiä; ja

Fv 25 :: (K) R5 on vetyatomi, pivaloyylioksimetyyliryhmä, etoksikarbonyylioksimetyyliryhmä, ; l-(etoksikarbonyylioksi)etyyliryhmä, isopropoksikarbonyylioksimetyyliryhmä, 1- (isopropoksikarbonyylioksi)etyyliryhmä tai (5-metyyli-2-oksi-l,3-dioksolen-4-: , , yyli)metyyliryhmä.

F : 30 112476 13

Erityisesti pidämme edullisina niitä kaavan (Ia) mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja ja estereitä, joissa r'-X-R2 on määritelty edellä kohdassa (I), R3 ja R4 on määritelty edellä kohdassa (J), R5 on määritelty edellä kohdassa (K) ja R6 on määritelty edellä kohdassa (E).

5

Kaikkein edullisimpia erityisiä yhdisteitä ovat yhdisteet nrot: 2. 4-( 1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)-2-metoksimetyyli-1 - {4-[2-(tetratsol-5-yy- li)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksyylihappo; 10 4. 2-etoksimetyyli-4-( 1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)-1 - {4-[2-(tetratsol-5-yy- li)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksyylihappo; 26. 2-etyylitio-4-( 1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)-1 - {4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyy- 15 li]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksyyIihappo; 86. pivaloyylioksimetyyli-4-( 1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)-3-metoksimetyyli- l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti; 20 88. pivaloyylioksimetyyli 2-etoksimetyyli-4-( 1-hydroksi-1-metyylietyyli)-1-{4-[2- ;' , I (tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti; 't· ' 94. pivaloyylioksimetyyli 2-etyylitio-4-(l-hydroksi-1 -metyylietyyli)-1-{4-[2- (tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti; f\; 25 ,..' 96. (5-metyyli-2-oksi-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-4-[l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2- : ; metoksimetyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5- :' ': karbosylaatti; 112476 14 98. (5-metyyli-2-oksi-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-2-etoksimetyyli-4-(l-hydroksi-lmetyyhetyyh)-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti; 5 104. (5-metyyli-2-oksi-1,3 -dioksolen-4-yyli)metyyli-2-etyylitio-4-( 1 -hydroksi-1 - metyylietyyli)-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti; 106. etoksikarbonyylioksimetyyli-4-( 1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)-2-metoksimetyyli-1 - 10 {4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti; 108. etoksikarbonyylioksimetyyli-2-etoksimetyyli-4-( 1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)-l - {4- [2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti; 15 114. etoksikarbonyylioksimetyyli-2-etyylitio-4-( 1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)-1 - {4-[2- (tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti; . . ; 116. isopropoksikarbonyylioksimetyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-me- ; :; toksimetyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5- -: · 20 karboksylaatti; till : ‘ : 118. isopropoksikarbonyylioksimetyyli-2-etoksimetyyli-4-( 1-hydroksi-1-metyy- •,: : hetyyli)-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karbok- sylaatti ja; 25 ’... * 124. isopropoksikarbonyylioksimetyyli-2-etyylitio-4-(l-hydroksi-1-metyylietyyli)-1- : t*: {4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti; : .'. j a niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat j a esterit.

30 112476 15

Esillä olevan kesinnön yhdisteet voidaan valmistaa erilaisilla, alalla hyvin tunnetuilla menetelmillä tämän tyyppisten yhdisteiden valmistukseen. Ne voidaan esimerkiksi valmistaa antamalla kaavan (Π) mukaisen yhdisteen: R3 V* R] — OH (H) ijr~XOORia

H

5 (jossa: R2, R3, R4 ja X on määritelty kuten edellä;

Rl ä on 10 • ' kun X on happiatomi: vetyatomi, alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, sykloal- ' ' kyyliryhmä, jossa on 3-6 hiiliatomia tai kaavan R7CO- mukainen ryhmä, missä R7 '; * · on vetyatomi, alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia tai aryyliryhmä, jossa on 6- , [ .' 10 rengashiiliatomia; tai 15 kun X on rikkiatomi: alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, sykloalkyyliryhmä, jossa on 3-6 hiiliatomia, merkaptoa suojaava ryhmä tai sanottu kaavan R7CO-, ” , mukainen ryhmä; j a "I 20 R5a on karboksiasuojaava ryhmä) reagoida kaavan (ΠΙ) mukaisen yhdisteen kanssa: > * » 16 ί λ n a 7 £ i U.H/0 (πΐ) R6a (jossa Υ on halogeeniatomi; ja R6a on suojattu karboksiryhmä, suojattu tetratsol-5-yyli-ryhmä, syanoryhmä, karbamoyyliryhmä tai alkyylikarbamoyyliryhmä, jossa alkyyliosassa 5 on 1-6 hiiliatomia) jolloin saadaan kaavan (Ib) mukainen yhdiste: R3 VR4

Rl a—X—R2-^ I 0H

^ OOR5a CHi (ib)

0) O

1 cy a : v. (jossa Rla, R2, R3, R4, R5a, R6a ja X on kuten määritelty edellä) ja tarvittaessa muuttamal- ;" ‘; 10 la jokin ryhmistä, joita Rla tai R6a edustaa, ryhmäksi, joita R* tai R6 edustaa, ja valinnai- *_ sesti poistetaan mahdollinen karboksia suojaava ryhmä, muodostetaan yhdisteen suola , · · ·. ja/tai esteröidään tuloksena saatu yhdiste.

’: ‘ ; Yksityiskohtaisemmin esillä olevan keksinnön yhdisteet voidaan valmistaa kuten on 15 esitetty seuraavissa reaktiokaavioissa A, B ja C: 112476 17

Reaktiokaavio A:

RJ

v V-R4

Rlb_x-R2-/ "(OH /^\ ^ COOR’a ' \w/ V-V/ H R6a ¢112) (HI)

RJ

\ Ra

Vaihe Al

—-- Ri o—x-r:—,/ I OK

^'^XCOOR5a

Ly~JJ (IV) A/Ria

QT

R-1

RJ

/:. R:—X-R2—/ :| 0H

—ihe ^ . n^coor* CH, O 0 " ; Öf"" 112476 18

Reaktiokaavin B: R7CO—X—R: ( i( 0H /PPs \.^A. _ YCHi—(( 1) (! 1) COORia ' \v-©/\W/ H / P_6a Μ (ΠΙ) R3 VR4

Vaihe Bi ** R;CO—X —R- ( j 0H Vaihe 32

Ο*0*·'1 a-OM P

i ' ό iV1) p6a . , R3 R- V» -^3<R4

li_y_o;_/ f OH u_y — oi—,-/ I OH

,; h Λ K \ Vaihe B3 rt λ Λ \

/ '|r"~V'"COOR5a ”** ''*"^~XCGORJ

y ch: ^ frva) (Ic) = v ¥ ' Y ..

:: CY © Ί 12476 19

Reaktiokaavio C: RJ . Rl

v >*' VRJ

H—0—R- ^ I R*S03—R2 ^ j OH

^'^'COOR52 ^'^Vs'COOR5a CH, Vaihe Cl ptx I — - — ». y IQ) (I%) O ^

φΓ 0T

R! vV·*

RO—X-R2-^ ~T^°H

0^000 Ria

Vaihe C2 rq, -*- i * Vaihe C3

Rl=XM (VIII) A. *" O (IVd! ,: ,1 R·’

-I

R1C—X —R2-^ || 0H

^^COOR* : '.* CHi i * j^j (Id) '' φ. ,R0'

:¾ O

112^76 20

Edellä olevissa kaavioissa: R1, R2, R3, R4, R5, R5a, R6, R7, X ja Y ovat kuten edellä on määritelty;

Dlb R on kun X on happiatomi, vetyatomi, alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia tai syklo-alkyyliryhmä, jossa on 3-6 hiiliatomia, tai kun X on rikkiatomi, alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomiryhmä, syk-loalkyyliryhmä, jossa on 3-6 hiiliatomia tai merkaptoa suojaava ryhmä; R on alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmä, jossa on 3-6 hiiliatomia; R on alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia tai haloalkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia tai fenyyliryhmä, joka on substituoimaton tai substituoitu ainakin yhdellä substituen-tilla, joka on valittu ryhmästä, joka käsittää seuraavat: halogeeniatomit, alkyyliryhmät, * < i ' ‘ joissa on 1-6 hiiliatominen ryhmä ja nitroryhmät; t; i' M on alkaalimetalli.

* 5 * Ib

Esimerkkejä merkapto-suojaavista ryhmistä, joita R voi edustaa ovat: aralkyyliryhmät, .. . jossa alkyyliryhmässä on 1-4 hiiliatomia (sellaiset kuten metyyli-, etyyli-, propyyli-, ’ ·.isopropyyli-, butyyli-, isobutyyli- tai t-butyyliryhmä), joka on substituoitu ainakin yhdellä (ja edullisesti 1-3) aryyliryhmällä. Aryyliryhmät ovat aromaattisia karbosyklisiä ryhmiä,

I I I

; j; ’ joissa on 6-10, edullisesti 6 tai 10 rengashiiliatomia, ja ovat substituoimattomia tai sub- '; stituoituja ainakin yhdellä substituentilla, jotka on valittu ryhmästä, joka käsittää seuraa- :,: : vat: halogeeniatomit, alkyyliryhmät, joissa on 1-4 hiiliatomia ja alkoksiryhmät, joissa on . 1-4 hiiliatomia. Esimerkkejä sellaisista aralkyyliryhmistä ovat: difenyylimetyyli-, bis(4- 112476 21 metyylifenyyli)metyyli-, bis(4-metoksifenyyli)metyyli- ja trityyli- (s.o. trifenyylimetyyli) ryhmät, edullisesti trityyliryhmä.

Esimerkkejä karboksia suojaavista ryhmistä, joita R5a edustaa tai jotka kuuluvat suojattuun ryhmään, jota R6a edustaa, ovat esteriryhmät, joista on annettu esimerkkejä edellä ryhmien, joita R5 voi edustaa, yhteydessä.

Esimerkkejä tetratsol-yyliä suojaavista ryhmistä, jotka voivat kuulua suojattuun ryhmään, joita R6a edustaa, ovat aralkyyliryhmät, jotka on määritelty edellä merkaptoa suojaavien ryhmien, jotka voivat kuulua ryhmään R , yhteydessä, sellaiset kuten bentsyyli-, difenyy-limetyyli-ja trityyliryhmät, ja edullisesti trityyliryhmä.

Alkyyli- ja sykloalkyyliryhmät, joita Rlb voi edustaa, ovat kuten on määritelty ja joista on annettu esimerkkejä edellä vastaavien ryhmien, joita Rl voi edustaa, yhteydessä.

Esimerkkejä alkyylikarbamoyyliryhmistä, joita R6a voi edustaa, ovat metyylikarbamo-yyli-, etyylikarbamoyyli-, propyylikarbamoyyli-, butyylikarbamoyyli-, t-butyylikar- bamoyyli-, pentyylikarbamoyyli-, t-pentyylikarbamoyyli- ja heksyylikarbamoyyliryhmät, '. * edullisesti t-butyylikarbamoyyli-ja t-pentyylikarbamoyyliryhmät.

• : Kun R7 on alkyyliryhmä, tämä voi olla, esimerkiksi metyyli-, etyyli,- propyyli-, butyyli-, t-butyyli-, pentyyli-, t-pentyyli- tai heksyyliryhmä, edullisesti metyyli- tai etyyliryhmä. Kun R7 on aryyliryhmä, tämä on karbosyklinen aromaattinen ryhmä, jossa on 6-10, edullisesti 6 tai 10 rengashiiliatomia, joka voi olla substituoimaton tai substituoitu, kuten ,.! yleisesti on edellä määritelty, esimerkiksi substituoitu tai substituoimaton fenyyli- tai ' naftyyliryhmä, edullisesti fenyyliryhmä.

‘ ' 8

Kun R on alkyyliryhmä, tällä on 1-6 hiiliatomia ja se voi olla mikä tahansa niistä alkyy-; : : liryhmistä, joista on annettu esimerkkejä edellä ryhmän R1 yhteydessä, ja kaikkein edulli- ' : simmin on metyyliryhmä. Kun R on haloalkyyliryhmä, tällä on 1-6 hiiliatomia ja voi olla mikä tahansa niistä haloalkyyliryhmistä, joista on annettu esimerkkejä edellä ryhmän R5 22 λ λ η λ 7 £ I ι L·, "Τ / Ο yhteydessä, esimerkiksi trifluorimetyyli-, trikloorimetyyli- tai 2,2,2-trikloorietyyliryhmä, edullisesti trifluorimetyyliryhmä. Kun R on fenyyliryhmä, tämä voi olla substituoimaton tai se voi olla substituoitu halogeeniatomilla, alkyyliryhmällä, jossa on 1-6 hiiliatomia tai nitroryhmällä, ja edullisia esimerkkejä sellaisista ryhmistä ovat: fenyyli-, p-tolyyli-, p-kloorifenyyli-, p-bromifenyyli- ja p-nitrofenyyliryhmät.

Esimerkkejä halogeeniatomeista, joita Y voi edustaa, ovat: kloori-, bromi-ja jodiatomit. Esimerkkejä alkalimetalleista, joita M voi edustaa, ovat: litium-, natrium- ja kalium-atomit, joista edullisia ovat litium- ja natriumatomit.

Reaktiokaavio A

Tämä reaktiokaavio kuvaa kaavan (Ia) mukaisten yhdisteiden valmistuksen.

Vaihe AI:

Vaiheessa AI, kaavan (IV) mukainen yhdiste voidaan valmistaa antamalla kaavan (Ila) · . : mukaisen yhdisteen reagoida kaavan (ΠΙ) mukaisen yhdisteen kanssa, normaalisti ja * edullisesti inertissä liuottimessa ja emäksen läsnäollessa.

: Käytettävän liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä, että sillä ei \ ; ‘ ole haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: ,. . hiilivedyt, erityisesti aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni tai tolueeni; eetterit, kuten ’.. ‘ tetrahydrofuraani tai dioksaani; alkoholit, kuten metanoli, etanoli tai t-butanoli; amidit, kuten N,N-dimetyyliasetamidi, Ν,Ν-dimetyyliformamidi tai N-metyyli-2-pyrrolidinoni; ’;;; * ketonit, kuten asetoni tai metyylietyyliketoni; nitriilit, kuten asetonitriili; ja sulfoksidit, kuten dimetyylisulfoksidi. Näistä edullisia ovat amidit, ketonit, nitriilit ja sulfoksidit.

'; Myöskään tässä reaktiossa käytetyn emäksen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edelly tyksellä, että sillä ei ole haitallista vaikutusta mihinkään reagenssiin. Edullisia esimerkke- 112476 23 jä emäksistä, joita voidaan käyttää, ovat: alkalimetallikarbonaatit, kuten natriumkarbonaatti tai kaliumkarbonaatti; alkalimetallihydridit, kuten natriumhydridi, kaliumhydridi tai litiumhydridi; alkalimetallialkoksidit, kuten natriummetoksidi, natriumetoksidi, kali-um-t-butoksidi tai litiummetoksidi; ja alkalimetallivetykarbonaatit, kuten natriumvety-karbonaatti tai kaliumvetykarbonaatti. Näistä edullisia ovat alkalimetallikarbonaatit, alkalimetallihydridit tai alkalimetallialkoksidit.

Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa -10 °C -100 °C, edullisemmin 0 °C - 80 °C. Reaktioon vaadittu aika voi vaihdella laajasti, riippuen monesta tekijästä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien laatu, liuotin ja käytetty emäs. Sillä edellytyksellä, että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 30 minuuttia - 24 tuntia, edullisemmin 1-16 tuntia tavallisimmin riittää.

Reaktion mentyä loppuun, haluttu kaavan (IV) mukainen yhdiste voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Sopivaan talteenottomenettelyyn kuuluu: tislataan pois liuotin alennetussa paineessa; lisätään vettä jäännökseen; uutetaan seos veteen : : : sekoittumattomalla orgaanisella liuottimena, kuten etyyliasetaatilla; kuivataan uute : ’ esimerkiksi vedettömän magnesiumsulfaatin avulla; ja sitten tislataan liuotin pois. Tarvit- , 1; taessa tuote voidaan edelleen puhdistaa tavanomaisin keinoin, esimerkiksi jälleen- : , · kiteyttämällä tai erilaisilla kromatografiatekniikoilla, joista huomattakoon kolonnikro- ‘ ' matografia.

;ifV Vaihe A2: ',: Vaihe A2 on valinnainen ja käsittää joukon reaktioita, joista yksi tai useampi voidaan suorittaa haluttaessa:

Reaktio A2(a): jossa karboksia suojaavista ryhmistä R5a, jotka sisältyvät ryhmään R6a voidaan poistaa suoja selektiivisesti tai ei-selektiivisesti; 112476 24

Reaktio A2(b): jossa tetratsolyyliä suojaavista ryhmistä, jotka kuuluvat ryhmään R6a voidaan poistaa suoja;

Reaktio A2(c): jossa syanoryhmä, karbamoyyliryhmä tai alkyyhkarbamoyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia alkyyliosassa voidaan muuttaa tetratsolyyliryhmäksi;

Reaktio A2(d): jossa karboksiryhmät yhdisteessä, jossa R5 on vetyatomi tai R6 on kar-boksiryhmä, voidaan suojata;

Reaktio A2(e): jossa merkaptoa suojaavasta ryhmästä Rlb voidaan poistaa suojaa; ja

Reaktio A2(f): niissä tapauksissa, joissa Rlb on vetyatomi, tuloksena saatu hydroksi- tai merkaptoryhmä voidaan asyloida.

Nämä reaktiot voidaan suorittaa missä vain sopivassa järjestyksessä ja ne kuvataan yksityiskohtaisemmin seuraavassa.

; · Reaktion laatu, jota käytetään karboksia suojaavan ryhmän suojan poistoon reaktiossa ',,; A2(a) riippuu tietenkin poistettavan suojaryhmän laadusta, kuten hyvin tiedetään alalla.

Reaktio voidaan suorittaa käyttämällä orgaanisen synteesikemian alalla hyvin tunnettuja .. . menetelmiä.

I t

Kun esimerkiksi karboksia suoj aava ryhmä on aralkyyliryhmä, kuten bentsyyliryhmä, se ;;; voidaan poistaa katalyyttisellä pelkistyksellä vety-atmosfäärissä. Vetypaine on edullisesti ‘f 1-5 atomosfääriä. Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa.

• * · Käytettävän liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä, että sillä ei ‘: ole haitallista vaikutusta reaktioon tai reaktioon sisältyviin reagensseihin ja että se kyke nee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista 25 112.-176 ovat: alkoholit, kuten metanoli ja etanoli; karboksyylihapot, kuten etikkahappo. Mitä tahansa yleisesti katalyyttiseen pelkistykseen käytettyä katalyyttiä voidaan yhtä hyvin käyttää tässä reaktiossa. Esimerkiksi palladiumia puuhiilellä ja platinaoxidia.

Kun karboksia suojaava ryhmä on t-butyyli- tai difenyylimetyyliryhmä, se voidaan poistaa reaktiolla hapon kanssa (joka edullisesti on mineraalihappo, kuten kloorivety- tai rikkihappo tai orgaaninen happo, kuten trifluorietikkahappo, metaanisulfonihappo tai p-tolueenisulfonihappo). Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytettävän liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä, että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai reaktioon sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: alkoholit, kuten metanoli ja etanoli; eetterit, kuten tetrahydrofuraani ja dioksaani; vesi; tai veden ja jonkin yhden tai useamman edellä määritellyn orgaanisen liuottimen seos.

Esterij äännös voidaan poistaa tavanomaisella hydrosyylireaktiolla, käyttämälä emästä, joka edullisesti on alkalimetallihydroksidi, kuten litiumhydroksidi, natriumhydroksidi tai • kaliumhydroksidi; tai alkalimetallikarbonaatti, kuten natriumkarbonaatti tai kaliumkar bonaatti. Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytettävän liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä, että sillä ei ole haital-: lista vaikutusta reaktioon tai reaktioon sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuot tamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: alkoholit, kuten metanoli ja etanoli; eetterit, kuten tetrahydrofuraani ja dioksaani; vesi; tai veden ja jonkin yhden tai useamman edellä määritellyn orgaanisen liuottimen seos.

Nämä reaktiot voivat tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpöti-; * la ei ole kriittinen keksinnölle, vaikka suositeltava reaktiolämpötila voi vaihdella riippu- '; ‘ ’ en suojanpoistomenetelmästä ja liuottimen laadusta. Kuitenkin yleensä pidämme sopiva- ;,: : na suorittaa reaktio lämpötilassa 0 °C - 100 °C, edullisemmin huoneenlämpötilassa - 60 ; °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti, riippuen monesta tekijästä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien laatu ja käytetty liuotin. Kuitenkin sillä 26 Λ s\ Γ\ * f? / ί h^ii o edellytyksellä, että reaktio suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 30 minuuttia - 24 tuntia, edullisemmin 1-16 tuntia, yleensä riittää.

Reaktion mentyä loppuun haluttu tuote voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin, joka riippuu suojanpoistoreaktion laadusta. Esimerkiksi, kun suo-janpoisto suoritetaan katalyyttisellä pelkistyksellä, tuote voidaan ottaa talteen suodattamalla pois katalysaattori ja sitten tislaamalla pois liuotin. Kim suojanpoisto suoritetaan käyttämällä happoa, tuote voidaan ottaa talteen keräämällä kiteet, jotka ilmestyvät reak-tiojäijestelmään, suodattamalla tai muulla sopivalla keinolla tai tislaamalla liuotin pois. Kun suojanpoisto suoritetaan alkaalisella hydrolyysilla, tuote voidaan ottaa talteen tislaamalla liuotin pois, neutralisoimalla jäännös hapolla ja keräämällä kiteet, jotka esiintyvät vesiliuottimessa; tai neutralisoimalla seos hapolla, uuttamalla tuote veteen sekoittu-mattomalla orgaanisella liuottimella, kuten etyyliasetaatilla ja tislaamalla liuotin pois. Tarvittaessa tuote voidaan edelleen puhdistaa tavanomaisin keinoin, esimerkiksi jälleen-kiteyttämällä tai erilaisilla kromatografiatekniikoilla, joista huomattakoon kolonnikroma-tografia.

: J Suojaryhmät, jotka sisältyvät ryhmiin R5a ja R6a voidaan selektiivisesti poistaa reaktio- :: olosuhteiden sopivalla valinnalla.

: Reaktio A2(h): • » ’ Reaktion laatu, jota käytetään tetratsolyyliä suojaavan ryhmän suojanpoistoon, joka kuuluu suojaryhmään R6a reaktiossa A2(b), riippuu tietenkin poistettavan suojaryhmän % t ',. laadusta, kuten alalla hyvin tiedetään. Reaktio voidaan suorittaa käyttämällä orgaanisella '! ’ synteesikemia-alalla hyvin tunnettuja menetelmiä.

’ ; · ’ Esimerkiksi, kun suojaryhmä on trityyliryhmä, se voidaan poistaa käsittelemällä suojattua · yhdistettä hapolla. Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa.

: Käytettävän liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä, että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai reaktioon sisältyviin reagensseihin ja että se kyke- 112476 27 nee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: vesi ja orgaaniset liuottimet, esimerkiksi karboksyylihapot, kuten muurahaishappo ja etikkahappo; eetterit, kuten tetrahydrofuraani ja dioksaani; alkoholit, kuten metanoli ja etanoli; ja joidenkin kahden tai useamman edellä luetellun liuottimen seokset.

Esimerkkejä hapoista, joita voidaan käyttää tässä reaktiossa ovat: orgaaniset karboksyyli-ja sulfonihapot, kuten muurahaishappo, etikkahappo, oksaalihappo, metaanisulfonihappo, p-tolueenisulfonihappo tai trifluorietikkahappo ja epäorgaaniset hapot, kuten kloorivety-happo, bromivetyhappo, rikkihappo ja fosforihappo. Näistä pidämme etikkahappoa, trifluorietikkahappoa tai kloorivetyhappoa edullisena.

Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 0 °C -120 °C, edullisemmin 10 °C - 100 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti, riippuen monesta tekijästä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien laatu ja käytetty liuotin. Kuitenkin sillä edellytyksellä, että reaktio suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 30 minuuttia - 24 tuntia, edullisemmin 1-16 tuntia, yleensä , · riittää.

t

Kun tetratsolyyliä suojaava ryhmä on bentsyyli- tai difenyylimetyyliryhmä, se voidaan poistaa katalyyttisellä pelkistysmenetelmällä, joka on kuvattu edellä reaktiossa A2(a) ‘ aralkyyliryhmien poiston yhteydessä, joita käytetään karboksia suojaavina ryhminä, ! » ♦ ' * käyttämällä katalysaattoria, kuten palladiumia tai platinaoksidia.

’. ri Reaktion mentyä loppuun haluttu reaktiotuote voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta ta- •1 vanomaisin keinoin, esimerkiksi samalla tavalla kuin on kuvattu reaktiokaavion A reak- tiossaA2(a).

28 Ί ΊΟ / Γ? ί ι 1/4/0

Reaktio A2(c):

Syanoryhmän konversio, jota R6a esittää, tetratsolyyliryhmäksi reaktiossa A2(c) voidaan suorittaa jollakin seuraavalla kolmella menetelmällä.

A2(c-1-1) Reaktio alkalimetalliatsidin kanssa

Reaktio voidaan suorittaa antamalla syanoyhdisteen reagoida alkalimetalliatsidin kanssa (joka esimerkiksi on litiumatsidi, natriumatsidi tai kaliumatisi, edullisesti natriumatsidi). Atsidin määrä ei ole kriittinen, vaikkakin on edullista käyttää atsidin määrää, joka on ekvimolaarinen syanoyhdisteeseen nähden. Sopiva määrä on 1-5 moolia (edullisemmin 1-3 mooli) atsidia / mooli syanoyhdistettä. Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytettävän liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä, että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai reaktioon sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: eetterit, kuten dioksaani ja 1,2-dimetoksietaani; alkoholit, kuten metanoli ja etanoli; amidit, kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidi ja N,N-dimetyyliasetamidi; ja sulfoksidit, kuten dimetyylisulfoksidi. Reaktio suoritetaan edullisesti ammoniumhalidin läsnäollessa (kuten ammoniumfluoridi, ammoniumkloridi tai ammoniumbromidi, edullisesti ammoniumkloridi). Käytetyn ammoniumhalidin määrä ei * ole kriittinen keksinnölle, vaikkakin on edullista käyttää 0,5-2 moolia, edullisemmin 1- - ' 1,2 moolia ammoniumhalidia / mooli syanoyhdistettä.

Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole , kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 70 °C - k 150 °C, edullisemmin 90 °C - 120 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajas- : 1 ’ ti, riippuen monesta tekijästä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien laatu ; ja käytetty liuotin. Kuitenkin sillä edellytyksellä, että reaktio suoritetaan edellä kuvatuissa ; * edullisissa olosuhteissa, 10 tuntia - 7 päivää, edullisemmin 1 päivä -5 päivää, yleensä : riittää.

29 1 λ q / π ,f i 1L· . / 0

Reaktion mentyä loppuun, tuote voidaan ottaa talteen lisäämällä vettä ja veteen sekoittu-maton orgaaninen liuotin, kuten etyyliasetaatti, reaktioseokseen, erottamalla tuloksena saatu orgaaninen liuotinkerros ja tislaamalla liuotin pois. Tarvittaessa tuote voidaan edelleen puhdistaa tavanomaisin keinoin, esimerkiksi jälleenkitettyämällä tai erilaisilla kromatografiatekniikoilla, joista huomattakoon kolonnikromatografia.

A2(c-1 -2) Reaktio trialkyyli- triaiyylitina (4)-afsidin kanssa Tämä reaktio voidaan suorittaa antamalla ensimmäisessä vaiheessa vastaavan syano-yhdisteen reagoida trialkyylitina (4)-atsidin kanssa, jossa alkyyliryhässä on 1-6 hiiliatomia (edullisesti trimetyylitina-atsidi tai tributyylitina (4)-atsidi) tai triaryylitina (4)-atsidi (edullisesti trifenyylitina (4)-atsidi tai tritolyylitina (4)-atsidi) tina (4)-aduktin muodostamiseksi, jota sitten käsitellään toisessa vaiheessa hapon, emäksen tai alkalimetallifluori-din kanssa. Käytetyn trialkyyli- tai triaryylitina (4)-atsidin määrä ei ole kriittinen, vaikkakin yleensä pidämme sopivana käyttää ainakin ekvimoläärista määrää trialkyyli- tai triaryylitina (4)-atsidia syanoyhdisteeseen nähden, edullisesti 1-3 moolia, edullisemmin 1-3 moolia trialkyyli- tai triaryylitina (4)-atsidia / mooli syanoyhdistettä. Reaktio suorite-:/· taan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytettävän liuottimen laatua ei v ·’ erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä, että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai reaktioon sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin ’, jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: hiilivedyt, kuten bentseeni, • · ‘ tolueeni, ksyleeni ja heptaani; halogenisoidut hiilivedyt, erityisesti halogenisoidut alifaat- '·' tiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi ja kloroformi, eetterit; kuten dioksaani ja 1,2- dimetoksietaani; esterit, kuten etyyliasetaatti ja butyyliasetaatti; amidit, kuten N,N-‘; dimetyyliformamidi ja Ν,Ν-dimetyyliasetamidi; ja sulfoksidit, kuten dimetyylisulfoksidi.

’ ’' ’ Tuloksena saatua tina (4)-aduktia käsitellään sitten hapolla (edullisesti kloorivetyhappo ' ·; ’ ’ tai rikkihappo), emäksellä (joka edullisesti on alkaalimetallihydroksidi, kuten natriumhy- .: ; droksidi tai kaliumhydroksidi), alkaalimetallikarbonaattilla, kuten natriumkarbonaatti tai kaliumkarbonaatti tai alkalimetallivetykarbonaattilla, kuten natriumvetykarbonaattilla tai kaliumvetykarbonaattilla) tai alkalimetallifluoridilla (edullisesti natriumfluoridi tai ka- 112476 30 liumfluoridi). Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytettävän liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä, että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai reaktioon sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: liuottimet, jotka on lueteltu käytettäväksi ensimmäisessä vaiheessa; alkoholit, kuten metanoli ja etanoli; vesi; ja vedettömät alkoholit.

Nämä reaktiot voivat tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktio lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa ensimmäisen vaiheen reaktio lämpötilassa 60 °C - 150 °C, edullisemmin 80 °C - 120 °C. Jokaiseen reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti, riippuen monesta tekijästä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien laatu ja käytetty liuotin. Kuitenkin sillä edellytyksellä, että reaktio suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 8 tuntia - 7 päivää, edullisemmin 1 päivä - 5 päivää, yleensä riittää. Reaktion seuraavassa vaiheessa sopiva reaktion lämpötila on normaalisti huoneenlämpötila ja reaktion menee yleensä loppuun 30 minuutissa - 24 tunnissa, edullisemmin 1 tunnissa - 6 tunnissa.

, · Reaktion mentyä loppuun tuote voidaan ottaa talteen lisäämällä vettä ja veteen sekoittu- ; : : maton orgaaninen liuotin, (kuten etyyliasetaatti) reaktioseokseen, tekemällä vesipitoinen ’; · kerros happamaksi mineraalihapolla (kuten kloorivetyhappo), erottamalla tuloksena saatu •," · * orgaaninen liuotinkerros ja tislaamalla liuotin pois. Tarvittaessa tuote voidaan edelleen ! \ ·’ puhdistaa tavanomaisin keinoin, esimerkiksi jälleenkiteyttämällä tai erilaisilla kromato- , · grafiatekniikoilla, joista huomattakoon kolonnikromatografia. 1 A2(c-1-3) Reaktio trialkyyli- tai triaryylistannihalidin ja ' ·; ’ alkalimetalliatsidin kanssa » t · :.., · Tämä reaktio voidaan suorittaa antamalla vastaavan syanoyhdisteen reagoida seuraavien • kanssa: trialkyylistannihalidi tai triaryylistannihalidi (edullisesti trimetyylistannikloridi, : *.: trietyylistannikloridi, tributyylistannikloridi tai trifenyylistannikloridi) ja alkaalimetalliat- sidi reaktion A2(c-l-2) trialkyylitina (4)-atsidin tai triaryylitina (4)-atsidin sijasta. Esi- 31 λ λ r\ * n f \ L: s / 0 merkkejä sopivista alkalimetalliatsideista ovat natriumatsidi ja litiumatsidi. Trialkyyli- tai triaryylistannihalidin määrät ja alkalimetalliatsidin määrät, joita käytetään, eivät ole kriittisiä, vaikkakin pidämme sopivan käyttää ainakin ekvimoläärista määrää trialkyyli-tai triaryylistannihalidia ja alkalimetalliatsidia syanoyhdisteeseen nähden, edullisesti 1-3 moolia, edullisemmin 1-2 moolia trialkyyli- tai triaryylistannihalidia ja 1-3 moolia, edullisemmin 1-2 moolia alkalimetalliatsidia / mooli syanoyhdistettä. Reaktio suoritetaan kahdessa vaiheessa, joista kumpikin voidaan suorittaa samalla tavalla kuin on kuvattu edellä reaktiolle A2(c-l-2).

Alkyylikarbamoyyli- tai karbamoyyliryhmän R6a konversio tetratsolyyliryhmäksi voidaan suorittaa ensin muuttamalla alkyylikarbamoyyli- tai karbamoyyliryhmä syanoryhmäksi ja sitten muuttamalla syanoryhmä tetratsolyyliryhmäksi käyttämällä edellä olevia reaktioita A2(c-1-1), A2(c-l-2) ja A2(c-l-2). Alkyylikarbamoyyli- tai karbamoyyliryhmän konversio syanoryhmäksi voidaan suorittaa jommalla kummalla seuraavalla kahdella menetelmällä.

A2(c-2-1)_Reaktio halogenisointiaineen kanssa, alkyylikarhamoyyliryhmän mnnttami- , j seksi syanoryhmäksi Tämä reaktio voidaan suorittaa antamalla vastaavan alkyylikarbamoyyliyhdisteen reagoi-:; da halogenisointiaineen kanssa, joka edullisesti on oksalyylikloridi, fosforioksikloridi tai : tionyylikloridi. Halogenisointiaineen määrä ei ole kriittinen, vaikka pidämme yleensä v * sopivana käyttää ainakin ekvimolaarinen määrä halogenisointiainetta suhteessa alkyyli- karbamoyyliyhdisteeseen, edullisesti 1-3 moolia, edullisemmin 1-2 moolia halogenisoin-: tiainetta / mooli alkyylikarbamoyyliyhdistettä. Reaktio suoritetaan normaalisti ja edulli- ' ·; ·' sesti liuottimen läsnäollessa. Käytettävän liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä :|: edellytyksellä, että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai reaktioon sisältyviin ... · reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esi- ; merkkejä sopivista liuottimista ovat: hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni ja : 1,: heptaani; halogenisoidut hiilivedyt, erityisesti halogenisoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten 112476 32 metyleenikloridi ja kloroformi; eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani ja diok-saani; ja esterit, kuten etyyliasetaatti ja butyyliasetaatti.

Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa -10 °C -100 °C, edullisemmin 0 °C - 50 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti, riippuen monesta tekijästä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien laatuja käytetty liuotin. Kuitenkin sillä edellytyksellä, että reaktio suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 10 minuuttia - 16 tuntia, edullisemmin 30 minuuttia - 6 tuntia, yleensä riittää.

Reaktion mentyä loppuun tuote voidaan ottaa talteen tavanomaisin keinoin. Esimerkiksi sopiva talteenottomenetelmä käsittää seuraavat: lisätään heikosti emäksinen liuos, esimerkiksi vesipitoinen alkalimetallivetykarbonaattiliuos (edullisesti natriumvetykarbona-atti) ja veteen sekoittumaton orgaaninen liuotin, kuten etyyliasetaatti, reaktioseokseen; erotetaan tuloksena saatu orgaaninen liuotinkerros; ja tiskataan liuotin pois. Tarvittaessa tuote voidaan edelleen puhdistaa tavanomaisin keinoin, esimerkiksi jälleenkiteyttämällä : tai erilaisilla kromatografiatekniikoilla, joista huomattakoon kolonnikromatografia.

A2(c-2-2)_Reaktio dehvriratisointiaineen kanssa karhamoyyliryhmän muuttamiseksi • : syanoryhmäksi Tämä reaktio voidaan suorittaa antamalla vastaavan karbamoyyliyhdisteen reagoida , . dehydratisointiaineen kanssa, joka edullisesti on happoanhydridi, kuten etikka-anhydridi, trifluorietikka-anhydridi, metaanisulfonianhydridi tai trifluorimetaanisulfonianhydridi tai tionyylikloridi. Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa.

;;; Käytettävän liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä, että sillä ei ; ’ ole haitallista vaikutusta reaktioon tai reaktioon sisältyviin reagensseihin ja että se kyke- . : : nee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ‘ > ovat: hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni ja heptaani; halogenisoidut hiilivedyt, erityisesti halogenisoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi ja kloroformi; 33 1-10/ 7 f i S L ri / 0 eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani ja dioksaani; ja esterit, kuten etyyliasetaatti ja butyyliasetaatti. Tämä reaktio suoritetaan orgaanisen amiinin läsnäollessa, edullisesti tri etyyli amiini, pyridiini tai N-metyylimorfoliini.

Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa -10 °C -100 °C, edullisemmin O °C - 50 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti, riippuen monesta tekijästä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien laatuja käytetty liuotin. Kuitenkin sillä edellytyksellä, että reaktio suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 10 minuuttia - 16 tuntia, edullisemmin 30 minuuttia - 6 tuntia, yleensä riittää.

Reaktion mentyä loppuun tuote voidaan ottaa talteen lisäämällä heikosti emäksinen vesiliuos (kuten vesipitoinen natriumvetykarbonaatti) ja veteen sekoittumaton orgaaninen liuotin, kuten etyyliasetaatti, reaktioseokseen, erottamalla tuloksena saatu orgaaninen liuotinkerros ja tislaamalla liuotin pois. Tarvittaessa tuote voidaan edelleen puhdistaa tavanomaisin keinoin, esimerkiksi jälleenkitettyämällä tai erilaisilla kromatografiatek-! nilkoilla, joista huomattakoon kolonnikromatografia.

Reaktio A2(d):

Karboksia suojaava reaktio reaktiossa A2(d) voidaan suorittaa tavanomaisin keinoin, jotka on hyvin tunnettuja orgaanisen synteesikemian alalla.

Reaktio voidaan esimerkiksi suorittaa antamalla vastaavan karboksyylihapon reagoida ' kaavan R5a-Z (IX) mukaisen yhdisteen kanssa (jossa: RSa on määritelty kuten edellä; ja Z

on halogeeniatomi, kuten kloori-, bromi- tai jodiatomi, tai kaavan -OSChR5a -ryhmä, jossa R5a on määritelty kuten edellä) edullisesti emäksen läsnäollessa.

• : Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytettävän liuot timen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä, että sillä ei ole haitallista 112476 34 vaikutusta reaktioon tai reaktioon sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: amidit, kuten N-N-dimetyyliformamidi tai N-N-dimetyyliasetamidi; halogenisoidut hiilivedyt, erityisesti halogenisoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai 1,2-dikloorietaani; ketonit, kuten asetoni tai metyylietyyliketoni; ja nitriilit, kuten asetonitriili. Näistä pidämme edullisina amideja ja ketoneja.

Esimerkkejä emäksistä, joita voidaan käyttää, ovat: alkalimetallikarbonaatit, kuten natriumkarbonaatti ja kaliuumkarbonaatti; alkalimetallivetykarbonaatit, kuten natrium-vetykarbonaatti ja kaliumvetykarbonaatti; alkalimetallihydridit, kuten litiumhydridi, natriumhydridi ja kaliumhydridi; ja tertiääriset amiinit, kuten trietyyliamiini, N-metyy-limorfoliini ja di-isopropyylietyyliamiini. Näistä pidämme edullisina alkaalimetallikar-bonaatteja tai teriäärisiä amiineja.

Reaktio-olosuhteet, mukaanlukien reaktion lämpötila ja aika ja talteenottomenetelmä, ovat kaikki samanlaisia kuin ne, jotka on kuvattu edellä reaktiokaavion A vaiheessa AI.

Kun karboksia suojaava ryhmä, joka sisällytetään, on alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hii-:' i, liatomia, reaktio voidaan suorittaa antamalla vastaavan karboksyylihapon reagoida alko holin kanssa, jolla on 1-6 hiiliatomia (kuten metanoli, etanoli, propanoli tai heksanoli), happokatalysaattorin läsnäollessa, (joka esimerkiksi on vetykloridi tai rikkihappo) käyttämällä alkoholia liuottimena. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmäl-: linen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorit taa reaktio lämpötilassa 0 °C - 100 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti, riippuen monesta tekijästä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien '·' laatu ja käytetty liuotin. Kuitenkin sillä edellytyksellä, että reaktio suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 1 tunti -24 tuntia yleensä riittää. Vaihtoehtoisesti :,n: sellaisia suojaryhmiä voidaan sisällyttää käsittelemällä vastaavaa karboksyylihappoa ; halogenisointiaineen kanssa (joka esimerkiksi on fosforipentakloridi, tionyylikloridi tai ,· oksalyylikloridi) inertissä liuottimessa (edullisesti halogenisoitu hiilivety, kuten mety leenikloridi tai kloroformi; eetteri, kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani; aromaattinen 112476 35 hiilivety, kuten bentseeni tai tolueeni) vastaavan happohalidin saamiseksi ja sitten annetaan tämän happohalidin reagoida vastaavan alkoholin kanssa (kun valmistetaan t-butyyliesteriä, kalium-t-butoksidi on toivottava alkoholin sijasta) emäksen läsnäollessa (esimerkiksi orgaanisen amiinin kuten trietyyliamiinin). Nämä reaktiot, samalla tavalla, voivat tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa molemmat reaktiot huoneen lämpötilassa. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti, riippuen monesta tekijästä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien laatuja käytetty liuotin. Kuitenkin sillä edellytyksellä, että reaktiot suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 30 minuuttia - 5 tuntia yleensä riittää ensimmäiseen reaktioon, kun taas 30 minuuttia - 10 tuntia riittää yleensä toiseen reaktioon. Haluttu yhdiste voidaan sitten ottaa talteen tavanomaisin keinoin, esimerkiksi samanlaisin keinoin kuin ne, jotka on edellä kuvattu reak-tiokaavion A vaiheessa AI.

Reaktio A2(e);

Merkaptoa suojaavan ryhmän Rlb poisto reaktiossa A2(e) voidaan suorittaa käsittelemällä suojayhdistettä hapolla (joka esimerkiksi on trifluorietikkahappo tai bromivetyhapon ja etikkahapon seos) ja voidaan suorittaa samanlaisella tavalla kuin on kuvattu edellä kar-• · · boksia suojaavan ryhmän suojan poistoon hapon kanssa reaktiossa A2(a), joka on kuvattu •.; edellä.

: ; Reaktio A2(.f): ; ’. · Asylointi reaktiossa A2(f) voidaan suorittaa antamalla yhdisteen reagoida, jossa yhdis- ,,.1 teessä R on vetyatomi, jonkin seuraavan kanssa: alkanoyylihalidi, jossa on 2-6 hiiliato- : : ’: mia, esimerkiksi asetyylikloridi, propionyylikloridi, butyryylibromidi, valeryylikloridi tai : heksanoyylikloridi; sekoitettu happoanhydridi, kuten muurahaishapon ja etikkahapon : .', välinen sekoitettu happoanhydridi; tai karboksyylihapon, jossa on 2-6 hiiliatomia, anhyd- '. r j ridi, kuten etikka-anhydridi, propionianhydridi, valerianhydridi tai heksaanihapon anhyd- ridi. Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytettävän 112476 36 liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä, että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai reaktioon sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: halogenisoidut hiilivedyt, erityisesti halogenisoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi ja kloroformi; esterit, kuten etyyliasetaatti; ja eetterit, kuten tetrahydrofuraani ja dioksaani. Reaktio suoritetaan emäksen läsnäollessa, joka esimerkiksi on orgaaninen tertiääriamiini, kuten trietyyliamiini, pyridiini, pikoliini, lutidiini tai N-N-dietyyli-N-isopropyyliamiini.

Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 0 °C -120 °C, edullisemmin 0 °C - 80 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti, riippuen monesta tekijästä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien laatuja käytetty liuotin. Kuitenkin sillä edellytyksellä, että reaktio suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 1 tunti -24 tuntia, edullisemmin 1-16 tuntia, yleensä riittää.

Reaktion mentyä loppuun reaktiotuote voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin, esimerkiksi samalla tavalla kuin on kuvattu reaktiokaavion A vaiheen AI yhdisteen talteenottamiseksi, joka on kuvattu edellä.

Tässä reaktiossa kaavan Rlb-X-R2- mukaisen ryhmän asyloimiseksi, jossa Rlb on vety-; atomi, ilman että vaikutetaan hydroksiryhmään, joka on imidatsolirenkaan 4-aseman I : substituentissa [toisin sanoen kaavan -C(OH)R3R4 mukaisessa ryhmässä], on edullista, ' että reaktiota ainoastaan käytettäisiin yhdisteiden yhteydessä, joissa ryhmät R3 ja R4 ovat alkyyliryhmiä ja joissa hydroksi- tai merkaptoryhmä, jonka kaava on Rlb-X- sidotaan primääriseen tai sekundääriseen hiiliatomiin [kuten -CH2- tai -CH(CH3)-] ryhmässä R .

'/:/· Kun kyse kuitenkin on sellaisista yhdisteistä, joissa ryhmät R3 ja R4 ovat vetyatomeja ja \: hydroksi- tai merkaptoryhmä, jonka kaava on R -X-, sidotaan sekundääriseen tai tertiää- ’ ; ‘; riseen hiiliatomiin ryhmässä R tai sellaisista yhdisteistä, joissa ryhmä R on alkyyliryh- : mä, ryhmä R4 on vetyatomi ja hydroksi- tai merkaptoryhmä, jonka kaava on Rlb-X-,

O

sidotaan tertiääriseen hiiliatomiin ryhmässä R\ on edullista suojata hydroksiryhmä imi- 112476 37 datsolirenkaan 4-aseman substituentissa antamalla hydroksi- tai merkaptoyhdisteen reagoida bentsyylihalidin kanssa, jossa bentseenirengas on substituoimaton tai substituoi-tu alkyyli- tai alkoksiryhmällä, jossa on 1-4 hiiliatomia (kuten bentsyylikloridi, bentsyyli-bromidi, p-metyylibentsyylikloridi tai p-metoksibentsyylikloridi, edullisesti bentsyylikloridi tai p-metoksibentsyylikloridi). Edellä oleva hydroksi- tai merkaptoryhmän, jonka kaava on Rlb-X- asylointireaktio, suoritetaan sitten samalla, kun hydroksiryhmä imidatso-lirenkaan 4-aseman substituentissa suojataan ja sitten hydroksia suojaava bentsyyli- tai substituoitu bentsyyliryhmä poistetaan. Hydroksia suojaava reaktio voidaan suorittaa samanlaisella tavalla kuin on kuvattu edellä reaktiokaavion A vaiheessa AI ja reaktio suojatun hydroksiryhmän suojan poistoon voidaan suorittaa samalla tavalla kuin suojan-poistoreaktio karboksia suojaavan ryhmän poistamiseksi, joka on aralkyyliryhmä reaktiossa A2(a), joka on kuvattu edellä.

Reakti oka avio B

Tässä reaktiokaaviossa valmistetaan kaavan (Ie) mukainen yhdiste, joka on kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa ryhmä R1 on vetyatomi.

.'; ·. Vaihe B1:

Vaiheessa B1 kaavan (VI) mukainen yhdiste voidaan valmistaa antamalla kaavan (ΙΠ) : ’ : mukaisen yhdisteen reagoida kaavan (V) mukaisen yhdisteen kanssa. Tämä reaktio on : : : olennaisesti sama kuin ja voidaan suorittaa samoilla reagensseillä ja samoissa reaktio- olosuhteissa kuin edellä kuvattu reaktiokaavion A vaihe AI.

Reaktio B2: ; : Vaiheessa B2 kaavan (IVa) mukainen yhdiste voidaan valmistaa antamalla kaavan (VI) . ’. mukaisen yhdisteen reagoida kaavan R OM (VH) mukaisen yhdisteen kanssa. Kaavan •(VII) mukaisen yhdisteen määrää, jota käytetään tässä reaktiossa, ei ole kriittinen mutta yleensä on edullista käyttää ainakin ekvimolaarista määrää kaavan (VII) mukaista yhdis- 38 A 10 /7 f. I I L· . /' u teitä kaavan (VI) mukaiseen yhdisteeseen nähden. Edullisemmin käytämme 1-3 moolia, vielä edullisemmin 1-2 moolia kaavan (VII) mukaista yhdistettä / mooli kaavan (VI) mukaista yhdistettä.

Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytettävän liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä, että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai reaktioon sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: kaavan R5aOH mukaiset alkoholit (jossa R5a on kuten edellä määritelty); eetterit, kuten tetrahydrofuraain ja dioksaani; ja halogenisoidut hiilivedyt, erityisesti halogenisoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi ja kloroformi. Yhtä näistä liuottimista voidaan käyttää tai mitä vain kahden tai useamman niiden seosta voidaan käyttää. Näistä liuottimista pidämme edullisina alkoholeja tai eettereitä.

Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle, vaikka edullinen reaktion lämpötila riippuu lähtöaineina käytettävien yhdisteiden laadusta. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa -| 20 °C - 80 °C, edullisemmin -10 °C - 40 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella : ‘: laajasti, riippuen monesta tekijästä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien :· laatu ja käytetty liuotin. Kuitenkin sillä edellytyksellä, että reaktio suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 30 minuuttia - 24 tuntia, edullisemmin 1-16 tuntia, * ', * yleensä riittää.

Reaktion mentyä loppuun kaavan (IVa) mukainen reaktiotuote voidaan ottaa talteen reak-

♦ t I

: tioseoksesta tavanomaisin keinoin. Eräs sopiva talteenottotekniikka käsittää seuraavat: ' · · · ’ tislataan liuotin pois alennetussa paineessa; lisätään vettä ja veteenliukenematon orgaani- ’,·/ nen liuotin, kuten etyyliasetaattia, jäännökseen; erotetaan orgaaninen liuotinkerros, joka sisältää haluttua yhdistettä; kuivataan tämä kuivatusaineella, kuten vedettömän mag- • nesiumsulfaattin avulla; ja tislataan liuotin pois. Tuote voidaan, tarvittaessa, edelleen ’ ( » .: puhdistaa tavanomaisin keinoin, esimerkiksi jälleenkiteyttämällä tai erilaisilla kromato- graflatekniikoilla, huomattakoon kolonnikromatografialla.

112476 39

Vaihe B3:

Vaiheessa B3 kaavan (Ie) mukainen yhdiste voidaan valmistaa kaavan (IVa) mukaisesta yhdisteestä samalla tavalla kuin on kuvattu edellä reaktioiden A2(a) - A2(d) yhteydessä reaktiokaavion A vaiheessa A2.

Reaktiokaavio C

Tässä reaktiokaaviossa valmistetaan kaavan (Id) mukainen yhdiste, joka on kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 on alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyli-ryhmä, jossa 3-6 hiiliatomia.

Vaihe Cl:

Vaiheessa Cl kaavan (IVc) mukainen yhdiste valmistetaan antamalla kaavan (IVb) mukaisen yhdisteen reagoida kaavan (XI) tai (Xla) mukaisen yhdisteen kanssa: ::V| (R8S02)20 (XI) · · tai : i . i R8S02Y (Xla) ' : (jossa R ja Y on määritelty kuten edellä) emäksen läsnäollessa.

i Kaavan (XI) tai (Xla) mukaisen yhdisteen määrää, jota käytetään tässä reaktiossa, ei ole ‘ * kriittinen, vaikkakin on edullista käyttää ainakin ekvimolaarista määrää kaavan (XI) tai i (Xla) mukaista yhdistettä kaavan (IVb) mukaiseen yhdisteeseen nähden. Edullisempaa on : käyttää 1-3 moolia, vielä edullisempaa 1-2 moolia kaavan (XI) tai (Xla) mukaista yhdis- : ; ’. tettä / mooli kaavan (IVb) mukaista yhdistettä.

112476 40 Tässä reaktiossa käytetyn emäksen laatu ei ole kriittinen, sillä ehdolla, että sillä ei ole haitallista vaikutusta reagensseihin ja mitä tahansa tämän tyyppisessä sulfonylaatioreak-tiossa yleisesti käytettyä emästä voidaan yhtä hyvin käyttää tässä. Edullisia esimerkkejä emäksistä, joita voidaan käyttää ovat: orgaaniset amiinit, kuten trietyyliamiini, N-N-di-i sopropyyli-N-etyyl i amii ni, 4-dimetyyliaminopyridiini, 1,5-diatsabisyklo[4.3.0]-5- noneeni, l,8-diatsabisyklo[5.4.0]-7-undekeeni ja l,4-diatsabisyklo[2.2.2]oktaani. Näistä pidämme erityisen edullisina trietyyliamiinia tai N-N-di-isopropyyli-N-etyyliamiinia. Käytetyn emäksen laatu ei ole kriittinen keksinnölle, vaikka on edullista käyttää ainakin ekvimolaarista määrää emästä kaavan (IVb) mukaiseen yhdisteeseen nähden. Edullisemmin, käytetään 1-3 moolia, vielä edullisemmin 1-2 moolia, emästä / mooli kaavan (IVb) mukaista yhdistettä.

Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytettävän liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä, että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai reaktioon sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni tai heksaani; halogenisoidut hiilivedyt, erityisesti halo- * I genisoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai kloroformi; eetterit, kuten * * :T: dietyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksani; ja esterit, kuten etyyliasetaatti. Näistä pidämme edullisina halogenisoituja hiilivetyjä tai eettereitä.

I I * • ',: Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole v · kriittinen keksinnölle, vaikka edullinen reaktion lämpötila riippuu lähtöaineina käytet tävien yhdisteiden laadusta. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa -- *' 10 °C - 80 °C, edullisemmin 0 °C - 50 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella ’ ; · ’ laajasti, riippuen monesta tekijästä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien :,j.: laatu ja käytetty liuotin. Kuitenkin sillä edellytyksellä, että reaktio suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 1 - 24tuntia, edullisemmin 4-16 tuntia, yleensä j ; ’; riittää.

112476 41

Reaktion mentyä loppuun kaavan (IVc) mukainen reaktiotuote voidaan ottaa talteen reak-tioseoksesta tavanomaisin keinoin. Eräs sopiva talteenottotekniikka käsittää seuraavat: lisätään vettä jäännökseen; uutetaan se veteen sekoittumattomalla orgaanisella liuottimel-la, kuten etyyliasetaatilla; kuivataan uute kuivatusaineella, kuten vedettömän magnesium-sulfaatin avulla; ja tislataan pois liuotin. Tuote voidaan tarvittaessa edelleen puhdistaa tavanomaisin keinoin, esimerkiksi jälleenkiteyttämällä tai erilaisilla kromatografiateknii-koilla, joista huomattakoon kolonnikromatografialla.

Tässä reaktiossa kaavan H-O-R mukaisen ryhmän sulfonyloimiseksi ilman, että vaikutetaan hydroksiryhmään, joka on läsnä imidatsolirenkaan 4-aseman substituentissa, [joka on kaavan -C(OH)R3R4 mukainen ryhmä] on edullista, että reaktiota ainoastaan käytettäisiin yhdisteiden yhteydessä, joissa ryhmät R3 ja R4 ovat alkyyliryhmiä ja jossa hydroksi-ryhmä on sidottu primääriseen tai sekundääriseen hiiliatomiin [kuten -CH2- tai -CH(CH3)-] ryhmässä R2.

Kuitenkin, kun kyse on sellaisista yhdisteistä, joissa ryhmät R3 ja R4 ovat vetyatomeja ja hydroksiryhmä on sidottu sekundääriseen tai tertiääriseen hiiliatomiin ryhmässä R , tai ' ; sellaisista yhdisteistä, joissa ryhmä R3 on alkyyliryhmä, ryhmä R4 on vetyatomi ja hyd- * ' . ' 1 , , , 2 ’. * roksiryhmä on sidottu tertiääriseen hiiliatomiin ryhmässä R , on edullista suojata hydrok- . : siryhmä imidatsolirenkaan 4-aseman substituentissa antamalla yhdisteen reagoida bent- ' - ‘ syylihalidin kanssa, jossa bentseenirengas on substituoimaton tai substituoitu alkyyli- tai : alkoksiryhmällä, jossa on 1-4 hiiliatomia (kuten bentsyylikloridi, bentsyylibromidi, p- metyylibentsyylikloridi tai p-metoksibentsyylikloridi, edullisesti bentsyylikloridi tai p- metoksibentsyylikloridi). Edellä oleva hydroksiryhmän sylfonylointireaktio ryhmässä, ' ' 2 jonka kaava on H-O-R -, suoritetaan sitten samalla, kun hydroksiryhmä imidatsolirenkaan 4-aseman substituentissa suojataan ja sitten hydroksia suojaava bentsyyli- tai substi-y* tuoitu bentsyyliryhmä poistetaan. Hydroksia suojaava reaktio voidaan suorittaa samalla ; · tavalla kuin se, joka on kuvattu edellä reaktiokaavion A vaiheessa Aija reaktio suojatun ;;; hydroksiryhmän suojanpoistoon voidaan suorittaa samalla tavalla kuin suojan- . : poisto reaktio karboksia suoj aavan ryhmän poistamiseksi, joka on aralkyyliryhmä reakti ossa A2(a), joka on kuvattu edellä.

42 •Ί Ί H / '7 ι ί ζ 4 / 6

Vaihe C.2:

Vaiheessa C2 kaavan (TVd) mukainen yhdiste valmistetaan antamalla yhdisteen (IVc) • le reagoida kaavan R XM (VIII) mukaisen yhdisteen kanssa.

Kaavan (VHI) mukaisen yhdisteen määrä, jota käytetään tässä reaktiossa, ei ole kriittinen, vaikka pidämme edullisena käyttää ainakin ekvimolaarista määrää kaavan (VIH) mukaista yhdistettä kaavan (IVc) yhdisteeseen nähden. Edullisemmin käytetään 1-3 moolia, vielä edullisemmin 1-2 moolia, kaavan (VEI) mukaista yhdistettä / mooli kaavan (IVc) mukaista yhdistettä.

Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytettävän liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä, että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai reaktioon sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni tai heksaani; halogenisoidut hiilivedyt, erityisesti halo-genisoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai kloroformi; eetterit, kuten 1 ’ dietyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani; alkoholit, kuten metanoli, etanoli tai t- butanoli [edullisesti, kun kaavan (VIE) mukainen yhdiste on alkalimetallialkoksidi, ’ · alkoholi vastaa tätä alkoksidia]; ketonit, kuten asetoni tai metyylietyyliketoni; amidit, kuten N-N-dimetyyliformamidi tai N-N-dimetyyliasetamidi; ja sulfoksidit, kuten dime-tyylisulfoksidi. Näistä pidämme edullisina eettereitä, alkoholeja, ketoneja tai amideja.

’ Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole •t kriittinen keksinnölle, vaikka edullinen reaktion lämpötila riippuu lähtöaineina käytet- ;;; tävien yhdisteiden laadusta. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa - < > ‘! ’ 10 °C - 120 °C, edullisemmin 0 °C - 100 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella ' ·: : laajasti, riippuen monesta tekijästä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien ’· '' laatu ja käytetty liuotin. Kuitenkin sillä edellytyksellä, että reaktio suoritetaan edellä 43 Ί^.η a r; r,

i i L. ‘-t / U

kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 30 minuuttia - 24 tuntia, edullisemmin 1-16 tuntia, yleensä riittää.

Reaktion mentyä loppuun kaavan (TVd) reaktiotuote voidaan ottaa talteen reaktioseok-sesta tavanomaisin keinoin, esimerkiksi samalla tavalla kuin on kuvattu reaktiokaavion A vaiheessa AI.

Vaihe C13-

Vaiheessa C3 kaavan (Id) mukainen yhdiste valmistetaan kaavan (IVd) mukaisesta yhdisteestä samalla tavalla kuin on kuvattu edellä reaktioiden A2(a) - A2(d) reaktiokaavion A vaiheessa A2.

l ähtöaineiden valmistus

Monet lähtöaineista, joita on käytetty näissä reaktioissa, ovat hyvin tunnettuja yhdisteitä ja muut voidaan valmistaa hyvin tunnetuilla reaktioilla, joita yhteisesti käytetään analo-*: gisten yhdisteiden valmistamiseksi. Kaavojen (Ila) ja (V) mukaisia lähtöaineita, joita ' ' * käytetään reaktiokaavioissa A ja B voidaan valmistaa kuten on kuvattu reaktiokaavioissa D-G seuraavalla tavalla:

I I

I * »

Reaktiokaavio D: Λ o / l’7 f I t Z. A’ / O 44 H-N ΝΉ·.

R9—R:—C(ORl0)3 ‘ \ / ' Vaihe D' - \ *-

K 1 NC CN

(ΧΠΙ) „_5._VNVCN’ v.ib. D2 N^coo:-: R R ^ J -- R9—R: ( 1

l Ci ^'^COOH

(XIV) H

v (xv) „ rv N· .COOR^

Vaihe Uj -► R9—R2 ζ I) ^^V'COORia

H

(XVI) . . : R-

: N^^COOR5a N

Rlb—X-R--^ I Vaihe 04 , Ri&_x_R2-^ J OH

N^COOR* .^^COORia H H

(*VIa) (Ila; 112476 45

Reaktiokaavio E: rs- V-R‘ N_.CN _

Rlb—X—R- JJ Valae £1 ^ f^Lb—χ—p_2 ^ jj OH

Ν·^Ν

/ CN i CN

H H

(XI Va) (XVII) R3

Vaihe E2 ^ Rlb—X—R2 // jj OH vaihe H3

/ COOK H

(xvm) R3

N

' ’· Rlb—X—R-—^ jj OH

/ COOR>a

:· H

(3a)

Reaktiokaavio F: 46 Ί ίο / Γ· tr.

i ί z, 4 /υ f' N^/C00R'a „ RH N· COOR1

H-c-< Il .....li... v-'c-J Y

R'2 V^oo1.» Aa VN:ootf.

(XK) Y:<x, R11 M -CQQR5a

Vaihe ‘ - /' t--, -». y—r—1 Vaihe Fj I \ ^Jl iK-

^COORia R[c.x.M

X j pan ^ RH N XOOR5a R,c_x_i_y; Y F4 f V^COOR» ri2 N-^cQORia R‘C X_^ jl : Ru Ri: p TOORia

Y’ (ΧΧΠ) H

:: : (XVTo) i 1 * 1 »

Reaktiokaavio G: 112476 47 N.COORia

v_r2^ γ gv. rw_x_rj—/ Y

f C0QR!a n-^coor^ H fxxni) R3

Ur4 /--/oh

Vaihe G2 H—X—R1 <( j[ Vaihe G3 jsi'^V'COOR-‘a

H

(XXIV) R3 L-r4 /γ/'3H R7CO—X—R:-( I)

: H

: 00 112476 48

Edellä olevissa kaavoissa:

Rlb, Rlc, R2, R3, R4, R5a, R7, X, Y ja M ovat kuten edellä on määritelty; 5 R9 on halogeeniatomi, edullisesti kloori-, bromi- tai jodiatomi, tai kaavan Rlb-X- mukainen ryhmä (jossa RIb ja X ovat kuten edellä on määritelty); R10 on alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, edullisesti metyyli- tai etyyliryhmä; 10 R11 ja R12 ovat samanlaiset tai erilaiset ja kumpikin on vetyatomi tai alkyyliryhmä, jossa on 1-3 hiilatomia, sillä ehdolla, että hiiliatomien kokonaismäärä atomeissa tai ryhmissä 11 12 R ja R on 3 tai vähemmän; R13 on imidatsolyyliä suojaava ryhmä; ja 15 R14 on alkanoyyliryhmä, jossa on 2-6 hiiliatomia.

j Esimerkkejä imidatsolyyliä suojaavista ryhmistä R13 ovat: aralkyyliryhmät, joissa alkyyli- : ryhmässä on 1-4 hiiliatomia, on substituoitu ainakin yhdellä (edullisesti 1-3) aryyliryh- , ’ 20 mällä, jotka itse voivat valinnaisesti olla substitutoituja ainakin yhdellä nitroryhmällä tai : alkoksiryhmällä, jossa on 1-4 hiiliatomia, esimerkiksi bentsyyli-, p-nitrobentsyyli-, p- : ’ metoksibentsyyli-, difenyylimetyyli- ja trityyliryhmät; ja alkoksimetyyliryhmät, jossa alkoksiosassa on 1-4 hiiliatomia, kuten metoksimetyyli-, etoksimetyyli-, propoksimetyy-li- ja butoksimetyyliryhmät. Näistä pidämme edullisina bentsyyli-, p-nitrobentsyyli-, p-25 metoksibentsyyli-, trityyli-, metoksimetyyli- ja etoksimetyyliryhmiä, edullisempina bentsyyli- tai trityyliryhmiä.

Reaktiokaavio D

30 Reaktiokaaviossa D valmistetaan kaavan (Ila) mukainen yhdiste.

112476 49

Vaihe Dl:

Vaiheessa Dl kaavan (XIV) mukainen imidatsoli-4,5-dikarbonitriili valmistetaan antamalla kaavan (ΧΠ) mukaisen ortoesteriyhdisteen reagoida kaavan (ΧΙΠ) mukaisen dia-5 minomaleonitriilin kanssa, joka reaktio voidaan suorittaa tavanomaisella menetelmällä [kuten sillä, jonka on kuvannut R. W. Begland et ai., J. Org. Chem., 22, 2341 (1974)]. Tässä reaktiossa kaavan (XII) mukaisen ortoesteriyhdisteen annetaan reagoida dia-minomaleonitriilin kanssa inertissä liuottimessa. Käytettävän liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä, että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai 10 reaktioon sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; halogenisoidut hiilivedyt, kuten 1,2-dikloorietaani ja hiilitetrakloridi; eetterit, kuten tetrahydrofuraani ja dioksaani; ja nitriilit, kuten ase-toninitriili.

15

Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 50 °C -[ 180 °C, edullisemmin 80 °C - 150 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajas ti, riippuen monesta tekijästä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien laatu 20 ja käytetty liuotin. Kuitenkin sillä edellytyksellä, että reaktio suoritetaan edellä kuvatuissa ' : edullisissa olosuhteissa, 1-24 tuntia, edullisemmin 2-10 tuntia, yleensä riittää.

• ' Kaavan (XIV) mukainen reaktiotuote voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta keräämällä suodattamalla ilmestyneet kiteet tai tislaamalla liuotin pois. Tarvittaessa tuote voidaan ’,,; 25 edelleen puhdistaa tavanomaisin keinoin, esimerkiksi jälleenkiteyttämällä tai erilaisilla . ’ kromatografiatekniikoilla, joista huomattakoon kolonnikromatografia.

: 30 112476 50

Vaihe D2:

Vaiheessa D2 valmistetaan kaavan (XV) mukainen yhdiste kuumentamalla kaavan (XIV) mukaista yhdistettä palautuksessa sopivan ajan, esimerkiksi 1-20 tuntia (edullisemmin 3-5 17 tuntia), vesipitoisen mineraalihapon läsnäollessa, joka esimerkiksi on vesipitoinen kloorivetyhappo, vesipitoinen rikkihappo tai vesipitoinen typpihappo. Kaavan (XV) mukainen reaktiotuote voidaan ottaa talteen keräämällä kiteet kerrostamalla tai jäähdyttämällä, suodattamalla tai tislaamalla liuotin pois.

10 Vaihe D3:

Vaiheessa D3 valmistetaan kaavan (XVI) mukainen yhdiste suojaamalla kaavan (XV) mukainen karboksiryhmä. Tämä reaktio on olennaisesti samanlainen kuin se ja voidaan suorittaa samalla tavalla kuin se, joka on kuvattu edellä reaktiokaavion A vaiheessa A2 15 reaktiossa A2(d).

Vaihe D4: ‘ Vaiheessa D4 kaavan (Ha) mukainen yhdiste valmistetaan antamalla kaavan (XVIa) 20 mukaisen yhdisteen, reagoida, joka on kaavan (XVI) mukainen yhdiste, jossa R kaavan : Rlb-X- mukainen ryhmä (jossa Rlb ja X on määritelty kuten edellä), pelkistysaineen ; ‘ kanssa ja/tai kaavan (XXV) ja/tai (XXVa) mukaisen Grignard-reagenssin kanssa: R3a-Mg-Y (XXV) 25 R4a-Mg-Y (XX Va) (jossa Y on määritelty kuten edellä ja R3a ja R4a ovat samanlaisia tai erilaisia ja kumpikin : i on alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia).

' I 30 51 A A Γ\ k «7 \ 1/4/ 6 Tässä reaktiossa kaavan (Ila) mukainen yhdiste, jossa R3 ja R4 molemmat ovat vetyatomeja, valmistetaan antamalla kaavan (XVIa) mukaisen yhdisteen reagoida 3 tai useamman moolin (edullisesti 3-4 moolin) kanssa pelkistysainetta. Kaavan (Da) mukainen yhdiste, jossa R3 on alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia ja R4 on vetyatomi, valmiste-5 taan antamalla kaavan (XVIa) mukaisen yhdisteen reagoida noin 2 moolin pelkistysai-neen kanssa ja sitten kaavan (XXV) mukaisen Grignard-reagenssin kanssa. Kaavan (Ila) mukainen yhdiste, jossa R3 ja R4 ovat samanlaisia tai erilaisia ja kumpikin on alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, valmistetaan antamalla kaavan (XVIa) mukaisen yhdisteen reagoida noin 2 moolin kaavan (XXV) mukaisen Grignard-reagenssin kanssa ja 10 sitten kaavan (XXVa) mukaisen Grignard-reagenssin kanssa. Lisäksi kaavan (Ha) mukainen yhdiste, jossa R3 ja R4 ovat sama alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, valmistetaan antamalla kaavan (XVIa) mukaisen yhdisteen reagoida noin 3 tai useamman moolin (edullisesti 3-4 moolin) kaavan (XXV) tai (XXVa) mukaisen Grignard-reagenssin kanssa.

15

Kaavan (XVIa) mukaisen yhdisteen reaktio pelkistysaineen kanssa edullisesti suoritetaan inertissä liuottimessa.

Esimerkkejä pelkistysaineista, joita voidaan käyttää, ovat: alkyylialumiinihydridit, kuten 20 di-isobutyylialumiinihydridi; ja alkalimetalliboorihydridit, kuten natriumboorihydridi tai natriumsyanoboorihydridi. Näistä pidämme edullisena di-isobutyylialumiinihydridiä tai natriumboorihydridiä.

. Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytettävän liuot- . ’ 25 timen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä, että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai reaktioon sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan 1 f reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: hiilivedyt, kuten tolueeni tai heksaani; esterit, kuten tetrahydro furaani tai dioksaani; alkoholit, kuten ; metanoli tai etanoli; vesi; tai veden ja minkä tahansa yhden tai useamman edellä olevan ! 30 orgaanisen liuottimen seos. Edullinen liuotin voi vaihdella riippuen pelkistysaineen luonteesta. Esimerkiksi, kun pelkistysaine on alkyylialumiinihydridi, hiilivedyt ja eetterit 112476 52 ovat edullisia; ja kun pelkistysaine on alkalimetalliboorihydridi, vesi tai vesipitoiset alkoholit ovat edullisia.

Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole 5 kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa -30 °C -80 °C. Erityisesti silloin, kun pelkistysaine on alkyylialumiinihydridi, lämpötila on edullisesti alueella -20 °C - 20 °C. Kun pelkistysaine on alkalimetalliboorihydridi, lämpötila on edullisesti alueella 0 °C - 50 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti, riippuen monesta tekijästä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssi en laatuja 10 käytetty liuotin. Kuitenkin sillä edellytyksellä, että reaktio suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 1-24 tuntia, edullisemmin 5-16 tuntia, yleensä riittää.

Kaavan (XYIa) mukaisen yhdisteen ja Grignard-reagenssin välinen reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytettävän liuottimen laatua ei erityi-15 semmin rajoiteta, sillä edellytyksellä, että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai reaktioon sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: hiilivedyt, kuten heksaani tai : tolueeni; eetterit, kuten tetrahydrofuran tai dietyylieetteri; ja halogenisoidut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi. Näistä pidämme edullisina eettereitä tai halogenisoituja hiilivety-20 jä.

; Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa -50 °C -. . 100 °C, edullisemmin -10 °C - 50 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajas- , ·" , 25 ti, riippuen monesta tekijästä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien laatu ja käytetty liuotin. Kuitenkin sillä edellytyksellä, että reaktio suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 30 minuuttia - 24 tuntia, edullisemmin 1-16 tuntia, yleensä riittää.

’ 30 Reaktion mentyä loppuun haluttu jokaisen reaktion haluttu tuote voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Eräs sopiva talteenottotekniikka käsittää seuraa- 53 Ί Ί Γ' / '7 ί I 1 /. 4 ί h vaa: lisätään vettä tai vesipitoista ammoniumkloridin liuosta reaktioliuokseen; sekoitetaan tuloksesta saatua seosta huoneenlämmössä; suodatetaan pois liukenematon aine, jos sellaista on läsnä; uutetaan seos veteen liukenemattomalla orgaanisella liuottimella, kuten etyyliasetaatilla; pestään uute vedessä; kuivataan uute kuivatusaineella, kuten vedettömän 5 magnesiumsulfaatin avulla; ja tislataan liuotin pois. Tuote voidaan tarvittaessa edelleen puhdistaa tavanomaisin keinoin, esimerkiksi jälleenkiteettämällä tai erilaisilla kromato-grafiatekniikoilla, joista huomattakoon kolonnikromatografia.

Reaktiokaavio F.

10

Reaktiokaavio E esittää vaihtoehtoisen menetelmän kaavan (Eta) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi.

Vaihe El : 15

Vaiheessa El kaavan (XVII) mukainen yhdiste valmistetaan antamalla kaavan (XlVa) mukaisen yhdisteen reagoida, joka on kaavan (XIV) mukainen yhdiste, jossa R9 on kaa-, ’ van Rlb-X- mukainen yhdiste (jossa Rlb ja X on määritelty kuten edellä), pelkistysaineen : : ja/tai kaavan (XXV) ja/tai (XXVa) Grignard-reagenssin kanssa. Tämä reaktio on olennai- 20 sesti sama kuin se, joka on kuvattu ja voidaan suorittaa samalla tavalla kuin on kuvattu > : edellä kuvatun reaktiokaavion D vaiheessa D4.

’ Tässä reaktiossa kaavan (XVII) mukainen yhdiste, jossa R3 ja R4 molemmat ovat vety- atomeja, valmistetaan antamalla kaavan (XlVa) mukaisen yhdisteen reagoida kahden tai 25 useamman moolin pelkistysaineen kanssa. Kaavan (XVH) mukainen yhdiste, jossa R3 on '! ‘ vetyatomi ja R4 on alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, valmistetaan antamalla kaavan ' : ‘ (XlVa) mukaisen yhdisteen reagoida noin 2 moolin pelkistysaineen kanssa ja sitten ‘ ’ kaavan (XXVa) mukaisen Grignard-reagenssin kanssa. Kaavan (XVII) mukainen yhdiste, •.; j jossa R3 ja R4 ovat samanlaisia tai erilaisia ja kumpikin on alkyyliryhmä, jossa on 1-6 . ’; 30 hiiliatomia, valmistetaan antamalla kaavan (XlVa) mukaisen yhdisteen reagoida noin 2 moolin kaavan (XXV) mukaisen Grignard-reagenssin kanssa ja sitten kaavan (XXVa) 112476 54 mukaisen Grignard-reagenssin kanssa. Kaavan (XVII) mukainen yhdiste, jossa R3 ja R4 ovat sama alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, valmistetaan antamalla kaavan (XVIa) mukaisen yhdisteen reagoida noin 3 tai useamman moolin kaavan (XXV) tai (XXVa) mukaisen Grignard-reagenssin kanssa.

5

Vaihe F.2:

Vaiheessa E2 kaavan (XVIII) mukainen yhdiste valmistetaan hydrolysoimalla kaavan (XVII) mukainen syanoryhmä alkaalilla tai hapolla.

10

Hydrolyysi alkaalin kanssa voidaan suorittaa antamalla kaavan (XVII) mukaisen yhdisteen reagoida emäksen kanssa (edullisesti alkalimetallihydroksidi, kuten litiumhydrok-sidi, natriumhydroksidi tai kaliumhydroksidi) inertissä liuottimessa (edullisesti alkoholi, kuten metanoli tai etanoli; eetteri, kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani; vesi; tai veden ja 15 minkä tahansa yhden tai useamman edellä olevan orgaanisen liuottimen seos).

Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 0 °C - ‘ : 120 °C, edullisemmin 20 °C - 100 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laa- 20 jasti, riippuen monesta tekijästä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien laatu ja käytetty liuotin. Kuitenkin sillä edellytyksellä, että reaktio suoritetaan edellä “ kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 30 minuuttia - 24 tuntia, edullisemmin 1-16 tuntia, ’ · ’ * yleensä riittää.

> « t ’,. 1 25 Reaktion mentyä loppuun tuote voidaan ottaa talteen tavanomaisella talteenottomenet- ‘ 1 ’ telyllä, esimerkiksi seuraavanlaisella: neutralisoidaan reaktioseos mineraalihapolla, kuten ' : ‘ kloorivetyhapolla; kerätään reaktiosysteemiin ilmestyneet kiteet suodattamalla tai tislaa- ’;·* maila liuotin pois. Vaihtoehtoinen talteenottomenettely käsittää seuraavaa: lisätään vettä i ja veteen liukenematon orgaaninen liuotin neutralisoituun reaktioseokseen; erotetaan *. ·: 30 orgaaninen kerros, pestään orgaaninen kerros vedellä ja sitten kuivataan; ja tislataan liuotin pois. Tuote voidaan tarvittaessa edelleen puhdistaa tavanomaisin keinoin, esimer- 112476 55 kiksi jälleenkiteyttämällä tai erilaisilla kromatografiatekniikoilla, joista huomattakoon kolonnikromatografia.

Hydrolyysi hapon kanssa voidaan suorittaa samalla tavalla kuin on kuvattu edellä kuva-5 tun reaktiokaavion D vaiheessa D2.

Yaihe..E3.;

Vaiheessa E3 kaavan (Ha) mukainen yhdiste valmistetaan suojaamalla karboksiryhmä 10 kaavan (XVHI) mukaisessa yhdisteessä. Reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka voidaan suorittaa samalla tavalla kuin on kuvattu edellä kuvatun reaktiokaavion A reaktiossa A2(d) vaiheessa A2.

Reaktiokaavio F

15

Reaktiokaaviossa F on esitetty vaihtoehtoinen menetelmä kaavan (XVIb) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, joka on kaavan (XVI) mukainen yhdiste, jossa R9 on kaavan 1. 1: R -X- mukainen ryhmä (jossa R ja X on määritelty kuten edellä) ja R on kaavan - - ’ C(Ru)(Ri2)- mukainen ryhmä (jossa R11 ja R12 on määritelty kuten edellä ja edullisesti 1 1112 20 R jaR molemmat ovat vetyatomeja).

Vaihe F1: . , Vaiheessa F1 valmistetaan kaavan (XX) mukainen suojaamalla kaavan (XIX) mukainen ‘! 25 imidatsolyyliryhmä.

