CZ287764B6 - Imidazole derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparation in which they are comprised - Google Patents

Description

Imidazolové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Oblast techniky

Vynález se vztahuje na sérii nových imidazolových derivátů, které jsou antagonisté angiotensinu II (v následujícím zkracován jako „AU“) a které proto mohou být užity pro léčení a profylaxi onemocnění pocházejících od hypertense a k léčení nebo profylaxi kardiovaskulárních chorob. Vynález také poskytuje metody a prostředky užívající tyto nové sloučeniny stejně jako způsoby jejich výroby.

Dosavadní stav techniky

Je známo, že renin-angiotensinový systém poskytuje jeden z důležitých mechanismů pro zachování homeostasy krevního tlaku u žijících zvířat. Když je krevní tlak snížen nebo koncentrace sodíkových iontů v tělesných tekutinách klesá, je tento systém aktivován. Výsledkem je, že enzym renin a angiotensin přeměňující enzym (v následujícím zkracován jak je běžné jako „ACE“), jsou aktivovány a působí na angiotensinogen, který je nejdříve rozložen reninem k vytvoření angiotensinu I (dále zkracován jako „AI“). Tento AI je pak přeměněn ACE na AII. Jelikož A1I vyvolává silné kontrakce krevních cév a zrychluje sekreci aldosteronu, což je hormon produkovaný nadledvinami, které kontrolují exkreci sodíku ledvinami a proto udržují rovnováhu soli a vody v tělesných tekutinách, aktivace systému vede ke zvýšení krevního tlaku. Inhibitory nebo supresory renin-angiotensinového systému, takové jako inhibitory reninu, inhibitory ACE a antagonisté AII, rozšiřují krevní cévy, způsobují snížení krevního tlaku a zlepšují cirkulační funkci, což je základem pro užití těchto látek v léčení kardiovaskulárních onemocnění.

V současnosti jsou klinicky užívány pouze inhibitory ACE, ačkoliv jak inhibitory reninu tak antagonisté ΑΠ jsou ve výzkumu k tomuto použití. Z nich, některé peptidy typu antagonistů AII, takové jako saralasin, jsou známé po mnoho let, zatímco určití antagonisté AII nepeptidového typu byly pouze nyní objeveny, například jak popisuje evropský patentový spis č. 28 833,28 834, 245 637, 253 310, 323 841, 324 377 a 492 105, a japonská patentová přihláška Kokai č. Sho 57-98270). Avšak za nejbližší, podle předchozích poznatků v oboru, je považován evropský patentový spis č. 324 377 a německý patentový spis č. 4 036 706.

Evropský patentový spis č. 324 377 popisuje sérii l-(substituovaný fenyl)-, l-(substituovaný fenethyl)- nebo l-(substituovaný benzyl)-imidazolových derivátů, které jak je uvedeno, mají schopnost inhibovat aktivitu AII. Zahrnuta do rozsahu dřívějších znalostí v oboru je řada 1-bifenylmethylimidazolových derivátů, které však se liší od sloučenin podle tohoto vynálezu v povaze substituentu na 4. poloze imidazolu.

Německý patentový spis č. 4 036 706 také popisuje sérii takových sloučenin, odlišující se od sloučenin podle tohoto vynálezu podobným způsobem. Aktivity všech těchto sloučenin podle dřívějších znalostí v oboru, avšak včetně těch podle evropského patentového spisu č. 324 377 a německého patentového spisu č. 036 706, nejsou dostatečnými a více účinnými antagonisty AII, hledanými pro lepší klinické výsledky.

Podstata vynálezu

Nyní byla nalezena omezená série derivátů kyseliny l-(bifenylmethyl)imidazol-5-karboxylové mající určité specifické substituenty na poloze 4 imidazolu, a která jako výsledek má výtečnou

- 1 CZ 287764 B6 antagonistickou účinnost na receptory AII, a je proto užitečná jako antihypertensivní látka a k léčení a profylaxi kardiovaskulárních onemocnění.

Podstatu vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce I

kde

R¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu mající od 3 do 6 atomů uhlíku v kruhu nebo alkanoylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku,

R znamená jednoduchou vazbu nebo alkylenovou nebo alkylidenovou skupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku,

R³ a R⁴ jsou nezávisle zvoleny ze skupiny sestávající z atomů vodíku a alkylových skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku,

R⁶ znamená karboxyskupinu nebo tetrazol-5-ylovou skupinu a

X znamená atom kyslíku nebo síry, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery.

Vynález se také vztahuje na farmaceutické prostředky pro léčení nebo profylaxi hypertense nebo kardiovaskulárního onemocnění, které tvoří účinné množství antihypertensivní látky ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem, a ve kterém antihypertensivní látka je zvolena ze skupiny tvořené sloučeninami obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelnými solemi nebo estery.

Tyto prostředky je možno užít k léčení nebo profylaxi hypertense nebo kardiovaskulárního onemocnění u savců, například u lidí, kterou aplikováním účinného množství antihypertensivního prostředku takovým savcům.

-2CZ 287764 B6

Vynález se ještě dále vztahuje na způsob výroby sloučenin vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí a esterů, tento způsob je ve větších detailech popsán v následujícím popisu.

V případě, že R¹, R³ nebo R⁴ znamená alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku, může jít o skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem majícím od 1 do 6 atomů uhlíku a příklady zahrnují methylové, ethylové, propylové, isopropylové, butylové, isobutylové, sek.butylové, terc.butylové, pentylové, isopentylové, neopentylové terč.pentylove, 2-methylbutyrylové, 1-ethylpropylové, 4—methylpentylové, 3-methylpentylové, 2-methylpentylové, 1-methylpentylové, 3,3-dimethylbutylové, 2,2-dimethylbutylové, 1,1-dimethylbutylové, 1,2-dimethylbutylové, 1,3-dimethylbutylové, 2,3-dimethylbutylové, 2-ethylbutylové, hexylové a isohexylové skupiny. Z těchto se dává přednost těm alkylovým skupinám, majícím od 1 do 4 atomů uhlíku, výhodněji methylovým, ethylovým, propylovým, isopropylovým, butylovým a isobutylovým skupinám mnohem výhodněji methylové a ethylové skupiny a nej výhodněji methylovou skupinu.

V případě, že R¹ znamená cykloalkylovou skupinu, má tato skupina od 3 do 6 uhlíkových atomů v kruhu, a příklady zahrnuj í cyklopropylové, cyklobutylové, cyklopentylové a cyklohexylové skupiny, výhodně cyklopropylovou skupinu.

V případě, že R¹ znamená alkanoylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku, může jít o skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem majícím od 1 do 6 atomů uhlíku a příklady zahrnují formylové, acetylové, propionylové, butyrylové, isobutyrylové, pivaloylové, valerylové, isovalerylové a hexanoylové skupiny, ze kterých se dává přednost acetylovým a propionylovým skupinám, nej výhodněji acetylové skupině.

V případě, že R² znamená alkylenovou nebo alkylidenovou skupinu, jde o bivalentní nasycenou alifatickou skupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku. Kde jsou dvě „volné“ valence na stejném uhlíku, je skupina obecně označována jako „alkylidenová“ skupina, kde jsou na různých atomech uhlíku, je skupina běžně označována jako „alkylenová“ skupina. Pojem „alkylenová“ je často užíván k zahrnutí obou typů skupin. Příklady takových skupin zahrnují methylenové, ethylenové, trimethylenové, propylenové, ethylethylenové, tetramethylenové, ethylidenové, propylidenové, butylidenové a isobutylidenové skupiny, ze kterých se dává přednost těm, které mají od 1 do 2 atomů uhlíku, zejména methylenové skupině.

Sloučeniny podle vynálezu obsahují karboxyskupinu na poloze 5 imidazolové skupiny a mohou obsahovat další karboxyskupinu, jestliže ta je významem R⁶. Tyto skupiny mohou ovšem tvořit estery. Není žádné určité omezení pokud jde o povahu esterové skupiny za předpokladu, že kde sloučenina je určena pro terapeutické účely, je terapeuticky přijatelná, tj. není méně aktivní nebo nepřijatelně méně aktivní než volná kyselina, a že není více toxická nebo nepřijatelně více toxická, než volná kyselina. Kde je však sloučenina zamýšlena pro neterapeutické užití, například jako meziprodukt pro přípravu jiných a možná více aktivních sloučenin, dokonce i toto omezení neplatí. Obecně však jakákoli ochranná skupina běžně užívaná v oboru syntetické organické chemie nebo jakákoli esterová skupina schopná přeměny na karboxyskupinu za fyziologických podmínek, může být užita k vytvoření prekursoru účinné látky.

-3CZ 287764 B6

Sloučeniny vzorce I a jejich estery mohou být souhrnně vyjádřeny vzorcem Ia

(Ia) , ve kterém R¹, R², R³, R⁴ a X mají svrchu definovaný význam,

R⁵ znamená atom vodíku nebo esterovou skupinu, a

R⁶ znamená karboxyskupinu, esterifikovanou karboxyskupinu nebo tetrazol-5-ylovou skupinu.

Příklady takových esterových skupin, které mohou být representovány R⁵ nebo mohou být zahrnuty v esterifikované karboxyskupině representované R⁶ zahrnují:

alkylové skupiny mající od 1 do 6 atomů uhlíku, takové jako byly příklady uvedeny ve vztahu kR¹ atd., halogenované skupiny mající od 1 do 6 atomů uhlíku, takové jako fluormethylové, trifluormethylové, trichlormethylové, 2,2,-trifluorethylové, 2,2,2-trichlorethylové, 2-fluorethylové, 2-chlorethylové, 2-jodethylové, 3-chlorpropylové, 4-fluorbutylové a 6-jodhexylové skupiny, ze kterých se dává přednost 2,2,2-trichlorethylovým a 2-chlorethylovým skupinám, hydroxyalkylové skupiny mající od 1 do 6 atomů uhlíku a mající nejméně jednu, a výhodně jednu nebo dvě hydroxyskupiny, takové jako 2-hydroxyethylové, 2,3-dihydroxypropylové, 3-hydroxypropylové, 3,4-dihydroxypropylové a 4-hydroxybutylové, z nichž se dává přednost 2-hydroxyethylové skupině, alkoxyalkylové a alkoxyalkoxyalkylové skupiny, ve kterých alkoxyčást nebo každá alkoxyčást má od 1 do 6 atomů uhlíku, například methoxymethylové, 2-methoxyethylové, 2-ethoxyethylové, 3-methoxypropylové, 4-methoxybutylové, propoxymethylové, butoxymethylové a 2-methoxyethoxymethylové skupiny, ze kterých se dává přednost methoxymethylové skupině, fenacylovou skupinu,

-4CZ 287764 B6 alkoxykarbonylalkylové skupiny, ve kterých alkoxyčást má od 1 do 6 atomů uhlíku a alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku, takové jako methoxykarbonyimethylové, ethoxykarbonylmethylové, propoxykarbonylmethylové, isopropoxykarbonylmethylové, butoxykarbonylmethylové, terc.butoxykarbonylmethylové, pentyloxykarbonylmethylové, hexyloxykarbonylmethylové, heptyloxykarbonylmethylové, oktyloxykarbonylmethylové, 2-methoxykarbonylethylové,

2-ethoxykarbonylethylové, 2-propoxykarbonylethylové, 2-isopropoxykarbonylethylové, 2-butoxykarbonylethylové, 2-terc.butoxykarbonylethylové, 2-pentyloxykarbonylethylové,

2- hexyloxykarbonylethylové, 2-heptyloxykarbonylethylové, 2-oktyloxykarbonylethylové,

3- methoxykarbonylpropylové, 3-ethoxykarbonylpropylové, 4-methoxykarbonylbutylové,

4- ethoxykarbonylbutylové, 5-methoxykarbonylpentylové, 5-ethoxykarbonylpentylové,

6-methoxykarbonylhexylové a 6-ethoxykarbonylhexylové skupiny, z nichž se dává přednost methoxykarbonyimethylové skupině, kyanoalkylové skupiny, ve kterých alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku, takové jako kyanomethylové, 2-kyanoethylové, 3-kyanopropylové, 4-kyanobutylové, 5-kyanopentylové a 6-kyanohexylové skupiny, ze kterých se dává přednost kyanomethylovým a 2-kyanoethylovým skupinám, alkylthiomethylové skupiny, ve kterých alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku, takové jako methylthiomethylové, ethylthiomethylové, propylthiomethylové, butylthiomethylové, pentylthiomethylové a hexylthiomethylové skupiny, z nichž se dává přednost methylthiomethylovým a ethylthiomethylovým skupinám, arylthiomethylové skupiny, ve kterých arylová část je uhlíkový aromatický kruh mající od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu a je nesubstituovaný nebo substituovaný, výhodně nesubstituovaný, například fenylthiomethylové a naftylthiomethylové skupiny, alkansulfonylalkylové skupiny, ve kterých každá alkylová část, která může být stejná jedna jako druhá nebo jedna od druhé odlišná, má od 1 do 6 atomů uhlíku a ve které alkanová část je nesubstituovaná nebo je substituovaná nejméně jedním atomem halogenu například 2-methansulfonylethylové a 2-trifluormethansulfonylethylové skupiny, arylsulfonylalkylové skupiny, ve kterých arylová část má od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu a alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku, a kde arylová část je nesubstituovaná nebo je substituovaná, výhodně nejméně jednou alkylovou skupinou, například 2-benzensulfonylethylové, 2-(l-naftalensulfonyl)ethylové, 2-p-toluensulfonylethylové, 3-benzensulfonylpropyIové, 3-(l-naftalensuIfonyl)propylové, 3-p-toluensulfonylpropylové, 6-benzensulfonylhexylové, 6-(l-naftalensulfonyl)hexylové, 6-p-toluensulfonylhexylové, benzensulfonylmethylové a p-toluensulfonylmethylové skupiny, a výhodně 2-benzensulfonylethylové a 2-p-toluensulfonylethylové skupiny, aralkylové skupiny, ve kterých alkylová skupina mající od 1 do 6 atomů uhlíku, je substituována nejméně jednou (a výhodně od 1 do 3) arylovými skupinami, které mají od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu a které jsou nesubstituovaná nebo jsou substituované, výhodně nesubstituované, příklady zahrnují benzylové, difenylmethylové, trifenylmethylové, 1-naftylmethylové, 2-naftylmethylové, fenethylové, 1-fenethylové, 3-fenylpropylové, 2-fenylpropylové, 1-fenylpropylové,

4-fenylbutylové, 5-fenylpentylové a fenylhexylové skupiny, ze kterých jsou výhodné benzylové, difenylmethylové a 1-naftylmethylové skupiny a nejvýhodnější je benzylová skupina, arylové skupiny mající od 6 do 10, výhodně od 6 nebo 10 uhlíkových atomů v kruhu, které mohou být nesubstituované nebo substituované (výhodně nesubstituované), například fenylové a naftylové skupiny, ze kterých se dává přednost fenylové skupině, alkanoyloxyalkylové skupiny, ve kterých alkanoylová a alkylové části obě mají od 1 do 6 atomů uhlíku, například formyloxymethylové, acetoxymethylové, propionyloxymethylové, butyryl

-5CZ 287764 B6 oxymethylové, pivaloyloxymethylové, valeryloxymethylové, isovaleryloxymethylové, hexanoyloxymethylové, 1-formyloxyethylové, 1-acetoxyethylové, 1-propionyloxyethylové, 1-butyryloxyethylové, 1-pivaloyloxyethylové, 1-valeryloxyethylové, 1-isovaleryloxyethylové,

1- hexanoyloxyethylové, 2-formyloxyethylové, 2-acetoxyethylové, 2-propionyloxyethylové,

2- butyryloxyethylové, 2-pivaloyloxyethylové, 2-vaieryloxyethylové, 2-isovaleryloxyethylové, 2-hexanoyloxyethylové, 1-formyloxypropylové, 1-acetoxypropylové, l-propionyloxypropylové, 1-butyryloxypropylové, 1-pivaloyloxypropylové, 1-valeryloxypropylové, 1-isovaleryloxypropylové, 1-hexanoyloxypropylové, 1-acetoxybutylové, 1-propionyloxybutylové, 1-butyryloxybutylové, 1-pivaloyloxybutylové, 1-acetoxypentylové, 1-propionyloxypentylové, 1-butyryl-oxypentylové, 1-pivaloyloxypentylové a 1-pivaloyloxyhexylové skupiny, ze kterých se dává přednost formaloxymethylovým, acetoxymethylovým, propionyloxy methylovým, butyryloxy methylovým, pivaloyloxymethylovým, 1-formyloxyethylovým, 1-acetoxyethylovým, 1-propionyloxyethylový, 1-butyryloxyethylovým a

1- pivaloyloxyethylovým skupinám a mnohem výhodněji acetoxymethylovým, propionyloxymethylovým, butyryloxymethylovým, pivaloyloxymethylovým, 1-acetoxyethylovým, 1-propionyloxyethylovým, 1-butyryloxyethylovým, a 1-pivaloyloxyethylovým skupinám, pivaloyloxymethylové a 1-pivaloyloxyethylové skupiny jsou nejvíce výhodné, a cykloalkankarbonylové skupiny, ve kterých cykloalkanová část má 5 nebo 6 uhlíkových atomů v kruhu a alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku, například cyklopentankarbonyloxymethylové, cyklohexankarbonyloxymethylové, 1-cyklopentankarbonylo-xyethylové, 1-cyklohexankarbonyloxyethylové, 1-cyklopentankarbonyloxypropylové, 1-cyklohexankarbonyloxypropylové, 1-cyklopentankarbonyloxybutylové a 1-cyklohexan-karbonyloxybutylové skupiny výhodně cyklopentankarbonyloxymethylové, cyklohexankarbonyloxymethylové, 1-cyklopentankarbonyloxyethylové a 1-cyklohexankarbonyloxyethylové skupiny, alkoxykarbonyloxyalkylové skupiny, ve kterých alkoxyčást a alkylová část obě mají od 1 do 6 atomů uhlíku, například methoxykarbonyloxymethylové, ethoxykarbonyloxymethylové, propoxykarbonyloxymethylové, isopropoxykarbonyloxymethylové, butoxykarbonyloxymethylové, isobutoxykarbonyloxymethylové, pentyloxykarbonyloxymethylové, hexylkarbonyloxymethylové, 1-methyloxykarbonyloxyethylové, 1-ethoxykarbonyloxyethylové, 1-propoxykarbonyloxyethylové, 1-isopropoxykarbonyloxyethylové, 1-butoxykarbonyloxyethylové, 1-,1-pentyloxykarbonyloxyethylové, 1-hexyloxykarbonyloxyethy-lové, 2-methoxykarbonyloxyethylové,

2- ethoxykarbonyloxyethylové, 2-propoxykarbonyloxyethylové, 2-isopropoxykarbonyloxyethylové, 2-butoxykarbonyloxyethylové, 2-isobutoxykarbonyloxyethylové, 2-pentyloxykarbonyloxyethylové, 2-hexyloxykarbonyloxyethylové, 1-methoxy-karbonyloxypropylové, 1-ethoxykarbonyloxypropylové, 1-propoxykarbonyloxypropylové, 1-isopropoxykarbonyloxypropylové, 1-butoxykarbonyloxypropylové, 1-isobutoxykarbonyloxypropylové, 1-pentyloxykarbonyloxypropylové, 1-hexyloxykarbonyloxypropylové, 1-methoxy-karbonyloxybutylové, 1-ethoxykarbonyloxybutylové, 1-propoxykarbonyloxybutylové, 1-isopropoxykarbonyloxybutylové, 1butoxykarbonyloxybutylové, 1-isobutoxykarbonyloxybutylové, 1-methoxykarbonyloxypentylové, 1-ethoxykarbonyloxypentylové, 1-methoxykarbonyloxyhexylové a 1-ethoxykarbonyloxyhexylové skupině ve kterých se dává přednost methoxykarbonyloxymethylovým, ethoxykarbonyloxymethylovým, propoxykarbonyloxymethylovým, isopropoxykarbonyloxymethylovým, butoxykarbonyloxymethylovým, isobutoxykarbonyl-oxymethylovým, 1-methoxykarbonyloxyethylovým, l-ethoxykarbonyloxyethylovým, 1-propoxy-karbonyloxyethylovým, 1-isopropoxykarbonyloxyethylovým, 1-butoxykarbonyloxypropylovým, 1-isobutoxykarbonyloxyethylovým, 1-methoxykarbonyloxypropylovým, 1-ethoxykarbonyloxypropylovým, 1-propoxykarbonyloxypropylovým, 1-isopropoxykarbonyloxypropylovým, 1butoxykarbonyloxypropylovým, 1-isobutoxykarbonyloxypropylovým, 1-methoxykarbonyloxybutylovým, 1-ethoxykarbonyloxybutylovým, 1-propoxykarbonyloxybutylovým, 1-isopropoxykarbonyloxybutylovým, 1-butoxykarbonyloxybutylovým, a 1-isobutoxykarbonyloxybutylovým skupinám, a methoxykarbonyloxymethylové, ethoxykarbonyloxymethylové, propoxykarbonyloxymethylové, isopropoxykarbonyloxymethylové, butoxykarbonyloxymethylové, isobutoxykarbonyloxymethylové, 1-methoxykarbonyloxyethylové, 1-ethoxykarbonyloxyethylové, 1-prop