; Tämä reaktio voidaan suorittaa antamalla kaavan (XIX) mukaisen yhdisteen reagoida ; kaavan (XXVI) mukaisen yhdisteen kanssa: : i R13-Y (XXVI) ‘ : 30 112476 56 (jossa R13 ja Y on määritelty kuten edellä). Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytettävän liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä, että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai reaktioon sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esi-5 merkkejä sopivista liuottimista ovat: halogenisoidut hiilivedyt,kuten metyleenikloridi tai kloroformi; eetterit, kuten tetrahydrofuran tai dioksaani; amidit, kuten N-N-dimetyyli-formamidi tai N-N-dimetyyliasetamidi; ja ketonit, kuten asetoni tai metyylietyyliketoni.

Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole 10 kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 0 °C -120 °C, edullisemmin 20 °C - 80 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti, riippuen monesta tekijästä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien laatu ja käytetty liuotin. Kuitenkin sillä edellytyksellä, että reaktio suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 1-24 tuntia, edullisemmin 3-8 tuntia, yleensä riittää.

15

Kaavan (XX) mukainen reaktiotuote voidaan ottaa talteen lisäämällä vettä reak-tioseokseen, uuttamalla seos veteensekoittumattomalla orgaanisella liuottimella, pesemällä uutos vedellä, kuivaamalla se ja tislaamalla liuotin pois. Tuote voidaan tarvittaessa ' * edelleen puhdistaa tavanomaisin keinoin, esimerkiksi jälleenkiteyttämällä tai erilaisilla 20 kromatografiatekniikoilla, joista huomattakoon kolonnikromatografia.

Vaihe F2:

Vaiheessa F2 valmistetaan kaavan (XXI) mukainen yhdiste halogenisoimalla kaavan • _ 25 (XX) mukainen yhdiste.

;;; Tämä reaktio voidaan suorittaa antamalla kaavan (XX) mukaisen yhdisteen reagoida ‘! ‘ halogenisointiaineen (edullisesti N-kloorisukkiiniamidi, N-bromisukkiiniamidi, N- •: jodisukkiiniamidi tai l,3-dibromi-5,5-dimetyylihydantoiini) kanssa. Tämä reaktio suorite- ‘: 30 taan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytettävän liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä, että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon 112476 57 tai reaktioon sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: halogenisoidut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, 1,2-dikloorietaani ja hiilitetrakloridi. Reaktio suoritetaan katalyytin läsnäollessa, edullisesti bentsoyyliperoksidin tai atsobisisobutyronitriilin.

5

Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 0 °C -100 °C, edullisemmin 20 °C - 80 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti, riippuen monesta tekijästä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien laatuja 10 käytetty liuotin. Kuitenkin sillä edellytyksellä, että reaktio suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 10 minuuttia - 24 tuntia, edullisemmin 30 minuuttia - 16 tuntia, yleensä riittää.

Haluttaessa reaktiota voidaan huomattavasti kiihdyttää suorittamalla se volframilampun 15 säteilyn alaisena.

Kaavan (XXI) mukainen reaktiotuote voidaan ottaa talteen pesemällä reaktioseos vedellä, kuivaamalla se kuivatusaineella, kuten vedettömän magnesiumsulfaatin avulla, ja tislaamalla liuotin pois. Tuote voidaan tarvittaessa edelleen puhdistaa tavanomaisin keinoin, 20 esimerkiksi jälleenkiteyttämällä tai erilaisilla kromatografiatekniikoilla, joista huomattakoon kolonnikromatografia.

YaiheJl: 25 Vaiheessa F3 valmistetaan kaavan (XXII) mukainen yhdiste antamalla kaavan (XXI) mukaisen yhdisteen reagoida kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen kanssa. Tämä reaktio on olennaisesti sama kuin se, ja voidaan suorittaa samalla tavalla kuin on kuvattu reak-; ’ tiokaavion C vaiheessa C2.

. 30 "Μο/ Γ/ r i i Z Z / 6 58

Vaihe F4:

Vaiheessa F4 kaavan (XVIb) mukainen yhdiste valmistetaan poistamalla suoja imidat-solyyliä suojaavasta ryhmästä kaavan (ΧΧΠ) mukaisessa yhdisteessä. Reaktio, jota käyte-5 tään suojaryhmän poistamiseksi, riippuu suojaryhmän laadusta, vaikkakin kaikki ovat hyvin tunnettuja menetelmiä orgaanisen synteesikemian alalla.

Esimerkiksi, kun imidatsolyyliä suojaava ryhmä on trityyli- tai alkoksimetyyliryhmä, se voidaan poistaa antamalla suojatun yhdisteen reagoida hapon kanssa (edullisesti mineraali) lihappo, kuten vetykloridi tai rikkihappo tai orgaaninen happo, kuten muurahaishappo, etikkahappo, trifluorietikkahappo, metaanisulfonihappo tai p-tolueenisulfonihappo). Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytettävän liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä, että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai reaktioon sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan 15 reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: alkoholit, kuten metanoli tai etanoli; eetterit, kuten tetrahydro furaani tai dioksaani; rasvahapot, kuten etikkahappo; vesi; tai veden ja minkä tahansa yhden tai useamman edellä olevan orgaanisen liuottimen seos.

20 Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 0 °C -• 120 °C, edullisemmin 0 °C -100 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajas ti, riippuen monesta tekijästä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien laatu ja käytetty liuotin. Kuitenkin sillä edellytyksellä, että reaktio suoritetaan edellä kuvatuissa '..! 25 edullisissa olosuhteissa, 30 minuuttia - 24 tuntia, edullisemmin 1 tunti - 16 tuntia, yleensä riittää.

; ’ Reaktion mentyä loppuun tuote voidaan ottaa talteen tavanomaisin keinoin. Esimerkiksi : ; yksi sopiva talteenottomenetelmä käsittää seuraavaa: tislataan liuotin pois ja puhdistetaan ’ '· 30 tuote, esimerkiksi jälleenkiteyttämällä; tai neutralisoidaan reaktioseos heikosti emäksisel lä vesipitoisella liuoksella, kuten natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella, uutetaan seos 112476 59 veteen liukenemattomalla oraanisella liuottimella, ja tislataan liuotin pois. Tarvittaessa tuote voidaan edelleen puhdistaa tavanomaisin keinoin, esimerkiksi jälleenkiteyttämällä tai erilaisilla kromatografiatekniikoilla, joista huomattakoon kolonnikromatografia.

5 Kun imidatsolyyliä suojaava ryhmä on aralkyyliryhmä, kuten bentsyyli-, p-nitrobentsyyli-tai difenyylimetyyliryhmä, se voidaan poistaa antamalla samanlaisen reaktion reagoida, joka on kuvattu reaktiokaavion A vaiheen A2 reaktiossa A2 katalyyttisessä pelkistysreaktiossa, joka on kuvattu edellä. Tässä reaktiossa reaktiota voidaan usein kiihdyttää lisäämällä 1-3 moolia vesipitoista kloorivetyhappoa tai p-tolueenisulfonihappoa reaktiojäijes-10 telmään.

Reaktiokaavio G

Reaktiokaaviossa G valmistetaan kaavan (V) mukainen yhdiste.

15

Vaihe G1:

Vaiheessa G1 kaavan (ΧΧΙΠ) mukainen yhdiste valmistetaan antamalla kaavan (XVIc) mukaisen yhdisteen reagoida, joka on kaavan (XVI) mukainen yhdiste, jossa R9 on halo-20 geeniatomi, kaavan (XXVII) mukaisen yhdisteen kanssa: RI4-X-M (XXVn) (jossa R14, X ja M on määritelty kuten edellä). Reaktio suoritetaan normaalisti ja edulli- ; 25 sesti liuottimen läsnäollessa. Käytettävän liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä » * edellytyksellä, että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai reaktioon sisältyviin ‘ ' reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esi- merkkejä sopivista liuottimista ovat: amidit, kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidi tai N,Μι : dimetyyliasetamidi; ja ketonit, kuten asetoni tai metyylietyyliketoni.

; 30 112476 60

Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 0 °C -120 °C, edullisemmin 20 °C - 80 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti, riippuen monesta tekijästä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien laatu 5 ja käytetty liuotin. Kuitenkin sillä edellytyksellä, että reaktio suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 30 minuuttia - 24 tuntia, edullisemmin 1 tunti -16 tuntia, yleensä riittää.

Reaktion mentyä loppuun kaavan (ΧΧΠΙ) mukainen reaktiotuote voidaan ottaa talteen 10 reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin, esimerkiksi samalla tavalla kuin on kuvattu edellä kuvatun reaktiokaavion A vaiheessa AL

Vaihe G2: 15 Vaiheessa G2 kaavan (XXIV) mukainen yhdiste valmistetaan antamalla kaavan (ΧΧΠΙ) mukaisen yhdisteen reagoida pelkistysaineen ja/tai kaavan (XXV) ja/tai (XXVa) mukaisen Grignard-reagenssin kanssa. Tämä reaktio on olennaisesti sama kuin ja voidaan suorittaa samalla tavalla kuin on kuvattu edellä kuvatun reaktiokaavion D vaiheessa D4.

'; : 20 Vaihe G3:

Vaiheessa G3 kaavan (V) mukainen yhdiste valmistetaan asyloimalla kaavan (XXIV) mukainen yhdiste. Tämä reaktio voidaan suorittaa käyttämällä aryylikarbonyylihalidia (kuten bentsoyylikloridi, p-metyylibentsoyylikloridi, p-metoksibentsoyylikloridi, p-,·>, 25 klooribentsoyylikloridi tai naftoyylikloridi) tai alkanoyylihalidia tai happoanhydridiä, ’, kuten on kuvattu edellä kuvatun reaktiokaavion A vaiheen A2 reaktiossa A2(f).

i ’ Tämän reaktion tuote voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin, esi- : ; merkiksi, kuten on kuvattu edellä olevan reaktiokaavion A vaiheessa A2(f).

: 30 112476 61

BTOT.OGINFN VAIKUTUS

Esillä olevan keksinnön yhdisteillä on erinomainen inhiboiva vaikutus angiotensiinin Π aiheuttamaan kohonneeseen verenpaineeseen ja ovat siksi erittäin käyttökelpoisia veren-5 kiertosairausten käsittelyyn ja ehkäisyyn verenpainetta alentavana lääkkeenä tai terapeuttisena lääkkeenä verenkiertosairausten hoitoon.

Niiden biologinen vaikutus määriteltiin seuraavalla kokeellla.

10 ATT reseptoria ehkäisevän vaikutuksen arviointi inhiboimalla angiotensiinin TT paineennousiivastansta

Jokasien yhdisteen biologinen vaikutus tutkittiin määrittelemällä annos, joka vaaditaan inhiboimaan suonensisäinen angiotensiinin Π painetta kohottava vastaus 50 %:lla (IDso) 15 rotissa. Wister-Imamichi urosrotat, joista kukin painoi 300-400 g, nukutettiin vatsakal-vonsisäisellä ruiskulla 100 mg/kg natriumtiobutabarbitaalia [Inactin (tavaramerkki)] ja kaksi kanylia sisällytettiin: yksi reisivaltimoon verenpaineen mittaamiseksi ja toinen . : reisilaskimoon lääkkeiden ruiskuttamiseksi. 50 ng/kg angiotensiiniä Π annosteltiin suo- ; : nensisäisesti noin 10 minuutin välein ja havaittiin kohonnut verenpaine (normaalisti noin :* 20 50 mmHg). Kun oli saatu jatkuvia painetta kohottavia vastauksia angiotensiinille Π, : ·.· annosteltiin testiyhdistettä suonensisäisesti. Kahden minuutin kuluttua angiotensiiniä Π : ' : ruiskutettiin taas ja testiyhdisteen inhiboiva vaikutus arvioitiin. Angiotensiinin Π painetta v · kohottavien vastausten prosentuaalisia inhibointeja lisäämällä testiyhdistettä progressii visesti käytettiin ID50 -arvon laskemiseksi. Angiotensiiniä Π käytettiin tässä testissä : '.· 25 liuenneena 0,5 % härän seerumialbumiinin (BSA) ja testiyhdisteitä liuotettiin 100 %:iin ‘... · dimetyylisulfoksidia (DMSO). Taulukko 2 näyttää näin määritellyt ID50 arvot.

Keksinnön yhdisteet tunnistetaan tämän jälkeen sillä numerolla seuraavilla esimerkeillä, . . jossa niiden valmistusta kuvataan.

30 112476 62

Taulukko 1

Testiyhdiste ED50 (mg/kg, s.s.) (Esimerkkiyhdiste no:) 5 2 0,0066 6 0,0059 10 0,016 14 0,074 10 22 0,025 25 0,026 27 0,019 15 Esillä olevan keksinnön yhdisteet voidaan annostella esimerkiksi suun kautta tablettien, kapseleiden, rakeiden, pulverien, siirappien tai vastaavien muodossa tai ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti ruiskuttamalla, puikoilla tai vastaavilla. Näitä farmaseuttisia •. : valmistuksia voidaan tuottaa tavanomaisin keinoin käyttämällä apua-aineita, jotka ovat yleisesti tunnettuja alalla, kuten täyteaineet, sideaineet, hajotusaineet, voiteluaineet, :* 20 stabilointiaineet, koijausaineet ja vastaavat. Vaikkakin annos saattaa vaihdella potilaan ; oireiden ja iän mukaan, taudin tai häiriön luonteen tai vakavuuden mukaan ja annostelu- : reitin ja menetelmän mukaan, kun kyseessä on suun kautta tapahtuva annostelu aikuiselle ihmispotilaalle, esillä olevan keksinnön yhdisteitä normaalisti annostellaan päivittäin kokonaisannos 1-1000 mg, edullisesti 5-300 mg, joko yhtenä ainoana annoksena tai • 25 jaettuna useisiin annoksiin, esim. 1-3 kertaa päivässä; kun kyseessä on suonensisäinen ruisku, annos, joka on 0,1-100 mg, edullisesti 0,5-30 mg, voidaan annostella 1-3 kertaa : päivässä.

Seuraavassa taulukossa 2 osoitetaan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetun ; 30 yhdisteryhmän yllättävä aktiivisuus verrattuna lähempiin tunnetun tekniikan mukaisiin yhdisteisiin, jotka on kuvattu dokumentissa EP-A 324 337. Keksinnön mukaisella mene- 112476 63 telmällä valmistettuja yhdisteitä rakenteellisesti lähinnä muistuttavat yhdisteet on julkaisun esimerkkien 95, 329 ja 330 mukaiset yhdisteet. Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuista yhdisteistä valittiin testattavaksi ne, jotka eroavat tunnetun tekniikan mukaisista yhdisteistä ainoastaan tunnusomaisten rakenteellisten piirteiden suhteen.

5 Näiden kriteerien perusteella valittiin yhdisteet, jotka on kuvattu hakemuksen esimerkeissä 6 ja 18. Testauksessa saadut tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa 2: n—r

Ra-^ j

N-K

RC

O

, Qr* . ·. Taulukko 2 ; . 10 ______ ' ’ Yhdiste R* R5 R3 X K)i ______(mg/kg, i.v.) !’·Esim. 95 Bu CH2OH Cl COOH 3,3 !··. EP 324 337______ ; ‘ Esim. 330 Bu COOH COOH COOH 1,1 - EP 324337______

Esim. 329 Pr COOH COOH Tz 0,031 : ; EP 324 337________ : FI932492 EtOCH2 C(Me)2OH COOH COOH 0,093 . ; Esim. 18__________ FI 932492 EtOCH2 C(Me)2 OH COOH Tz 0,0059

Esim.6______ 112476 64

Keksintöä kuvataan edelleen seuraavien esimerkkien avulla, jotka esittävät keksinnön mukaisten yhdisteiden eri yhdisteiden valmistuksen. Useiden lähtöaineiden valmistus, joita käytetään näissä esimerkeissä, kuvataan sen jälkeisissä valmistusesimerkeissä.

5 F.STMERKKT 1

Metyyli 4-(l -hydroksi-1 -metyy1ietyy1i)-2-rnetoksirnetyy1i-1 -{4-[2-(tetratsol-5-yyli)-fenyyl i ] fenyyl i} metyyl i-imi d atsoli -5-karhoksyl aatti 10 1 (a) Metyyli 4-(1 -hydroksi-1 -metyy1ietyy1i)-2-metnksimetyyli-1 -{4-[2-(trityyli-tetratsol-5-yy1i)fenyy1i]fenyy1i}metyy1iimidatso1i-5-karhoksy1aatti 194 mg kalium-t-butoksidia lisättiin, samalla jäähdyttäen jäällä, liuokseen, joka sisälsi 15 359 mg metyyli 4-(hydroksi-l-metyylietyyli)-2-metoksimetyyliimidatsoli-5-karboksylaat- tia [valmistettu, kuten on kuvattu valmistusesimerkissä l(v)] 5 ml:ssa N-N-dimetyy-liasetamidia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin 15 minuuttia. Tämän jälkeen liuos, joka sisälsi 1,32 g 4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]bentsyylibromidia 10 ml:ssa N,N-j dimetyyliasetamidia lisättiin. Seosta sekoitettiin ensin huoneenlämmössä 4 tuntia ja sitten 20 lämpötilassa 50 °C vielä 2 tuntia. Reaktioseosta sekoitettiin sitten vielä veden kanssa ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja : liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös puhdistet tiin kolonnikromatografialla käyttämällä silikageeliä, käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin tilavuusseosta 1:2 eluenttina, jolloin saattiin 848 mg otsikkoyhdistettä kiteinä, 25 joiden sulamispiste oli 120-137 °C (hajotessa).

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCh), δ ppm: 1,64 (6H, singletti); 3,29 (3H, singletti); • 30 3,63 (3H, singletti); ... * 4,36 (2H, singletti); Ή 2'7 6 65 5,49 (2h, singletti); 5,56 (1H, singletti); 6,76 (2H, dupletti, J - 8 Hz); 6,95 (6H, dupletti, J - 7 Hz); 5 7,09 (2H, dupletti, J - 8 Hz); 7,23-7,53 (12H. multipletti); 7.89 (1H, dupletti, J = 7 Hz).

1 (h) Metyyli 4-(1 -hydroksi-1 -metyy1ietyyli)-2-mf;tnksimetyy1i-1 -{4-[2-tetratSoL5r. 10 yyl i) fenyyl i ] fenyyl i} m etyyl i -im i d atsnl i - 5 -karhoksyl aatti 705 mg metyyli-4-( 1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)-2-metoksimetyyli-1 - (4-[2-(trityylitetrat-sol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu edellä vaiheessa (a)] lisättiin 10 ml:aan 25 %:sta etikkahapon vesiliuosta ja 15 seosta sekoitettiin lämpötilassa 60 °C 4 tuntia. Tämän jälkeen lisättiin 10 ml vettä samalla jäähdyttäen jäällä ja trityylialkoholi, joka ilmestyi kiteinä, suodatettiin pois. Suodos väkevöitiin tislaamalla alennetussa paineessa ja sitten etikkahappo ja vesi tislattiin pois atseotrooppisina seoksina bentseenillä, jolloin saatiin 460 mg otsikkoyhdistettä amorfise-’; ’ na pulverina.

* r 20 ; . Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC1), δ ppm: 1,54 (6H, singletti); 3,34 (3H, singletti); 3,75 (3H, singletti); , 25 4,45 (2H, singletti); . 5,54 (2H, singletti); 6.89 (2H, dupletti, J = 8 Hz); ; 7,09 (2H, dupletti, J = 8 Hz); 7,42-7,62 (3H, multipletti); 30 7,93 (1H, dupletti, J = 7 Hz).

66 1 A o A 17 f I \ ιΑ / u F.SIMFRKKT 2 4-(1 -FTvrlroksi-1 -metyy1ietyy1i)-7.-met.oksimet.yy1i-1 -{4-[2-(tetrat.so1-5-yyliV fenyy1i]feryy1i}metyy1i-irnidatso1i-5-karhoksyy1ihappo 5

Liuos, joka sisälsi 462 mg metyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-metoksimetyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 1(b)] 4 ml:ssa natriumhydroksidin 1 N vesipitoista liuosta, sekoitettiin huoneenlämmössä 5 tuntia. Tämän jälkeen liukenematon aine suodatettiin 10 pois ja 4 ml 1 N kloorivetyhapon vesiliuosta lisättiin suodokseen. Tuloksena saatu kiteinen pulveri kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 338 mg otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli 187 °C (hajotessa) lämpötilassa 192-195 °C).

Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeutaroitu dimetyylisulfoksidi), δ ppm: 15 1,65 (6H, singletti); 3,20 (3H, singletti); 4,42 (2H, singletti); ; , 1 5,63 (2H, singletti); f » : . ’; 6,96 (2H, dupletti, J = 8 Hz); .,;;' 20 7,05 (2H, dupletti, J = 8 Hz); ;, ‘ · 7,52-7,70 (4H, multipletti).

* ♦ < » · » 1 * 1 * 1 1 ·- t k 67 Ί Ί n / π Ί i ζ ι\ / Ο RSTMRRKKT 7 (5-Metyy1i-2-oksi-1 ^-dioksolen^-yyl^metyyli-ä-^ -hydroksi-1-metyy1ietyy1i)-7-metoksirnetyy1i-1-{4-[2-(tetratso1-5-yy1i)fenyy1i]feTiyy1i}rrietyy1i-irnidatso1i-5-5 karhoksylaatti 7(a) (5-Metyyli-2-oksi-l ;7-dioksn1en-4-yy1i)metyy1i-4-(1 -hyHrnksi-1 -metyy1ietvy1i)-2-metoksimetvyli-l -{4-[2-(trityy1itetratsnl-5-yy1i)fenyy1i]fenyyli}metyyli-irnidatso1i-5-karhoksylaatti 10 15 ml vesiliuosta, joka sisälsi 243 mg litiumhydroksidimonohydraattia, lisättiin samalla jäähdyttäen jäällä, liuokseen, joka sisälsi 2,72 mg metyyli-4-( 1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)- 2-metoksimetyyli-l-{4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 1 (a)] 33 mkssa dioksaania ja 15 tuloksena saatua seosta sekoitettiin lämpötilassa 5-10 °C 16 tuntia. Tämän jälkeen pieni pala kuivaa jäätä lisättiin reaktioliuokseen ja reaktio-liuos väkevöitiin tislaamalla alennetussa paineessa tilavuuteen noin 15 ml. Konsentraatti sekoitettiin etyyliasetaattilla ja : | tyydytetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja sekoitettiin. Tuloksena saatu reaktioseos • : : uutettiin etyyliasetaatilla ja uute kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla. Liuotin ; * 20 poistettiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin litium-4-( 1-hydroksi-1- *' metyylietyyli)-2-metoksimetyyli-l - {4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli]metyyli- ,: imidatsoli-5-karboksylaatin lasimaista suolaa. Koko tämä tuote liuotettiin 25 mkaan N- v N-dimetyyliasetamidia ja 533 mg kaliumkarbonaattia lisättiin tuloksena saatuun liuok seen, jonka jälkeen liuos, joka sisälsi 1,13 g 4-kloorimetyyli-5-metyyli-2-oksi-l,3-diokso-' 25 leenia (puhtausaste: 74 %) 5,6 mkssa N-N-dimetyyliasetamidia lisättiin pisara kerrallaan ; ' seokseen, samalla jäähdyttäen jäällä. Seosta sekoitettiin lämpötilassa 50 °C 3 tuntia, : jonka jälkeen se laimennettiin etyyliasetaatilla ja vedellä. Sitten seos uutettiin etyyliase- taatilla ja seos kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja väkevöitiin tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu kiteinen jäännös pestiin dietyylieetterillä, 30 jolloin saatiin 2,70 g otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli 144-146 °C (hajotessa).

68 Λ Ί Ο / f ι ι z.s / υ

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCh), δ ppm: 1,63 (6Η, singletti); 1,98 (3H, singletti); 3,29 (3H, singletti); 5 4,37 (2H, singletti); 4,72 (2H, singletti); 5,42 (1H, singletti); 5,47 (2H, singletti); 6,70 (2H, dupletti, J - 8,5 Hz); 10 6,96 (6H, dupletti, J = 8,5 Hz); 7,09 (2H, dupletti, J = 8,5 Hz); 7,24-7,55 (12H, multipletti); 7,88 (1H, dupletti, J = 7 Hz).

15 2(h)_(5-Metyvli-2-nkso-l ]3-dinksn1en-4-yyli)metyyli-4-(1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)-2- metoksimetyyli-1 -{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyy1i]fenyyH}metyy1i-imidatso1i-5-karbok-sylaatti

Suorittamalla samanlainen menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 1(b) mutta detrity-:* 20 loimalla 2,5 g (5-metyyli-2-oksi-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-4-(l-hydroksi-l-metyy- lietyyli)-2-metoksimetyyli-l-{4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-: ' /· imidatsol-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu edellä vaiheessa (a)] etikka- hapon 25 %:lla t/t vesiliuoksella, saatiin 916 mg otsikkoyhdistettä kiteinä, joiden sulamispiste oli 138-140 °C.

i 25 ' ’ Ydinmagneettinen resonanssispektri (DCDb), δ ppm: * ;, 1,64 (6H, singletti); :.,, · 2,21 (3H, singletti); : 3,30 (3H, singletti); ’,: 30 4,44 (2H, singletti); 5,01 (2H, singletti); 112476 69 5,60 (3H, singletti); 6,83 (2H, dupletti, J = 8 Hz); 7,11 (2H, dupletti, J = 8 Hz); 7,43-7,64 (3H, multipletti); 5 7,89 (1H, dupletti, J - 8,5 Hz).