-6CZ 287764 B6 oxykarbonyloxyethylové, 1-isopropoxykarbonyloxyethylové, 1-butoxykarbonyloxyethylové a 1-isobutoxykarbonyloxyethylové skupiny, nejvýhodnější jsou methoxykarbonyloxymethylové, ethoxykarbonyloxymethylové, isopropoxykarbonyloxymethylové, 1-methoxykarbonyloxyethylové, 1-ethoxykarbonyloxyethylové a 1-isopropoxykarbonyloxyethylové skupiny, cykloalkyloxykarbonyloxyalkylové skupiny, ve kterých cykloalkylová část má 5 nebo 6 uhlíkových atomů v kruhu a alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku, například cyklopentyloxykarbonyloxymethylové, cyklohexyloxykarbonyloxymethylové, 1-cyklopentyloxykarbonyloxyethylové, 1-cyklohexyloxykarbonyloxyethylové, 1-cyklopentyloxykarbonyloxypropylové,

1- cyklohexyloxykarbonyloxypropylové, 1-cyklopentyloxykarbonyloxybutylové a 1-cyklohexyloxykarbonyloxybutylové skupiny, ze kterých se dává přednost cykiopentyloxykarbonyloxymethylovým, cyklohexyloxykarbonyloxymethylovým, 1-cyklopentyloxykarbonyloxyethylovým a 1-cyklohexyloxykarbonyloxyethylovým skupinám, /5-(aryl nebo alkyl)-2-oxo-l,3-dioxolen^4-yl/methylově skupiny, ve kterých arylová skupina je karbocyklická aromatická skupina mající od 6 do 10, výhodně 6 nebo 10 uhlíkových atomů v kruhu (a je substituovaná výhodně atomem halogenu, alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou, nebo nesubstituovaná, výhodně nesubstituovaná) a alkylová skupina má od 1 do 6 atomů uhlíku, například (5-fenyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylové, /5-(4-methylfenyl)-

2- oxo-l,3-dioxolen-4-yl/methylové, /5-(4-methoxyfenyl)-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl/methylové, /5-(4-fluorfenyl)-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl/methylové, /5-(4-chlorfenyl)-2-oxo-l,3 -dioxolen-4-yl/methylové, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylové, (5-ethyl-2-oxo1,3-dioxolen^4-yl)methylové, (5-propyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)methylové, (5-isopropyl2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylové, a (5-butyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylové skupiny, ze kterých se dává přednost (5-fenyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylovým, (5-methyl-2oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylovým a (5-methyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)methylovým skupinám a mnohem výhodněji (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylové skupině a ftalidylovou skupinu.

Ve svrchu uvedených skupinách, kde arylová skupina je označována jako substituovaná, příklady vhodných substituentů zahrnují:

alkylové skupiny mající od 1 do 6 atomů uhlíku, jako byly příklady uvedeny ve vztahu k R¹ atd., alkoxyskupiny mající od 1 do 6 atomů uhlíku, jako methoxy-, ethoxy-, propoxy-, isopropoxy-, terc.butoxy-, pentyloxy- a hexyloxyskupiny, atomy halogenu, jako atomy fluoru, chloru, bromu a jodu, výhodně alkylové skupiny mající od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxyskupiny mající od 1 do 4 atomů uhlíku, a atomy fluoru, chloru nebo bromu, nej výhodněji methylová, ethylová, methoxy- nebo ethoxyskupina, nebo atom fluoru nebo chloru.

Příklady takových výhodných esterových skupin zahrnují:

alkylové skupiny mající od 1 do 4 atomů uhlíku, fenylové skupiny, které jsou nesubstituované nebo jsou substituované nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny sestávající z methylových skupin, ethylových skupin, methoxyskupin, ethoxyskupin, atomů fluoru a atomů chloru,

-7CZ 287764 B6 naftylové skupiny, benzylové skupiny, které jsou nesubstituované nebo jsou substituované nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny sestávající z methylových skupin, ethylových skupin, 5 methoxyskupin, ethoxyskupin, atomů fluoru a atomů chloru, difenylmethylové skupiny, naftylmethylové skupiny, alkanoyloxyalkylové skupiny, ve kterých alkanoylová část má od 1 do 5 atomů uhlíku a alkylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, cykloalkankarbonyloxyalkylové skupiny, ve kterých cykloalkanová část má 5 nebo 6 uhlíkových 15 atomů v kruhu a alkylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxykarbonyloxyalkylové skupiny, ve kterých alkoxyčást a alkylová část mají obě od 1 do 4 atomů uhlíku, cykloalkyloxykarbonyloxyalkylové skupiny, ve kterých cykloalkylová část má 5 nebo uhlíkových atomů v kruhu a alkylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, /5-fenyl- nebo 5-alkyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl/methylové skupiny, ve kterých alkylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, a

ftalidylová skupina.

Ještě výhodnější esterové skupiny zahrnují:

alkylové skupiny mající od 1 do 4 atomů uhlíku, benzylovou skupinu, alkanoyloxyalkylové skupiny, ve kterých alkanoylová část má od 1 do 5 atomů uhlíku a alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, cykloalkankarbonyloxyalkylové skupiny, ve kterých cykloalkanová část má 5 nebo 6 uhlíkových 40 atomů v kruhu a alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxyalkylové skupiny, ve kterých alkoxyčást má od 1 do 4 atomů uhlíku a alkylová část má 1 nebo 2 atom uhlíku, cykloalkyloxykarbonyloxyalkylové skupiny, ve kterých cykloalkanová část má 5 nebo uhlíkových atomů v kruhu a alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, /5-fenyl-, 5-methyl- nebo 5-ethyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl/methylové skupiny, a ftalidylovou skupinu.

Nejvýhodnější esterové skupiny zahrnují pivaloyloxymethylové, ethoxykarbonyloxymethylové, l-(ethoxykarbonyloxy)ethylové, isopropoxykarbonyloxymethylové, l-(isopropoxykarbonyloxy)ethylové, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylové a ftalidylové skupiny. .

-8CZ 287764 B6

Sloučeniny podle vynálezu mohou také tvořit soli. Příklady takových solí zahrnují: soli s alkalickými kovy, takovými jako sodík, draslík nebo lithium, soli s kovy alkalických zemin takovými jako hořčík, barium nebo kalcium, soli s jinými kovy, takovými jako hliník, amonné soli, soli organických bází, takové jako sole s triethylaminem, diisopropylaminem, guanidinem, nebo dicyklohexylaminem, a soli s bazickými aminokyselinami, takovými jako lysin nebo arginin. Také, jelikož sloučeniny podle vynálezu obsahují bazický atom dusíku ve své molekule, mohou tvořit adiční soli s kyselinami. Příklady takových adičních solí s kyselinami zahrnují: soli s minerálními kyselinami, zejména halogenovodíkovými kyselinami, jako kyselina fluorovodíková, bromovodíková, jodovodíková nebo chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina uhličitá, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná, soli s nižšími alkylsulfonovými kyselinami, jako kyselina methansulfonová, trifluormethansulfonová nebo kyselina ethansulfonová, soli s arylsulfonovými kyselinami, jako kyselina benzensulfonová nebo kyselina p-toluensulfonová, soli s organickými karboxylovými kyselinami, jako kyselina octová, fumarová, vinná, šťavelová, maleinová, jablečná, jantarová, benzoová, mandlová, askorbová, mléčná, glukonová nebo citrónová, a soli s kyselými aminokyselinami, jako kyselina glutamová a kyselina asparagová.

Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku ve svých molekulách, a mohou v takovém případě tvořit optické izomery. Ačkoliv jsou zde všechny representovány jediným molekulárním vzorcem, vynález zahrnuje jak individuální, izolované izomery, tak směsi, včetně jejich racemátů. V případě, že jsou užity stereospecifické syntetisační techniky nebo jako výchozí materiály jsou užity opticky aktivní sloučeniny, jednotlivé izomery se dají připravit přímo, na druhé straně, je-li připravena směs izomerů, jednotlivé izomery se mohou získat běžnými izolačními postupy.

Ze sloučenin podle vynálezu se dává přednost takovým sloučeninám vzorce I nebo Ia a jejich solím a (kde je to vhodné) esterům, ve kterých:

A) R¹ znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu nebo acetylovou skupinu, zejména methylovou nebo ethylovou skupinu,

B) R² znamená jednoduchou vazbu, methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu nebo ethylidenovou skupinu,

C) R³ a R⁴ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, zejména methylovou nebo ethylovou skupinu,

D) R⁵ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny sestávající z methylových skupin, ethylových skupin, methoxyskupin, ethoxyskupin, atomů fluoru a atomů chloru, naftylovou skupinu, benzylovou skupinu, benzylovou skupinu substituovanou nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny sestávající z methylových skupin, ethylových skupin, methoxyskupin, ethoxyskupin, atomů fluoru a atomů chloru, difenylmethylovou skupinu,

-9CZ 287764 B6 naftylmethylovou skupinu, alkanoyloxyalkylovou skupinu, ve které alkanoylová část má od 1 do 5 atomů uhlíku a alkylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, cykloalkankarbonyloxyalkylovou skupinu, ve které cykloalkanová část má 5 nebo 6 atomů uhlíku a alkylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxykarbonyloxyalkylovou skupinu, ve které alkoxyčást a alkylová část má každá od 1 do 4 atomů uhlíku, cykloalkyloxykarbonyloxyalkylovou skupinu, ve které cykloalkylová část má 5 nebo 6 atomů uhlíku a alkylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku,

5-fenyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylovou skupinu, (5-alkyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)methylovou skupinu, ve které alkylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo ftalidylovou skupinu,

E) R⁶ znamená karboxyskupinu nebo tetrazol-5-yIovou skupinu.

Zejména se dává přednost těm sloučeninám vzorce Ia a jejich solím a esterům, ve kterých R¹ má svrchu definovaný význam v odstavci A), R² má význam definovaný svrchu v oddílu B), R³ a R⁴ mají význam definovaný v odstavci C), R⁵ má význam definovaný v odstavci D) a R⁶ má význam definovaný v odstavci E).

Mnohem výhodnějšími sloučeninami podle vynálezu jsou takové sloučeniny vzorce I nebo Ia a jejich soli a (kde je to vhodné) estery, ve kterých:

F) skupina vzorce R¹ - X - R² - znamená methoxymethylovou skupinu, ethoxymethylovou skupinu, 1-methoxyethylovou skupinu, 2-methoxyethylovou skupinu, 2-ethoxyethylovou skupinu, methylthiomethylovou skupinu, ethylthiomethylovou skupinu, 1-methylthioethylovou skupinu, 2-methylthioethylovou skupinu, 2-ethylthioethylovou skupinu, methylthioskupinu nebo ethylthioskupinu,

G) R³ a R⁴ jsou stejné nebo různé a každý znamená methylovou nebo ethylovou skupinu,

H) R⁵ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku, benzylovou skupinu, alkanoyloxyalkylovou skupinu, ve které alkanoylová část má od 1 do atomů uhlíku a alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, cykloalkankarbonyloxyalkylovou skupinu, ve které cykloalkanová skupina má 5 nebo 6 atomů uhlíku a alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxyalkylovou skupinu, ve které alkoxy část má od 1 do 4 atomů uhlíku a alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, cykloalkyloxykarbonyloxyalkylovou skupinu, ve které cykloalkylová část má 5 nebo 6 atomů uhlíku a alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, (5-fenyl-, 5-methyl-, nebo 5—ethyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylovou skupinu nebo 5-ethyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylovou skupinu, nebo ftalidylovou skupinu.

Zejména se dává přednost těm sloučeninám vzorce Ia a jejich solím a esterům, ve kterých R¹ -X- R² - má svrchu definovaný význam v odstavci F), R³ a R⁴ mají význam definovaný v odstavci G), R⁵ má význam jak je definováno ve svrchu uvedeném v odstavci H) a R⁶ má význam jak je svrchu definováno v odstavci E).

Nejvýhodnějšími sloučeninami podle vynálezu jsou takové sloučeniny vzorce I nebo Ia a jejich soli a (kde je to vhodné) estery, ve kterých:

-10CZ 287764 B6

I) skupina vzorce R¹ - X - R² - znamená methoxymethylovou skupinu, ethoxymethylovou skupinu, methylthiomethylovou skupinu, methylthioskupinu nebo ethylthioskupinu,

J) R³ a R⁴ oba znamenají methylové skupiny a

K) R⁵ znamená atom vodíku, pivaloyloxymethylovou skupinu, ethoxykarbonyloxymethylovou skupinu, l-(ethoxykarbonyloxy)ethylovou skupinu, isopropoxykarbonyloxymethylovou skupinu, l-(isopropoxykarbonyloxy)ethylovou skupinu, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4yl)methylovou skupinu nebo ftalidylovou skupinu.

Zejména se dává přednost takovým sloučeninám vzorce Ia a jejich solím a esterům, ve kterých R¹

- X - R² - mají význam jak je svrchu definován v odstavci I), R³ a R⁴ mají význam jak je svrchu definován v odstavci J), R⁵ má význam jak je svrchu definován v odstavci K) a R⁶ má význam definovaný v odstavci E).

Specifické příklady sloučenin podle vynálezu jsou takové sloučeniny svrchu uvedeného vzorce Ia, ve kterých R¹ - X - R²-, R³, R⁴, R⁵ a R⁶ mají význam jak je definován v následující tabulce 1. V této tabulce jsou užity následující zkratky:

Bu	butyl
Et	ethyl
Etc	ethoxykarbonyl
Me	methyl
Mod	(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methy 1
Phth	3—ftalidyl
Porn	pivaloyloxymethyl
Pr	propyl
iPr	isopropyl
iPrc	isopropoxykarbonyl
Tz	tetrazol-5-yl

Tabulka 1

sloučenina č.	R-X-R-	R3	R4	R5	R6
1	MeOCH2-	Me	Me	H	COOH
2	MeOCH2-	Me	Me	H	Tz
3	EtOCH2-	Me	Me	H	COOH
4	EtOCHz-	Me	Me	H	Tz
5	PrOCH2-	Me	Me	H	COOH
6	PrOCHr-	Me	Me	H	Tz
7	BuOCH2-	Me	Me	H	COOH
8	BuOCHr-	Me	Me	H	Tz
9	iPrOCHz-	Me	Me	H	COOH
10	iPrOCH2-	Me	Me	H	Tz
11	l-(MeO)Et	Me	Me	H	COOH
12	l-(MeO)Et	Me	Me	H	Tz
13	2-(MeO)Et	Me	Me	H	COOH
14	2-(MeO)Et	Me	Me	H	Tz
15	2-(EtO)Et	Me	Me	H	COOH
16	2-(EtO)Et	Me	Me	H	Tz
17	MeSCHz-	Me	Me	H	COOH
18	MeSCHz-	Me	Me	H	Tz
19	EtSCH2-	Me	Me	H	COOH

- 11 CZ 287764 B6

sloučenina č.	R-X-R-	R3	R4	R5	R6
20	EtSCHz-	Me	Me	H	Tz
21	l-(MeS)Et	Me	Me	H	COOH
22	l-(MeS)Et	Me	Me	H	Tz
23	MeS-	Me	Me	H	COOH
24	MeS-	Me	Me	H	Tz
25	EtS-	Me	Me	H	COOH
26	EtS-	Me	Me	H	Tz
27	PrS-	Me	Me	H	COOH
28	PrS-	Me	Me	H	Tz
29	MeOCHr-	Me	Et	H	COOH
30	MeOCH2-	Me	Et	H	Tz
31	EtOCH2-	Me	Et	H	COOH
32	EtOCHz-	Me	Et	H	Tz
33	PrOCH2-	Me	Et	H	COOH
34	PrOCHz-	Me	Et	H	Tz
35	BuOCHr-	Me	Et	H	COOH
36	BuOCHz-	Me	Et	H	Tz
37	iPrOCHz-	Me	Et	H	COOH
38	iPrOCHr-	Me	Et	H	Tz
39	l-(MeO)Et	Me	Et	H	COOH
40	l-(MeO)Et	Me	Et	H	Tz
41	2-(MeO)Et	Me	Et	H	COOH
42	2-(MeO)Et	Me	Et	H	Tz
43	2-(EtO)Et	Me	Et	H	COOH
44	2-(EtO)Et	Me	Et	H	Tz
45	MeSCHz-	Me	Et	H	COOH
46	MeSCHz-	Me	Et	H	Tz
47	EtSCHr-	Me	Et	H	COOH
48	EtSCHz-	Me	Et	H	Tz
49	l-(MeS)Et	Me	Et	H	COOH
50	l-(MeS)Et	Me	Et	H	Tz
51	MeS-	Me	Et	H	COOH
52	MeS-	Me	Et	H	Tz
53	EtS-	Me	Et	H	COOH
54	EtS-	Me	Et	H	Tz
55	PrS-	Me	Et	H	COOH
56	PrS-	Me	Et	H	Tz
57	MeOCH2-	Et	Et	H	COOH
58	MeOCHz-	Et	Et	H	Tz
59	EtOCH2-	Et	Et	H	COOH
60	EtOCH2-	Et	Et	H	Tz
61	PrOCH2-	Et	Et	H	COOH
62	PrOCH2-	Et	Et	H	Tz
63	BuOCH2-	Et	Et	H	COOH
64	BuOCH2-	Et	Et	H	Tz
65	iPrOCH2-	Et	Et	H	COOH
66	iPrOCH2-	Et	Et	H	Tz
67	l-(MeO)Et	Et	Et	H	COOH
68	l-(MeO)Et	Et	Et	H	Tz
69	2-(MeO)Et	Et	Et	H	COOH
70	2-(MeO)Et	Et	Et	H	Tz
71	2-(EtO)Et	Et	Et	H	COOH

- 12CZ 287764 B6

sloučenina č.	R-X-R-	R3	R4	R5	R6
72	2-(EtO)Et	Et	Et	H	Tz
73	MeSCH2-	Et	Et	H	COOH
74	MeSCH2-	Et	Et	H	Tz
75	EtSCH2-	Et	Et	H	COOH
76	EtSCH2-	Et	Et	H	Tz
77	l-(MeS)Et	Et	Et	H	COOH
78	l-(MeS)Et	Et	Et	H	Tz
79	MeS-	Et	Et	H	COOH
80	MeS-	Et	Et	H	Tz
81	EtS-	Et	Et	H	COOH
82	EtS-	Et	Et	H	Tz
83	PrS-	Et	Et	H	COOH
84	PrS-	Et	Et	H	Tz
85	MeOCH2-	Me	Me	Pom	COOH
86	MeOCH2-	Me	Me	Pom	Tz
87	EtOCH2-	Me	Me	Pom	COOH
88	EtOCH2-	Me	Me	Pom	Tz
89	MeSCH2-	Me	Me	Pom	COOH
90	MeSCH2-	Me	Me	Pom	Tz
91	MeS-	Me	Me	Pom	COOH
92	MeS-	Me	Me	Pom	Tz
93	EtS-	Me	Me	Pom	COOH
94	EtS-	Me	Me	Pom	Tz
95	MeOCH2-	Me	Me	Mod	COOH
96	MeOCTT-	Me	Me	Mod	Tz
97	EtOCH^	Me	Me	Mod	COOH
98	EtOCH2-	Me	Me	Mod	Tz
99	MeSCH2-	Me	Me	Mod	COOH
100	MeSCH2-	Me	Me	Mod	Tz
101	MeS-	Me	Me	Mod	COH
102	MeS-	Me	Me	Mod	Tz
103	EtS-	Me	Me	Mod	COOH
104	EtS-	Me	Me	Mod	Tz
105	MeOCH2-	Me	Me	EtcOCH2-	COOH
106	MeOCH2-	Me	Me	EtcOCH?-	Tz
107	EtOCH2-	Me	Me	EtcOCH2-	COOH
108	EtOCH2-	Me	Me	EtcOCH2-	Tz
109	MeSCH2-	Me	Me	EtcOCH2-	COOH
110	MeSCH2-	Me	Me	EtcOCH2-	Tz
111	MeS-	Me	Me	EtcOCH2-	COOH
112	MeS-	Me	Me	EtcOCH2-	Tz
113	EtS-	Me	Me	EtcOCH2-	COOH
114	EtS-	Me	Me	EtcOCH?-	Tz
115	MeOCH2-	Me	Me	iPrcOCH2-	COOH
116	MeOCH2-	Me	Me	iPrcOCH2-	Tz
117	EtOCH2-	Me	Me	iPrcOCH2-	COOH
118	EtOCH2-	Me	Me	iPrcOCH2-	Tz
119	MeSCH2-	Me	Me	iPrcOCHz-	COOH
120	MeSCH2-	Me	Me	iPrcOCHr-	Tz
121	MeS-	Me	Me	iPrcOCH2-	COOH
122	MeS-	Me	Me	iPrcOCH2-	Tz
123	EtS-	Me	Me	iPrcOCH2-	COOH