F.STMF.KKKT 4

Pivaloyy1ioksimetyy1i-4-(1 -hydroksi-1 -metyyli etyy1i)-2-metoksimetyy1i-l -{4-[2-10 (tetrat,sol-5-yyli)fenyyli]fenyy1i}mefyy1i-imidatsnli-5-karhoksy1aatti 4(a)_Pivaloyylimetyyli-4-(1 -hydrnksi-1 -metyylietyyli)-2-metnksimetyyli-l -{4-[2-(tri- tyvl i tetratsol -5 -yyl i Ifenyyl i ] fenvyli} m etyyl i -im i d atsol i - 5 -karhnksyl aatti 15 Liuos, joka sisälsi 41,9 g litiumhydroksidin monohydraattia 15 ml:ssa vettä lisättiin samalla jäähdyttäen jäällä liuokseen, joka sisälsi 0,75 g metyyli-4-(l-hydroksi-1 -metyy-lietyyh)-2-metoksimetyyli-l-{4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-;*·,· imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten kuvattiin esimerkissä 1(a)] 15 mkssa t i : ·'; dioksaania ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Tämän jälkeen pieni määrä 20 kuivaa jäätä lisättiin reaktioliuokseen ja dioksaani poistettiin tislaamalla alennetussa : paineessa. Jäännös liuotettiin sitten pieneen määrää natriumkloridin ja etyyliasetaatin • *,·' vesiliuosta. Etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin natriumkloridin vesiliuoksella ja v ·* kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja tuloksena saatu jäännös kuivattiin in var.no lämpötilassa 50 °C yhden tunnin » ♦ : 25 ajan. 0,25 g kaliumkarbonaattia lisättiin sitten tuloksena saadun jäännöksen liuokseen 10 ’ ·; · * mkssa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia ja seos jäähdytettiin jäävedellä. Liuos, joka sisälsi 0,31 :* ml pivaloyylioksimetyylikloridia 3 mkssa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia lisättiin sitten pisara ,, · kerrallaan seokseen, jota sekoitettiin sitten lämpötilassa 70 °C 1,5 tuntia. Tämän jälkeen : ; ’; reaktioseokseen lisättiin vettä ja etyyliasetaattia. Etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin • 30 vedellä ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla 70 a 1 o / 7 7 I i Z. ‘' ί / ϋ silikageelinn läpi käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin välistä 1:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 0,79 g otsikkoyhdistettä vaahtomaisena kiinteänä aineena.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCb), δ ppm: 5 1,14 (9H, singletti); 1,64 (6H, singletti); 3,28 (3H, singletti); 4,33 (2H, singletti); 5,24 (1H, singletti); 10 5,50 (2H, singletti); 5,71 (2H, singletti); 6,76 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 6,94 (6H, dubletti, J = 7,5 Hz); 7.09 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 15 7,30-7,52 (12H, multipletti); 7,90 (1H, dubletti, J = 9 Hz).

, j 4(h)_Piva1oyy1ioksimetyy1i-4-(1 -hvdroksi-l -metyy1ietyy1i)-7.-met.oksirnetyy1i-1 -{4-[2- ;':': (tetratsol-5-yy1i)fenyy1i]fenyy1i}metyyli-imidatsr>li-5-karhoksy1aatt.i :· 20 ; Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1(b), mutta * ’,· käyttämällä liuosta, joka sisälsi 0,79 g pivaloyylioksimetyyh-4-(l-hydroksi-l-etyylime- v · tyyh)-2-metoksimetyyh-l-{4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli[fenyyli}metyyli- imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (a) edellä] lähtöainee- st· ‘ · * 25 na, saatiin 0,44 g otsikkoyhdistettä kiteinä, joiden sulamispiste oli 71-72 °C.

* · !, · Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3), δ ppm: 1.10 (9H, singletti); : 1,63 (6H, singletti); 30 3,33 (3H, singletti); 5,40 (1H, leveä singletti); 112476 71 5,57 (2H, singletti); 5,82 (2H, singletti); 6,91 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,14 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 5 7,28-7,60 (3H, multipletti); 8.08 (1H, dubletti, J = 8 Hz).

FSTMFKKKT 5 10 Elyyli-2-etok.simetyy1i-4-(l -hvdroksi-1 -metyyli etyyli )-1 -{4-[?-(tetratsnM-yy1i)fenyy-1i]fenyy1i}metyyli-imidatso1i-5-karhnksy1aatti 5(a)_F,tyy1i-2-etnksimetyyli-4-(1 -bydroksi-1 -metyyli etyyli )-1 -{4-[2-(trityy1itfitratsol-5^ yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsnli-5-karhnksylaatti 15 217 mg kalium-t-butoksidia lisättiin samalla jäähdyttäen jäällä liuokseen, joka sisälsi 450 mg etyyli-2-etoksimetyyli-4-(l -hydroksi-1 -metyyli etyyli)imidatsoli-5-karboksylaattia : [valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 3(iii)] 5 ml:ssa N,N-dimetyyliaseta- : midia ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Tämän jälkeen liuos, joka sisälsi 1,47 g 4-[2- j* 20 (trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]bentsyylibromidia 10 mkssa N,N-dimetyyliasetamidia, ί -« lisättiin pisara kerrallaan seokseen. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa kaksi tuntia, • ,: jonka jälkeen sitä sekoitettiin etyyliasetaatilla ja vedellä ja ravistettiin. Etyyliasetaattiker- • ros erotettiin ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikroma-

r I

25 tografialla silikageelin läpi käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin välistä 1:1 tilavuus- ‘ - · ’ seosta eluenttina, jolloin saatiin 1,2 g otsikkoyhdistettä amorfisena pulverina.

» : Ydinmagneettinen resonanssi spektri (CDCI3), δ ppm: 1.08 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 30 1,13 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 1,64 (6H, singletti); 112476 72 3,44 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 4,14 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 4,39 (2H, singletti); 5,54 (2H, singletti); 5 5,67 (1H, singletti); 6,75 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 6,96 (6H, dubletti, J = 7 Hz); 7,09 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,23-7,52 (12H, multipletti); 10 7,88 (1H, dubletti, J = 7 Hz).

5(b) F,tyy1i-2-etnksimetyy1i-4-(l-hydroksi-l -metyylietyyli)-! -{4-[2-(tetratso1-5-yyr 1i)fenyyli]fenyyH}metyy1i-imidatsol-5-karboksy1aatti 15 Liuos, joka sisälsi 600 mg etyyli-2-etoksimetyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-l-{4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (a) edellä} 10 ml:ssa 25 % t/t etikkahapon vesiliuosta, sekoitet-, j tiin lämpötilassa 60 °C kaksi tuntia. Sitten lisättiin 10 ml vettä ja seos jäähdytettiin sitten ; ; jäällä. Trityylialkoholi, joka esiintyi kiteinä, suodatettiin pois. Suodos väkevöitiin tislaa- 20 maila alennetussa paineessa ja sitten etikkahappo ja vesi tislattiin pois atseotrooppisina * seoksina tolueenilla, jolloin saatiin 400 mg otsikkoyhdistettä amorfisena pulverina.

* Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCL), δ ppm: 1,13 (3H, tripletti, J = 7 Hz); : ' 25 1,15 (3H, tripletti, J = 7 Hz); : 3,49 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); ' 4,40(2H, singletti); ,: 5,57 (2H, singletti); • : ‘: 6,82 (2H, dubletti, J - 8 Hz); '.! 30 7,05 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,40-7,61 (3H, multipletti); I ί Z. h / υ 73 7,84(1 H, dubletti, J = 7 Hz).

FSTMFRKKT 6 5 7-F.tn1fsimp!tyy1i-4-(1 -hydroksi-1 -m etyyli etyyli )-1 -{4-[7.-(tetratsol-5-yy1i)fenyy1i]fenyy-1i}metyy1i-iinid^tgn11-5-karhnksw1ihappn

Liuos, joka sisälsi 400 mg etyyli-2-etoksimetyyli-4-(l -hydroksi-1 -metyylietyyli)-l-(4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten 10 kuvattiin valmistusesimerkissä 5(b)] 3,5 ml:ssa natriumhydroksidin 1 N vesiliuosta, sekoitettiin huoneen lämpötilassa yhden tunnin ajan. Liukenemattomat aineet suodatettiin sitten pois ja 3,5 ml 1 N vesipitoista kloorivetyhappoa lisättiin suodokseen. Amorfinen pulveri, joka saostui, kerättiin, jolloin saatiin 301 mg otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli 150 °C (pehmenemisen myötä).

15

Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi), δ ppm: 0,96 (3H, tripletti, J = 7 Hz); : ,· 1,54 (6H, singletti); : ; 3,40 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); ; ’ 20 4,45 (2H, singletti); < „ · 5,63 (2H, singletti); • ', 6,96 (2H, dubletti, J = 8 Hz); •.1 : 7,05 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,51-7,70 (4H, multipletti).

'· 25 I t 74

1 λ n a 7 A

I i z. H / u RSIMF.RKKI 7 PR;doyy1ir>ksirnetyy1i-2-etoksirnetyy1i-4-(1 -hydroksi-1 -m etyyli efyyli )-1 - {4-[2-(tetratsr>1-5 5-yy1i)fenyyH]fenyy1i}metyy1i-imidatsn1i-5-karhnksy1aatti 7(a)_Piva.1oyy1ioksimetyy1i-2-etnksimet.yy1i-4-(1 -hydroksi-1 -metyyli etyyli )-1 -{4-[2- (tri tyvl i tetratsnl -5 -yyl i)fenyy1 i ] fenyvl i} i m i datsnl i -5 -karhoksylaatti 10 Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 4(a), mutta käyttämällä liuosta, joka sisälsi 0,58 g etyyli-2-etoksimetyyli-4-(l-hydroksi-l-etyylime-tyyli)-2-metoksimetyyli-l-{4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli[fenyyli}metyyli-imidat-soli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten kuvattiin esimerkissä 5(a)] lähtöaineena, saatiin 0,45 g otsikkoyhdistettä vaahtomaisena kiinteänä aineena.

15

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCb), δ ppm: 1,14 (9H, singletti); *, ί 1,14 (3H, tripletti, 3 = 7 Hz); ί 1,63 (6H, singletti); ,, |* 20 3,45 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); ‘ ; 4,38 (2H, singletti); : ‘ 5,25 (1 H, singletti); ' *' ' 5,53 (2H, singletti); 5,71 (2H, singletti); : ' 25 6,77 (2H, dubletti, J = 8 Hz); ‘ ‘ 6,95 (6H, dubletti, J = 7,5 Hz); : l.; 7,09 (2H, dubletti, J = 8 Hz); ’ · · ‘ 7,22-7,36 (10H, multipletti); ; 7,43-7,49 (2H, multipletti); , ‘ | 30 7,90 (1H, dubletti, J = 9 Hz).

112476 75 2(h)_PivalnyyliQksimetyvlir2-etoksimetyyli-4-(1 -hydrnksi-1 -metwlietyyli)-! -{4-[7- (tetrat.so1-5-yyli)fenyyli]fenyyli}imidatsnli-5-karhoksylaatti

Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1(b), mutta 5 käyttämällä 0,45 g pivaloyylioksimetyyli-2-etoksimetyyli-4-(l-hydroksi-l-etyylimetyyli)- 2-metoksimetyyli-l-{4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli[fenyyli}metyyli-imidat-soli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (a) edellä] lähtöaineena, saatiin 0,28 g otsikkoyhdistettä amorfisena pulverina, jonka sulamispiste oli 56-61 °C.

10 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCh), δ ppm: 1,07 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,10 (9H, singletti); 1,61 (6H, singletti); 3,48 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 15 4,50 (2H, singletti); 5,57 (2H, singletti); 5,80 (2H, singletti); : 6,89 (2H, dubletti, J = 8 Hz); ; 7,11 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 20 7,42 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz); ] 7,52-7,60 (2H, multipletti); 8,01 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz).

112476 76 ESIMERKKI 8 (5-Metyyli-2-nkso-1 J^-(iinksolen-4-yy1i)metyy1i-2-etn]csimetyy1i-4-(1 -hydrnksi-1 -metyyr 1ietyy1i)-1 -{4-[2-(tfitratso1-5-yyli)fenyy1i]fenyyli}iTm'datso1i-5-karhoksylaatti 5 8(a)_(5-Metyyli-2-okso-133-dinkso1en-4-yy1i)metyyli-2-etnksirnfityyli-4-(1 -hydroksi-1 - mfityy1ip.tyy1i)-1-{4-[2-(trityy1itetratsol-5-yy1i)fenyy1i]fenyyli}metyy1i-imidatso1i-5- karhoksylaatti 10 Liuos, joka sisälsi 51,5 mg litiumhydroksidin monohydraattia 8 mkssa vettä, lisättiin liuokseen, joka sisälsi 600 mg etyyli-2-etoksimetyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-l-{4- [2-(trityylitetratsol- 5 -yyli)fenyyli] fenyyli} metyyli-imidatsoli-5 -karboksylaattia [valmistettu kuten kuvattiin esimerkissä 5(a)] 19,5 mkssa dioksaania samalla jäähdyttäen jäällä ja seosta sekoitettiin lämpötilassa 5-10 °C 16 tuntia. Tämän jälkeen pieni pala 15 kuivaa jäätä lisättiin ja reaktioseos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa noin 8 mkaan asti. Konsentraatti sekoitetti sitten etyyliasetaattiin ja natriumkloridiin ja sekoitettiin. Etyyliasetaattikerros erotettiin ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla ja , - liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin litium-2- ’: > etoksimetyyli-4-(l-hydroksi-metyylietyyli)-l-{4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyy- • . 20 li}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia amorfisena pulverina. Koko tämä tuote liuotettiin • ; 6 mkaan Ν,Ν-dimetyyliasetamidia ja 113 mg kaliumkarbonaattia lisättiin tuloksena !' · ; saatuun liuokseen, jonka jälkeen liuos, joka sisälsi 240 mg 4-kloorimetyyli-5-metyyli-2- : : okso-l,3-dioksoleenia (puhtausasete: 74 %) 2 mkssa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia lisättiin pisara kerrallaan seokseen. Seosta sekoitettiin sitten lämpötilassa 50 °C yhden tunnin ! \ · 25 ajan, jonka jälkeen sitä sekoitettiin etyyliasetaatilla ja vedellä. Etyyliasetaattikerros ero- ... tettiin ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja sitten liuotin poistettiin : tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikroma- : tografialla silikageelin läpi käyttämällä metyleenikloridin ja etyyliasetaatin välistä 3:1 . tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 548 mg otsikkoyhdistettä kiteinä, joiden sula- | 30 mispiste oli 129-130,5 °C.

112476 77

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCb), δ ppm: 1,14 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,64 (6H, singletti); 1,99 (3H, singletti); 5 3,46 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 4.43 (2H, singletti); 4,73 (2H, singletti); 5.44 (1H, singletti); 5,51 (2H, singletti); 10 6,72 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 6,98 (6H, dubletti, J = 7 Hz); 7,10 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,25-7,55 (12H, multipletti); 7,88 (1H, dubletti, J = 8 Hz).

15 8(h) (5-Metyy1i-2-okso-1 ]3-dinksn1en-4-yy1i)metyy1i-2-etnksimetyy1i-4-(1 -bydrnksi-1 -metyylietyyli)-! -{4-[?-(tetratso1-5-yy1i)fenyyli]fenyy1i}metyyli-imidatso1i-5-j karhoksylaatti • 20 Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1(b), mutta de- : ; trityloimalla 456 g (5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-2-etoksimetyyli-4-(l- : hydroksi-1 -metyylietyyli)-1 - {4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli] fenyyli} metyyli-imidat- : soli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (a) edellä] 25 % t/t vesipi toisella etikkahapolla, saatiin 286 mg otsikkoyhdistettä kiteinä, joiden sulamispiste oli : 25 166-167,5 °C.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCb), δ ppm: : 1,03 (3H, tripletti, J = 7 Hz); , 1,64 (6H, singletti); ,'' ; 30 2,22 (3H, singletti); 3.44 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 112476 78 4.48 (2H, singletti); 5,01 (2H, singletti); 5,62 (3H, singletti); 6,84 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 5 7,11 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,42-7,61 (3H, multipletti); 7,89 (1H, dubletti, J = 8,5 Hz).

FSTMFRKKT 9 10

Prnpyy1i-4-(1 -hydroksi-1 -metyylietyyH)-2-propoksirnetyyli-1-{4-[2-(tetratso1-5-yy1i)fenyy1i]fenyy1i}metyyli-imidatsn1i-5-ka.rhoksy1aatti 9(a) Prnpyy1i-4-(1 -hydroksi-1 -metyy1ietyy1i)-2-propoksirnfityy1i-1 -{4-[2-(trityy1itp<Tatsn1-15 5-yyli)fenyy1i]fenyyH}metyy1i-imidatsn1i-5-karbnk.sy1aatti

Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1(a), mutta ' · käyttämällä liuosta, joka sisälsi 189 mg propyyli-4-( 1 -hydroksi-1 -etyylimetyyli)-2- ‘ ’ propoksimetyyli-imidatsol-5-karboksylaattia [valmistettu kuten kuvataan valmis- 20 tusesimerkissä 4(iii)J, 78 mg kalium-t-butoksidia ja 445 mg 4-[2-(trityylitetratsol-5- * * * ,! , ’ yyli)fenyyli]bentsyylibromidia lähtöaineina ja sitten puhdistamalla tuote kolonnikroma- ’ ’ tografialla silikageelin läpi käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin välistä 1:1 tilavuus- seosta eluenttina, saatiin 395 mg otsikkoyhdistettä vaahtomaisena kiinteänä aineena.

25 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCb), <5 ppm: 0,76 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); i _ 0,86 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1.49 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); ; 1,52 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); ’ 30 1,66 (6H, singletti); 3,34 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 112476 79 4,06 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4,37 (2H, singletti); 5,56 (2H, singletti); 5,70 (1H, singletti); 5 6,74 (2H, dubletti, J - 8,5 Hz); 6,96 (6H, dubletti, J - 7,5 Hz); 7,09 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 6,22-7,51 (12H, multipletti); 7,88 (1H, dubletti, J = 8 Hz).

10 9(b)_Propyyli-4-Π -hydroksi-1 -metyy1ietyy1i)-2-propoksimetyy1i-1 -{4-[2-(tetratsol-5- yyl i tfenyyl i]fenyyli}m etyyl i -im i d atsol i -5 -karhoksvl aatti

Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1(b), mutta 15 käyttämällä 394 mg propyyli-4-(l-hydroksi-l-etyylimetyyli)-2-propoksimetyyli-l-{4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli[fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (a) edellä] lähtöaineena, saatiin 259 mg otsikkoyhdistettä ' · vaahtomaisena kiinteänä aineena.

• - * 1 ·' _ 20 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3), δ ppm: 7 ,1 0,83 (3H, tripletti, J = 7 Hz); , 1 0,85 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,45-1,60 (4H, multipletti); ; ·, , H50 (6H, singletti); ! · :. 25 3,38 (2H, tripletti, J = 6,5 Hz); \ 4,11 (2H, tripletti, J = 7 Hz); .! 4,37 (2H, singletti); 5,58 (2H, singletti); j 6,79 (2H, dubletti, J - 8 Hz); ! 30 7.04 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,39 (1H, dubletti, J = 8 Hz); 7,46-7,60 (2H, multipletti); 7,78 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz).

112476 80 5 4-(1 -Hydrnksi-1 -metyylietyyli)-2-propoksimetyyli-1 -{4-[2-(tetratso1-5-yy1i)fenyy1i]fenyy1i}mfttyy1i-imidatso1i-5-karhoksyylihappo 394 mg propyyli-4-( 1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)-2-propoksimetyyli-1 - {4-[2-(tetratsol-5-10 yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsol-5-karboksylaattia [valmistettu kuten kuvattiin esimerkissä 9(b)] liuotettiin liuokseen, joka sisälsi 88 mg litiumhydroksidin monohyd-raattia 10 ml:ssa 50 % t/t dioksaanin vesiliuosta ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos väkevöitiin tislaamalla alennetussa paineessa ja di oksaani poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Konsentraatti jäähdytettiin sitten 15 jäällä ja 2,1 ml IN vesipitoista kloorivetyahppoa lisättiin. Kiteet, jotka saostuivat, kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 235 mg otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli 166-168 °C.

I 1 i ‘ : 30 , ’ Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCh), δ ppm: ::, 20 0,75 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); > » , ’ 1,36 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); t 1,54 (6H, singletti); 3,32 (1H, tripletti, J = 7,5 Hz); : V. 4,46 (2H, singletti); 1, 25 5,63 (2H, singletti); 6,96 (2H, dubletti, J = 8 Hz); ::: ’ 7,05 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,50-7,70 (4H, multipletti).

81 112476 RSTMF.RKKT 11

Tsopropyyli-4-(1 -hydrnksi-1 -metyylietyyhT-2-isnprnpoksirnetyyli-l -{4-[?-(tetratso1-5-yy1i)fenyyli]fenyyH}metyy1i-imida.tsohV5-karhoksy1aatti 5 11 (a) Tsopropyy1i-4-(1 -hydroksi-1 -metyy1ietyy1i)-?-isopropoksimetyyli-1 -{4-[2-(tri tyyli-tetratso1-5-yyli)fenyy1i]fenyy1i}metyy1i-imidatso1i-5-karboksy1aatti 239 mg kalium-t-butoksidia lisättiin samalla jäähdyttäen jäällä liuokseen, joka sisälsi 550 10 mg isopropyyli-4-(l -hydroksi-1 -metyylietyyli)-2-isopropoksimetyyli-imidatsoli-5- karboksylaattia [valmistettu kuten kuvataan valmistusesimerkissä 5(iii)} 6 ml:ssa N,N-dimetyyliasetamidia ja tuloksena saama seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Liuos, joka sisälsi 1,62 g 4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]bentsyylibromidia 10 mkssa N,N-dimetyyliasetamidia lisättiin sitten pisara kerrallaan ja seosta sekoitettiin huoneen lämpö-15 tilassa kaksi tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos sekoitettiin vedellä ja etyyliasetaatilla ja ravistettiin. Etyyliasetaattikerros erotettiin ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös <

• I

, ’ puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä heksaanin ja etyyliase taatin välistä 1:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 1,47 g otsikkoyhdistettä amorfi- . 20 sena pulverina.

*

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCb), δ ppm: 1,06 (6H, dubletti, J = 6,5 Hz); . 1,10 (6H, dubletti, J = 6 Hz); ‘: 25 3,57 (1H, septetti, J = 6 Hz); 4,38 (2H, singletti); , 5,07 (1H, septetti, J = 6,5 Hz); , , 5,56 (2H, singletti); i 5,80 (1H, singletti); 30 6,73 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 6,96 (6H, dubletti, J = 7 Hz); 82 112476 7,10 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,23-7,52 (12H, multipletti); 7,86 (1H, dubletti, J = 7 Hz).

5 11(h)_lsopropyy1i-4-(1-bydroksi-l-metyy1ietyy1i)-2-isopropoksimetyy1i-1-l4-[2- (tetratsol-5-yyli)fenyy1i]fenyyli}metyy1i-imidatso1i-5-karhoksylaat.ti

Liuos, joka sisälsi 609 mg isopropyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-isopropoksime-tyyli-l-{4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia 10 [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (a) edellä] 10 mlrssa 25 % t/t etikkahapon vesiliuosta, sekoitettiin lämpötilassa 60 °C 2,5 tuntia. 10 ml vettä lisättiin sitten, jonka jälkeen seos jäähdytettiin jäällä. Trityylialkoholi, joka esiintyi kiteinä, suodatettiin pois. Suodos väkevöitiin tislaamalla alennetussa paineessa ja sitten etikkahappo ja vesi tislattiin pois atseotrooppisina seoksina bentseenillä, jolloin saatiin 398 mg otsikkoyhdistettä amorfise-15 na pulverina.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3), <5 ppm: 'i 1,13 (12H, dubletti, J = 6 Hz); 1,51 (6H, singletti); : t 20 3,63-3,72 (1H, septetti, J = 6 Hz); 7 ,' 4,37 (2H, singletti); \ ; 5,09-5,18 (1H, septetti, J = 6 Hz); 5,62 (2H, singletti); ; · (· t 6,20 (1H, leveä singletti); ! :. 25 6,85 (2H, dubletti, J = 8 Hz); \ 7,12 (2H, dubletti, J = 8 Hz); * 1 1 ’;;; ’ 7,39 (lH, dubletti, J = 7,5 Hz); 7,51-7,63 (2H, multipletti); j 7,92 (1H, dubletti, J = 6,5 Hz).

'·’ ? 30 RSTMF.RKKT 12 83 112476 4-(1 -Hydroksi-1 -rnetyyhetyyh)-2-isopropoksirnetyyh-1 -{4-[2-(tetratsn1-5-yyli)fenyy-h]fenyyh}metyy1i-irnidatsoli-5-karhoksyyhhappo 5

Liuos, joka sisälsi 393 mg isopropyyli-4-( 1-hydroksi-1-metyylietyyli)-2-isopropoksime-tyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten kuvattiin esimerkissä 11(b)} 3 mkssa natriumhydroksidin 1 N vesiliuosta, sekoitettiin huoneen lämpötilassa kaksi tuntia ja sitten liukenemattomat aineet suodatet-10 tiin pois. 3 ml 1 N vesipitoista kloorivetyhappoa lisättiin suodokseen ja kiteytynyt amorfinen pulveri kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 325 mg otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oh 153-161 °C (pehmenemisen myötä).

Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi), δ ppm: 15 1,00 (6H, dubletti, J = 6 Hz); 1,54 (6H, singletti); 3,58 (1H, septetti, J = 6 Hz); 4,43 (2H, singletti); 5,64 (2H, singletti); :· * :. 20 6,96 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); ί 7,05 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,50-7,69 (4H, multipletti).

t F.STMF.RKKT Π 112476 84

Metyyli-4-(1 -hydroksi-1 -metyylietyy1i)-2-(l -metoksietyyli)-! -{4-[2-(tetratSol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karhoksylaatti 5 13(a) Metyy1i-4-(1 -hytirnksi-l -metyylietyyli)-2-(1 -metok.sietyylD-1 - {4-[2-l.trityylit.etrat-sol-5-yy1i)fenyyli]fenyy1i}metyyli-irnidatso1i-5-karhoksy1aatti 570 mg kalium-t-butoksidia lisättiin samalla jäähdyttäen jäällä liuokseen, joka sisälsi 10 1,12 g metyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-(l-metoksietyyli)imidatsoli-5-karboksy- laattia [valmistettu kuten kuvataan valmistusesimerkissä 6(v)] 11 ml:ssa N,N-dimetyy-liasetamidia ja seosta sekoitettiin 20 minuuttia, jonka jälkeen liuos, joka sisälsi 3,86 g 4-[2-trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]bentsyylibromidia 20 mlissa N,N-dimetyyliasetamidia, lisättiin pisara kerrallaan reaktioseokseen. Reaktioseosta sekoitettiin sitten huoneen 15 lämpötilassa 2,5 tuntia ja sitten sekoitettiin etyyliasetaatin ja veden kanssa. Etyyliasetaat-tikerros erotettiin ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikro-; _· matografialla silikageelin läpi käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin välistä 1:1 tila- ‘ , vuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 1,69 g otsikko yhdistettä kiteinä, joiden sulamispiste ; 20 oli 131-133 °C.

7,09 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,24-7,52 (12H, multipletti); 7,83 (1H, dubletti, J = 7 Hz).

85 112476 5 1ΊΠ-Q Metyyli-4-(1 -hydroksi-1 -rnetyylietyylil-2-(1 -metolcsietyyli)-! -{4-[2-(tet.rat.sn1-5- yyl i jfenyvl i ] fenyvl i} m ntyyl i -im i d atsol i -5-karhoksyl aatti

Liuos, joka sisälsi 600 mg metyyli-4-(l-hydroksi-1-metyylietyyli)-2-( 1-metoksietyyli)-l-{4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia 10 [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (a) edellä] 10 ml:ssa 25 % t/t etikkahapon vesiliuosta, sekoitettiin lämpötilassa 60 °C 1,5 tuntia. Liuos sekoitettiin sitten 10 mklla vettä ja jäähdytettiin jäällä. Trityylialkoholi, joka esiintyi kiteinä, suodatettiin pois. Suodos väke-vöitiin tislaamalla alennetussa paineessa ja sitten etikkahappo ja vesi tislattiin pois atseo-trooppisina seoksina tolueenin kanssa, jolloin saatiin 331 mg otsikkoyhdistettä amorfise-15 na pulverina.