- 13CZ 287764 B6

sloučenina č.	r‘X r2	R3	R4	R5	R6
124	EtS-	Me	Me	iPrcOCH2-	Tz
125	MeOCH2-	Me	Me	l-(EtcO)Et	COOH
126	MeOCHz-	Me	Me	l-(EtcO)Et	Tz
127	EtOCH;-	Me	Me	l-(EtcO)Et	COOH
128	EtOCHz-	Me	Me	l-(EtcO)Et	Tz
129	MeSCHi-	Me	Me	l-(EtcO)Et	COOH
130	MeSCHr-	Me	Me	l-(EtcO)Et	Tz
131	MeS-	Me	Me	l-(EtcO)Et	COOH
132	MeS-	Me	Me	l-(EtcO)Et	Tz
133	EtS-	Me	Me	l-(EtcO)Et	COOH
134	EtS-	Me	Me	l-(EtcO)Et	Tz
135	MeOCH2-	Me	Me	l-(iPrcO)Et	COOH
136	MeOCH2-	Me	Me	l-(iPrcO)Et	Tz
137	EtOCH2-	Me	Me	l-(iPrcO)Et	COOH
138	EtOCHr-	Me	Me	l-GPrcO)Et	Tz
139	MeSCHr-	Me	Me	l-(ÍPrcO)Et	COOH
140	MeSCH2-	Me	Me	l-(iPrcO)Et	Tz
141	MeS-	Me	Me	l-(iPrcO)Et	COOH
142	MeS-	Me	Me	l-(iPrcO)Et	Tz
143	EtS-	Me	Me	l-(iPrcO)Et	COOH
144	EtS-	Me	Me	l-(iPrcO)Et	Tz
145	MeOCH2-	Me	Me	Phth	COOH
146	MeOCHz-	Me	Me	Phth	Tz
147	EtOCH2-	Me	Me	Phth	COOH
148	EtOCHr-	Me	Me	Phth	Tz
149	MeSCHr-	Me	Me	Phth	COOH
150	MeSCHr-	Me	Me	Phth	Tz
151	MeS-	Me	Me	Phth	COOH
152	MeS-	Me	Me	Phth	Tz
153	EtS-	Me	Me	Phth	COOH
154	EtS-	Me	Me	Phth	Tz
155	MeOCH2-	Me	Me	Me	COOH
156	MeOCH2-	Me	Me	Me	Tz
157	EtOCH2-	Me	Me	Et	COOH
158	EtOCH2-	Me	Me	Et	Tz
159	PrOCH2-	Me	Me	Pr	COOH
160	PrOCHz-	Me	Me	Př	Tz
161	iPrOCHz-	Me	Me	iPr	COOH
162	iPrOCHz-	Me	Me	iPr	Tz
163	l-(MeO)Et	Me	Me	Me	COOH
164	l-(MeO)Et	Me	Me	Me	Tz
165	MeSCH2-	Me	Me	Et	COOH
166	MeSCH2-	Me	Me	Et	Tz
167	MeS-	Me	Me	Et	COOH
168	MeS-	Me	Me	Et	Tz
169	EtS-	Me	Me	Et	COOH
170	EtS-	Me	Me	Et	Tz
171	PrS-	Me	Me	Et	COOH
172	PrS-	Me	Me	Et	Tz
173	l-(EtO)Et	Me	Me	H	COOH
174	l-(EtO)Et	Me	Me	H	Tz
175	l-(EtO)Et	Me	Me	Porn	COOH

- 14CZ 287764 B6

sloučenina č.	R-X-R-	R3	R4	R5	R6
176	l-(EtO)Et	Me	Me	Porn	Tz
177	l-(EtO)Et	Me	Me	Mod	COOH
178	l-(EtO)Et	Me	Me	Mod	Tz
179	l-(EtO)Et	Me	Me	Et	COOH
180	l-(EtO)Et	Me	Me	Et	Tz
181	HOCH2-	Me	Me	H	COOH
182	HOCH2-	Me	Me	H	Tz
183	HOCH2-	Me	Me	Et	COOH
184	hoch2-	Me	Me	Et	Tz
185	MeOCH2-	Me	Et	Pom	COOH
186	MeOCH2-	Me	Et	Pom	Tz
187	MeSCH2-	Me	Et	Pom	COOH
188	MeSCH2-	Me	Et	Pom	Tz
189	MeS-	Me	Et	Pom	COOH
190	MeS-	Me	Et	Pom	Tz
191	MeOCH2-	Me	Et	Mod	COOH
192	MeOCH2-	Me	Et	Mod	Tz
193	MeSCH2-	Me	Et	Mod	COOH
194	MeSCH2-	Me	Et	Mod	Tz
195	MeS-	Me	Et	Mod	COOH
196	MeS-	Me	Et	Mod	Tz
197	EtS-	Me	Et	Mod	COOH
198	EtS-	Me	Et	Mod	Tz
199	MeOCH2-	Me	Et	EtcOCHz-	COOH
200	MeOCH->-	Me	Et	EtcOCHz-	Tz
201	MeSCHr-	Me	Et	EtcOCH2-	COOH
202	MeSCH2-	Me	Et	EtcOCH2-	Tz
203	MeS-	Me	Et	EtcOCH2-	COOH
204	MeS-	Me	Et	EtcOCHr-	Tz
205	MeOCH2-	Me	Et	iPrcOCHr-	COOH
206	MeOCH2-	Me	Et	iPrcOCH?-	Tz
207	MeSCH2-	Me	Et	iPrcOCHz-	COOH
208	MeSCH2-	Me	Et	iPrcOCHz-	Tz
209	MeS-	Me	Et	iPrcOCH2-	COOH
210	MeS-	Me	Et	iPrcOCH2-	Tz
211	EtS-	Me	Et	iPrcOCH2-	Tz
212	MeOCH2-	Me	Et	l-(EtcO)Et	COOH
213	MeOCH2-	Me	Et	l-(EtcO)Et	Tz
214	MeSCH2-	Me	Et	l-(EtcO)Et	COOH
215	MeSCH2-	Me	Et	l-(EtcO)Et	Tz
216	MeS-	Me	Et	l-(EtcO)Et	COOH
217	MeS-	Me	Et	l-(EtcO)Et	Tz
218	MeOCH2-	Me	Et	l-(iPrcO)Et	COOH
219	MeOCH2-	Me	Et	l-(iPrcO)Et	Tz
220	MeSCH2-	Me	Et	l-(iPrcO)Et	COOH
221	MeSCH2-	Me	Et	l-(iPrcO)Et	Tz
222	MeS-	Me	Et	l-(iPrcO)Et	COOH
223	MeS-	Me	Et	l-(iPrcO)Et	Tz
224	MeOCH2-	Me	Et	Phth	COOH
225	MeOCH2-	Me	Et	Phth	Tz
226	MeSCH2-	Me	Et	Phth	COOH
227	MeSCH2-	Me	Et	Phth	Tz

- 15CZ 287764 B6

sloučenina č.	R-X-R-	R3	R4	RS	R6
228	MeS-	Me	Et	Phth	COOH
229	MeS-	Me	Et	Phth	Tz
230	MeOCH2-	Me	H	H	COOH
231	MeOCHi-	Me	H	H	Tz
232	EtOCH2-	Me	H	H	COOH
233	ElOCH2-	Me	H	H	Tz
234	l-(MeO)Et	Me	H	H	COOH
235	l-(MeO)Et	Me	H	H	Tz
236	MeSCHr-	Me	H	H	COOH
237	MeSCH2-	Me	H	H	Tz
238	EtSCH2-	Me	H	H	COOH
239	EtSCHz-	Me	H	H	Tz
240	l-(MeS)Et	Me	H	H	COOH
241	l-(MeS)Et	Me	H	H	Tz
242	MeS-	Me	H	H	COOH
243	MeS-	Me	H	H	Tz
244	EtS-	Me	H	H	COOH
245	EtS-	Me	H	H	Tz
246	MeOCH2-	Me	H	Pom	COOH
247	MeOCH2-	Me	H	Pom	Tz
248	MeSCH2-	Me	H	Pom	COOH
249	MeSCH2-	Me	H	Pom	Tz
250	MeS-	Me	H	Pom	COOH
251	MeS-	Me	H	Pom	Tz
252	MeOCH2-	Me	H	Mod	COOH
253	MeOCH2-	Me	H	Mod	Tz
254	MeSCHr-	Me	H	Mod	COOH
255	MeSCH2-	Me	H	Mod	Tz
256	MeS-	Me	H	Mod	COOH
257	MeS-	Me	H	Mod	Tz
258	EtS-	Me	H	Mod	COOH
259	EtS-	Me	H	Mod	Tz
260	MeOCH2-	Me	H	EtcOCH2-	Tz
261	MeSCH2-	Me	H	EtcOCH2-	COOH
262	MeSCH2-	Me	H	EtcOCH2-	Tz
263	MeS-	Me	H	EtcOCH2-	Tz
264	MeOCHr-	Me	H	iPrcOCH2-	COOH
265	MeOCH2-	Me	H	iPrcOCH2-	Tz
266	MeSCH2-	Me	H	iPrcOCHr-	COOH
267	MeSCH2-	Me	H	jPrcOCH2-	Tz
268	MeS-	Me	H	iPrcOCH2-	COOH
269	MeS-	Me	H	iPrcOCH2-	Tz
270	MeOCH2-	Me	H	l-(EtcO)Et	Tz
271	MeSCH2-	Me	H	l-(EtcO)Et	COOH
272	MeSCH2-	Me	H	l-(EtcO)Et	Tz
273	MeS-	Me	H	l-(EtcO)Et	COOH
274	MeS-	Me	H	l-(EtcO)Et	Tz
275	MeOCH2-	Me	H	l-(iPrcO)Et	Tz
276	MeSCH2-	Me	H	l-(iPrcO)Et	Tz
277	MeS-	Me	H	l-(ÍPrcO)Et	Tz
278	MeSCH2-	Me	H	Phth	TZ
279	MeSCHi-	Me	H	Phth	Tz

- 16CZ 287764 B6

sloučenina č.	R-X-R2-	R3	R4	R5	R6
280	MeS-	Me	H	Phth	COOH
281	MeS-	Me	H	Phth	Tz
282	MeOCHi-	H	H	H	Tz
283	EtOCH2-	H	H	H	COOH
284	EtOCH2-	H	H	H	Tz
285	l-(MeO)Et	H	H	H	Tz
286	MeSCH2-	H	H	H	COOH
287	MeSCH2-	H	H	H	Tz
288	EtSCH2-	H	H	H	COOH
289	EtSCH2-	H	H	H	Tz
290	l-(MeS)Et	H	H	H	COOH
291	l-(MeS)Et	H	H	H	Tz
292	MeS-	H	H	H	COOH
293	MeS-	H	H	H	Tz
294	EtS-	H	H	H	COOH
295	EtS-	H	H	H	Tz
296	MeOCH2-	H	H	Pom	Tz
297	MeSCH2-	H	H	Pom	COOH
298	MeSCH2-	H	H	Pom	Tz
299	MeS-	H	H	Pom	Tz
300	MeOCH2-	H	H	Mod	COOH
301	MeOCHj-	H	H	Mod	Tz
302	MeSCH2-	H	H	Mod	COOH
303	MeSCH2-	H	H	Mod	Tz
304	MeS-	H	H	Mod	COOH
305	MeS-	H	H	Mod	Tz
306	EtS-	H	H	Mod	COOH
307	EtS-	H	H	Mod	Tz
308	MeOCH2-	H	H	EtcOCH2-	Tz
309	MeSCH2-	H	H	EtcOCH2-	Tz
310	MeS-	H	H	EtcOCH2-	Tz
311	MeOCH2-	H	H	iPrcOCH2-	Tz
312	MeSCH2-	H	H	iPrcOCH2-	Tz
313	MeS-	H	H	iPrcOCH2-	Tz
314	MeOCH2-	H	H	l-(EtcO)Et	Tz
315	MeSCH2-	H	H	l-(EtcO)Et	Tz
316	MeS-	H	H	l-(EtcO)Et	Tz
317	MeOCH2-	H	H	l-GPrcO)Et	Tz
318	MeSCH2-	H	H	l-(iPrcO)Et	Tz
319	MeS-	H	H	l-(iPrcO)Et	Tz
320	MeOCH2-	H	H	Phth	Tz
321	MeSCH2-	H	H	Phth	Tz
322	MeS-	H	H	Phth	COOH
323	MeS-	H	H	Phth	Tz
324	EtOCH2-	Me	H	Pom	COOH
325	EtOCH2-	Me	H	Pom	Tz
326	EtOCH2-	Me	H	Mod	COOH
327	EtOCH2-	Me	H	Mod	Tz
328	EtOCH2-	Me	H	EtcOCH2-	COOH
329	EtOCH2-	Me	H	EtcOCH2-	Tz
330	EtOCH2-	Me	H	iPrcOCH2-	COOH
331	EtOCH2-	Me	H	iPrcOCH2-	Tz

- 17CZ 287764 B6

sloučenina č.	R-X-R2-	R3	R4	R5	R6
332	EtOCH:-	Me	H	l-(iPrcO)Et	COOH
333	EtOCH2-	Me	H	l-(iPrcO)Et	Tz
334	EtOCH2-	Me	H	Phth	COOH
335	EtOCH2-	Me	H	Phth	Tz
336	EtOCH2-	H	H	Pom	COOH
337	EtOCHr-	H	H	EtcOCHj-	Tz
338	EtOCH2-	H	H	l-(EtcO)Et	Tz
339	EtOCH?-	H	H	Phth	Tz
340	MeOCHz-	H	H	H	COOH

Ze svrchu uvedených sloučenin výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny č.: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 10, 11, 12, 17, 18, 19, 20, 23, 24, 25, 26,27, 28, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109,110, 111, 112, 113, 114, 115,116, 117,

118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136,

137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 230, 231,

232, 233, 236, 237, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256,

257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275

276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 286, 287, 288, 289, 292, 293, 294, 295, 296, 297,

298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 316,

317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335,

336, 337, 338, 339, a 340; nejvýhodnějšími sloučeninami jsou sloučeniny č.:

1, 2, 3, 4, 17, 18, 19, 20, 23, 24, 25, 26, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118,

119, 120, 121, 122, 123, 124, 231, 233, 247, 253, 260, 265, 270, 275, 278, 282, 284, 296, 301, 308, 311, 314,317,320, 325, 327,329,331,333,335, 337, 338 a 339.

Nejvýhodnějšími specifickými sloučeninami jsou sloučeniny číslo:

26. Kyselina 2-ethylthio-4-( l-hydroxy-l-methylethyl)-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylová,

86. pivaloyloxymethyl-[4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-methoxymethyl-l-/4-/2-(tetrazol-

5—yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát],

88. pivaloyloxymethyl-[2-ethoxymethy 1-4-( 1 -hydroxy-1 -methylethyl)-1 -/4-/2-(tetrazol-5yl)fenyl/fenyl/-methylimidazol-5-karboxylát],

94. pivaloyloxymethyl-[2-ethylthio-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát],

96. (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl-[4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-methoxymethyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát],

98. (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl-[2-ethoxymethyl-4-( 1-hydroxy-l-methylethyl)-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát],

104. (5-methyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)methyl-[2-ethylthio-4-( 1-hydroxy-1-methy lethyl)l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát],

106.ethoxykarbonyIoxymethyl-[4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-methoxymethyl-l-/4-/2(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát],

-18CZ 287764 B6

108. ethoxykarbonyloxymethyl-[2-ethoxymethyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát],

114. ethoxykarbonyloxymethyl-[2-ethylthio-4-( l-hydroxy-l-methylethyl)-l-/4-/2-(tetrazol5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát],

116. isopropoxykarbonyloxymethyl-[4-( l-hydroxy-l-methylethyl)-2-methoxymethyl-l-/4/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát],

118. isopropoxykarbonyloxymethyl-[2-ethoxymethyl-4-( l-hydroxy-l-methylethyl)-l-/4-/2(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát] a

124. isopropoxykarbonyloxymethyl-[2-ethylthio-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-l-/4-/2(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát], a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být vyrobeny různými postupy dobře známými v oboru pro výrobu tohoto typu sloučenin. Například mohou být vyrobeny reagováním sloučeniny vzorce II

(II), kde R², R³, R⁴ a X mají svrchu definovaný význam,

R^la znamená:

když X znamená atom kyslíku: atom vodíku, alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu mající od 3 do 6 atomů uhlíku nebo skupinu vzorce R⁷CO~, kde R⁷ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu mající od 6 do 10 atomů uhlíku v kruhu, nebo když X znamená atom síry: alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu mající od 3 do 6 atomů uhlíku nebo uvedenou skupinu vzorce R⁷CO- a

R^5a znamená ochrannou skupinu na karboxyskupině, se sloučeninou vzorce III

kde (III)|

-19CZ 287764 B6

Y znamená atom halogenu,

R^6a znamená chráněnou karboxyskupinu, chráněnou tetrazol-5-ylovou skupinu, kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu nebo alkylkarbamoylovou skupinu, ve které alkylová část má od 5 1 do 6 atomů uhlíku, k poskytnutí sloučeniny vzorce Ib

kde R^Ia, R², R³, R⁴, R^5a, R^6a a X mají svrchu definovaný význam, a je-li to nezbytné přeměněním jakékoli skupiny representované R^la nebo R^6a na skupinu representovanou R¹ nebo R⁶ respektive a popřípadě odstraněním jakékoli skupiny chránící 15 karboxyskupinu, a přeměněním výsledné sloučeniny na sůl anebo na ester.

Podrobněji mohou být sloučeniny podle vynálezu vyrobeny jak je ukázáno v následujících reakčních schématech A, B a C:

-20CZ 287764 B6

Reakční schéma A:

stupeň AI

Stupeň Λ2

Ca)

-21 CZ 287764 B6

Reakční scbpnu* B:

(V)

stupeň Bl

stupeň B2, R^SaOM (VB)

-22CZ 287764 B6

Reakční schéma Cž

R³

-23CZ 287764 B6

Ve svrchu uvedených vzorcích:

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R^5a, R⁶, R^6a, R⁷, X a Y mají svrchu definovaný význam, ⁵ R^,b znamená když X znamená atom kyslíku, atom vodíku, alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu mající od 3 do 6 atomů uhlíku, nebo když X znamená atom síry, alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu mající od 3 do 6 atomů uhlíku nebo ochrannou skupinu na merkaptoskupině,

R^lc znamená alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu mající od 3 do 6 atomů uhlíku,

R⁸ znamená alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku nebo halogenalkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je 20 substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny sestávající z atomu halogenu, alkylových skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku a nitroskupin,

M znamená alkalický kov.

Příklady ochranných skupin na merkaptoskupině, které mohou být representovány R^lb zahrnují: aralkylové skupiny, ve kterých alkylová skupina mající od 1 do 4 atomů uhlíku, taková je methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová nebo terc.butylová skupina, je substituovaná nejméně jedním (a výhodně od 1 do 3) arylovými skupinami. Arylové skupiny jsou aromatické karbocyklické skupiny mající od 6 do 10, výhodně 6 nebo 10 uhlíkových atomů 30 v kruhu a jsou nesubstituované nebo jsou substituované nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny sestávající z atomů halogenu, alkylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku a alkoxyskupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku. Příklady takových aralkylových skupin zahrnují difenylmethylové, bis-(4-methylfenyl)methylové, bis-(4-methoxyfenyl)methylové a tritylové (tj. trifenylmethylové) skupiny, výhodná je tritylová skupina.