Ydinmagneettinenresonanssispektri (CDCb), δ ppm: ' ;*· 1,51 (3H, dubletti, J = 6,5 Hz); ‘ / 1,56 (6H, singletti); 20 3,23 (3H, singletti); ‘ 3,71 (3H, singletti); 4,63 (1H, kvartetti, J = 6,5 Hz); 5,61 (2H, AB-kvartetti, Δδ = 0,10 ppm, J = 16,5 Hz); ; , , 6,87 (2H, dubletti, J = 8 Hz); ."'. 25 7,09 (2H, dubletti, J = 8 Hz); ', 7,27-7,58 (3H, multipletti); : 7,89 (1H, dubletti, J = 7 Hz).

RSTMPRKKT 14 112476 86 4-(1 -Hydmksi-1 -metyy1ietyy1i)-2-(1 -metoksietyyli)-! - {4-[2-(tetratso1-5-yyli)fenyyli]fenyy1i}metyy1i-imidat.sn1i-5-karhoksyy1ihappo 5

Liuos, joka sisälsi 331 mg metyyli-4-(l -hydroksi-1 -metyylietyyli)-2-(l-metoksietyyli)-1-(4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten kuvattiin esimerkissä 13(b)] 3 ml:ssa natriumhydroksidin 1 N vesiliuosta, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2,5 tuntia. Tämän jälkeen liukenemattomat aineet suodatettiin 10 pois ja 3 ml 1 N vesipitoista kloorivetyhappoa lisättiin suodokseen. Amorfinen pulveri, joka saostui, kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 209 mg otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli 174-185 °C (pehmenemisen myötä).

Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi), δ ppm: 15 1,35 (3H, dubletti, J = 6,5 Hz); 1,55 (6H, singletti); 3,02 (3H, singletti); t • ' · 4,54 (1H, kvartetti, J = 6,5 Hz); ‘ _ ’ 5,70 (2H, AB-kvartetti, Δδ = 0,14 oom, J = 16,5 Hz); I · 20 6,93 (2H, dubletti, J = 8 Hz); / 7,05 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,52-7,70 (4H, multipletti: « t t I > i 112476 87

Metyyli-1 -[4-(?-karhoksifenyyli)fenyyli]rnetyy1i-4-(1 -hydroksi-1 -m etyyli etyyl i)-2-mefoksimetyyli-imidatsoli-5-karhoksylaatti 5 1 5(a) Metyyli-! -{4-[2-(t-hntoksikarhrmyy1i)fenyy1i]fenyyli}metyy1i-4-(l -hvdroksi-1 -metyylietyyli)-7-metnksimRtyyli-imidatsn1i-S-karhoksylaatti

Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1(a), mutta 10 käyttämällä 230 mg metyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-metoksimetyyli-imidatsoli- 5-karboksylaattia [valmistettu kuten kuvataan valmistusesimerkissä l(v)], 119 mg kali-um-t-butoksia ja 420 mg 4-[2-(t-butoksikarbonyyli)fenyyli]bentsyylibromidia ja sitten puhdistamalla tuote kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin välistä 1:2 tilavuusseosta eluenttina, saatiin 468 mg otsikkoyhdistettä 15 siirappina.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCb), δ ppm: ': 1,24 (9H, singletti); 1,63 (6H, singletti); 20 3,38 (3H, singletti); ‘ .' 3,79 (3H, singletti); 4.54 (2H, singletti); 5.54 (1H, singletti); *,', 5,62 (2H, singletti); 25 6,99 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,26-7,48 (5H, multipletti); . ’ 7,77 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz).

88 I ί 4 / ϋ 15(b)_Metyyli-1 -[4-(2-karhoksifenyy1i)fenyy1i]rnetyy1i-4-(1 -hydroksi-1 -metyy1ietyy1i).-_2- metoksimetyyli-imidatsoli-5-karhoksylaatti 468 mg 1 - {4-[2-(t-butoksikarbonyyli)fenyyli]fenyyli} metyyli-4-( 1-hydroksi-1 -metyy- 5 lietyyli)-2-metoksimetyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (a) edellä], liuotettiin 10 mkaan kloorivedyn 4 N liuosta dioksaanissa ja seos jätettiin huoneen lämpötilaan kahdeksi tunniksi. Tämän jälkeen reaktioliuos väkevöitiin ja kuivattiin haihduttamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 445 mg otsikkoyh-disteen hydrokloridia vaahtomaisena kiinteänä aineena.

10

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3), δ ppm: 1,72 (6H, singletti); 3,41 (3H, singletti); 3,80 (3H, singletti); 15 4,93 (2H, singletti); 5,65 (2H, singletti); 7,04 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,32 (3H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,39-7,56 (2H, multipletti); 20 7,93 (1H, dubletti, J = 6,5 Hz).

RSTMKRKKT 16 ,v, 1 -[4-(2-Karhoksifenyy1i)ffinyy1i]rnetyyli-4-(1 -hydroksi-1 -m etyyli etyyli )-2.- t 1 . ” ’, 25 metoksimetyyli-imidatsoli-5-karhoksyylihappo » * !! Samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 10, toistettiin, paitsi että - käytettiin 445 mg metyyli-l-[4-(2-karboksifenyyIi)fenyyli]metyyli-4-(l-hydroksi-l-

' » I

; metyylietyyli)-2-metoksimetyyli-imidatsoli-5-karboksylaatin hydrokloridia (valmistettu • 30 kuten kuvattiin esimerkissä 15(b)], jolloin saatiin 250 mg otsikkoyhdistettä kiteinä, joiden sulamispiste oli 164-165 °C.

112476 89

Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi), δ ppm: 1,55 (6H, singletti); 3.25 (3H, singletti); 5 4,47 (2H, singletti); 5,67 (2H, singletti); 7,06 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,28 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,36 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz); 10 7,40-7,58 (2H, multipletti); 7,70 (1H, dubletti, J = 8,5 Hz).

15 F,tyy1i-1-[4-(2-karhoksifenyyli)fenyy1i]metyy1i-2-etoksirrietyyli-4-(1-hydroksi-1-rrietyy-liefyyli)imidatso1i-5-karhoksy1aatti > 1 7(a) Ftyyli-1 -{4-[2-(t-biitnksikarbonyy1i)fenyy1i]fenyy1i}metyy1i-7.-etnksimetyy1i-4-(1 - - ' hydroksi -1 -m etyvl i etyyl i)im i d atsol i -5 -karhnksyl nätti 20 t

Samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1(a) toistettiin, paitsi että käytettiin 315 mg etyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-etoksimetyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia (valmistettu kuten kuvataan valmistusesimerkissä 3(iii)], 145 mg kalium-t-butoksidia ja 510 mg 4-[2-(t-butoksikarbonyyli)fenyyli]bentsyylibromidia ja mote 25 puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä heksaanin ja etyy- » liasetaatin välistä 1:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 600 mg otsikkoyhdistettä siirappina.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCh), δ ppm: 30 1,18 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1.26 (9H, singletti); 112476 90 1.26 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1.64 (6H, singletti); 3,54 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 4.27 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 5 4,57 (2H, singletti); 5.65 (1H, singletti); 5,67 (2H, singletti); 6,99 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,25-7,29 (3H, multipletti); 10 7,38-7,47 (2H, multipletti); 7,76 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz).

17(h) F.tyyli-1-[4-(7-karhnksifenw1i)fenyylilme.tyy.li-2-.etQlcsimetwli-4-n-bvdroksi-l- metyy1ietyy1i)imiHatsn1i-54rarhnksylaaitl 15

Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 15(b), mutta käyttämällä 600 mg etyyli-l-{4-[2-(t-butoksikarbonyyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-2-etoksimetyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (a) edellä], saatiin 585 mg otsikkoyhdisteen hydrokloridia 20 vaahtomaisena kiinteänä aineena.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CD3OD), δ ppm: 1,15 (3H, tripletti, J = 7 Hz); .. 1,23 (3H, tripletti, J = 7 Hz); , · · , 25 1,69 (6H, singletti); 3,61 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); ;;; 4,30 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 5,78 (2H, singletti); :·: : 5,80 (2H, singletti); " · ': 30 7,18 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,29-7,58 (5H, multipletti); 112476 91 7,82 (1H, dubletti, J = 8 Hz).

ESIMERKK118 5 1 -[4-(2-Karhnksifenyy1i)fenyy1i]metyy1i-2-etoksimet.yy1i-4-(1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)- imidatsoli-5-karhnksyylihappo

Samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 10, toistettiin, paitsi että käytetiin 585 mg etyyli-l-[4-(2-karboksifenyyli)fenyyli]metyyli-2-etoksimetyyli-4-(l-10 hydroksi-1-metyylietyyli)imidatsoli-5-karboksylaatin hydrokloridia (valmistettu kuten kuvattiin esimerkissä 17(b)], jolloin saatiin 465 mg otsikkoyhdistettä kiteisenä pulverina, jonka sulamispiste oli 166-169 °C.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi), δ ppm: 15 1,01 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,55 (6H, singletti); 3,44 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); ' . 4,50 (2H, singletti); * ' 5,68 (2H, singletti); 20 7,06 (2H, dubletti, J = 8 Hz); ;; ’ : 7,28 (2H, dubletti, J = 8 Hz); : . ' 7,35 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 7,41-7,58 (2H, multipletti); 7,70 (1H, dubletti, J = 8,5 Hz).

’ 25 112476 92 ESIMERKKI 19

Propyyli-1 -[4-(2-karhoksiferiyy1i)fenyyli]rnetyy1i-4-(1 -hvdroksi-1 -m etyyli etyyli)-2-propoks i m etyyl i - i m i d atsol i - 5 -k arhok syl aa tti 5 1 9(a) Prnpyyli-1 -{4-[2-(t-hntnksik3rhnnyy1i)fenyy1i]fenyy1i}metyy1i-4-(R1iydroksijilr metyy1ietyy1i)-2-propoksimetyyli-imidatso]i-5-karhok,sy1aatti

Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1(b), mutta 10 käyttämällä 0,20 g propyyli-4-(l -hydroksi-1 -etyylimetyyli)-2-propoksimetyyli-imidatsoli- 5-karboksylaattia [valmistettu kuten kuvataan valmistusesimerkissä 4(iii)], 82 mg kali-um-t-butoksidia ja 290 mg 4-[2-(t-butoksikarbonyyli)fenyyli]bentsyylibromidia ja sitten puhdistamalla tuote kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin välistä 1:1 tilavuusseosta eluenttina, saatiin 293 mg otsikkoyhdistettä 15 siirappina.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCb), δ ppm: 0,89 (6H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,26 (9H, singletti); 20 1,53-2,59 (4H, multipletti); 1,64 (6H, singletti); 3,44 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4,17 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); . 4,56 (2H, singletti); , · , 25 5,67 (1H, singeltti); ‘, 5,69 (2H, singletti); !! 6,98 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); ‘ i 7,27 (3H, dubletti, J = 8,5 Hz); : 7,38-7,47 (2H, multipletti); 30 7,76 (1 H, dubletti, J = 6,5 Hz).

93

Ί Λ O A r-7 C

I ! /, 4 ί u 19(h) Propyyli-1 -[4-(?.-karhnksifenyyli)fenyyli]metyy1i-4-(1 -hydroksi-1 -melyylietyylil-2-prQpoksimetyyli-imidatsoli-5-karhoksylaatti

Samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 15(b) toistettiin, paitsi että 5 käytettiin 293 mg propyyh-l-[4-(2-karboksifenyyh)fenyyli]metyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propoksimetyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (a) edellä], jolloin saatiin 281 mg otsikkoyhdisteen hydrokloridia vaahto-maisena kiinteänä aineena.

10 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCb), δ ppm: 0,85 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 0,88 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,53-1,65 (4H, multipletti); 1,75 (6H, singletti); 15 3,54 (2H, dubletti, J = 6,5 Hz); 4,19 (2H, tripletti, J = 6,5 Hz); 4,98 (2H, singletti); • 5,70 (2H, singletti); 7,01 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 20 7,24-7,39 (3H, multipletti); ’ 7,41-7,56 (2H, multipletti); ; ' 7,92 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz).

HSTMRRKKT-2Q

25 • » 1 -[4-(2-K urhoksi fenyylijfenyyli] metyyl i -4-( 1 -hydroksi-1 -metyyhetyyli)-2-prnpnksimetyyh-imidatsoh-5-karhoksyyhhappn ; : * Samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 10 toistettiin, paitsi että käy- • 30 tettiin 281 mg propyyli-1-[4-(2-karboksifenyyli)fenyyli]metyyli-4-(l -hydroksi-1 - metyyl ietyyli)-2-propoksimetyyli-imidatso li- 5-karboksylaatin hydrokloridia [valmistettu 112476 94 kuten kuvattiin esimerkissä 19(b)], jolloin saatiin 212 mg otsikkoyhdistettä kiteisenä pulverina, jonka sulamispiste oli 109-111 °C.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi), δ ppm: 5 0,78 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,41 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 1,56 (6H, singletti); 3,36 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4,51 (2H, singletti); 10 5,69 (2H, singletti); 7,06 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,28 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,34 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz); 7,41-7,58 (2H, multipletti); 15 7,70 (1H, dubletti, J = 6,5 Hz).

ESIMERKKI 21

Etyyli-4-(1 -hydrnksi-1 -metyy1ietyy1i)-2-mfityy1it.inmetyy1i-1 - {4-[2-(t.etratso1-5-yy1i)fenyy-20 1i]fenyy1i}metyy1i-imidatso1i-5-karhf)ksy1aa.tti 21 (a) Etyyl i -2-aset.nksimetyyl i -4-( 1 -hydrnksi-1 -metyylietyyli)-1 -{4-[2-1rityylitetratso1-5-yy1i)fenyy1i]fenyyli}metyy1i-imidatso1i-5-karhoksylaatti . 25 Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1(b), mutta t käyttämällä 730 mg etyyli-2-asetoksimetyyli-4-(l-hydroksi-l-etyylimetyyli)-imidatsoli-5- karboksylaattia [valmistettu kuten kuvataan valmistusesimerkissä 7(iii)], 320 mg kalium-t-butoksidia ja 2,11 g 4-[2-(trityylitetratsoI-5-yyli)fenyyli]bentsyylibromidia ja sitten ' ’ ; puhdistamalla tuote kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä heksaanin ja 30 etyyliasetaatin välistä 2:1 tilavuusseosta eluenttina, saatiin 1,23 g otsikkoyhdistettä vaah-tomaisena kiinteänä aineena.

112476 95

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCb), δ ppm: 1,08 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,66 (6H, singletti); 5 1,84 (3H, singletti); 4,15 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 5,04 (2H, singletti); 5,49 (2H, singletti); 5,58 (1H, singletti); 10 6,76 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 6,98 (6H, dubletti, J = 7,5 Hz); 7,11 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,23-7,37 (10H, multipletti); 7,41-7,53 (2H, multipletti); 15 7,84 (1H, dubletti, J = 8 Hz).

21(b)_Etyy1i-2-hydroksimetyy1i-4-(1 -bvdrnksi-1 -m etyyli etyyli)-! -{4-[2-(trityy1itetrat- : sn1-5-yy1i)fp,nyy1i]fenyy1i}metyy1i-imidatso1i-5-karhoksy1aatti 20 0,75 ml natriumetoksidin 0,15 N liuosta etanolissa lisättiin liuokseen, joka sisälsi 1,69 g ' etyyli-2-asetoksimetyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-l-{4-[2-(trityylitetratsol-5- yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten kuvattiin esimerkissä 21(a)] 15 ml:ssa etanolia ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5 minuuttia. Reaktioliuos väkevöitiin sitten haihduttamalla alennetussa paineessa, etyy-25 liasetaattia ja vettä lisättiin jäännökseen ja etyyliasetaattikerros erotettiin. Tämä etyy- liasetaattikerros pestiin natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin sitten vedettömän natriumsulfaatin avulla, jonka jälkeen se väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin jälleenkiteyttämällä dietyylieetterin ja di- isopropyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin 1,47 g otsikkoyhdistettä kiteinä, joiden 30 sulamispiste oli 151-152 °C.

112476 96

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCb), δ ppm: 1.09 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,62 (6H, singletti); 5 4,17 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 4,48 (2H, singletti); 5,46 (2H, singletti); 5,66 (1H, singletti); 6,74 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 10 6,94 (6H, dubletti, J = 8 Hz); 7.10 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,22-7,53 (12H, multipletti).

7.1 (n) Ftyyli-4-Π -hydrnksii-l -me1yylietyyli)-7.-metflanisiilfonyyliQksimetyyli-l -{4-[2-15 (tri tyyl i tetratsnl -5 -yyl i )fenyy1 i ] fenvyl i} m etvyl i -i mi d atsol i-5-karhoksvl aatti 0,371 ml N,N-di-isopropyyli-N-etyyliamiinia ja sitten 0,371 mg metaanisulfonianhydri-; diä lisättiin typpiatmosfäärissä liuokseen, joka sisälsi 500 mg etyyli-2-hydroksimetyyli-4- (1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)-1 - {4-[2-(trityylietetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli} metyyli-20 imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (a) edellä] 10 mkssa • tetrahydrofuraania. Seosta sekoitettiin sitten huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia, jonka • jälkeen se sekoitettiin etyyliasetaattiin ja natriumvetykarbonaatin vesiliuokseen. Etyy- liasetaattikerros erotettiin, kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja väkevöi-tiin haihduttamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 610 mg otsikkoyhdistettä amor-' ; 25 fisena pulverina. Yhdistettä käytettiin seuraavissa reaktioissa ilman lisäpuhdistusta.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCb), δ ppm: ;·’ 1,11 (3H, tripletti, J = 7 Hz); · 1,65 (6H, singletti); . ’': 30 2,83 (3H, singletti); 4,20 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 112476 97 5,09 (2H, singletti); 5,47 (1H, leveä singletti); 5,53 (2H, singletti); 6,77 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 5 6,97 (6H, dubletti, J = 7 Hz); 7,12 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,24-7,52 (12H, multipletti); 7,87 (1H, dubletti, J = 7 Hz).

10 91 (d) F.tyvl i-4-(1 -hydroksi-1 -metyy1ietyy1i)-2-metyy1itiometyy1i-l -{4-[2-itntwlltetrat- sn1-5-yy1i)fenyyli]fenyy1i}metyy1i-imidatsnli-5-karhoksy1aa.tti 50,3 mg natriummetaanitiolaattia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 610 mg etyyli-4-(l-hydroksi-1 -metyylietyyli)-2-metaanisulfonyylioksimetyyli-1 - {4-[2-(trityylitetratsol-5-15 yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (c) edellä] 6 mkssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 45 minuuttia, jonka jälkeen se sekoitettiin etyyliasetaattiin ja veteen. Etyyli-•. : asetaattikerros erotettiin, kuivattiin vedettömän mangnesiumsulfaatin avulla ja väkevöi- ' tiin sitten haihduttamalla alennetussa paineessa, jonka jälkeen jäännös puhdistettiin • · 20 kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä metyleenikloridin ja etyyliasetaatin ' * välistä 10:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 338 mg otsikkoyhdistettä kiteinä, joiden sulamispiste oli 174,5-176,5 °C (hajoamisen myötä).

; Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCb), δ ppm: ’ , 25 1,10 (3H, tripletti, J = 7 Hz); i » 1,65 (6H, singletti); 2,06 (3H, singletti); ’' 3,46 (2H, singletti); i 4,17 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 30 5,49 (2H, singletti); 5,72 (1H, singletti); 112476 98 6,73 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 6,93 (6H, dubletti, J = 7 Hz); 7,10 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,23-7,52 (12H, multipletti); 5 7,92 (1H, dubletti, J = 7 Hz).

21 (e) Ftyyh-4-(l -hydroksi-1 -metyy1ietyy1i)-2-metyylitiorrietyyli-1 - {4-[2-(tetratsol-5-yyll)fenyyli]fenyyli}metyy1i-imidafsn1i-5-lcarholcsylaatti 10 Seos, joka sisälsi 300 mg etyyli-4-(l-hydroksi-l-metyyfietyyli)-2-metyylitiometyyli-l-{4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (d) edellä] ja 5 ml 25 % t/t etikkahapon vesiliuosta, sekoitettiin lämpötilassa 60 °C yhden tunnin ajan. Tämän jälkeen tuloksena saatua liuosta sekoitettiin 5 mkaan vettä ja jäähdytettiin jäällä. Trityylialkoholi, joka esiintyi kiteinä, 15 kerättiin pois ja suodos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Jäännöksessä oleva etikkahappo ja vesi poistettiin tislaamalla atseotrooppisissa seoksissa tolueenilla, jolloin saatiin 217 mg otsikkoyhdistettä amorfisena pulverina.

> ·

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCfi), δ ppm: ' ·, 20 1,18 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); . 1,55 (6H, singletti); ! 2,09 (3H, singletti); 3,63 (2H, singletti); ; , ·. 4,24 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); , - ·, 25 5,58 (2H, singletti); 6,89 (2H, dubletti, J = 8 Hz); '!! 7,12 (2H, dubletti, J = 8 Hz); * i ’ 7,41-7,62 (3H, multipletti); ί j 7,95 (1 H, dubletti, J = 7 Hz).

30 112476 99 FSTMFRKKT 22 4-(1 -Hydrnksi-1 -rnetyy1etyy1i)-2-metyylitiometyyli-1 -{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-irnidatsoli-5-karhnksyylihappo 5

Seos, joka sisälsi 217 mg etyyIi-4-( 1-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-metyylitiometyyli-1-(4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten kuvattiin esimerkissä 21(e)] ja 3,2 ml natriumhydroksidin 0,5 N vesiliuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yhden tunnin ajan. Tämän jälkeen liukenemattomat aineet 10 suodatettiin pois ja suodos sekoitetiin 1,6 mkaan kloorivetyhapon 1 N vesiliuosta. Amorfinen pulveri, joka saostui, kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 155 mg otsikko-yhdistettä, jonka sulamispiste oli 172-181 °C (pehmenemisen myötä).

Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi), δ ppm: 15 1,54 (6H, singletti); 2,05 (3H, singletti); 3,73 (2H, singletti); 5,66 (2H, singletti); 6,96 (2H, dubletti, J = 8 Hz); ' 20 7,06 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,51-7,69 (4H, multipletti).

Λ Λ Ο λ ' ’ <*" 11 IA f υ ιοο ESIMERKKI 23

Pivaloyylioksimetyyli-l-[4-(2-karboksifenyyli)fenyy1i]melyy1i-?,-etoksimfitvyb-4-(.l-hydroksi-1 -metyy1ietyyli)imidatso]i-5-karbok.sy1aatti 5 2.3(a)_Piva1nyy1inksimetyy1i-1-{4-[2-(t-bnt.oksikarhnnyy1i)fenyy1i]fenyy1i}metyyLl-2^ etoksimetyy1i-4-(1-hydroksi-1 -metyylietyy1i)imiHatso1i-5-karhoksy1aatti

Samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 4(a) toistettiin, paitsi että 10 käytettiin 374 mg etyyli-l-{4-[2-(t-butoksikarbonyyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-2-etoksi-metyyli-4-(l -hydroksi-1 -metyylietyyli)imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten kuvattiin esimerkissä 17(a)], jolloin saatiin 396 mg otsikkoyhdistettä siirappina.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCb), δ ppm: 15 1,18 (9H, singletti); 1,20 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,24 (9H, singletti); ; 1,63 (6H, singletti); 3,56 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); 20 4,58 (2H, singletti); : 5,24 (1 H, singletti); 5,67 (2H, singletti); 5,84 (2H, singletti); 7,03 (2H, dubletti, J = 8 Hz); * 25 7,25-7,29 (3H, multipletti); 7,38-7,48 (2H, multipletti); ; ‘ 7,77 (1H, dubletti, J = 6 Hz).

112476 101 23(b) Piva1oyy1ioksimetyy1i-1-[4-(2-karhoksifenyy1i)fenyyli]metyy1i-2-etoksimetyyli-4-(1 -hydroksi-1 -metyy1ietyy1i)imidatso1i-5-karhoksylaatti

Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 15(b), mutta 5 käyttämällä 396 mg pivaloyylioksimetyyli-l-{4-[2-(t-butoksikarbonyyli)fenyyli]fenyy-li} metyyli-2-etoksimetyyli-4-( 1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (a) edellä], saatiin 312 mg otsikkoyhdisteen hyd-rokloridia amorfisena pulverina, jonka sulamispiste oli 65 °C (pehmenemisen myötä).

10 Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi), δ ppm: 1,02 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,09 (9H, singletti); 1,55 (6H, singletti); 3,48 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 15 4,71 (2H, singletti); 5,62 (2H, singletti); 5,85 (2H, singletti); : 7,15 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,29-7,35 (3H, multipletti); , 20 7,43-7,59 (2H, multipletti); : 7,73 (1H, dubletti, J = 6,5 Hz).

112476 102 RSTMF.RKKT 74

Ftyyli-4-Π -hydraksi-1 -metyylietyy1i)-2-.rnetyy1itio-l -{d-P-ltetratsnl-S-yyliWe.nyyliJfenyylijmetyyli-imidtfsnli-S-kRrhnksylaatti 5 24(a)_F.tyy1i-4-(1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)-2-metyy1itio-l -{4-[2-(trityylifetratsoI-5- vyl i) fenyyl i ] fenyyl i} m etyy 1 i -im i d atsn 1 i -5 -karhoksvl aatti 242 mg kalium-t-butoksidia lisättiin samalla jäähdyttäen jäällä liuokseen, joka sisälsi 500 10 mg etyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-metyylitioimidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten kuvataan valmistusesimerkissä S(ii)] 10 ml:ssa N,N-dimetyyliasetamidia ja sekoitettiin 30 minuuttia. 1,26 g 4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]bentsyylibromidia lisättiin sitten annoksina tuloksena saatuun liuokseen ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos sekoitettiin etyyliasetaattiin ja veteen ja 15 ravistettiin. Etyyliasetaattikerros pestiin vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuok sella ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä etyyliasetaatin ja heksaanin välistä 1:5 tilavuusseosta eluent-tina, jolloin saatiin 940 mg otsikkoyhdistettä värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste oli 20 125-127 °C.

i Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCL), <5 ppm: 1,11 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,63 (6H, singletti); 25 2,61 (3H, singletti); 4,16 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); 5,34 (2H, singletti); 5,75 (1 H, singletti); 6,80-7,90 (23H, multipletti).

30 112476 103 24(h) F,tyyli-4-(1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)-2.-metyylitio-1 -{4-[2-(tetratso]-5-yyli)fRnyy-li]fenyy1i}metyyli-irriidatsoli-5-karbok.sy1aatti 900 mg etyyli-4-( 1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)2-metyylitio-1 - {4-[2-(trityylitetratsol-5- 5 yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (a) edellä] lisättiin 10 ml:aan 25 % t/t etikkahapon vesiliuosta ja seosta sekoitettiin lämpötilassa 60 °C yhden tunnin ajan. Tämän jälkeen reaktioseos jäähdytettiin ja trityylialkoholin kiteet, jotka tulivat esiin, suodatettiin pois. Nämä kiteet pestiin 50 %:lla t/t etikkahapon vesiliuoksella ja suodos ja pesuvedet sekoitettiin. Tuloksena saatu seos 10 väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja tuloksena saatu jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 529 mg otsikkoyhdistettä kiteinä, joiden sulamispiste oli 209-210 °C.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi), δ ppm: 15 1,07 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,49 (6H, singletti); 2,62 (3H, singletti); 4,16 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); 5,37 (2H, singletti); 20 5,41 (1H, singletti); 6,95 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,08 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,50-7,72 (4H, multipletti).

25 ESIMERKKL25 4-(1 -Hydroksi-1 -metyy1ietyyli)-2-metyvlitio-1 -{4-[2-(tetratso1-5-yy1i)fenyyli]fenyy1i}mer t.yy1i-irmdatso1i-5-karhoksyy1ihappn 30 500 mg etyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-metyylitio-l-{4-[2-(tetratsol-5- yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten kuvattiin 112476 104 esimerkissä 24(b)] ja 131 mg litiumhydroksidin monohydraattia lisättiin seokseen, joka sisälsi 5 ml vettä ja 5 ml dioksaania ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja tuloksena saatu jäännös liuotettiin veteen. 3,1 ml 1 N vesipitoista kloorive-5 tyhappoa lisättiin sitten ja kiteet, jotka tulivat esiin, kerättiin suodattamalla. Nämä kiteet liuotettiin etyyliasetaattiin ja vettä lisättiin kiteyttämisen aikaansaamiseksi. Kiteet, jotka tulivat esiin, kerättiin suodattamalla ja pestiin etyyliasetaatilla ja vedellä, jolloin saatiin 290 mg otsikkoyhdistettä kiteinä, joiden sulamispiste oli 169-171 °C (hajoamisen myötä).

10

Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi), δ ppm: 1,55 (6H, singletti); 2,59 (3H, singletti); 5,51 (2H, singletti); 15 7,01 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,07 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,47-7,75 (4H, multipletti).

BSTMF.RKKT 26 20 F.tyyli-2-etyyh'tio-4-(1-hydroksi-1-mfifyylietyyli)-l-{4-[7.-(tetratsnl-5-yyli)fenyyli]ffinyy-1 i} m etyyl i -im i datsoli - 5 -karhoksyl a atti 26(a)_F.tyy1i-2-etyy1itio-4-(1 -hydroksi-1 -m etyyli etyyli)-! - {4-[2-(t.rityylit.et.ratso1-5- 25 yyli)fenyy1i]fenyyH}metyy1i-imidat.so1i-5-karhoksylaatti 478 mg kalium-t-butoksidia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 1,00 g etyyli-2-etyylitio-4-(l-hydroksi-1-metyylietyyli)imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten kuvataan val-: mistusesimerkissä 9(ii)] 20 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia samalla jäähdyttäen jäällä ja 30 seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Tämän jälkeen 2,59 g 4-[2-(trityylitetratsol-5-yy-li)fenyyli]bentsyylibromidia lisättiin osina seokseen. Suorittamalla samanlainen menette- 105

Λ Λ η /.Ί f, I \ ( U

ly kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 24(a) ja puhdistamalla jäännös kolonnikromato-grafialla silikageelin läpi käyttämällä etyyliasetaatin ja heksaanin 1:5 välistä tilavuus-seosta eluenttina, saatiin 2,22 g otsikkoyhdistettä amorfisena pulverina.

5 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCh), δ ppm: 1,10 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1.34 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,63 (6H, singletti); 3,19 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); 10 4,17 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); 5.35 (2H, singletti); 5,78 (1 H, singletti); 6,78-7,88 (23H, multipletti).

15 26(h) Ktyy1i-2-et.yy1itio-4-(1 -hvdroksi-1 -metyylietyvli)-! -{U-^-itetratsoM-yylij- fenyylijfenyylilmetyyli-imidatsoliYS-karhoksylaatti 2,22 g etyyli-2-etyylitio-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-l-{4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten kuvattiin ; 20 vaiheessa (a) edellä] lisättiin 20 ml:aan 25 % t/t etikkahapon vesiliuosta ja seosta sekoi tettiin lämpötilassa 60 °C kaksi tuntia. Sitten reaktioseos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja tuloksena saatu jäännös kiteytettiin lisäämällä etyyliasetaattia, jolloin saatiin 1,22 g otsikkoyhdistettä kiteinä, joiden sulamispiste oli 185-188 °C.

25 Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi), δ ppm: 1,06 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,30 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,49 (6H, singletti); ί 3,17 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); 30 4,16 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); 5,38 (2H, singletti); 112476 106 6,95 (2H, dub letti, J = 8,5 Hz); 7,08 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,50-7,74 (4H, multipletti).

5 RSTMF.RKKT 27 ?-Ftyy1iti'n-4-(1-hydroksi-1-metyy1ietyyli)-l-{4-[2-(tefratsol-5- yyli)fnnyy1i]fpnyyli}metvvli-imidatsoli-5-karhnksyvlihappo 10 1,00 g 2-etyylitio-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyli]fenyy- li}metyyli-imidatsol-5-karboksylaattia [valmistettu kuten kuvattiin esimerkissä 26(b)] ja 256 mg litiumhydroksidin monohydraattia lisättiin seokseen, joka sisälsi 10 ml vettä ja 10 ml dioksaania. Seosta sekoitettiin sitten huoneen lämpötilassa 24 tuntia, jonka jälkeen se väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös liuotettiin 15 veteen ja sitten 6,1 ml 1 N vesipitoista kloorivetyhappoa lisättiin. Öljyaines, joka tuli esiin, uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, pestiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 955 mg otsikkoyhdistettä amorfisena pulverina.

•; ; 20 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCh), δ ppm: ; / 1,29 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); . ; 1,60 (6H, singletti); 3,11 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); 5,55 (2H, singletti); 25 6,92 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 6,98 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,36-7,60 (3H, multipletti); 7,81 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz).

30 112476 107 F.STMF.RKKT 28 F,tyy1i-2-hydroksimetyyli-4-(1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)-! -{4-[2-(tetratS£il-5-yyli)feayy-li]fenyyli]mefyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti 5

Samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1(b), toistettiin, paitsi että käytettiin 400 mg etyyli-2-hydroksimetyyli-4-(l-hydroksi-1-metyylietyyli)-1-{4-[2-trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten kuvattiin esimerkissä 21(b)] lähtöaineena, jolloin saatiin 264 mg otsikkoyhdistettä 10 kiteinä, joiden sulamispiste oli 98-99 °C.

Ydinmagneettinen resonanssi spektri (CDCb), δ ppm: 1,14 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,48 (6H, singletti); 15 4,20 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); 4,55 (2H, singletti); 5,57 (2H, singletti); \ 6,77 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 6,99 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 20 7,28-7,59 (3H, multipletti); 7,83 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz).

RSTMFRKKT 29 25 2-Hydroksimetyy1i-4-n-hydroksi-1-metyylietyyli)-!-{4-[2-(tetratso1-5-yy1i)fenyyli]fenyy-li}metyyh'-irnidafsoli-5-karhoksyylihappo

Suorittamalla samanlainen menettely kuin, se joka kuvattiin esimerkissä 10, mutta käyt-; tämällä 200 mg etyyli-2-hydroksimetyyli-4-(l-hydroksi-l -metyyli etyyli)-1-{4-[2- ' 30 (tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia (valmistettu kuten 112476 108 kuvattiin esimerkissä 28), saatiin 169 mg otsikkoyhdistettä kiteinä, joiden sulamispiste oli 201-202 °C.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi), δ ppm: 5 1,54 (6H, singletti); 4,46 (2H, singletti); 5,69 (2H, singletti); 6,98 (2H, dubletti, J = 9 Hz); 7,05 (2H, dubletti, J = 9 Hz); 10 7,52-7,70 (4H, multipletti).

VATMTSTUSFSTMHRKKI 1 F.tyy1i-4-(1 -hydroksi-1 -metyyliRtyyli)-2-metnksimetyy1i-imidatsoli-5-karhnksylaatti 15 1 (i) Dietyyli-1 -hentsyy1i-2-metyy1i-imidatso1i-4)5-dikarhoksy1aatti 5,21 g kalium-t-butoksidia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 10,0 g dietyyli-2-metyyli-imidatsoli-4,5-dikarboksylaattia 100 ml:ssa N,N-dimetyyliasetamidia samalla jäähdyttäen 20 jäällä ja typpiatmosfäärissä. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia, kunnes saatiin homo-, ,' geeninen liuos ja sitten lisättiin 6,78 ml bentsyylibromidia pisara kerrallaan tähän liuok seen samalla jäähdyttäen jäällä. Tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yhden tunnin ajan, jonka jälkeen se sekoitettiin etyyliasetaattiin ja veteen ja ravistettiin. Etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin 25 sitten vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin " läpi käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin välistä 3:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 12,38 g otsikkoyhdistettä siirappina.

30 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCb), δ ppm: 1,26 (3H, tripletti, J = 7,4 Hz); 112476 109 1.39 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 2.39 (3H, singletti); 4,28 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); 4.39 (3H, kvartetti, J = 7,5 Hz); 5 5,39 (2H, singletti); 7,01 (2H, dubletti, J = 6 Hz); 7,24-7,34 (3H, multipletti).

1 (ii) Pifityy1i-1-hentsyy1i-2-hrnmimetyy1i-imidatsnli-4r5-flikf)rhnksy1aatti 10 2,52 g N-bromisukkini-imidiä ja 0,42 bentsoyyliperoksidia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 4,07 g dietyyli-l-bentsyyli-2-metyyli-imidatsoli-4,5-dikarboksylaattia [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (i) edellä] 80 mkssa hiilitetrakloridia ja seosta säteilytettiin 375 W volframi -lampulla 50 minuuttia samalla sekoittaen. Tämän jälkeen reaktioliuos pestiin 5 15 %:lla p/t natriumtiosulfaatin vesiliuoksella ja natriumvetykarbonaattin kyllästetyllä vesiliuoksella, jonka jälkeen se väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin välistä 3:2 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 3,81 g otsikkoyhdistettä siirappina.

20 ;. Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3), δ ppm: . 1,25 (3H, tripletti, H = 7,5 Hz); 1.39 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); ; V. 4,28 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); :'". 25 4,39 (2H, singletti); 4.40 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); 5,52 (2H, singletti); 7,10 (2H, dubletti, J = 5,5 Hz); ; 7,27-7,39 (3H, multipletti).

30 112476 110 1 (iii) Dimetyyli-l-bentsyyh-2-metoksimefyyli-irnidatso1i-4.5-dikarboksylaatti 492 mg 28 % p/t natriummetoksidiliuosta metanolissa lisättiin liuokseen, joka sisälsi 655 mg dietyyli-l-bentsyyli-2-bromimetyyli-imidatsoli-4,5-dikarboksylaattia [valmistettu 5 kuten kuvattiin vaiheessa (ii) edellä] 7 mkssa metanolia ja seoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa 13 tuntia. Tämän jälkeen 2,5 ml 1 N vesipitoista kloorivetyhappoa lisättiin reaktioliuokseen ja metanoli poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Kon-sentraatti sekoitettiin etyyliasetaattiin ja veteen ja ravistettiin sitten. Etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja natriumkloridin 10 kyllästetyllä vesiliuoksella mainitussa jäijestyksessä ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin sitten kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä metyleenikloridin ja etyyliasetaatin välistä 5:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 391 mg otsikkoyhdis-tettä siirappina.

15

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCh), δ ppm: 3,34 (3H, singletti); 3,81 (3H, singletti); 3,92 (3H, singletti); 20 4,51 (2H, singletti); 5,52 (2H, singletti); 7,05 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,25-7,34 (3H, multipletti).

.,25 1(iv) Pimetyy1i-2-metoksirnetyyli-irnid3tsoli-4,5-dikarhoksylaatti 650 mg 10 % p/p palldium-kivihiilellä ja 6,1 ml 4 N kloorivetyliuosta dioksaanissa lisättiin liuokseen, joka sisälsi 6,5 g dimetyyli-l-bentsyyli-2-metoksimetyyli-imidatsoli-; 4,5-dikarboksylaattia [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (iii) edellä] 65 mkssa me- 30 tanolia. Seosta sekoitettiin sitten huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia vetyatmosfäärissä. Tämän jälkeen katalyytti suodatettiin pois ja suodos väkevöitiin haihduttamalla alenne- 112476 111 tussa paineessa, jolloin saatiin kiteinen yhdiste. Tämä kiteinen yhdiste pestiin etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 5,13 g otsikkoyhdisteen hydrokloridia, jonka sulamispiste oli 108-111 °C.

5 Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi), δ ppm: 3,29 (3H, singletti); 3,82 (6H, singletti); 4,43 (2H, singletti); 7,28 (2H, leveä singletti).

10 l.(y)_TVfetyyli-4-(1-hydroksi-1 -metyylietyyli)-2-metoksimetyyli-imidatso1i-S- karhoksylaatti 8,87 ml 0,98M metyylimagnesiumjodidiliuosta dietyylieetterissä lisättiin pisara kerral-15 laan lämpötilassa 4-6 °C liuokseen, joka sisälsi 575 mg dimetyyli-2-metoksimetyyli-imidatsoli-4,5-karboksylaatin hydrokloridia [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (iv) edellä] 40 rnkssa metyleenikloridia typpiatmosfäärissä. Seosta sekoitettiin sitten huoneen lämpötilassa yhden tunnin ajan, jonka jälkeen se sekoitettiin etyyliasetaatilla ja sitten ‘ * ! ammoniumkloridin vesiliuoksella samalla jäähdyttäen jäällä. Natriumkloridia lisättiin 20 vesikerrokseen, kunnes se oli kyllästetty ja sitten seosta ravistettiin edelleen. Etyy-,' liasetaattikerros erotettiin ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä metanolin ja metyleenikloridin ,·. välistä 1:20 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 391 mg otsikkoyhdistettä kiteinä, 25 joiden sulamispiste oli 94,5-96,0 °C.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCh), δ ppm: 1,63 (6H, singletti); 3,46 (3H, singletti); 30 3,92 (3H, singletti); 4,55 (2H, singletti).

112 Ί Ί O / r? /Γ I ι γ 1 i / ϋ VAT MTSTT TSF.STMF.RKKT 2

Dimetyyli^-metoksimetyyli-imiHafcnli-AjS-Hikarhnksylaatti 5 2(i) Dieiyyli-1-(4-niTrnhen(syyli)imifiafsnli-4]5-dikarhnksylaaffi

Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin valmistusesimerkissä l(i), mutta käyttämällä 6,65 g dietyyli-2-metyyli-imidatsoli-4,5-dikarboksyIaattia ja 6,35 g p-10 nitrobentsyylibromidia lähtöaineina, saatiin 8,57 g otsikkoyhdistettä kiteinä, joiden sulamispiste oli 109 °C.

Ydinmagneettinen resonanssi spektri (CDCh), δ ppm: 1.28 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 15 1,41 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 2,40 (3H, singletti); 4.28 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); ’’; : 4,41 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); ‘ ‘ 5,53(2H, singletti); •; ·:, 20 7,19 (2H, dubletti, J = 9 Hz); '; / 8,21 (2H, dubletti, J = 9 Hz).

* ( · 2(ii) Dietyyli-2-bromimetyyli-l -(4-nitrohentsyy1i)imidat.soli-4J5-karhf>ksylaatti ··1, 25 Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin valmistusesimerkissä l(ii), * *, mutta brominoimalla 6,6 g dietyyli-2-metyyIi-l-(4-nitrobentsyyli)imidatsoli-4,5 dikar- ’boksylaattia [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (i) edellä] 3,9 g:lla N-bromisukkini-imidiä, saatiin 5,75 g otsikkoyhdistettä siirappina.

30 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3), δ ppm: 1,26 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 112476 113 1.41 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4.27 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); 4.42 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); 5,66 (2H, singletti); 5 7,27 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 8,22 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz).

2(iii) Dimefyyli-2-metoksimfifyyH-1-(4-nitrohentsyy1i)imirfatso1i-4,5-dikarhoksylaatti 10 Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin valmistusesimerkissä l(iii), mutta käyttämällä 2,63 dietyyli-2-bromimetyyli-l-(4-nitorbentsyyli)imidatsoli-4,5-dikarboksylaattia [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (ii) edellä], saatiin 1,38 g otsik-koyhdistettä kiteinä, joiden sulamipiste oli 107-110 °C.

15 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCb), δ ppm: 3,82 (3H, singletti); 3,94 (3H, singletti); 4.28 (3H, singletti); ‘ · ‘ 4,54 (2H, singletti); : 20 5,56 (2H, singletti); ΐ; ; 7,23 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); ' 8,19 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz).

* k » v 2(iv) Dimetyyli-2-metoksimetyy1i-imidafsoli-4r5-dikarbok,sy1aatti 25 * * » ·, Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin valmistusesimerkissä 1 (iv), 7 mutta katalyyttisesti pelkistämällä 1,25 g dimetyyli-2-metoksimetyyli-l-(4-nitrobentsyy- li)imidatsoli-4,5-dikarboksylaattia [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (iii) edellä], : saatiin otsikkoyhdisteen hydrokloridien ja p-toluidiinin seos. Tämä sekoitettiin etyy- ; 30 liasetaatilla ja natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella sen neutralisoimiseksi ja sitten etyyliasetaattikerros erotettiin. Tämä kerros kuivattiin vedettömän magnesium- sulfaatin avulla ja liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu siirappi jätettiin di-isopropyylieetteriin ja kiteet, jotka tulivat esiin, kerättiin suodattamal la, jolloin saatiin 563 mg otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli 93-95 °C.

λ i η /, 7

I i Z / U

114 5 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCb), δ ppm: 3,43 (3H, singletti); 3,93 (6H, singletti); 4,59 (2H, singletti).

10 VALMISTI JSKSTMERKKT 3 F.tyyli-2-etoksimetyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyy1i)-imidatsoli-5-karhoksylaatti 3(i) Dietyyli-1 -hentsyyh-2-etoksimetyy1i-imidatsoli-4r5-dikarhoksy1aat.ti 15

Liuos, joka sisälsi 1,80 g dietyyli-l-bentsyyli-2-bromimetyyli-imidatsoli-4,5-dikarboksy-laattia [valmistettu kuten kuvattiin valmistusesimerkissä 1 (ii)] 50 mlissa etanolia, lisättiin pisara kerrallaan natriumetoksidiliuokseen etanolissa (valmistettu 0,18 g:sta natriumia ja 50 ml:sta etanolia) ja tuloksena saatu seos jätettiin huoneen lämpötilaan 13 tunniksi. 20 Tämän jälkeen samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin valmistusesimerkissä l(iii), ‘ ’ toistettiin ja jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin välistä 1:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 1,14 g otsikkoyhdistettä siirappina.

“ ’. 25 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCb), δ ppm: 1,13 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,22 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1.38 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 3,50 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); ; 30 4,25 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 4.38 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 115 Λ Ί r> f r- I i / / / f : 4,56 (2H, singletti); 5,53 (2H, singletti); 7,06 (2H, dubletti, J = 6 Hz); 7,26-7,39 (3H, multipletti).

5 3(h) Dirfyy1i-7-Rtnk'.9iintnyyli-imidat.soli-4.5-dikarhnksylaatti

Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin valmistusesimerkissä l(iv), mutta käyttämällä 4,37 g dietyyli-l-bentsyyli-2-etoksimetyyli-imidatsoli-4,5-dikarboksy-10 laattia [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (i) edellä], saatiin 3,49 g otsikkoyhdisteen hydrokloridia kiteinä, joiden sulamispiste oli 60-61 °C.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCb), δ ppm: 1,16 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 15 1,38 (6H, tripletti, J = 7 Hz); 3,65 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 4,40 (4H, kvartetti, J = 7 Hz); 4,96 (2H, singletti).

20 Liuos, joka sisälsi näin saatua dietyyli-2-etoksimetyyli-imidatsoli-4,5-dikarboksylaatin hydrokloridia etyyliasetaatissa, neutralisoitiin lisäämällä natriumvetykarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta. Etyyli asetaattikerros erotettiin, kuivattiin vedettömän mag nesiumsulfaatin avulla ja väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä kiteinä, joiden sulamispiste oli 71-74 °C.

25

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3), δ ppm: 1,26 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,39 (4H, tripletti, J = 7 Hz); : 3,63 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 30 4,41 (4H, kvartetti, J = 7 Hz); 4,64 (2H, singletti).

112476 116 3(iii) Ftyyli-2-metoksimetyy1i-4-(1 -hydroksi-1 -rnetyylifityyh')-irnidatsoli-5-karhoksy1aatti

Liuos, joka sisälsi 800 mg dietyyli-2-etoksimetyy]i-imidatsoli-4,5-dikarboksylaatin 5 hydrokloridia [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (ii) edellä] 20 mlissa metyleeniklori-dia lisättiin pisara kerrallaan lämpötilassa 4-8 °C 8,6 ml:aan metyylimagnesiumjodidi-li-uosta dietyylieetterissä (valmistettu 285 mg:sta magnesiumia ja 0,731 mlrsta metyylijo-didia) typpiatmosfäärissä. Reaktioliuosta sekoitettiin sitten huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia, jonka jälkeen se väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Tuloksena 10 saatu jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja ammoniumkloridin kyllästettyä vesiliuosta lisättiin samalla jäähdyttäen jäällä. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia ja sitten etyyliasetaat-tikerros erotettin ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Sitten se väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin kolonnikroma-tografialla silikageelin läpi käyttämällä metyleenikloridin ja metanolin välistä 20:1 tila-15 vuusseosta elunettina, jolloin saatiin 495 mg otsikkoyhdistettä kiteinä, joiden sulamispiste oli 112-113 °C. 1 ? *

Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi), δ ppm: 1,12 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 20 1,29 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,52 (6H, singletti); 3,48 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 4,25 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 5,79 (1H, leveä singletti).

25 t 112476 117 V AT,MISTI JSESTMHRKK1 4 £ropyy1i-4-(1 -hyrirnksi-1 -mfityy1ifityyh)-2-propoksimetyyli-irnidatso1i-5-karhoksylaatti 5 401 DiprnpyylT-T-bRntsyy1i-?.-propoksimetyy1i-imidatsoli-4.5-dikarbQksy1aatti

Liuos, joka sisälsi 2,59 g dietyyh-l-bentsyyh-2-bromimetyyli-imidatsoli-4,5-dikarbok-sy-laattia [valmistettu kuten kuvattiin valmistusesimerkissä 1 (ii)] 10 mkssa propanolia ja 5 10 mkssa tetrahydrofuraania, lisättiin pisara kerrallaan liuokseen, joka sisälsi natrium-propoksidia propanolissa (valmistettu 0,23 g:sta natriumia ja 20 mksta propanolia) ja tuloksena saatu seos jätettiin huoneen lämpötilaan 3 tunniksi. Tämän jälkeen suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin valmistusesimerkissä l(iii), jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä heksaanin ja etyy-15 liasetaatin välistä 3:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 0,99 g otsikkoyhdistettä siirappina.

: Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCh), S ppm: ' 0,87 (6H, tripletti, J = 7 Hz); ;' 20 0,98 (3H, tripletti, J = 7 Hz); . : 1,53 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); ’ 1,60 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); ' · 1 ' 1,77 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 3,40 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 25 4,14 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 4,28 (2H, tripletti, J = 7 Hz); ‘ ‘ 4,56 (2H, singletti); .. ’ 5,53 (2H, singletti); ;,: 1: 7,06 (2H, dubletti, J = 7 Hz); :30 7,23-7,39 (3H, multipletti).

118 Ί s) f) t ry /- 11/4/ o 4(ii) Dipropyyli-2-prnpnksimetyyli-imidatso1i-4iS-dik3rhoksylaatti

Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin valmistusesimerkissä l(iv), mutta käyttämällä 0,99 g dipropyyli-l-bentsyyli-2-propoksimetyyli-imidatsoli-4,5-5 dikarboksylaattia [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (i) edellä] lähtöaineena, saatiin 0,83 g otsikkoyhdisteen hydrokloridia siirappina.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCb), δ ppm: 0,85 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 10 0,98 (6H, tripletti, J = 7 Hz); 1,57 (2H, sekstetti, J = 7 Hz); 1,79 (4H, sekstetti, J = 7 Hz); 3,59 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 4,30 (4H, tripletti, J = 7 Hz); 15 5,11 (2H, singletti).

4(iii) Propyy1i-4-(1 -hydroksi-1 -metyylietyy1i)-2-propoksimetyy1i-imidatso1o-5-karhoksy- i ; laatti » 20 Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin valmistusesimerkissä 3(iii), • mutta käyttämällä 0,83 g dipropyyli-2-propoksimetyyli-imidatsoli-4,5-dikarboksylaatin hydrokloridia [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (ii) edellä] ja puhdistamalla tuote sitten kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä metanolin ja metyleeniklori-. . din välistä 1:20 tilavuusseosta eluenttina, saatiin 0,63 g otsikkoyhdistettä kiteinä, joiden .. 25 sulamispiste oli 72-73 °C.

; Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCb), δ ppm: 0,94 (3H, tripletti, J = 7 Hz); : : 0,99 (3H, tripletti, J = 7 Hz); > '· 30 1,54-1,68 (2H, multipletti); 1,62 (6H, singletti); 1124/6 119 1,78 (2H, sekstetti, J = 7 Hz); 3,50 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 4,28 (2H, dubletti, J = 7 Hz); 4,58 (2H, singletti); 5 5,74 (1H, singletti).