Příklady ochranných skupin na karboxyskupině, které jsou representovány R^5a nebo zahrnuty v ochranné skupině representované R^6a zahrnují esterové skupiny svrchu příklady uvedené ve vztahu ke skupinám, které mohou být representovány R⁵. Příklady ochranných skupin na tetrazolylové skupině, které mohou být zahrnuty v chráněných skupinách representovaných R^6a 40 zahrnují aralkylové skupiny, jak byly definovány svrchu ve vztahu k ochranným skupinám na merkaptoskupině, které mohou být zahrnuty do R^lb, takové jako benzylové, difenylmethylové a tritylové skupiny, a výhodně tritylová skupina.

Alkylové a cykloalkylové skupiny, které mohou být representovány R^lb a R^lc mají význam 45 definovaný a příklady uvedený ve vztahu k odpovídajícím skupinám, které mohou být representovány R*.

Příklady alkylkarbamoylových skupin, které mohou být representovány R^6a zahrnují methylkarbamoylové, ethylkarbamoylové, propylkarbamoylové, butylkarbamoylové, terc.butyl50 karbamoylové, pentylkarbamoylové, terc.pentylkarbamoylové a hexylkarbamoylové skupiny, výhodně terc.butylkarbamoylové a terc.pentylkarbamoylové skupiny.

Kde R⁷ znamená alkylovou skupinu, ta může být například methylová, ethylová, propylová, butylová, terc.butylová, pentylová, terc.pentylová nebo hexylová skupina, výhodně methylová 55 nebo ethylová skupina. Kde R⁷ znamená arylovou skupinu, ta je karbocyklickou aromatickou

-24CZ 287764 B6 skupinou mající od 6 do 10 atomů uhlíku, výhodně 6 nebo 10 uhlíkových atomů v kruhu, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná jak bylo svrchu obecně definováno, například substituovaná nebo nesubstituovaná fenylová nebo naftylová skupin, výhodně fenylová skupina.

Kde R⁸ znamená alkylovou skupinu, ta má od 1 do 6 atomů uhlíku a může být jakoukoliv z těch alkylových skupin svrchu uvedených příklady ve vztahu kR¹ a nej výhodněji je methylovou skupinou, kde R⁸ znamená halogenalkylovou skupinu, ta má od 1 do 6 atomů uhlíku a může být jakoukoli z těch halogenoalkylových skupin svrchu uvedených příklady ve vztahu k R⁵, například trifluormethylová, trichlormethylová nebo 2,2,2-trichlorethylová skupina, výhodně trifluormethylová skupina. Kde R⁸ znamená fenylovou skupinu, ta může být nesubstituovaná nebo substituovaná atomem halogenů, alkylovou skupinou mající od 1 do 6 atomů uhlíku nebo nitroskupinou, a výhodné příklady takových skupin zahrnují fenylovou, p-tolylovou, p-chlorfenylovou, p-bromfenylovou a p-nitrofenylovou skupinou.

Příklady atomů halogenu, které mohou být representovány Y zahrnují atomy chloru, bromu a jodu.

Příklady alkalických kovů, které mohou být representovány M, zahrnují lithium, sodík a draslík, ze kterých se dává přednost atomům lithia a sodíku.

Reakční schéma A

Toto reakční schéma ilustruje výrobu sloučenin vzorce la.

Stupeň AI

Ve stupni AI může být vyrobena sloučenina vzorce IV uvedením do reakce sloučeniny vzorce Ha se sloučeninou vzorce III, normálně a výhodně v inertním rozpouštědle a v přítomnosti zásady.

Není zde žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, jež má být užito za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý účinek na reakci nebo na zahrnutá reakční složka a že může reakční složka, alespoň v jistém rozsahu rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: uhlovodíky, zejména aromatické uhlovodíky, takové jako benzen nebo toluen, ethery, takové jako tetrahydrofuran nebo dioxan, alkoholy, jako methanol, ethanol nebo terc.butanol, amidy, jako N,N-dimethylacetamid, Ν,Ν-dimethylformamid nebo N-methyl-2-pyrrolidinon, ketony, jako aceton nebo methylethylketon, nitrily, jako acetonitril, a sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid. Z těch se dává přednost amidům, ketonům, nitrilům nebo sulfoxidům.

Pravděpodobně není žádné určité omezení pokud jde o zásadu užitou v této reakci za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na jakékoli z reakčních složek. Výhodné příklady zásad, které mohou být užity zahrnují: uhličitany alkalických kovů, jako uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, hydridy alkalických kovů, jako hydrid sodný, hydrid draselný nebo hydrid lithný, alkoxidy alkalických kovů, jako methoxid sodný, ethoxid sodný, terc.butoxid draselný nebo methoxid lithný, a hydrogenuhličitany alkalických kovů, jako hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný. Z těch se dává přednost uhličitanům alkalických kovů, hydridům alkalických kovů, nebo alkoxidům alkalických kovů.

Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot, a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně bylo nalezeno vhodné uskutečnit reakci při teplotě od -10 do 100 °C, mnohem výhodněji od 0 do 80 °C. Čas potřebný pro reakci se může také široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze užitých reagencií, rozpouštědla a zásady. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za výhodných svrchu vyložených podmínek, období od 30 minut do 24 hodin, mnohem výhodněji od 1 do 16 hodin, bude obvykle dostatečné.

-25CZ 287764 B6

Po ukončení reakce žádaná sloučenina vzorce IV může být získána z reakční směsi běžnými prostředky. Vhodný postup k získání tvoří: oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku, přidání vody ke zbytku, extrahování směsi s vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem, takovým 5 jako ethylacetát; sušením extraktu, například nad bezvodým síranem hořečnatým, a pak oddestilováním rozpouštědla. Je-li třeba produkt může být dále čištěn běžnými prostředky, například rekrystalizací, nebo různými chromatografickými technikami, zejména chromatografií na sloupci.

Stupeň A2

Stupeň A2 je případný, a tvoří ho serie reakcí, z nichž může být uskutečněna, je-li to žádáno, jakákoli jedna nebo více reakcí.

Reakce A2(a): ve které ochranná skupina na karboxyskupině representovaná R^5a a zahrnutá v R⁶“ může být selektivně nebo neselektivně zbavena ochranné skupiny,

Reakce A2(b): ve které ochranná skupina na tetrazolylové skupině zahrnuté vR⁶’ může být 20 zbavena ochranné skupiny,

Reakce A2(c): ve které kyanoskupina, karbamoylová skupina nebo alkylkarbamoylová skupina mající od 1 do 6 atomů uhlíku v alkylové části může být přeměněna na tetrazolylovou skupinu.

Reakce A2(d): ve které karboxyskupiny ve sloučenině, ve které R⁵ znamená atom vodíku nebo R⁶ znamená karboxyskupinu mohou být chráněny,

Reakce A2(e): ve které ochranná skupina na merkaptoskupině representované R^lb může být zbavena ochranné skupiny, a

Reakce A2(f): v těchto případech kde R^lb znamená atom vodíku, výsledná hydroxy- nebo merkapto-skupina může být acylována. Tyto reakce se mohou uskutečnit v jakémkoliv vhodném pořadí a jsou ve větších detailech níže popsány.

Reakce A2(a):

Povaha reakce užité k deprotekci ochranné skupiny na karboxyskupině v reakci A2(a) se bude pochopitelně měnit v závislosti na povaze ochranné skupiny, jež má být odstraněna, jak je 40 v oboru dobře známé. Reakce se může uskutečnit užitím dobře známých postupů v oblasti organické syntetické chemie.

Například tam, kde ochranná skupina na karboxyskupině je aralkylová skupina, taková jako benzylová skupina, může být odstraněna katalytickou redukcí v atmosféře vodíku. Tlak vodíku je 45 výhodně 0,1-0,5 MPa (od 1 do 5 atmosfér). Reakce se normálně a výhodně uskutečňuje v přítomnosti rozpouštědla. Není žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, jež má být užito, za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci nebo na zahrnuté reakční složky a že reakční složku může alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alkoholy, takové jako methanol nebo ethanol, a karboxylové kyseliny, jako kyselina 50 octová. Katalyzátory běžně užívané pro katalytickou redukci mohou být stejně užity v této reakci.

Příklady zahrnují paladium na aktivním uhlí nebo oxid platiničitý.

Kde ochranná skupina na karboxyskupině je terc.butylová nebo difenylmethylová skupina, může být odstraněna reakcí s kyselinou (výhodně s minerální kyselinou, takovou jako kyselina 55 chlorovodíková nebo kyselina sírová, nebo s organickou kyselinou, takovou jako kyselina

-26CZ 287764 B6 trifluoroctová, kyselina methansulfonová nebo kyselina p-toluensulfonová). Reakce se normálně a výhodně uskutečňuje v přítomnosti rozpouštědla. Není žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, jež má být užito za předpokladu, že nemá nepříznivé účinky na reakci nebo na zahrnuté reakční složky a že alespoň do jisté míry může reakcí složku rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alkoholy, jako methanol a ethanol, ethery, jako tetrahydrofuran a dioxan, vodu, nebo směsi vody a jakéhokoliv jednoho nebo více ze svrchu uvedených organických rozpouštědel.

Esterový zbytek může být odstraněn běžnými hydrolysačními reakcemi, s užitím zásady, výhodně hydroxidu alkalického kovu, takového jako hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, nebo uhličitanu alkalického kovu, jako uhličitan sodný nebo draselný. Reakce se normálně a výhodně uskutečňuje v přítomnosti rozpouštědla. Není žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, jež má byt užito za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci nebo na zahrnuté reakční složky a že může alespoň do určité míry reakční složky rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alkoholy, jako methanol a ethanol, ethery, jako tetrahydrofuran a dioxan, vodu, nebo směsi vody s jakýmkoliv jedním nebo více ze svrchu uvedených organických rozpouštědel.

Tyto reakce se mohou uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická, ačkoliv výhodné reakční teploty se budou měnit v závislosti na deprotekční metodě a povaze rozpouštědla. Avšak obecně, je vhodné uskutečnit reakci při teplotách od 0 do 100 °C, mnohem výhodněji od asi teploty místnosti do 60 °C. Čas potřebný pro reakci se může také široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména reakční teplotě a povaze užitých reakčních složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za svrchu uvedených výhodných podmínek, období od 30 minut do 24 hodin, mnohem výhodněji od 1 do 16 hodin bude obvykle dostatečné.

Po dokončení reakce může být žádaný produkt získán z reakční směsi obvyklými prostředky, které budou záviset na povaze deprotekční reakce. Například, kde se deprotekce uskutečňuje katalytickou redukcí, produkt může být získán odfiltrováním katalyzátoru a potom oddestilováním rozpouštědla. Kde se deprotekce uskutečňuje použitím kyseliny, produkt může být získán shromážděním krystalů, které se objeví v reakčním systému filtrací nebo ostatními vhodnými způsoby nebo oddestilováním rozpouštědla. Kde se deprotekce uskutečňuje alkalickou hydrolýzou, produkt může být získán oddestilováním rozpouštědla, neutralizací zbytku kyselinou, shromážděním krystalů, které se objeví ve vodném rozpouštědle, nebo neutralizováním směsi kyselinou, extrahováním produktu sve vodě nemísitelným organickým rozpouštědlem, takovém jako ethylacetát a oddestilováním rozpouštědla. Je-li třeba produkt, může být dále čištěn běžnými způsoby, například rekrystalizací nebo různými chromatografickými technikami, zejména chromatografií na sloupci.

Ochranné skupiny zahrnuté v R^5a a R^6a mohou být selektivně odstraněny vhodným výběrem reakčních podmínek.

Reakce A2(b)

Povaha reakce užité pro deprotekci ochranné skupiny na tetrazolylové skupině zahrnuté v ochranných skupinách representovaných R^6a v reakci A2(b) bude se ovšem měnit v závislosti na povaze ochranné skupiny, jež má být odstraněna, jak je v oboru dobře známo. Reakce se může uskutečnit použitím postupů dobře známých v oblasti organické syntetické chemie.

Například, kde ochranná skupina je tritylová skupina, může být odstraněna působením kyseliny na chráněnou sloučeninu. Reakce se normálně a výhodně uskutečňuje v přítomnosti rozpouštědla. Není žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, jež má být užito za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý účinek na reakci nebo na zahrnuté reakční složky a že alespoň do jisté

-27 CZ 287764 B6 míry reakční složku rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují vodu a organické rozpouštědla, například karboxylové kyseliny, jako kyselina mravenčí a kyselina octová, ethery, jako tetrahydrofuran a dioxan, alkoholy, jako methanol a ethanol, a směsi jakýchkoli dvou nebo více svrchu uvedených rozpouštědel.

Příklady kyselin, které mohou být užity v této reakci zahrnují: organické karboxylové a sulfonové kyseliny, jako kyselinu mravenčí, kyselinu octovou, kyselinu šťavelovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu p-toluensulfonovou nebo kyselinu trifluoroctovou, a anorganické kyseliny, jako kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, kyselinu sírovou nebo kyselinu fosforečnou. Z těch se dává přednost kyselině octové, kyselině trifluoroctové nebo kyselině chlorovodíkové.

Reakce se může uskutečnit v širokém rozmezí teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně bylo nalezeno vhodné uskutečnit reakci při teplotě od 0 do 120 °C, mnohem výhodněji od 10 do 100 °C. Čas potřebný pro reakci se rovněž může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze určitých reakčních složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za svrchu uvedených výhodných podmínek, období od 30 minut do 24 hodin, mnohem výhodněji od 1 do 16 hodin, bude obvykle dostatečné.

Kde ochranná skupina na tetrazolylové skupině je benzylová nebo difenylmethylová skupina, může být odstraněna katalytickou redukční, svrchu popsanou, metodou v reakci A2(a) ve vztahu k odstranění aralkylových skupin užitých jako skupiny chránící karboxyskupiny, s použitím katalyzátoru, jako paladium nebo oxid platičitý.

Po ukončení reakce žádaný produkt z reakce může být získán z reakční směsi běžnými způsoby, například podobným způsobem jako je postup popsaný v reakci A2(a) v reakčním schématu A.

Reakce A2(c)

Přeměna kyanoskupiny, která může být representována R⁶³ na tetrazolylovou skupinu v reakci A2(c) může být uskutečněna jakoukoliv z následujících tří metod.

A2(c-1) Reakce s azidem alkalického kovu

Reakce se může uskutečnit reagováním kyanosloučeniny s azidem alkalického kovu (jako azid lithný, azid sodný nebo azid draselný). Množství azidu není kritické, ačkoliv se dává přednost v použití při nejmenším ekvimolámího množství azidu vzhledem ke kyanosloučenině. Vhodné množství je od 1 do 5 mol, mnohem výhodněji od 1 do 3 mol, azidu na mol kyanosloučeniny. Reakce se normálně a výhodně uskutečňuje v přítomnosti rozpouštědla. Není zde žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, jež má být užito za předpokladu, že nemá žádné nepříznivé účinky na reakci nebo na zahrnuté reakční složky rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: ethery, jako dioxan a 1,2-dimethoxyethan, alkoholy, jako methanol a ethanol, amidy, jako Ν,Ν-dimethylformamid a Ν,Ν-dimethylacetamid, a sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid. Reakce se výhodně uskutečňuje v přítomnosti halogenidu amonného, jako fluorid amonný, chlorid amonný nebo bromid amonný. Množství halogenidu amonného není kritické pro vynález, ačkoliv se obecně dává přednost použití od 0,5 do 2 mol, mnohem výhodněji od 1 do 1,2 mol halogenidu amonného na mol kyanosloučeniny.

Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot, a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně se nalezlo jako vhodné uskutečnit reakci při teplotě od 70 do 150 °C, mnohem výhodněji od 90 do 120 °C. Čas potřebný pro reakci se také může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze užitých reakčních složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna ze svrchu uvedených výhodných podmínek, období od 10 hodin do 7 dnů, mnohem výhodněji od 1 dne do 5 dnů bude obvykle stačit.

-28CZ 287764 B6

Po ukončení reakce produkt může být získán přidáním vody a s vodou nemísitelného organického rozpouštědla, takového jako ethylacetát k reakční směsi, oddělením výsledné vrstvy organického rozpouštědla a oddestilováním rozpouštědla. Je-li třeba, produkt může být dále čištěn běžnými způsoby, například rekrystalizací nebo různými chromatografickými technikami, zejména chromatografií na sloupci.

A2(c-l-2) Reakce s trialkyl- nebo triarylazidem cíničitým

Tato reakce se může uskutečnit v prvním stupni uvedením do reakce, odpovídající kyanosloučeninu s azidem trialkylcíničitým, ve kterém každá alkylová skupina má od 1 do atomů uhlíku, výhodně azidem trimethylcíničitým nebo azidem tributylcíničitým, nebo azidem triarylcíničitým, výhodně azidem trifenylcíničitým nebo azidem tritolylcíničitým, aby se vytvořil cíničitý adiční produkt, na který se potom působí v druhém stupni, s kyselinou, zásadou nebo fluoridem alkalického kovu. Množství užitého azidu trialkylcíničitého nebo triarylcíničitého není kritické, ačkoliv obecně se nalezlo jako vhodné použít při nejmenším ekvimolámí množství azidu trialkyl- nebo triarylcíničitého s ohledem na kyanosloučeninu, výhodně od 1 do 3 mol, mnohem výhodněji od 1 do 20 mol azidu trialkyl- nebo triarylcíničitého na mol kyanosloučeniny. Reakce se normálně a výhodně uskutečňuje v přítomnosti rozpouštědla. Není žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, jež má být užito za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý účinek na reakci a na zahrnuté reakční složky, a že je může alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: uhlovodíky, jako benzen, toluen, xylen a heptan, halogenované uhlovodíky, jako methylenchlorid a chloroform, ethery, jako dioxan a 1,2-dimethoxyethan, estery, jako ethylacetát a butylacetát, amidy, jako Ν,Ν-dimethylformamid a N,Ndimethylacetamid, a sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid.

Na výsledný cíničitý adiční produkt se působí kyselinou (výhodně kyselinou chlorovodíkovou nebo sírovou), zásadou (výhodně hydroxidem alkalického kovu, jako hydroxid sodný nebo draselný, uhličitanem alkalického kovu, jako uhličitan sodný nebo draselný, nebo hydrogenuhličitanem alkalického kovu, jako hydrogenuhličitan sodný nebo draselný), nebo fluoridem alkalického kovu, výhodně fluoridem sodným nebo draselným. Reakce se normálně a výhodně uskutečňuje v přítomnosti rozpouštědla. Není žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, jež má být užito za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci nebo na zahrnuté reakční složky a že může alespoň do jisté míry reakční složky rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: rozpouštědla uvedená svrchu pro užití v prvním stupni, alkoholy, jako methanol a ethanol, vodu, a vodné alkoholy.

Tyto reakce se mohou uskutečnit v širokém rozsahu teplot, a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně se nalezlo, že provedení reakce v prvním stupni je vhodné při teplotě od 60 do 150 °C, mnohem výhodněji od 80 do 120 °C. Čas potřebný pro každou z reakcí se může rovněž široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména reakční teplotě a povaze užitých reakčních složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce se uskutečňuje za svrchu vyložených výhodných podmínek, období od 8 do 7 dnů, mnohem výhodněji od 1 dne do 5 dnů, bude obvykle dostatečné. V druhém stupni reakce, vhodná reakční teplota je normálně kolem teploty místnosti a reakce bude obecně úplná v průběhu 30 minut až 24 hodin, mnohem výhodněji od 1 do 6 hodin.

Po dokončení reakce, produkt může být získán přidáním vody a vodou nemísitelného organického rozpouštědla, takového jako ethylacetát) k reakční směsi, okyselením vodné vrstvy minerální kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, oddělením výsledné vrstvy organického rozpouštědla a oddestilováním rozpouštědla. Je-li třeba produkt, může být dále čištěn běžnými prostředky, například rekrystalizací nebo různými chromatografíckými technikami, zejména chromatografií na sloupci.

-29CZ 287764 B6

A2(c-l-3) Reakce s halogenidem trialkyl- nebo triarylcíničitým a azidem alkalického kovu

Tato reakce může být uskutečněna uvedením do reakce odpovídající kyanosloučeniny s halogenidem trialkylcíničitým nebo triarylcíničitým, výhodně chloridem trimethylcíničitým, chloridem triethylcíničitým, chloridem tributylcíničitým nebo chloridem trifenylcíničitým, a azidem alkalického kovu, namísto azidu triarylcíničitého nebo azidu triarylcíničitého z reakce A2(c-l-2). Příklady vhodných azidů alkalických kovů zahrnují azid sodný a azid lithný.

Množství halogenidu trialkyl- nebo triarylcíničitého a azidu alkalického kovu užitých v reakci nejsou kritická, ačkoliv bylo obecně nalezeno, že je vhodné použít nejméně ekvimolámí množství halogenidu trialkyl nebo triarylcíničitého a azidu alkalického kovu vzhledem ke kyanosloučenině, výhodně od 1 do 3 mol, mnohem výhodněji od 1 do mol halogenidu trialkylnebo triarylcíničitého a od 1 do 3 mol, mnohem výhodněji od 1 do 2 mol azidu alkalického kovu na mol kyanosloučeniny. Reakce se uskutečňuje ve dvou stupních, každý z nich může být uskutečněn způsobem podobným svrchu popsanému pro reakci A2(c-l-2).

Přeměna alkylkarbamoylové nebo karbamoylové skupiny representované R^6a na tetrazolylovou skupinu může být uskutečněna nejprve přeměněním alkylkarbamoylové nebo karbamoylové skupiny na kyanoskupinu, a pak přeměnou kyanoskupiny na tetrazolylovou skupinu s použitím svrchu uvedených reakcí A2(c-1-1), A2(c-l-2) a A2(c-l-3). Přeměna alkylkarbamoylové nebo karbamoylové skupiny na kyanoskupinu může být provedena jednou z následujících dvou metod.

A2(c-2-l) Reakce s halogenačním činidlem, k přeměně alkylkarbamoylové skupiny na kyanoskupinu

Tato reakce může být provedena uvedením do reakce odpovídající alkykarbamoylové sloučeniny s halogenačním činidlem, výhodně oxalylchloridem, oxychloridem fosforečným nebo thionylchloridem. Množství užitého halogenačního činidla není kritické, ačkoliv se obecně nalezlo, že je vhodné užít nejméně ekvimolámí množství halogenačního činidla s ohledem na alkylkarbamoylovou sloučeninu, výhodně od 1 do 3 mol, mnohem výhodněji od 1 do moll halogenačního činidla na mol alkylkarbamoylové sloučeniny. Reakce se normálně a výhodně uskutečňuje v přítomnosti rozpouštědla. Není žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, jež má být užito za předpokladu, že nemá nepříznivé účinky na reakci a na zahrnuté reakční složky alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: uhlovodíky, jako benzen, toluen, xylen a heptan, halogenované uhlovodíky, jako methylenchlorid a chloroform, ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran a dioxan, estery, jako ethylacetát a butylacetát.

Reakce se může uskutečnit v širokém rozmezí teplot, a přesná reakční teplota není kritická pro vynález. Obecně bylo nalezeno jako vhodné uskutečnit reakci při teplotě od -10 do 100 °C, mnohem výhodněji od 0 do 50 °C. Čas potřebný pro reakci se může rovněž široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze užitých reakčních složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že se reakce uskuteční za svrchu uvedených výhodných podmínek, období od 10 minut do 16 hodin, mnohem výhodněji od 30 minut do 6 hodin, bude obvykle dostatečné.

Po dokončení reakce produkt může být získán obvyklými prostředky. Například jednu vhodnou proceduru k získání produktu tvoří: přidání slabě zásaditého vodného roztoku, například vodného roztoku hydrogenuhličitanu alkalického kovu, výhodně hydrogenuhličitanu sodného, a s vodou nemísitelného organického rozpouštědla, takového jako ethylacetát k reakční směsi, oddělení výsledné organické vrstvy, a oddestilováním rozpouštědla. Je-li třeba, může být potom produkt dále čištěn běžnými prostředky, například rekrystalizací nebo různými chromatografickými technikami, zejména chromatografií na sloupci.

-30CZ 287764 B6

A2(c-2-2) Reakce s dehydratačním činidlem k přeměně karbamoylové skupiny na kyanoskupinu

Tato reakce může být provedena uvedení do reakce odpovídající karbamoylové sloučeniny s dehydratačním činidlem, výhodně anhydridem kyseliny, jako anhydrid kyseliny octové, 5 anhydrid kyseliny trifluoroctové, anhydrid kyseliny methansulfonové nebo anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové nebo thionylchloridem. Reakce se normálně a výhodně uskutečňuje v přítomnosti rozpouštědla. Není žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, jež má být užito za předpokladu, že nemá nepříznivé účinky na reakci nebo na zahrnuté reakční složky a že je může alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: 10 uhlovodíky, jako toluen, benzen, xylen a heptan, halogenované uhlovodíky, zejména halogenované alifatické uhlovodíky, jako je methylenchlorid a chloroform, ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran a dioxan, a estery, jako ethylacetát a butylacetát. Reakce se uskutečňuje v přítomnosti organického aminu, výhodně triethylaminu, pyridinu nebo N-methylmorfolinu.

Reakce se může uskutečnit v širokém rozmezí teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně se nalezlo jako vhodné uskutečnit reakci při teplotě od -10 do 100 °C, mnohem výhodněji od 0 do 50 °C. Čas potřebný pro reakci se může rovněž široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze užitých reakčních složek a rozpouštědla. 20 Avšak za svrchu uvedených výhodných podmínek, období od 10 minut do 16 hodin, mnohem výhodněji od 30 minut do 6 hodin, bude obvykle dostatečné.

Po ukončení reakce produkt může být získán přidáním slabého zásaditého vodného roztoku, jako je vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a s vodou nemísitelného organického rozpouštědla, 25 jako ethylacetát, k reakční směsi, oddělením výsledné vrstvy organického rozpouštědla a oddestilováním rozpouštědla. Je-li to třeba, může být potom produkt dále čištěn běžnými prostředky, například rekrystalizací nebo různými chromatografíckými technikami, zejména chromatografií na sloupci.

Reakce A2(d):

Reakce chránící karboxyskupinu v reakci A2(d) se může uskutečnit běžnými způsoby dobře známými v oblasti organické syntetické chemie.

Například, reakce může být uskutečněna uvedením do reakce odpovídající kyseliny karboxylové se sloučeninou vzorce R -Z (IX), ve kterém R^5a má svrchu definovaný význam a Z znamená atom halogenu, jako atom chloru, bromu nebo jodu, nebo skupinu vzorce -OSO₃R^5a, ve kterém R^5a má svrchu definovaný význam, výhodně v přítomnosti zásady.

Reakce se normálně a výhodně uskutečňuje v přítomnosti rozpouštědla. Není žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, jež má být užito za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci nebo na zahrnuté reakční složky a že reakční složka může alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: amidy, jako Ν,Ν-dimethylformamid nebo 45 Ν,Ν-dimethylacetamid, halogenované uhlovodíky, zejména halogenované alifatické uhlovodíky, jako methylenchlorid nebo 1,2-dichlorethan, ketony, jako aceton nebo methylethylketon, a nitrily, jako acetonitril. Z těch se dává přednost amidům nebo ketonům.

Příklady zásad, které mohou být užity zahrnují: uhličitany alkalických kovů, jako uhličitan sodný 50 nebo draselný, hydrogenuhličitany alkalických kovů, jako hydrogenuhličitan sodný a draselný, hydridy alkalických kovů, jako hydrid lithný, sodný nebo draselný, a terciární aminy, jako triethylamin, N-methylmorfolin a diisopropylethylamin. Z těch se dává přednost uhličitanům alkalických kovů nebo terciárním aminům.

-31 CZ 287764 B6

Podmínky reakce, včetně reakční teploty a času a postupu k získání produktu jsou všechny podobné svrchu popsaným podmínkám ve stupni Al v reakčním schématu A.

Kde ochranná skupina na karboxyskupině, jež má být zavedena je alkylová skupina, mající od 1 do 6 atomů uhlíku, reakce může být uskutečněna uvedením do reakce odpovídající kyseliny karboxylové s alkoholem majícím od 1 do 6 atomů uhlíku, jako methanol, ethanol, propanol nebo hexanol, v přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako chlorovodík nebo kyselina sírová, s použitím alkoholu jako rozpouštědla. Reakce se může uskutečnit v širokém rozmezí teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně se nalezlo jako vhodné uskutečnit reakci při teplotě od 0 do 100 °C. Také se široce může měnit čas potřebný pro reakci v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze užitých reakčních složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce se uskutečňuje za svrchu uvedených výhodných podmínek, bude obvykle dostatečné období 1 hodiny do 24 hodin. Alternativně mohou být takové ochranné skupiny zavedeny působením na odpovídající karboxylovou kyselinu s halogenačním činidlem, jako chlorid fosforečný, thionylchlorid nebo oxalylchlorid, v inertním rozpouštědle, výhodně halogenovaném uhlovodíku, jako methylenchlorid nebo chloroform, ether, jako tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo aromatickém uhlovodíku, jako benzen nebo toluen, aby vznikl odpovídající kyselý halogenid, a potom uvedením tohoto kyselého halogenidu do reakce s odpovídajícím alkoholem, když se připravuje terc.butylester, je žádoucí terc.butoxid draselný místo alkoholu, v přítomnosti zásady, například organického aminu, jako triethylamin. Podobně se tyto reakce mohou uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není kritická pro vynález. Obecně se nalezlo jako vhodné uskutečnit obě reakce při teplotě místnosti. Potřebný čas pro reakci se také může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze užitých reakčních složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce jsou uskutečněny za svrchu uvedených výhodných podmínek, bude obvykle pro prvou reakci dostatečné období od 30 minut do 5 hodin, zatímco pro druhou reakci bude dostatečné období od 30 minut do 10 hodin. Žádaná sloučenina může být získána běžnými způsoby, například podobným způsobem svrchu popsaným ve stupni Al reakčního schématu A.

Reakce A2(e)

Odstranění ochranné skupiny na merkaptoskupině representované R^Ib v reakci A2(e) může být uskutečněno působením na chráněnou sloučeninu kyselinou, jako kyselina trifluoroctová nebo směs kyseliny bromovodíkové a kyseliny octové, a může být uskutečněna podobným způsobem jako je svrchu popsaný pro deprotekci ochranné skupiny na karboxyskupině s kyselinou ve svrchu popsané reakci A2(a).

Reakce A2(f)

Acylace v reakci A2(f) může být uskutečněna uvedením do reakce sloučeniny, kde R^lb znamená atom vodíku, s alkanoylhalogenidem majícím od 2 do 6 atomů uhlíku, například acetylchloridem, propionylchloridem, butyrylbromidem, valerylchloridem nebo hexanoylchloridem, smíšeným anhydridem kyseliny, jako je smíšený anhydrid mezi kyselinou mravenčí a kyselinou octovou, nebo anhydridem kyseliny karboxylové mající od 2 do 6 atomů uhlíku, jako anhydrid kyseliny octové, anhydrid kyseliny propionové, anhydrid kyseliny valerové nebo anhydrid kyseliny hexanové. Reakce se normálně a výhodně uskutečňuje v přítomnosti rozpouštědla. Není žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, jež má být užito za předpokladu, že nemá nepříznivý účinky na reakci nebo na zahrnuté reakční složky a že může alespoň do jisté míry reakční složky rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: halogenované uhlovodíky, zejména halogenované alifatické uhlovodíky, jako methylenchlorid a chloroform, estery, jako ethylacetát, a ethery, jako tetrahydrofuran a dioxan. Reakce se uskutečňuje v přítomnosti zásady, například terciárního organického aminu, jako triethylaminu, pyridinu, picolinu, litidinu nebo N,N-diethyl-N-isopropylaminu.

-32CZ 287764 B6

Reakce se může uskutečnit v širokém rozmezí teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně bylo nalezeno, že je vhodné uskutečnit reakci při teplotě od 0 do 120 °C, mnohem výhodněji od 0 do 80 °C. Čas potřebný pro reakci se rovněž může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze užitých reakčních složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za svrchu uvedených výhodných podmínek, bude obvykle postačovat období 1 hodiny do 24 hodin, mnohem výhodněji od 1 do 16 hodin.

Po ukončení reakce se reakční produkt může získat z reakční směsi běžnými prostředky, například podobným způsobem, jako je způsob popsaný pro získání sloučeniny ve stupni Al ze svrchu popsaného reakčního schématu A.

V této reakci, aby byla acylována skupina vzorce R^lb-X-R²-, kde R^lb znamená atom vodíku, bez ovlivnění hydroxyskupiny přítomné v substituentu na 4. poloze imidazolového kruhu, tj. ve skupině vzorce -C(OH)R R⁴, se dává přednost, aby reakce byla pouze aplikována na sloučeniny, ve kterých skupiny representované R³ a R⁴ byly alkylové skupiny a kde hydroxy- nebo merkaptoskupina representovaná R^lb-X- byla spojena s primárnímu nebo sekundárnímu atomu uhlíku, jako -CH₂- nebo -CH(CH₃)~, ve stupni representované R².

Avšak v případě těch sloučenin, ve kteiých skupiny representované R³ a R⁴ jsou atomy vodíku a hydroxy- nebo merkaptoskupina representovaná R^lb-X- je připojena k sekundárnímu nebo terciárnímu atomu uhlíku ve skupině representované R², nebo takové sloučeniny, ve kterých skupina representovaná R³ je alkylová skupina, skupina representovaná R⁴ je atom vodíku a hydroxy- nebo merkaptoskupina representovaná R-X- je připojena k terciárnímu atomu uhlíku ve skupině representované R², se dává přednost chránění hydroxyskupiny v substituentu na 4. poloze imidazolového kruhu uvedením do reakce hydroxy- nebo merkaptosloučeniny s benzylhalogenidem, ve kterém benzenový kruh je nesubstituovaný nebo je substituovaný alkylovou nebo alkoxyskupinou od 1 do 4 atomů uhlíku, jako je benzylchlorid, benzylbromid, pmethylbenzylchlorid nebo p-methoxybenzylchlorid. Svrchu uvedená acylační reakce hydroxynebo merkaptoskupiny representované R^lb-X- je pak uskutečněna, zatímco hydroxyskupina v substituentu na 4. poloze imidazolového je chráněna a potom ochranná benzylová nebo substituovaná benzylová skupina na hydroxyskupině je odstraněna. Reakce chránící hydroxyskupinu se může uskutečnit podobným způsobem jak je popsáno svrchu ve stupni Al reakčního schématu A, a reakce pro deprotekci chráněné hydroxyskupiny se může uskutečnit podobným způsobem deprotekční reakci pro odstranění ochranné skupiny na karboxyskupině, která je aralkylovou skupinou ve svrchu popsané reakci A2(a).

Reakční schéma B

V tomto reakčním schématu je připravena sloučenina vzorce I(c), což je sloučenina vzorce Ia, ve které skupina representovaná R^f je atom vodíku.

Stupeň Bl:

Ve stupni Bl, se může připravit sloučenina vzorce VI uvedením do reakce sloučeniny vzorce III se sloučeninou vzorce V. Tato reakce je v podstatě stejná a může se uskutečnit s použitím stejných reakčních složek a reakčních podmínek jako jsou svrchu popsané reakce ve stupni Al v reakčním schématu A.

-33CZ 287764 B6

Stupeň B2:

Ve stupni B2 se může připravit sloučenina vzorce IVa, uvedením do reakce sloučeniny vzorce VI se sloučeninou vzorce R^5aOM (VII). Množství sloučeniny vzorce VII užité v reakci není kritické, ale obecně se dává přednost užití nejméně ekvimolámího množství sloučeniny vzorce VII vzhledem ke sloučenině vzorce VI. Mnohem výhodněji se užívá od 1 do 3 mol, ještě více výhodněji od 1 do 2 mol sloučeniny vzorce VII na mol sloučeniny vzorce VI.

Reakce se normálně a výhodně uskutečňuje v přítomnosti rozpouštědla. Není žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, jež má být užito za předpokladu, že nemá nepříznivé účinky na reakci nebo na zahrnuté reakční složky a že je může alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alkoholy representované vzorcem R^5aOH, ve kterém R^5a má svrchu definovaný význam, ethery, jako tetrahydrofuran a dioxan, a halogenované uhlovodíky, zejména halogenované alifatické uhlovodíky, takové jako methylenchlorid a chloroform. Může být užito jedné z těchto organických rozpouštědel nebo směs jakýchkoli dvou nebo více z nich. Z těchto rozpouštědel se dává přednost alkoholům a etherům.

Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická, ačkoliv výhodná teplota bude záviset na povaze sloučenin užitých jako výchozí materiály. Obecně se nalezlo, že vhodné je uskutečnit reakci při teplotě od -20 do 80 °C, mnohem výhodněji od -10 do 40 °C. Čas potřebný pro reakci se také může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze užitých reakčních složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za svrchu uvedených výhodných podmínek, bude obvykle stačit období od 30 minut do 24 hodin, mnohem výhodněji od 1 hodiny do 16 hodin.

Po ukončení reakce, může být reakční produkt vzorce IVa získán z reakční směsi běžnými prostředky. Jedna vhodná technika k získání produktu je tvořena: oddestilováním rozpouštědla za sníženého tlaku, přidáním vody a ve vodě nemísitelného organického rozpouštědla, takového jako ethylacetát, ke zbytku, oddělením organické vrstvy obsahující žádanou sloučeninu, jejím sušením nad vysušujícím činidlem, takovým jako bezvodý síran hořečnatý, a oddestilováním rozpouštědla. Je-li to třeba, produkt může být dále čištěn konvenčními prostředky, například rekrystalizací nebo různými chromatografickými technikami, zejména chromatografií na sloupci.

Stupeň B3:

Ve stupni B3 může být připravena sloučenina vzorce Ic ze sloučeniny vzorce IVa podobným způsobem jako ve svrchu popsaných reakcích A2(a) až A2(d) ve stupni A2 reakčního schématu A.

Reakční schéma C

V tomto reakčním schématu se připraví sloučenina vzorce Id, to je sloučenina vzorce Ia, ve které R¹ je alkylovou skupinou mající od 1 do 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylovou skupinou mající od 3 do 6 atomů uhlíku.

Stupeň C1:

Ve stupni Cl je připravena sloučenina vzorce IVc uvedením do reakce sloučeniny vzorce IVb se sloučeninou vzorce XI nebo Xla:

-34CZ 287764 B6 (R⁸SO₂)₂O (XI) nebo

R⁸SO₂Y (Xla) ve kterých R⁸ a Y mají svrchu uvedený význam, v přítomnosti zásady.

Užité množství sloučeniny vzorce XI nebo Xla v této reakci není kritické, ačkoliv se dává přednost nejméně ekvimolámímu množství sloučeniny vzorce IX nebo Xla s ohledem na sloučeninu vzorce IVb. Mnohem výhodněji se užije od 1 do 3 mol, ještě výhodněji od 1 do 2 mol sloučeniny vzorce XI nebo Xla a na mol sloučeniny vzorce IVb.

Povaha zásady užité v této reakci není také kritická za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci nebo na reakční složku, a běžně se může užít jakákoli zásada užívaná v sulfonylační reakci tohoto typu. Výhodné příklady zásad, které se mohou použít, zahrnují organické aminy, j ako triethylamin,N,N-diisopropy 1-N-ethy lamin, 4-dimethy laminopyridin, 1,5-diazabicyklo/4,3,0/-5-nonen, l,8-diazabicyklo/5,4,0/-7-undecen a l,4-diazabicyklo/2,2,2/oktan. Z těchto se zejména dává přednost triethylaminu nebo N,N-diisopropyl-N-ethylaminu. Množství zásady užité v této reakci není kritické, ale dává se přednost užití nejméně ekvimolámího množství zásady s ohledem na sloučeninu vzorce IVb. Mnohem výhodněji se užívá od 1 do 3 mol, ještě výhodněji od 1 do 2 mol zásady na mol sloučeniny vzorce IVb.