VALMISTI ISF.SnVfF.RKKT 5

Tsopmpyyli-4-(1-hydroksi-l-metyy1ietw1iV2-isopropoksimetyy1i-imidatsn1i-5-karhoksy-10 laatii 5(1) Di-isopropyyli-1-hentsyy1i-2-isopropoksimetyyli-imidatsoli-4,5-dikarboksy1aatti

Liuos, joka sisälsi 5,19 g dietyyli-l-bentsyyli-2-bromimetyyli-imidatsoli-4,5-dikarboksy-15 laattia [valmistettu kuten kuvattiin valmistusesimerkissä l(ii)] 20 mb.ssa isopropanolia ja 25 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin pisara kerrallaan liuokseen, joka sisälsi natrium-propoksidia isopropanolissa (valmistettu 0,77 g:sta natriumia ja 100 ml:sta isopropanolia) > ': ja sitten tuloksena saatua seosta kuumennettiin palautuksessa 5 tuntia. Sitten reaktioliuos käsiteltiin suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin valmistusesimer-20 kissä l(iii). Jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä . ’ heksaanin ja etyyliasetaatin välistä 3:2 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 1,47 g ', ; otsikkoyhdistettä siirappina.

* t 1 . _ Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCb), δ ppm: 25 1,13 (6H, dubletti, J = 6 Hz); • ‘ 1,19 (6H, dubletti, J = 6,5 Hz); :;: ‘ l ,38 (6H, dubletti, J = 6,5 Hz); i ’ 3,65 (1H, septetti, J = 6 Hz); : ; 4,54 (2H, singletti); • 30 5,08 (2H, septetti, J = 6,5 Hz); 5,25 (2H, septetti, J = 6,5 Hz); 112476 120 5,52 (2H, singletti); 7,06 (2H, dubletti, J = 6 Hz); 7,25-7,33 (3H, multipletti).

5 5(ii) Di-isopropyy1i-2-isoprnpok.<;imetyyli-imidafsoli-4,5-dikarboksylaatti

Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin valmistusesimerkissä l(iv), mutta käyttämällä 1,47 g di-isopropyyli-l-bentsyyli-2-isopropoksimetyyli-imidatsoli-4,5-dikarboksylaattia [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (i) edellä] ja sitten kiteyttämällä 10 tuote di-isopropyylieetteristä, saatiin 1,0 g otsikkoyhdisteen hydrokloridia kiteinä, joiden sulamispiste oli 85-89 °C.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCh), δ ppm: 1,20 (3H, dubletti, J = 6 Hz); 15 1,40 (6H, dubletti, J = 6,5 Hz); 3,91 (1H, septetti, J = 6 Hz); 5,09 (2H, singletti); ; 5,24 (2H, dubletti, J = 6,5 Hz).

> i * - 20 5(iii) Tsopropyy1i-4-(1 -bydroksi-1 -metyy1ietyy1i)-2-isopropoksimetyy1i-imidatso1i- ; ^ · 5-karboksylaatti » i 950 mg di-isopropyyli-2-isopropoksimetyyli-imidatsoli-4,5-dikarboksylaatin hydroklo-. . ridia [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (ii) edellä} 10 mkssa metyleenikloridia . · t 25 lisättiin pisara kerrallaan samalla pitäen lämpötila 7 °C:ssa tai vähemmässä liuokseen, joka sisälsi 4,5 ml metyylimagnesiumjodidia dietyylieetterissä (valmistettu 298 mg:sta ; magnesiumia ja 0,763 ml:sta metyylijodidia) typpiatmosfäärissä. Tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa kaksi tuntia ja sitten reaktioseos väkevöitiin haihdutta-; : maila alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös liuotettiin etyyliasetaatilla ja am- 30 moniumkloridin kyllästettyä vesiliuosta lisättiin samalla jäähdyttäen jäällä. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia ja sitten etyyliasetaattikerros erotettiin. Uute pestiin vedettömän 112476 121 magnesiumsulfaatin avulla, jonka jälkeen se väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä metyleenikloridin ja metanolin välistä 20:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 603 mg otsikkoyhdistettä kiteinä, joiden sulamispiste oli 153,5-155 °C.

5

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCh), δ ppm: 1,24 (6H, dubletti, J = 6 Hz); 1,38 (6H, dubletti, J = 6 Hz); 1.60 (6H, singletti); 10 3,75 (1 H, septetti, J = 6 Hz); 4.61 (2H, singletti); 5,26 (1H, septetti, J = 6 Hz); 5,71 (1H, singletti).

15 VAI MTST1 TSF.STMF.RKKT 6

Metyyl i-4-Π -hvdroksi-1 -metyylietyyli)-2-(1 -metoksietyy1i)imidatsoli-5-karhoksylaatti 6(i) Dietyyh-1 -bentsyyli-2-etyyli-imidatsoli-4)5-dikarboksylaatti 20 '; ‘ Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin valmistusesimerkissä l(i), ',,;' 4,00 g dietyyli-2-etyyli-imidatsoli-4,5-dikarboksylaattia bentsyloitiin käyttämällä 2,20 ml bentsyylibromidia. Tuote puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi . käyttämällä metyleenikloridin ja etyyliasetaatin välistä 1:1 tilavuusseosta eluenttina, '•7 25 jolloin saatiin 5,19 g otsikkoyhdistettä siirappina.

;;; Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3), δ ppm: ; ’ 1,24 (3H, tripletti, J = 7 Hz); M 1,28 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 30 1,40 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 2,70 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 112476 122 4,26 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 4.40 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 5.41 (2H, singletti); 7,01 (2H, dubletti, J = 6 Hz); 5 7,27-7,35 (3H, multipletti).

6(ii) Dietyyli-1 -hentsyy1i-2-(l -bromietyyli)imidatsn1i-4,5-dikarboksylaatti 3,08 g N-bromisukkini-imidiä ja 0,51 g bentsoyyliperoksidia lisättiin liuokseen, joka 10 sisälsi 5,19 g dietyyli-l-bentsyyli-2-etyyli-iraidatsoli-4,5-dikarboksylaattia [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (i) edellä] 100 mkssa hiilitetrakloridia ja tuloksena saatua seosta kuumennettiin palautuksessa yhden tunnin ajan. Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin valmistusesimerkissä l(ii), saatiin 6,29 g otsikko-yhdistettä siirappina tuloksena saadusta reaktioliuoksesta.

15

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCh), ö ppm: 1,24 (3H, tripletti, J = 7 Hz); • 1,38 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 2,12 (3H, dubletti, J = 6,5 Hz); ; 20 4,26 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); < 4,40 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 4,92 (1H, kvartetti, J = 6,5 Hz); 5,35 (1H, dubletti, J = 16 Hz); 5,74 (1H, dubletti, J= 16 Hz); 25 7,06 (2H, dubletti, J = 6 Hz); 7,26-7,50 (3H, multipletti).

* 6(iii) Dimetyyli-l-hentsyy1i-2-(1 -metyy1ietyyli)imidatsn1i-4,5-dikarhoksy1aatti : 30 Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin valmistusesimerkissä l(iii), mutta käyttämällä 7,60 g dietyyli-l-bentsyyli-2-(l-bromietyyli)imidatsoli-4,5-dikarbok- 123 A SI O > Γ7 s- i 1/4/0 sylaattia [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (ii) edellä] ja puhdistamalla tuote kolon-nikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin välistä 3:2 tilavuusseosta eluenttina, saatiin 4,36 g otsikkoyhdistettä siirappina.

5 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3), δ ppm: 1.51 (3H, dubletti, J = 7 Hz); 3,23 (3H, singletti); 3.73 (3H, singletti); 3,83 (3H, singletti); 10 4,68 (1H, kvartetti, J = 7 Hz); 5,56 (1H, dubletti, J= 16 Hz); 5,65 (1 H, dubletti, J= 16 Hz); 7,00 (2H, dubletti, J = 7 Hz); 7,23-7,33 (3H, multipletti).

15 6(iv) Dimetyyli-2-(l-metoksietyyli)imidatsoli-4,5-dikarhoksy1aatti ♦ ; Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin valmistusesimerkissä l(iv), mutta käyttämällä 3,30 g dimetyyli-l-bentsyyli-2-(l-metoksietyyli)imidatsoli-4,5-20 dikarboksylaattia [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (iii) edellä], saatiin 2,02 g otsik-* koyhdisteen hydrokloridia siirappina.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3), δ ppm: 1.74 (3H, dubletti, J = 6,5 Hz); 25 3,42 (3H, singletti); 3.52 (3H, singletti); ;; ’ 4,00 (3H, singletti); : ’ 5,31 (1H, kvartetti, J = 6,5 Hz).

30 6(v) Metyy1i-2-(1-metoksietyyli)-4-(1-hyriroksi-1-rnetyy1ietyyii)imidatsoli-5- karhoksylaatti 11247(5 124

Suspensio, joka sisälsi 1,9 g dimetyyli-2-(l-metoksietyyli)imidatsoli-4,5-dikarboksylaatin hydrokloridia [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (iv) edellä] 30 ml.ssa metyleeniklo-ridia, lisättiin pisara kerrallaan samalla pitäen lämpötilaa 5 °C:ssa tai vähemmässä 30 5 ml.aan metyylimagnesiumjodidia dietyylieetterissä (valmistettu 746 mg:sta magnesiumia ja 1,91 mksta metyylijodidia) typpiatmosfäärissä. Tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yhden tumiin ajan, jonka jälkeen se väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin etyyliasetaatilla ja ammoniumkloridin liuoksen kyllästetty vesiliuos lisättiin samalla jäähdyttäen jäällä. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia ja 10 sitten etyyliasetaattikerros erotettiin. Uute kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja väkevöitiin sitten haihduttamalla alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä metyleenikloridin ja metanolin välistä 20:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 1,12 g otsikkoyhdistettä siirappina.

15

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCb), δ ppm: 1.52 (3H, dub letti, J = 6 Hz); 1,61 & 1,67 (yhteensä 6H, kumpikin singletti); 3,36 & 3,40 (yhteensä 3H, kumpikin singletti); 20 3,92 & 3,94 (yhteensä 3H, kumpikin singletti); 4.53 (1H, kvartetti, J = 6 Hz); 5,51 & 5,62 (yhteensä 1H, kumpikin singletti).

VATMTSTITSHSTMFRKKT 7 25

Ftyy1i-7.-asRtoksimRtyy1i-4-(1 -hydroksi-1 -rr)fifyylietyy1i)irmdatsoli-5-karhoksylaatti 7(i) nietyyli-2-asetoksimetyyli-1 -hentsyyli-imidafsnli-4.5-dikarhoksylaaiti ,'· 30 1,11 g natriumasetaattia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 2,67 g dietyyli-l-bentsyyli-2- bromimetyyli-imidatsoli-4,5-dikarboksylaattia [valmistettu kuten kuvattiin valmis- 112476 125 tusesimerkissä 1 (ii)] 30 ml:ssa dimetyyliformamidia ja tuloksena saatu seos kuumennettiin lämpötilassa 40 °C 5 tuntia. Tämän jälkeen reaktioliuos sekoitettiin etyyliasetaatilla ja vedellä ja sitten etyyliasetaattikerros erotettiin. Tuloksena saatu etyyliasetaattiuute pestiin natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin sitten vedettömän natriumsulfaatin 5 avulla. Liuotin poistettiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin välistä 1:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 1,52 g otsikkoyhdistettä siirappina.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCh), δ ppm: 10 1,23 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1.39 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,89 (3H, singletti); 4,27 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 4.40 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 15 5,15 (2H, singletti); 5,47 (2H, singletti); 7,01 (2H, dubletti, J = 6 Hz); : 7,29-7,34 (3H, multipletti).

20 7(ii) Dietyy1i-2-asfitoksimetyy1i-irnidatso1i-4;5-dikarhoksy1aatti »

Suorittamalla samnlainen menettely kuin se, joka kuvattiin valmistusesimerkissä l(iv), mutta käyttämällä 2,00 g dietyyli-2-asetoksimetyyli-l -bentsyyli-imidatsoli-4,5-dikar-bok-sylaattia [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (i) edellä] lähtöaineena, saatiin 1,70 g 25 otsikkoyhdisteen hydrokloridia siirappina.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3), δ ppm: • - ‘ 1,39 (6H, tripletti, J = 7 Hz); . · ; 2,12 (3H, singletti); , ; 30 4,40 (4H, kvartetti, J = 7 Hz); 5,64 (2H, singletti); 112476 126 13,1 (3H, leveä singletti).

1,70 g otsikko yhdisteen hydrokloridia, joka valmistettiin kuten edellä kuvattiin, liuotettiin etyyliasetaatin ja veden seokseen ja tuloksena saatu liuos sekoitettiin 0,47 g:aan 5 natriumvetykarbonaattia. Etyyliasetaattikerros erotettiin sitten, pestiin natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla, jonka jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 1,49 g otsikkoyhdistettä siirappina.

10 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCb), δ ppm: 1,34 (6H, dubletti, J = 7 Hz); 2,06 (3H, singletti); 4,36 (4H, kvartetti, J= 7 Hz); 5,20 (2H, singletti).

15 7(iii) F,tyy1i-2-asetnk.simetyy1i-4-(l -hydroksi-1 -metyylietyyli)imidatsoli-5-karhoksy1aatti : Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin valmistusesimerkissä 3(iii), : 1,54 g dietyyli-2-asetoksimetyyli-imidatsoli-4,5-dikarboksylaattia annettin reagoida P 20 metyylimagnesiumjodidin 6,5 ekvivalentin kanssa. Sitten etyyliasetaattia lisättiin reak- ; tioliuokseen samalla jäähdyttäen jäällä ja reaktioliuos väkevöitiin haihduttamalla alenne- tussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös sekoitettiin 50 mkaan pyridiiniä ja 25 mkaan * etikkahapon anhydridiä ja jätettiin huoneen lämpötilaan yön yli. Tämän jälkeen 10 ml metanolia lisättiin reaktioliuokseen, jota sitten sekoitettiin 30 minuuttia. Sitten liuos • * » • y‘ 25 väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Jäännös sekoitettiin vedellä ja etyyli- y* asetaatilla ja etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin kaksi kertaa natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kerran natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin sitten } * * ’...' vedettömän natriumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa : : : ja tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin löpi käyttä- ‘ j 30 mällä heksaanin ja etyyliasetaatin välistä 1:4 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 1,46 g otsikkoyhdistettä siirappina.

112476 127

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCh), δ ppm: 1,33 (3H, tripletti, J = 6,5 Hz); 1,64 (6H, singletti); 5 2,06 (3H, singletti); 4,37 (2H, kvartetti, J = 6,5 Hz); 5,10 (2H, singletti); 5,83 (1H, leveä singletti).

10 V AT4VTTSTT TSF.STMF.RKKT 8

Etyy1i-4-(l -hydroksi-1 -metyylietyy1i)-2-metyy1itioimidatso1i-5-karhoksy1aatti 8(i) Dietyy1i-2-metyy1itinimirlatsn1i-4J5-dikarhnksy1aatti 15 1,14 g kaliumkarbonaattia j a 1,17 g metyylijodidia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 2,00 g dietyyli-2-merkaptoimidatsoli-4,5-dikarboksylaattia 100 ml:ssa asetonia ja seosta kuumennettiin palautuksessa samalla sekoittaen 30 minuuttia. Tämän jälkeen liukenematon : aine poistettiin reaktioseoksesta suodattamalla ja suodos väkevöitiin haihduttamalla 20 alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi : käyttämällä etyyliasetaattia eluenttina, jolloin saatiin 1,72 g otsikkoyhdistettä kiteinä, joiden sulamispiste oli 119-121 °C.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCb), δ ppm: 25 1,37 (6H, tripletti, J = 7,5 Hz); i 2,67 (3H, singletti); 4,39 (4H, kvartetti, J = 7,5 Hz).

: ; 8(ii) Ftyy1i-4-(1 -hydroksi-1 -metyy1ietyyli)-2-metyy1itinimidat.soli-5-karboksYlaatti '.‘•i 30 112476 128

Liuos, joka sisälsi 3,30 g metyylijodidia 5 ml:ssa dietyylieetteriä, lisättiin pisara kerrallaan seokseen, joka sisälsi 565 mg magnesiumia 30 ml:ssa dietyylieetteriä typpiatmosfaä-rissä ja tuloksena saatua liuosta kuumennettiin palautuksessa samalla sekoittaen 30 minuuttia. Tämän jälkeen liuos, joka sisälsi 1,50 g dietyyli-2-metyylitioimidatsoli-4,5-5 dikarboksylaattia [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (i) edellä] 10 mkssa metyleeni-kloridia, lisättiin pisara kerrallaan reaktioliuokseen ja sitten liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yhden tunnin ajan. 50 ml ammoniumkloridin kyllästettyä vesiliuosta lisättiin sitten reaktio seokseen, jonka jälkeen seosta sekoitettiin ja sitten tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin sitten vedet-10 tömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja tuloksena saatu kiteinen jäännös pestiin heksaanilla, jolloin saatiin 1,00 g otsikkoyhdis-tettä, jonka sulamispiste oli 128-129 °C.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCb), δ ppm: 15 1,36 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1.62 (6H, singletti); 2.62 (3H, singletti); i 4,35 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); ' 5,74 (1H, singletti).

' 20 ; * VAT MTSTTISHSTMRRKKT 9 * Etyyli-2-etyylitio-4-(Idiydroksi-1 -metyylietyy1i)imidatso1i-5-karhoksylaat.t.i '..! 25 9(i) Dietyyli-2-etyy1itioimidatsoli-4;5-dikarhoksylaatti 1,19 g kaliumkarbonaattia ja 1,34 g etyylijodidia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 2,00 g dietyyli-2-merkaptoimidatsoli-4,5-dikarboksylaattia 40 mkssa asetonia ja tuloksena ' : saatua seosta kuumennettiin palautuksessa samalla sekoittaen kaksi tuntia. Tämän jälkeen : 30 seosta käsiteltiin samanlaisella tavalla kuin se, joka kuvattiin valmistusesimerkissä 8(i).

129 Ί Ί Ο / Γ? 1 iz4/o Jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä etyyliasetaattia eluenttina, jolloin saatiin 2,03 g otsikkoyhdistettä öljynä.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCb), δ ppm: 5 1,30-1,40 (9H, multipletti); 3,20 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); 4,39 (4H, kvartetti, J = 7,5 Hz).

9(ii) Ft.yyli-2-etyy1itin-4-(1 -hvdroksi-1 -rnetyy1ietyy1i)irmdatsoli-5-karhoksylaatti 10 4,20 g metyylijodidia lisättiin pisara kerrallaan seokseen, joka sisälsi 714 mg magnesiumia 30 mkssa dietyylieetteriä typpiatmosfäärissä ja tuloksena saatua liuosta kuumennettiin palautuksessa samalla sekoittaen 30 minuuttia. Tämän jälkeen liuos, joka sisälsi 2,00 g dietyyli-2-etyylitioimidatsoli-4,5-dikarboksylaattia [valmistettu kuten 15 kuvattiin vaiheessa (i) edellä] 30 mkssa metyleenikloridia, lisättiin pisara kerrallaan reaktioliuokseen ja seosta käsiteltiin samanlaisella tavalla kuin se joka kuvattiin valmis-tusesimerkissä 8(ii). Tuloksena saati kiteinen jäännös pestiin heksaanin ja di-isopropyy-; lieetterin seoksella, jolloin saatiin 1,32 g otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli 82- . 85 °C.

20 : ,; Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCh), δ ppm: » : : 1,30-1,42 (6H, multipletti); ‘ : 1,62 (6H, singletti); 3,14 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); : 25 4,37 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); 5,64 (1 H, singletti).

30

Claims (13)

112476 130

1. Menetelmä kaavan (I) mukaisen kohonneen verenpaineen ennalta ehkäisyyn ja hoitoon käyttökelpoisen 4'-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-l,r-bifenyylijohdannaisen ja sen far-5 maseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, Rl-X—R"-^ T JL*314 ^T*""xOOR5 CH2 X (T) o qT ’ missä kaavassa (I):

10 R1 on vetyatomi tai alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia; * 2 R on yksinkertainen sidos tai alkyleeni- tai alkylideeniryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia; R3 ja R4 on samanlainen tai erilainen ja kukin on alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia; \ 15 .;; R5 on vetyatomi, : : alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, • alkanoyylioksialkyyliryhmä, jossa alkanoyyliosassa on 1-5 hiiliatomia ja alkyy- 20 liosassa on 1 -4 hiiliatomia, tai 112476 131 (5-alkyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyliryhmä, missä alkyyliosassa on 1-4 hiiliatomia; R6 on karboksiryhmä tai tetratsol-5-yyliryhmä; ja 5 X on happi- tai rikkiatomi; tunnettu siitä, että menetelmä käsittää vaiheet: 10 annetaan kaavan (Π) mukaisen yhdisteen, R3 VR4 Rla_x_R^ jT OH (Π) N^TOOR5a H ; (missä: , R2, R3, R4 ja X ovat kuten määritelty edellä, I 15 ; R on, kun X on happiatomi: vetyatomi tai alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, kun X on rikkiatomi: alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiilitomia; ja ,.j 20 R5a on karboksia suojaava ryhmä), '; reagoida kaavan (ΠΙ) mukaisen yhdisteen kanssa: 25 • I 112476 132 YcM^Hp " R6a (missä Y on halogeeniatomi; ja R on suojattu karboksiryhmä, suojattu tetratsol-5-5 yyliryhmä, syanoryhmä, karbamoyyliryhmä tai alkyylikarbamoyyliryhmä, missä alkyy-liosassa on 1 - 6 hiiliatomia), jolloin saadaan kaavan (Ib) mukainen yhdiste: R3 v* Rla—X—R2-^ ^""TOOR5a i CHi r ^ 1 (Ib) : O ;! yT ' ;· ίο .:. ’ (missä Rla, R2, R3, R4, R5a, R6a ja X ovat määritelty kuten edellä); ; | ja tarvittaessa muunnetaan mikä tahansa Rla:n tai R6a:n mukainen ryhmä ryhmäksi R1 tai . ’ · I R6 vastaavasti; 15 112476 133 ja valinnaisesti poistetaan karboksia suojaava ryhmä ja muodostetaan tuloksena saadun yhdisteen suola.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R1 on vetyatomi, 5 metyyliryhmä tai etyyliryhmä.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on yksinkertainen sidos, metyleeniiyhmä tai etyleeniryhmä.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R ja R ovat samanlaisia tai erilaisia ja kumpikin on metyyliryhmä tai etyyliryhmä.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että

15 R1 on vetyatomi, metyyliryhmä tai etyyliryhmä; 2 R on yksinkertainen sidos, metyleeniryhmä tai etyleeniryhmä; R3 ja R4 ovat samanlaisia tai erilaisia ja kumpikin on metyyliryhmä tai etyyliryhmä; 20 R5 on ! vetyatomi, ‘ : alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, alkanoyylioksialkyyliryhmä, jossa alkanoyyliosassa on 1-5 hiiliatomia ja alkyy-’. 25 liosassa on 1-4 hiiliatomia, tai (5-alkyyli-2-okso-1,3-dioksolen-4-yyli)metyyliryhmä. : 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan R -X-R mukainen ryhmä on metoksimetyyliryhmä, etoksimetyyliryhmä, 1-metoksietyyliryhmä, . *. · 30 metyylitiometyyliryhmä, metyylitioryhmä tai etyylitioryhmä. 112476 134

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että RS on vetyatomi, alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, alkanoyylioksialkyyliryhmä, jossa alkanoyy-liosassa on 1-5 hiiliatomia ja alkyyliosassa on 1 tai 2 hiiliatomia, tai (5-metyyli-2-okso- I, 3-dioksolen-4-yyli)metyyliryhmä. 5

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan R!-X-R2 mukainen ryhmä on metoksimetyyliryhmä, etoksimetyyliryhmä, 1-metoksietyyliryhmä, metyylitiometyyliryhmä, metyylitioryhmä tai etyylitioryhmä; 10 R3 ja R4 ovat samanlaisia tai erilaisia ja kumpikin on metyyli- tai etyyliryhmä; ja R5 on vetyatomi, alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, alkanoyylioksialkyyliryhmä, jossa alkanoyyliosassa on 1-5 hiiliatomia ja alkyyliosassa on 1 tai 2 hiiliatomia, tai 15 (5-metyyli-2-okso-1,3-dioksolen-4-yyli)metyyliryhmä.

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R3 ja R4 mo- : lemmat ovat metyyliryhmiä.

10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R5 on vetyato- mi, pivaloyylioksimetyyliryhmä tai (5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)-metyyli-: : ryhmä. II. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että : v 25 » I 2 kaavan R -X-R mukainen ryhmä on metoksimetyyliryhmä, etoksimetyyliryhmä, metyyli- . : tiometyyliryhmä, metyylitioryhmä tai etyylitioryhmä; R3 ja R4 molemmat ovat metyyliryhmiä; ja : 30 112476 135 R5 on vetyatomi, pivaloyylioksimetyyliryhmä tai (5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyliryhmä).

12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (I) 5 mukainen yhdiste on valittu ryhmästä, joka käsittää seuraavat: 4-( 1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)-2-metoksimetyyli-1 - {4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli] fenyy-li} metyyli-imidatsoli-5-karboksyylihappo; 10 2-etoksimetyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyy-li} metyyli-imidatsoli-5-karboksyylihappo; 2-etyylitio-4-( 1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)-1 - (4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksyylihappo; 15 pivaloyylioksimetyyli-4-( 1-hydroksi-1-metyyli etyyli)-2-metoksimetyyli-1 - {4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti; . pivaloyylioksimetyyli-2-etoksimetyyli-4-(l -hydroksi-1 -metyylietyyli)-1 - {4-[2-(tetratsol- 20 5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti; : pivaloyylioksimetyyli-2-etyylitio-4-( 1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)-1 - {4-[2-(tetratsol-5- ' : : yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti; ; 25 (5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2- .., · metoksimetyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5- : karboksylaatti; (5-metyyli-2-okso-l ,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-2-etoksimetyyli-4-(l-hydroksi-1-metyy-. : 30 lietyyli)-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti; 112476 136 (5 -metyyli-2-okso-1,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-2-etyylitio-4-( 1 -hydro ksi-1 -metyylietyyli)-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti; 5 etoksikarbonyylioksimetyyli-4-( 1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)-2-metoksimetyyli-1 - {4-[2- (tetratsol-5 -yyli)fenyyli] fenyyli} metyyl i -i midatso 1 i-5 -karboksylaatti; etoksikarbonyylioksimetyyli-2-etoksimetyyli-4-( 1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)-1 - {4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti; 10 etoksikarbonyylioksimetyyli-2-etyylitio-4-( 1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)-1 - (4- [2-(tetratsol- 5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti; isopropoksikarbonyylioksimetyyli-4-( 1 -hydroksi-1 -metyyli etyyli)-2-metoksimetyyli-1 -15 {4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti; isopropoksikarbonyylioksimetyyli-2-etoksimetyyli-4-( 1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)-1 - {4-: [2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli] fenyyli} metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti; 20 isopropoksikarbonyylioksimetyyli-2-etyylitio-4-( 1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)-1 - {4-[2-; (tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti; ^ j a niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat. : 25 137 1. n / H f. I I L / U