Reakce se normálně a výhodně uskutečňuje v přítomnosti rozpouštědla. Není žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, jež má být užito za předpokladu, že nemá nepříznivé účinky na reakci a zahrnutá reakční složka a že alespoň do jisté míry může reakční složka rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: uhlovodíky, takové jako benzen, toluen nebo hexan, halogenované uhlovodíky, zejména halogenované alifatické uhlovodíky, jako methylenchlorid nebo chloroform, ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, a estery, takové jako ethylacetát. Z těch se dává přednost halogenovaným uhlovodíkům nebo etherům. Reakce se může uskutečnit v širokém rozmezí teplot a přesná reakční teplota není kritická pro vynález, ačkoliv výhodná reakční teplota bude záviset na povaze sloučenin užitých jako výchozí materiály. Obecně se nalezlo, že je vhodné uskutečnit reakci při teplotě od -10 do 80 °C, mnohem výhodněji od 0 do 50 °C. Čas potřebný pro reakci se může také široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze užitých reakčních složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že se reakce uskuteční za výhodných svrchu vyložených podmínek bude obvykle postačovat období od 1 do 24 hodin, mnohem výhodněji od 4 do 16 hodin.

Po ukončení reakce, reakční produkt vzorce IVc může být získán z reakční směsi běžnými prostředky. Jednu vhodnou techniku pro získání produktu tvoří: přidání vody ke zbytku, jeho extrahování s vodou nemísitelným rozpouštědlem, jako ethylacetát, sušení extraktu nad sušicím činidlem, jako bezvodý síran hořečnatý, a oddestilováním rozpouštědla. Je-li třeba, může být produkt dále čištěn běžnými prostředky, například rekrystalizací nebo různými chromatografickými technikami, zejména chromatografíí na sloupci.

V této reakci, aby byla sulfonylována skupina vzorce H-O-R²- bez ovlivnění hydroxyskupiny přítomné v substituentu na 4. poloze imidazolového kruhu, tj. skupiny vzorce -C(OH)R³R⁴, se dává přednost, aby reakce byla aplikována pouze na sloučeniny, ve kterých skupiny representované R³ a R⁴ by byly alkylovými skupinami a kde hydroxyskupina je spojena k primárnímu nebo sekundárnímu atomu uhlíku, jako -CH₂- nebo -CH(CH₃)- ve skupině representované R².

Avšak v případě takových sloučenin, ve kterých skupiny representované R³ a R⁴ jsou atomy vodíku a hydroxyskupina je spojena k sekundárnímu nebo terciárnímu atomu uhlíku ve skupině representované R², nebo takové sloučeniny, ve kterých skupina representovaná R³ je alkylová skupina, skupina representovaná R⁴ je atom vodíku a hydroxyskupina je spojena k terciárnímu

-35CZ 287764 B6 atomu uhlíku ve skupině representované R², dává se přednost ochraně hydroxyskupiny v substituentu na 4. poloze imidazolového kruhu uvedením do reakce sloučeniny s benzylhalogenidem, ve kterém benzenový kruh je nesubstituovaný nebo je substituovaný alkylovou nebo alkoxyskupinou mající od 1 do 4 atomů uhlíku, jako benzylchlorid, benzylbromid, p-methylbenzylchlorid nebo p-methoxybenzylchlorid, výhodně benzylchlorid nebo p-methoxybenzylchlorid. Svrchu uvedená sulfonylační reakce hydroxyskupiny ve skupině vyjádřené vzorcem H-O-R'- je pak uskutečněna, zatímco hydroxyskupina v substituentu na 4 poloze imidazolového kruhu je chráněna a pak benzylová nebo substituovaná benzylová skupina chránící hydroxyskupinou je odstraněna. Reakce chránící hydroxyskupinu se může uskutečnit podobným způsobem jako je popsán svrchu ve stupni Al reakčního schématu A, a reakce pro deprotekci chráněné hydroxyskupiny se může uskutečnit podobným způsobem jako v deprotekční reakci pro odstranění ochranné skupiny na karboxyskupině, která je aralkylovou skupinou ve svrchu popsané reakci A2(a).

Stupeň C2:

Ve stupni C2 je připravena sloučenina vzorce IVd uvedením do reakce sloučeniny IVc se sloučeninou vzorce R ^CXM (VIII).

Množství sloučeniny vzorce VIII užité v této reakci není kritické, ačkoliv se dává přednost užití nejméně ekvimolámího množství sloučeniny vzorce VIII s ohledem na sloučeninu vzorce IVc. Mnohem výhodněji se užije od 1 do 3 mol, ještě výhodněji od 1 do 2 mol, sloučeniny vzorce VIII na mol sloučeniny vzorce IVc.

Reakce je normálně a výhodně uskutečněna v přítomnosti rozpouštědla. Není žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, jež má být užito za předpokladu, že nemá žádné nepříznivé účinky na reakci a zahrnuté reakční složky a že může reakční složka alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: uhlovodíky, jako benzen, toluen nebo hexan, halogenované uhlovodíky, zejména halogenované alifatické uhlovodíky, jako methylenchlorid nebo chloroform, ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, alkoholy, jako methanol, ethanol, nebo terc.butanol, výhodně, když sloučenina vzorce VIII je alkoxid alkalického kovu, alkohol odpovídající tomuto alkoxidu, ketony, jako aceton nebo methylethylketon, amidy, jako Ν,Ν-dimethylsulfonamid nebo N,N-dimethylacetamid, a sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid. Z těch se dává přednost etherům, alkoholům, ketonům nebo amidům.

Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot, a přesná reakční teplota není kritická pro vynález, ačkoliv výhodná reakční teplota bude záviset na povaze sloučenin užitých jako výchozí materiály. Obecně se nalezlo jako vhodné uskutečnit reakci při teplotě od -10 do 120 °C, mnohem výhodněji od 0 do 100 °C. Čas potřebný pro reakci se rovněž může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze užitých reakčních složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za výhodných svrchu uvedených podmínek, bude dostatečné období od 30 minut do 24 hodin, mnohem výhodněji od 1 do 16 hodin.

Po ukončení reakce, reakční produkt vzorce IVd se může získat z reakční směsi běžnými prostředky, například podobným způsobem jako je způsob popsaný ve stupni Al v reakčním schématu A.

Stupeň C3:

Ve stupni C3 je připravena sloučenina vzorce Id ze sloučeniny vzorce IVd podobným způsobem jako je popsaný svrchu ve vztahu k reakcím A2(a) až A2(d) ve stupni A2 reakčního schématu A:

-36CL 287764 B6

Příprava výchozích materiálů

Mnohé výchozí materiály užitých v těchto reakcích jsou dobře známé sloučeniny a další se 5 mohou připravit dobře známými reakcemi běžně užívanými pro analogické sloučeniny. Výchozí materiály vzorců Ha a V užité v reakčních schématech A a B mohou být připraveny jak je ilustrováno v reakčních schématech D až G jak následují:

Reakční schéma D:

h₂n nh₂ ___/ stupeň Dl

NC CN (ΧΙΠ)

R9—R2—c(_OR¹⁰)₃ (ΧΠ)

(XTV) stupeň

_^COOH

I COOH .COOR^5a (XV) stupeň D3

f ^COOR³» H (XVI)

^.COOR^5a

X

TOOR^3a (XVIa)

-37CZ 287764 B6

Rlb—;

XN c	N stnpeň Bl Rlb_x_Rj—/
CN	N /
(XTVa)	H

R3
N-.	-AR4
stupeň E£ plb—y—r2—/	Jí OH stupeň E3
N' /	XCOOH
H	(xvm)

-38CZ 287764 B6

Reakční schéma F:

COOR^5a

COOR^5a stupeň F1

COOR^5a

COOR^5a (XX) stuoeň F2

------►

COOR^5a

COOR^5a stupeň F3

R^lc-X-M (vm)

R¹'

.COOR^5a

COOR^5a (ΧΧΠ) stupen

(XVIb)

-39CZ 287764 B6

Reakční schéma G;

COOR^5a

COOR5» (XVIc) stupeň

COOR5a

00R^5a (ΧΧΠΙ)

stupeň

R3
	AR<
R7CO—X—R2--|	ť OH
Ν’** /	TOOR5a

(V)

-40CZ 287764 B6

Ve svrchu uvedených vzorcích:

R^lb, R^lc, R², R³, R⁴, R^5a, R⁷, X, Y a M mají svrchu uvedený význam,

R⁹ znamená atom halogenu, výhodně atom chloru, bromu nebo jodu, nebo skupinu vzorce R^lbX-, kde R^lb a X mají svrchu uvedený význam,

R¹⁰ znamená alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně methylovou nebo ethylovou skupinu,

R¹¹ a R¹² jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu mající od 1 do 3 atomů uhlíku za předpokladu, že celkový počet uhlíkových atomů v atomech nebo skupinách representovaných R¹¹ a R¹“ je 3 nebo menší,

R¹³ znamená ochrannou skupinu na imidazolylové skupině, a

R¹⁴ znamená alkanoylovou skupinu mající od 2 do 6 atomů uhlíku.

Příklady ochranných skupin na imidazolylové skupině, které mohou být representovány R¹³ zahrnují: aralkylové skupiny, ve kterých alkylová skupina mající od 1 do 4 atomů uhlíku je substituována nejméně jedním, výhodně od 1 do 3, arylovými skupinami, které samy mohou popřípadě být substituovány nejméně jednou nitroskupinou nebo alkoxyskupinou mající od 1 do 4 atomů uhlíku, například benzylovou, p-nitrobenzylovou, p-methoxybenzylovou, difenylmethylovou a tritylovou skupinu, a alkoxymethylové skupiny, ve kterých alkoxyčást má od 1 do 4 atomů uhlíku, jako methoxymethylové, ethoxymethylové, propoxymethylové abutoxymethylové skupiny. Z těch se dává přednost benzylovým, p-nitrobenzylovým, p-methoxybenzylovým, tritylovým, methoxymethylovým a ethoxymethylovým skupinám, mnohem výhodněji benzylovým nebo tritylovým skupinám.

Reakční schéma Dl:

Ve stupni Dl je připraven imidazol-A,5-dikarbonitril vzorce XIV uvedením do reakce orthoesterové sloučeniny vzorce XII s diaminomaleinitrilem vzorce XIII, tato reakce se může uskutečnit běžnými metodami, jako je metoda R. W. Beglanda a další, J. Org. Chem., 39, 2341 (1974). V této reakci, orthoesterová sloučenina vzorce XII je uvedena do reakce s diaminomaleonitrilem v inertním rozpouštědle. Není žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, jež má být užito za předpokladu, že nemá nepříznivé účinky na reakci nebo na zahrnuté reakční složky, a že může alespoň do jisté míry reakční složky rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky, jako 1,2-dichlorethan a tetrachlormethan, ethery, jako tetrahydrofuran a dioxan, a nitrily, jako acetonitril.

Reakce se může uskutečnit v širokém rozmezí teplot, a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně nalezeno jako vhodné uskutečnit reakci při teplotě od 50 do 180 °C, mnohem výhodněji od 80 do 150 °C. Čas potřebný pro reakci se také může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze užitých reakčních složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za výhodných svrchu uvedených podmínek, bude obvykle stačit období od 1 do 24 hodin, mnohem výhodněji od 2 do 10 hodin.

Reakční produkt vzorce XIV se může získat z reakční směsi shromážděním krystalů, které se objeví filtrací nebo oddestilováním rozpouštědla. Je-li třeba, může být produkt dále čištěn konvenčními prostředky, například rekrystalizací nebo různými chromatografickými technikami, zejména chromatografií na sloupci.

-41 CZ 287764 B6

Stupeň D2:

Stupeň D2 sestává z přípravy sloučeniny vzorce XV zahříváním sloučeniny vzorce XIV pod zpětným chladičem po vhodnou dobu, například od 1 do 20 hodin, mnohem výhodněji od 3 do 17 hodin, v přítomnosti vodné minerální kyseliny, jako je vodná kyselina chlorovodíková, vodná kyselina sírová nebo vodná kyselina dusičná. Reakční produkt vzorce XV se může získat shromážděním krystalů, které se usazují po chlazení, filtrací nebo oddestilováním rozpouštědla.

Stupeň D3:

Stupeň D3 sestává z přípravy sloučeniny vzorce XVI chráněním karboxyskupiny ve sloučenině vzorce XV. Tato reakce je v podstatě stejná a může být uskutečněna podobným způsobem jako ta popsaná v reakci A2(d) ve stupni A2 svrchu popsaného reakčního schématu A.

Stupeň D4:

Ve stupni D4 je připravena sloučenina vzorce Ha uvedením do reakce sloučeniny vzorce XVIa, která je sloučeninou vzorce XVI, kde R⁹ znamená skupinu vzorce R^Ib-X-, ve které R^lb a X mají svrchu definovaný význam, s redukčním činidlem a/nebo Grignardovou reakční sloučeninou vzorce XXV a/nebo XXVa):

R^3a-Mg-Y (XXV)

R^-Mg-Y (XXVa) ve kterých Y má svrchu definovaný význam a

R^3a a R⁴³ jsou stejné nebo různé a každý znamená alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku.

V této reakci, sloučenina vzorce Ha, kde R³ a R⁴ znamenají atomy vodíku je připravena uvedením do reakce sloučeniny vzorce XVIa se 3 nebo více mol, výhodně od 3 do 4 mol, redukčního činidla. Sloučenina vzorce Ha, kde R³ znamená alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku a R⁴ znamená atom vodíku je připravena uvedením do reakce sloučeniny vzorce XVIa s přibližně 2 mol redukčního činidla a potom s Grignardovým činidlem vzorce XXV.Sloučenina vzorce Ha, kde R³ a R⁴ jsou stejné nebo různé a každý znamená alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku, je připravena uvedením do reakce sloučeniny vzorce XVIa s přibližně 2 moly Grignardova činidla vzorce XXV a potom s Grignardovým činidlem vzorce XXVa. Dále sloučenin vzorce Ha, kde R³ a R⁴ jsou stejné alkylové skupiny mající od 1 do 6 atomů uhlíku je připravena uvedením do reakce sloučeniny vzorce XVIa s přibližně 3 moly nebo více, výhodně od 3 do 4 mol, Grignardova činidla vzorce XXV nebo XXVa.

Reakce sloučeniny vzorce XVIa s redukčním činidlem se výhodně uskutečňuje v inertním rozpouštědle.

Příklady redukčních činidel, která mohou být užita zahrnují: alkylaluminiumhydridy, jako diisobutylaluminiumhydrid, borohydridy alkalických kovů, jako borohydrid sodný nebo kyanoborohydrid sodný. Z těch se dává přednost diisobutylaluminiumhydridu nebo borohydridu sodnému.

-42CZ 287764 B6

Reakce je normálně a výhodně uskutečněna v přítomnosti rozpouštědla. Není žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, jež má být užito za předpokladu, že nemá žádné nepříznivé účinky na reakci nebo na zahrnuté reakční složky a že je může alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: uhlovodíky, jako toluen nebo hexan, ethery, jako tetrahydrofuran nebo dioxan, alkoholy, jako methanol, nebo ethanol, voda, nebo směsi vody a jakéhokoliv jednoho nebo více ze svrchu uvedených organických rozpouštědel. Výhodná rozpouštědla se budou měnit v závislosti na povaze redukčního činidla. Například, kde redukčním činidlem je alkylaluminiumhydrid, jsou výhodné uhlovodíky a ethery, a kde redukčním činidlem je borohydrid alkalického kovu, jsou výhodné alkoholy, voda nebo vodné alkoholy.

Reakce se může uskutečnit v širokém rozmezí teplot, a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně bylo nalezeno, že je vhodné uskutečnit reakci při teplotě od -30 do 80 °C. Specificky, je-li redukčním činidlem alkylaluminiumhydrid teplota je výhodně v rozsahu od -20 do 20 °C. Když redukčním činidlem je borohydrid alkalického kovu, teplota je výhodně v rozsahu od 0 do 50 °C. Čas potřebný pro reakci se může také široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze užitých reakčních složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce se uskuteční za výhodných svrchu popsaných podmínek bude dostatečné období od 1 do 24 hodin, mnohem výhodněji od 5 do 16 hodin.

Reakce mezi sloučeninou vzorce XVIa a Grignardovým činidlem je normálně a výhodně uskutečněna v přítomnosti rozpouštědla. Není žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, jež má být užito, za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci nebo na zahrnuté reakční složky a že může alespoň do jisté míry reakční složky rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: uhlovodíky, jako hexan nebo toluen, ethery, jako tetrahydrofuran nebo diethylether, a halogenované uhlovodíky, jako methylenchlorid. Z těch se dává přednost etherům a halogenovaným uhlovodíkům.

Reakce se může uskutečnit v širokém rozmezí teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně bylo nalezeno, že je vhodné uskutečnit reakci při teplotě od -50 do 100 °C, mnohem výhodněji od -10 do 50 °C. Čas potřebný pro reakci se může také široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze užitých reakčních složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že se reakce uskutečňuje za výhodných svrchu uvedených podmínek, bude obvykle dostatečné období od 30 minut do 24 hodin, mnohem výhodněji od 1 do 16 hodin.

Po ukončení reakce, žádaný produkt z každé reakce může být získán z reakční směsi běžnými prostředky. Jednu vhodnou techniku tvoří: přidání vody nebo vodného roztoku chloridu amonného k reakční směsi, míchání výsledné směsi při teplotě místnosti, odfiltrování nerozpustné hmoty, je-li přítomna, extrahování směsi s vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem, takovým jako je ethylacetát, promytím extraktu vodou, sušením extraktu nad sušícím činidlem, jako je bezvodý síran hořečnatý, oddestilováním rozpouštědla. Produkt může být, je-li třeba, dále čištěn běžnými prostředky, například rekrystalizací nebo různými chromatografickými technikami, zejména chromatografií na sloupci.

Reakční schéma E

Reakční schéma E poskytuje alternativní metodu přípravy sloučeniny vzorce Ha.

Stupeň El:

Ve stupni El je připravena sloučenina vzorce XVII uvedením do reakce sloučeniny vzorce XlVa, která je sloučeninou vzorce XIV, kde R⁹ znamená skupinu vzorce R^lb-X- ve které R^lb a X mají

-43CZ 287764 B6 svrchu uvedený význam, s redukčním činidlem a/nebo Grignardovým činidlem vzorce XXV a/nebo XXVa. Tato reakce je v podstatě stejná, jako je ta popsaná ve skupině D4 a může být uskutečněna podobným způsobem jako reakce popsaná ve stupni D4 svrchu popsaného reakčního schématu D.

V této reakci, sloučenina vzorce XVII, kde R³ a R⁴ oba znamenají atomy vodíku, je připravena uvedením do reakce sloučeniny XlVa se dvěma nebo více mol redukčního činidla. Sloučenina vzorce XVII. kde R³ znamená atom vodíku a R⁴ znamená alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku, je připravena uvedením do reakce sloučeniny vzorce XlVa s přibližně 2 mol to redukčního činidla a potom s Grignardovým činidlem vzorce XXVa. Sloučenina vzorce XVII, kde R‘ a R⁴ jsou stejné nebo různé a každý znamená alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku, je připravena uvedením do reakce sloučeniny vzorce XlVa s přibližně 2 mol Grignardova činidla vzorce XXV a pak s Grignardovým činidlem vzorce XXVa. Sloučenina vzorce XVII, kde R³ a R⁴jsou stejné alkylové skupiny mající od 1 do 6 atomů uhlíku, je připravena uvedením do 15 reakce sloučeniny vzorce XVIa s přibližně třemi nebo více moly Grignardova činidla vzorce XXV nebo XXVa.

Stupeň E2:

Ve stupni E2 je připravena sloučenina vzorce XVIII hydrolyzováním kyanoskupiny sloučeniny vzorce XVII se zásadou nebo kyselinou.

Hydrolýza se zásadou se může uskutečnit uvedením do reakce sloučeniny vzorce XVII se 25 zásadou, výhodně hydroxidem alkalického kovu, jako hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, v inertním rozpouštědle, výhodně alkoholem, jako methanol nebo ethanol, etherem, jako tetrahydrofuran nebo dioxan, vodou, nebo směsí vody a jednoho nebo více svrchu uvedených organických rozpouštědel.

Reakce se může uskutečnit v širokém rozmezí teplot, a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně bylo nalezeno, že je vhodné uskutečnit reakci při teplotě od 0 do 120 °C, mnohem výhodněji od 20 do 100 °C. Čas potřebný pro reakci se také může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména reakční teplotě a povaze užitých reakčních složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za výhodných svrchu uvedených 35 podmínek, bude obvykle dostatečné období od 30 minut do 24 hodin, a mnohem výhodněji od 1 hodiny do 16 hodin.

Po ukončení reakce může být získán produkt běžnými metodami pro jeho získání, například takto: neutralizování reakční směsi minerální kyselinou, takovou jako kyselina chlorovodíková, 40 shromáždění krystalů, které se objeví v reakčním systému filtrací, nebo oddestilováním rozpouštědla. Alternativní postup pro získání tvoří: přidání vody a ve vodě mísitelného organického rozpouštědla k neutralizaci reakční směsi, oddělení organické vrstvy, promytí organické vrstvy vodou a potom sušením, a oddestilování rozpouštědla. Je-li třeba, produkt může být dále čištěn běžnými prostředky, například rekrystalizací nebo různými chromatografíckými 45 technikami, zejména chromatografií na sloupci.

Hydrolýza s kyselinou se může uskutečnit podobným způsobem jako je popsaný ve stupni D2 svrchu uvedeného reakčního schématu D.

Stupeň E3:

Ve stupni E3 je připravena sloučenina vzorce Ha chráněním karboxyskupiny ve sloučenině vzorce XVIII. Tato reakce je v podstatě stejná a může být uskutečněna jako ta popsaná v reakci 55 A2(d) ve stupni A2 svrchu popsaného reakčního schématu A.

-44CZ 287764 B6

Reakční schéma F

Reakční schéma F tvoří alternativní metoda přípravy sloučeniny vzorce XVIb, která je sloučeninou vzorce XVI, kde R⁹ znamená skupinu vzorce R^lc-X-, ve které R^lc a X mají svrchu definovaný význam, a R² znamená skupinu vzorce -C(Rⁿ)(R¹²)-, ve které R¹¹ a R¹² mají svrchu uvedený význam a výhodně R¹¹ a R¹² jsou oba atomy vodíku.

Stupeň Fl:

Ve stupni Fl je připravena sloučenina vzorce XX chráněním imidazolylové skupiny sloučeniny vzorce XIX. Tato reakce se může uskutečnit uvedením do reakce sloučeniny vzorce XIX se sloučeninou vzorce XXVI

R¹³ - Y (XXVI) kde

R¹³ a Y mají svrchu uvedený význam.

Reakce se normálně a výhodně uskutečňuje v přítomnosti rozpouštědla. Není žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, jež má být užito za předpokladu, že nemá žádné nepříznivé účinky na reakci nebo na zahrnuté reakční složky a že je může alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: halogenované uhlovodíky, jako methylenchlorid nebo chloroform, ethery, jako tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy, jako N,Ndimethylformamid nebo Ν,Ν-dimethylacetamid, a ketony, jako aceton nebo methylethylketon.

Reakce se může uskutečnit v širokém rozmezí teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně bylo nalezeno, že je vhodné uskutečnit reakci při teplotě od 0 do 120 °C, mnohem výhodněji od 20 do 80 °C. Čas potřebný pro reakci se může také široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze užitých reakčních složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce se uskuteční za výhodných svrchu uvedených podmínek, bude obvykle dostatečné období od 1 hodiny do 24 hodin, mnohem výhodněji od 3 do 8 hodin.

Reakční produkt vzorce XX může být získán přidáním vody k reakční směsi, extrahováním směsi s vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem, promýváním extraktu vodou, jeho sušením, a oddestilováním rozpouštědla. Je-li třeba, může být produkt dále čištěn běžnými prostředky, například rekrystalizací nebo různými chromatografickými technikami, zejména chromatografií na sloupci.

Stupeň F2:

Ve stupni F2 je připravena sloučenina vzorce XXI halogenováním sloučeniny vzorce XX.

Tato reakce se může uskutečnit uvedením do reakce sloučeniny vzorce XX s halogenujícím činidlem, výhodně N-chlorsukcinimidem, N-bromsukcinimidem, N-jodsukcinimidem nebo 1,3dibrom-5,5-dimethylhydantoinem. Reakce se normálně a výhodně uskutečňuje v přítomnosti rozpouštědla. Není žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, jež má být užito za předpokladu, že nemá nepříznivé účinky na reakci nebo na zahrnuté reakční složky a že je může alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: halogenované uhlovodíky, takové jako methylenchlorid, 1,2-dichlorethan a tetrachlormethan. Reakce se uskutečňuje v přítomnosti katalyzátoru, výhodně benzoylperoxidu nebo azobiisobutyronitrilu.

-45CZ 287764 B6

Reakce se může uskutečnit v širokém rozmezí teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně bylo nalezeno, že je vhodné uskutečnit reakci při teplotě od 0 do 100 °C, mnohem výhodněji od 20 do 80 °C. Čas potřebný pro reakci se může také široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze užitých reakčních složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za výhodných svrchu uvedených podmínek, bude dostatečné období od 10 minut do 24 hodin, mnohem výhodněji od 30 minut do 16 hodin.

Je-li třeba, reakce může být značně zrychlena uskutečněním pod ozářením tungestenovou lampou.

Reakční produkt vzorce XXI může být získán promytím reakční směsi vodou, sušením nad sušicím činidlem, jako je bezvodý síran hořečnatý, a oddestilováním rozpouštědla. Je-li třeba, může být produkt dále čištěn běžnými prostředky, například rekrystalizací nebo různými chromatografickými technikami, zejména chromatografií na sloupci.

Stupeň F3:

Ve stupni F3 je připravena sloučenina vzorce XXII uvedením do reakce sloučeniny vzorce XXI se sloučeninou vzorce VIII. Tato reakce je v podstatě stejná a může se uskutečnit podobným způsobem jako ta popsaná ve stupni C2 reakčního schématu C.

Stupeň F4:

Ve stupni F4 je připravena sloučenina vzorce XVIb deprotekcí ochranné skupiny na imidazolylové skupině ve sloučenině vzorce XXII. Reakce užitá k odstranění ochranné skupiny se bude měnit v závislosti na povaze ochranné skupiny, ačkoliv všechny jsou dobře známými metodami v organické syntetické chemii.

Například, kde ochranná skupina na imidazolylové skupině je tritylová nebo alkoxymethylová skupina, může být odstraněna uvedením do reakce chráněné sloučeniny s kyselinou, výhodně minerální kyselinou, jako kyselina chlorovodíková nebo sírová, nebo organickou kyselinou je kyselina mravenčí, octová, trifluoroctová, methansulfonová nebo p-toluensulfonová. Reakce se normálně a výhodně uskutečňuje v přítomnosti rozpouštědla. Není žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, jež má být užito za předpokladu, že nemá nepříznivé účinky na reakci nebo na zahrnuté reakční složky a že je může alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alkoholy, jako je methanol, nebo ethanol, ethery, jako je tetrahydrofuran nebo dioxan, mastné kyseliny, jako kyselina octová, voda, nebo směsi vody a jakéhokoliv jednoho nebo více ze svrchu uvedených organických rozpouštědel.

Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně bylo nalezeno, že je vhodné uskutečnit reakci při teplotě od 0 do 120 °C, mnohem výhodněji od 10 do 100 °C. Čas potřebný pro reakci se může také široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména reakční teplotě a povaze užitých reakčních složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za výhodných svrchu uvedených podmínek, bude obvykle dostatečné období od 30 minut do 24 hodin, mnohem výhodněji od 1 hodiny do 16 hodin.

Po ukončení reakce, se běžnými prostředky může získat produkt. Například jednou vhodnou metodou získání produktu tvoří: oddestilování rozpouštědla a čištění produktu, například rekrystalizací, nebo neutralizováním reakční směsi se slabou zásadou, jako je vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, extrahováním směsi s vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem a oddestilováním rozpouštědla. Je-li třeba produkt, může být dále čištěn běžnými

-46CZ 287764 B6 prostředky, například rekrystalizací nebo různými chromatografickými technikami, zejména chromatografií na sloupci.

Kde ochranná skupina na imidazolylové skupině je aralkylová skupina, jako benzylová, pnitrobenzylová nebo difenylmethylová skupina, ta může být odstraněna v katalytické redukční reakci z reakce A2(a) ve stupni A2 svrchu popsaného reakčního schématu A. V této reakci, může být reakce často akcelerována přidáním 1 až 3 mol vodné kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny p-toluensulfonové k reakčnímu systému.

Reakční schéma G

V reakčním schématu G je připravena sloučenina vzorce V.

Stupeň Gl:

Ve stupni Gl je připravena sloučenina vzorce XXIII uvedením do reakce sloučeniny vzorce XVIc, která je sloučeninou vzorce XVI, kde R⁹ znamená atom halogenu, se sloučeninou vzorce xxvn

R¹⁴-X-M (XXVII), kde R¹⁴, X a M mají svrchu definovaný význam.

Reakce se normálně a výhodně uskutečňuje v přítomnosti rozpouštědla. Není zde žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, jež má být užito za předpokladu, že nemá nepříznivé účinky na reakci nebo na zahrnuté reakční složky a že je může alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: amidy, jako Ν,Ν-dimethylformamid nebo N,Ndimethylacetamid, a ketony, jako aceton nebo methylethylketon.

Reakce se může uskutečnit v širokém rozmezí teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně bylo nalezeno, že je vhodné uskutečnit reakci při teplotě od 0 do 120 °C, mnohem výhodněji od 20 do 80 °C. Čas potřebný pro reakci se také může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze užitých reakčních složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce se uskuteční za výhodných svrchu uvedených podmínek, bude obvykle dostatečné období od 30 minut do 24 hodin, mnohem výhodněji od 1 do 16 hodin.

Po ukončení reakce se může získat reakční produkt vzorce XXIII z reakční směsi běžnými prostředky, například podobným způsobem jako je popsaný ve stupni AI svrchu uvedeného reakčního schématu A.

Stupeň G2:

Ve stupni G2 je připravena sloučenina vzorce XXIV, uvedením do reakce sloučeniny vzorce XXIII s redukčním činidlem a/nebo Grignardovým činidlem vzorce XXV a/nebo XXVa. Tato reakce je v podstatě stejná a může být uskutečněna podobným způsobem jako je způsob popsaný ve stupni D4 svrchu popsaného reakčního schématu D.

-47CZ 287764 B6

Stupeň G3:

Ve stupni G3 je připravena sloučenina vzorce V acylováním sloučeniny vzorce XXIV. Tato reakce se může uskutečnit použitím arylkarbonylhalogenidu, jako benzoylchlorid, p-methyl5 benzoylchlorid, p-methoxybenzoylchlorid, p-chlorbenzoylchlorid nebo naftoylchlorid nebo alkanoylhalogenidu nebo anhydridu kyseliny, jak je popsáno v reakci A2(f) ve stupni A2 svrchu popsaného reakčního schématu A.

Produkt této reakce se může získat z reakční směsi běžnými prostředky, například jak je popsáno 10 ve stupni A2(f) svrchu popsaného reakčního schématu A.

Biologická aktivita

Sloučeniny podle vynálezu vykazují výtečný inhibiční účinek proti zvýšení krevního tlaku 15 vyvolaného angiotensinem II a jsou proto extrémně užitečné pro prevenci nebo léčení cirkulačních onemocnění jako hypotensivní farmakon pro kardiovaskulární choroby.

Jejich biologická aktivita byla určena následujícím pokusem.

Hodnocení AI1 receptory blokující aktivity inhibicí presorické odpovědi na angiotensin II

Biologická aktivita každé sloučeniny byla stanovena určením dávky potřebné k inhibici presorické odpovědi na intravenosní angiotensin II 50% (ID₅₀) u krys. Potkaní samci kmene Wister-Imamichi, každý o hmotnosti 300 až 400 g, bylo anesthesováni intraperitoneální injekcí 25 lOOmg/kg thiobutabarbitalu sodného (obchodní název Inactin) a byly zavedeny dvě kanyly, jedna do femorální artherie pro měření krevního tlaku a druhá do femorální vény pro injekci farmak. 50 ng/kg angiotensinu II byly aplikovány intravenosně v intervalech kolem 10 minut a byla pozorováno zvýšení krevního tlaku. Potom co byly získány normálně kolem 6,650 Pa (50 mmHg) konstantní presorické odpovědi na angiotensin II, byla intravenosně aplikována 30 testovaná sloučenina. O dvě minuty později byl opět injikován angiotensin II a byl stanoven inhibiční účinek testované sloučeniny. Procentní inhibice presorické odpovědi na angiotensin II progresivním zvyšováním testované sloučeniny byly užity k výpočtu hodnoty ID₅₀. V tomto testu byl angiotensin II užit rozpuštěný v 0,5% hovězím séru albuminu (BSA) a testované sloučeniny byly rozpuštěny ve 100% dimethylsulfoxidu (DMSO). Tabulka 2 ukazuje ID₅₀ hodnoty takto 35 stanovené.

Sloučeniny podle vynálezu jsou v následujícím identifikovány číslem jednoho z následujících příkladů, které ilustrují jejich výrobu.

Tabulka 2

Testovaná sloučenina (sloučenina z př. č.)	ID5o (mg/kg, i.v.)
2	0,0066
6	0,0059
10	0,016
14	0,074
22	0,025
25	0,026
27	0,019

Sloučeniny podle vynálezu mohou být aplikovány například orálně ve formě tablet, kapslí, granulí, prášků, sirupů a podobně, nebo parenterálně injekcí, jako čípky a podobně. Tyto 45 farmaceutické přípravky mohou být vyrobeny běžným způsobem s použitím pomocným prostředků obecně v oboru známých, takových jako vehikulí, vazných látek, desintegrujících látek, lubrikancií, stabilizátorů, korigencií a podobně. Ačkoliv se dávkování může měnit

-48CZ 287764 B6 v závislosti na symptomech a věku pacienta, povaze a závažnosti nemoci nebo poruchy a aplikační cesty způsobu aplikace, v případě orální aplikace dospělému člověku, sloučeniny podle vynálezu mohou být normálně aplikovány v celkové denní dávce od 1 do 1000 mg, výhodně od 5 do 300 mg, buď v jediné dávce, nebo v rozdělených dávkách, například jedenkrát 5 až třikrát denně, v případě intravenosní injekce se může aplikovat dávka od 0,1 do 100 mg, výhodně od 0,5 do 30 mg, jedenkrát až třikrát denně.

Vynález je dále ilustrován následujícími příklady, které demonstrují výrobu různých sloučenin podle vynálezu. Výroba různých výchozích materiálů použitých v těchto příkladech je ukázána io v následujících přípravách.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Methyl-[4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-methoxymethyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-l)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát] l(a) Methyl-[3-(l-hydroxy-l-metyl)-2-methoxymethyl-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát]

194 mg terc.butoxidu draselného bylo přidáno za chlazení ledem a roztoku 359 mg methyl-[425 (l-hydroxy-l-methylethyl)-2-methoxymethylimidazol-5-karboxylátu], připravenému jak je popsáno v přípravě l(v), v 5 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu. Výsledná směs byla 15 minut míchána. Na konci této doby byl přidán roztok 1,32 g 4-/2-( trityltetrazol-5-yl)fenyl/benzylbromidu v 10 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu. Směs byla nejdříve míchána při teplotě místnosti 4 hodiny, a pak při 50 °C další 2 hodiny. Reakční směs byla pak smíchána s vodou a extrahována 30 ethylacetátem. Extrakt byl sušen na bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu za použití 1:2 objemové směsi hexanu a ethylacetátu jako eluentu, čímž se získá 848 mg výsledné sloučeniny ve formě krystalů tajících při 120 až 137 °C (s rozkladem).

NMR-spektrum (CDC1₃) ppm:

1,64 (6H, singlet), 3,29 (3H, singlet), 3,63 (3H, singlet), 4,36 (2H, singlet), 5,49 (2H, singlet), 5,56 (1H, singlet), 6,76 (2H, dublet, J = 8 Hz), 6,95 (6H, dublet, J= 7 Hz), 7,09 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,23 - 7,53 (12H, multiplet), 7,89 (1H, dublet, J = 7 Hz).

l(b) Methyl-[4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-methoxymethyl-l-/4-/2-(tetrazol-5yl)fenyl/-fenyl/methylimidazol-5-karboxylát]

705 mg methyl-[4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-methoxymethyl-l-/4-/2-(trityltetrazol-545 yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát], připravený jak popsáno ve stupni (a) výše, bylo rozpuštěno v 10 ml 25% vodného roztoku kyseliny octové a směs byla 4 hodiny míchána při 60 °C. Na konci této doby bylo přidáno 10 ml vody za chlazení ledem a tritylalkohol, který se objevil ve formě krystalků byl odfiltrován. Filtrát byl koncentrován destilací za sníženého tlaku a pak byly oddestilovány kyselina octová a voda jako azeotropická směs se benzenem, čímž se 50 získá 460 mg produktu ve formě amorfního prášku.

-49CZ 287764 B6

NMR-spektrum (CDC1₃) ppm:

1,54 (6H, singlet), 3,34 (3H, singlet), 3,75 (3H, singlet), 4,45 (2H, singlet), 5,54 (2H, singlet), 6,89 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,09 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,42 - 7,62 (3H, multiplet), 7,93 (1H, dublet, J = 7 Hz).

Příklad 2

Kyselina 4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-methoxymethyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylová

Roztok 462 mg methyl-[4—(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-methoxymethyl-l-/4-/2-(tetrazol-5yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylátu], připraveného jak je popsáno v příkladu l(b), ve 4 ml ln vodného roztoku hydroxidu sodného byl míchán při teplotě místnosti 5 hodin. Na konci této doby byla nerozpustná část odfiltrována a 4 ml IN vodného roztoku chlorovodíkové kyseliny bylo přidáno k filtrátu. Výsledný krystalický prášek byl oddělen filtrací, čímž bylo získáno 338 mg výsledné látky tající při 187 °C (s rozkladem při 192 až 195 °C).

NMR-spektrum (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:

1,54 (6H, singlet), 3,20 (3H, singlet), 4,42 (2H, singlet), 5,63 (2H, singlet), 6,96 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,05 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,52 - 7,70 (4H, multiplet).

Příklad 3 (5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl-[4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-ethoxymethyl1-/4-/2-( tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát]

3(a) (5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl-[4-( l-hydroxy-l-methylethyl)-2methoxy—methyl-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát] ml vodného roztoku obsahujícího 243 mg monohydridu hydroxidu lithného bylo za chlazení ledem přidáno k roztoku 2,72 g methyl-[4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-methoxymethyl-l/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylátu], připravenému jak je popsáno v příkladu l(a), ve 33 ml dioxanu. Výsledná směs byla 16 hodin míchána při 5 až 10 °C. Na konci této doby byl k reakčnímu roztoku přidán malý kousek suchého ledu a reakční roztok byl koncentrován destilací za sníženého tlaku na objem asi 15 ml. Koncentrát byl smíchán s ethylacetátem a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a míchán. Výsledná reakční směs byla extrahována ethylacetátem a extrakt byl sušen nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo pak odstraněno destilací za sníženého tlaku, čímž byla získána sklovitá sůl lithium-[4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-methoxymethyl-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylátu]. Veškerý tento produkt byl rozpuštěn ve 25 ml N,Ndimethylacetamidu a 533 mg uhličitanu draselného bylo přidáno k výslednému roztoku, pak byl ke směsi přidán roztok 1,13 g 4-chlormethyl-5-methyl-2-oxo-l,-dioxolenu (stupeň čistoty 74 %) v 5,6 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu byl po kapkách za chlazení ledem. Směs byla míchána 3 hodiny při 50 °C, zředěna ethylacetátem a vodou. Směs byla pak extrahována ethylacetátem a extrakt byl sušen nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentrován destilací za sníženého tlaku. Výsledný krystalický zbytek byl promyt diethyletherem, čímž bylo získáno 2,70 g výsledné látky tající při 144 až 146 °C (s rozkladem).

-50CZ 287764 B6

NMR-spektrum (CDCI3) ppm:

1.63 (6H, singlet), 1,98 (3H, singlet), 3,29 (3H, singlet), 4,37 (2H, singlet), 4,27 (2H, singlet), 5,32 (1H, singlet), 5,47 (2H, singlet), 6,70 (2H, dublet, J = 8,5 Hz), 6,96 (6H, dublet, J = 8,5 Hz), 7,09 (2H, dublet, J = 8,5 Hz), 7,24 - 7,55 (12H, multiplet), 7,88 (1H, dublet, J = 7 Hz).

3(b) (5-Methyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)methyl-[4-( l-hydroxy-l-methylethyl)-2methoxy—methyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát]

Následující postup je obdobný postupu popsanému v příkladu l(b), aleje detritylováno 2,5 g (5methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl-[4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-methoxymethyll-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylátu], připraveného jak je popsáno ve stupni (a) výše, s 25% vodným roztokem kyseliny octové. Bylo získáno 916 ml výsledné sloučeniny ve formě kiystalů tajících při 138 až 140 °C.

NMR-spektrum (CDCI3) ppm:

1.64 (6H, singlet), 2,21 (3H, singlet), 3,30 (3H, singlet), 4,44 (2H, singlet), 5,01 (2H, singlet), 5,60 (3H, singlet), 6,83 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,11 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,43-7,64 (3H, multiplet), 7,89 (1H, dublet, J = 8,5 Hz).

Příklad 4

Pivaloyloxymethyl-[4-(l-hydroxy-l-methylethyl)—methoxymethyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát]

4(a) Pivaloyloxymethyl-[4—(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-methoxymethyl-l-/4-/2(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát]

Roztok 41,9 mg monohydrátu hydroxidu lithného v 15 ml vody byl přidán za chlazení ledem k roztoku 0,75 g methyl-[4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-methoxymethyl-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylátu], připravený jak je popsáno v příkladu l(a), v 15 ml dioxanu. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Na konci této doby bylo k reakčnímu roztoku přidáno malé množství suchého ledu a dioxan byl odstraněn destilací za sníženého tlaku. Zbytek byl pak rozpuštěn v malém množství vodného roztoku chloridu sodného a ethylacetátu. Ethylacetátová směs byla separována, promyta vodným roztokem chloridu sodného a sušena nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku a výsledný zbytek byl sušen ve vakuu 1 hodinu při 50 °C. Pak bylo k roztoku výsledného zbytku přidáno 0,25 g uhličitanu draselného v 10 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu a směs byla chlazena směsí ledu a vody. Roztok 0,31 ml pivaloyloxymethylchloridu ve 3 ml Ν,Νdimethylacetamidu byl pak po kapkách přidán ke směsi, která byla 1,5 hodiny míchána při 70 °C. Na konci této doby byla k reakčnímu roztoku přidána voda a ethylacetát. Ethylacetátová vrstva byla oddělena, promyta vodou a sušena nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku a výsledný zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu, za použití 1 : 1 objemové směsi hexanu a ethylacetátu jako eluentu, čímž bylo získáno 0,79 g výsledné sloučeniny ve formě pěnovité pevné hmoty.

NMR-spektrum (CDCI3) ppm:

1,14 (9H, singlet), 1,64 (6H, singlet), 3,28 (3H, singlet), 4,33 (2H, singlet), 5,24 (1H, singlet), 5,50 (2H, singlet), 5,71 (2H, singlet), 6,76 (2H, dublet, J = 8 Hz), 6,94 (6H, dublet, J = 7,5 Hz), 7,09 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,30 - 7,52 (12H, multiplet), 7,90 (1H, dublet, J = 9 Hz).

-51 CZ 287764 B6

4(b) Pivaloyloxymethyl-[4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-methoxymethyl-l-/4-/2-(tetrazol5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát]

Následující postup je obdobný postupu popsanému v příkladu l(b), ale užívá se roztok 0,79 g pivaloyloxymethyl-[4-(l-hydroxy-l-ethylmethyl)-2-methoxymethyl-l-/4-/2-(trityltetrazol5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylátu], připraveného jak je popsáno ve stupni (a) výše, jako výchozího materiálu. Bylo získáno 0,44 g výsledné sloučeniny, tající při 71 až 72 °C.

NMR-spektrum (CDC1₃) ppm:

1,10 (9H, singlet), 1,63 (6H, singlet), 3,33 (3H, singlet), 5,40 (1H, široký singlet), 5,57 (2H, singlet), 5,82 (2H, singlet), 6,91 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,14 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,28 - 7,60 (3H, multiplet), 8,08 (1H, dublet, J = 8 Hz).

Příklad 5

Ethyl-[2-ethoxymethyl-4—(l-hydroxy-l-methylethyl)-l-/4-/2-(tetrazol-5yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát]

5(a) Ethyl-[2-ethoxymethyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl-/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát]

217 mg terc.butoxidu draselného bylo přidáno za chlazení ledem a roztoku 450 mg ethyl-[2ethoxymethyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)imidazol-5-karboxylátu], připraveného jak je popsáno v přípravě 3(iii), v 5 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu a směs byla 30 minut míchána. Na konci této doby byl ke směsi po kapkách přidán roztok 1,47 g 4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/benzylbromidu v 10 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu. Směs byla míchána hodiny při teplotě místnosti, pak byla smíchána s ethylacetátem a vodou a protřepána. Ethylacetátová vrstva byla oddělena a sušena nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku a výsledný zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu za použití 1 : 1 objemové směsi hexanu a ethylacetátu jako eluentu, čímž bylo získáno 1,2 g titulní sloučeniny ve formě amorfního prášku.

NMR-spektrum (CDC1₃) ppm:

1,08 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,13 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,64 (6H, singlet), 3,44 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 4,14 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 4,39 (2H, singlet), 5,54 (2H, singlet), 5,67 (1H, singlet), 6,75 (2H, dublet, J = 8 Hz), 6,96 (6H, dublet, J = 7 Hz), 7,09 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,23-7,52 (12H, multiplet), 7,88 (1H, dublet, J = 7 Hz).

5(b) Ethyl-[2-ethoxymethyl^4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-l-/4—/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát]

Roztok 600 mg ethyl-[2-ethoxymethyl-4-(l-hydroxy-l-methyl)-l-/4-/2-(trityltetrazol-5yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylátu], připraveného jak je popsáno ve stupni (a) výše, v 10 ml 25% vodného roztoku kyseliny octové byl míchán 2 hodiny při 60 °C. Pak bylo přidáno 10 ml vody a směs byla pak zchlazena ledem. Tritylalklohol, který se objevil ve formě krystalů, byl odfiltrován. Filtrát byl koncentrován destilací za sníženého tlaku a pak byla kyselina octová a voda odfiltrovány, ve formě azeotropické směsi s toluenem, čímž bylo získáno 400 mg výsledné sloučeniny ve formě amorfního prášku.

-52CZ 287764 B6

NMR-spektrum (CDC1₃) ppm:

1.13 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,15 (3H, triplet, J = 7 Hz), 3,49 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 4,40 (2H, singlet), 5,57 (2H, singlet), 6,82 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,05 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,40 - 7,61 (3H, multiplet), 7,84 (1H, dublet, J = 7 Hz).

Příklad 6

Kyselina 2-ethoxymethyl-4-( l-hydroxy-l-methylethyl)-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylová

Roztok 400 mg ethyl-[2-ethoxymethyl-4-( l-hydroxy-l-methylethyl)-l-/4-/2-(tetrazol-5yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylátu] připraveného jak je popsáno v příkladu 5(b), ve 15 3,5 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného byl míchán při teplotě místnosti jednu hodinu.

Nerozpustné části byly odfiltrovány a 3,5 ml IN vodné chlorovodíkové kyseliny bylo přidáno k filtrátu. Amorfní prášek, který se vysrážel byl oddělen, čímž vzniklo 301 mg výsledné sloučeniny tající při 150 °C (s měknutím).

NMR-spektrum (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:

0,96 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,54 (6H, singlet), 3,40 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 4,45 (2H, singlet), 5,63 (2H, singlet), 6,96 (2H, dublet, J= 8 Hz), 7,05 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,51-7,70 (4H, multiplet).

\ ²⁵

Příklad 7

Pivaloyloxymethyl-[2-ethoxymethyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-l-/4-/2-(tetrazol-530 yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát]

7(a) Pivaloyloxymethyl-[2-ethoxymethyl-4—(l-hydroxy-l-methylethyl)-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát]

Následující postup je obdobný postupu popsanému v příkladu 4(a), ale je použito 0,58 g ethyl[2-ethoxy methyl A-(l-hydroxy-l-methylethyl)-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)-fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylátu], připraveného jak je popsáno v příkladu 5(a), jako výchozího materiálu. Bylo získáno 0,45 g výsledné sloučeniny ve formě pěnovité pevné látky.

NMR-spektrum (CDC1₃) ppm:

1.14 (9H, singlet), 1,14 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,63 (6H, singlet), 3,45 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 4,38 (2H, singlet), 5,25 (1H, singlet), 5,53 (2H, singlet), 5,71 (2H, singlet), 6,77 (2H, dublet, J = 8 Hz), 6,95 (6H, dublet, J = 7,5 Hz), 7,09 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,22 - 7,36 (10H, multiplet),

7,43 - 7,49 (2H, multiplet), 7,90 (1H, dublet, J = 9 Hz).

7(b) Pivaloyloxymethyl-[2-ethoxymethyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-l-/4-/2-(tetrazol5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát]

Následující postup je obdobný postupu popsanému v příkladu l(b), ale je použito 0,45 g pivaloyloxymethyl-[2-ethoxymethyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-l-/4-/2-(trityltetrazol-5yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylátu], připraveného jak je popsáno ve stupni (a) výše, jako výchozího materiálu. Bylo získáno ,28 g výsledné sloučeniny ve formě amorfního prášku tajícího při 56 až 61 °C.

-53CZ 287764 B6

NMR-spektrum (CDC1₃) ppm:

1,07 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,10 (9H, singlet), 1,61 (6H, singlet), 3,48 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 4,50 (2H, singlet), 5,57 (2H, singlet), 5,80 (2H, singlet), 6,89 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,11 (2H, dublet, J= 8 Hz), 7,42 (1H, dublet, J= 7,5 Hz), 7,52-7,60 (2H, multiplet), 8,01 (1H, dublet, J = 7,5 Hz).

Příklad 8 (5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxolen^1—yl)methyl-[2-ethoxymethyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)1-/4-/2-( tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát]

8(a) (5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl-[2-ethoxymethyl-4-(l-hydroxy-lmethylethyl)-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát]

Roztok 51,5 mg monohydrátu hydridu lithného v 8 ml vody byl přidán k roztoku 600 mg ethyl[2-ethoxymethyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-l-/4—/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylátu], připraveného jak je popsáno v příkladu 5(a), v 19,5 ml dioxanu za chlazení ledem. Směs byla 16 hodin míchána při 5 až 10 °C. Na konci této doby byl kfrakčnímu roztoku přidán malý kousek suchého ledu a reakční roztok byl koncentrován odpařením za sníženého tlaku až na přibližně 8 ml. Koncentrát byl pak smíchán s ethylacetátem a chloridem sodným a míchán. Ethylacetátová vrstva byla oddělena a sušena nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku, čímž byl získán lithium-[2-ethoxymethyl-4-yl)-l-hydroxylmethylethyl)-l-/4—/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát] ve formě amorfního prášku. Veškerý produkt byl rozpuštěn v 6 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu a 113 mg uhličitanu draselného bylo přidáno k výslednému roztoku, pak byl ze směsi po kapkách přidán roztok 240 mg 4-chlormethyl-5-methyl-2-oxo1,3-dioxolenu, stupeň čistoty 74 %, ve 2 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu. Směs byla jednu hodinu míchána při 50 °C a pak byla smíchána s ethylacetátem a vodou. Ethylacetátová vrstva byla oddělena a sušena nad bezvodým síranem hořečnatým. Pak bylo rozpouštědlo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl čištěn chromatografii na sloupci silikagelu za použití 3 : 1 objemové směsi methylenchloridu a ethylacetátu jako eluentu, čímž bylo získáno 548 mg titulní sloučeniny ve formě krystalů tajících při 129 až 130,5 °C.

NMR-spektrum (CDCI3) ppm:

1,14 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,64 (6H, singlet), 1,99 (3H, singlet), 3,46 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 4,43 (2H, singlet), 4,73 (2H, singlet), 5,44 (1H, singlet), 5,51 (2H, singlet), 6,72 (2H, dublet, J = 8 Hz), 6,98 (6H, dublet, J = 7 Hz), 7,10 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,25 - 7,55 (12H, multiplet), 7,88 (1H, dublet, J = 8 Hz).

8(b) (5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-5-yl)-methyl-[2-ethoxymethyl-4-(l-hydroxy-lmethylethyl)-l-/4—/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát]

Následující postup je obdobný postupu popsanému v příkladu l(b), ale detritiluje se 456 mg (5methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-y l)methy l-[2-ethoxy methy 1-4-( 1-hydroxy- 1-methylethy 1)-1/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylátu], připraveného jak je popsáno ve stupni (a) výše, s 25% vodným roztokem octové kyseliny (% objemová). Získalo se 286 mg výsledné sloučeniny ve formě krystalů tajících při 166 až 167 °C.

-54CZ 287764 B6

NMR-spektrum (CDC1₃) ppm:

1,03 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,64 (6H, singlet), 2,22 (3H, singlet), 3,44 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 4,48 (2H, singlet), 5,01 (2H, singlet), 5,62 (3H, singlet), 6,48 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,11 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,42 - 7,61 (3H, multiplet), 7,89 (1H, dublet, J = 8,5 Hz).

Příklad 9

Propyl-[4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propoxymethyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát]

9(a) Propyl-[4-(l-hydroxy-l-methyl)-2-propoxymethyl-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát]

Následující postup je obdobný postupu popsanému v příkladu l(a), aleje užito 189 mg propyl[4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propoxymethylimidazol-5-karboxylátu], připraveného jak je popsáno v přípravě 4(iii), 78 mg terc.butoxidu draselného a 445 mg 4-/2-(trityltetrazol-5yl)fenyl/benzylbromidu jako výchozích materiálů a pak byl produkt čištěn chromatografií na sloupci silikagelu za použití 1 : 1 směsi hexanu a ethylacetátu jako eluentu. Získalo se 395 mg titulní sloučeniny ve formě pěnovité pevné látky.

NMR-spektrum (CDC1₃) ppm:

0,76 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 0,86 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,49 (2H, sextet, J = 7,5 Hz), 1,52 (2H, sextet, J = 7,5 Hz), 1,66 (6H, singlet), 3,34 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 4,06 (2H, triplet, J = 7,5Hz), 4,37 (2H, singlet), 5,56 (2H, singlet), 5,70 (1H, singlet), 6,74 (2H, dublet, J = 8,5 Hz), 6,96 (6H, dublet, J= 7,5 Hz), 7,09 (2H, dublet, J = 8,5 Hz), 6,22-7,51 (12H, multiplet), 7,88 (1H, dublet, J = 8 Hz).

9(b) Propyl-[4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propoxymethyl-l-/4—/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát]

Následující postup je obdobný postupu popsanému v příkladu l(b), aleje užito 394 mg propyl[4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propoxymethyl-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylátu], připraveného jak je popsáno ve stupni (a) výše. Získalo se 259 mg výsledné sloučeniny ve formě pěnovité pevné látky.

NMR-spektrum (CDC1₃), ppm:

0,83 (3H, triplet, J = 7 Hz), 0,85 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,45 - 1,60 (4H, multiplet), 1,50 (6H, singlet), 3,38 (2H, triplet, J - 6,5 Hz), 4,11 (2H, triplet, J = 7 Hz), 4,37 (2H, singlet), 5,58 (2H, singlet), 6,79 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,04 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,39 (1H, dublet, J = 8 Hz), 7,46 - 7,60 (2H, multiplet), 7,78 (1H, dublet, J = 7,5 Hz).

Příklad 10

Kyselina 4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propoxymethyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylová

394 g propy 1—[4—(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propoxymethyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylátu], připraveného jak je popsáno v příkladu 9(b), bylo rozpuštěno v roztoku 88 mg monohydrátu hydroxidu lithného v 10 ml 50% vodném roztoku dioxanu (% objemová) a směs byla 3 hodiny míchána při teplotě místnosti. Na konci této doby

-55CZ 287764 B6 byl reakční roztok koncentrován destilací za sníženého tlaku, a dioxan byl odstraněn destilací za sníženého tlaku. Koncentrát byl pak zchlazen ledem a 2,1 ml IN vodné chlorovodíkové kyseliny bylo přidáno. Krystaly, které se vysrážely, byly odděleny filtrací, čímž bylo získáno 235 mg výsledné sloučeniny tající při 166 až 168 °C.

NMR-spektrum hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:

0,75 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,36 (2H, sextet, J = 7,5 Hz), 1,54 (6H, singlet), 3,32 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 4,46 (2H, singlet), 5,63 (2H, singlet), 6,96 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,05 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,50 - 7,70 (4H, multiplet).

Příklad 11

Isopropyl-[4—(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-isopropoxymethyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát] l(a) Isopropyl-[4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-isopropoxymethyl-l-/4-/2-(trityltetrazol-5yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát]

239 mg terc.butoxidu draselného bylo přidáno za chlazení ledem k roztoku 550 mg isopropyl-[4(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-isopropoxymethylimidazol-5-karboxylátu], připravenému jak je popsáno v přípravě 5(iii), v 6 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu a výsledná směs byla 30 minut míchána. Roztok 1,62 g 4-/2-( trityltetrazol-5-yl)fenyl/benzylbromidu v 10 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu byl pak přidán po kapkách a směs byla míchána 2 hodiny při teplotě místnosti. Na konci této doby byla reakční směs smíchána s vodou a ethylacetátem a protřepána. Ethylacetátová vrstva byla oddělena a sušena nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu, za použití 1 : 1 objemové směsi hexanu a ethylacetátu jako eluentu, čímž bylo získáno 1,47 g výsledné sloučeniny ve formě amorfního prášku.

NMR-spektrum (CDCI3) ppm:

1,06 (6H, dublet, J = 6,5 Hz), 1,10 (6H, dublet, J = 6 Hz), 3,57 (1H, septet, J = 6 Hz), 4,38 (2H, singlet), 5,07 (1H, septet, J = 6,5 Hz), 5,56 (2H, singlet), 5,80 (1H, singlet), 6,73 (2H, dublet, J = 8 Hz), 6,96 (6H, dublet, J = 7 Hz), 7,10 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,23 - 7,52 (12H, multiplet), 7,86 (1H, dublet, J = 7 Hz).

l(b) Isopropyl-[4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-isopropoxymethyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát]

Roztok 609 mg isopropyl-[4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-isopropoxymethyl-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylátu], připraveného jak je popsáno ve stupni a) výše, v 10 ml 25% vodném roztoku kyseliny octové (% objemová) byl míchán 2,5 hodiny při 60 °C. 10 ml vody bylo pak přidáno, pak byla směs zchlazena ledem. Tritylalkohol, který se objevil ve formě krystalů, byl odfiltrován. Filtrát byl koncentrován destilací za sníženého tlaku a kyselina octová a voda byly oddestilovány jako azeotropická směs s benzenem, čímž bylo získáno 398 mg výsledné sloučeniny ve formě amorfního prášku.

NMR-spektrum (CDCI3) ppm:

1,13 (12H, dublet, J = 6Hz), 1,51 (6H, singlet), 3,63-3,72 (1H, septet, J = 6Hz), 4,37 (2H, singlet), 5,09 - 5,18 (1H, septet, J = 6 Hz), 5,62 (2H, singlet), 6,20 (1H, široký singlet), 6,85 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,12 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,39 (1H, dublet, J = 7,5 Hz), 7,51 -7,63 (2H, multiplet), 7,92 (1H, dublet, J = 6,5 Hz).

-56CZ 287764 B6

Příklad 12

Kyselina 4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-isopropoxymethyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylová

Roztok 393 mg isopropyl-[4-( l-hydroxy-l-methylethyl)-2-isopropoxymethy 1-1-/4-/2-( tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylátu], připravený jak je popsáno v příkladu 1 l(b), ve 3 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného byl míchán 2 hodiny při teplotě místnosti a nerozpustná část byla odfiltrována. K filtrátu byly přidány 3 ml IN vodné kyseliny chlorovodíkové a vysrážený amorfní prášek byl oddělen filtrací, čímž bylo získáno 325 mg výsledné sloučeniny tající při 153 až 161 °C (s měknutím).

NMR-spektrum (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:

1,00 (6H, dublet, J = 6 Hz), 1,54 (6H, singlet), 3,58 (1H, septet, J = 6 Hz), 4,43 (2H, singlet),

5,64 (2H, singlet), 6,96 (2H, dublet, J = 8,5 Hz), 7,05 (2H, dublet, J = 8,5 Hz), 7,50 - 7,69 (4H, multiplet).

Příklad 13

Methyl-[4-(l-hydroxy-l-methyl)-2-(l-methoxyethyl)-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát] (a) Methyl-[4-( 1-hydroxy- l-methylethyl)-2-( 1-methoxyethyl)-1-/4-/2-( tri ty ltetrazol—5— yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát]

570 mg terc.butoxidu draselného bylo přidáno za chlazení ledem k roztoku 1,12 g methyl-[4-(lhydroxy-l-methylethyl)-2-(l-methoxyethyl)imidazol-5-karboxylátu], připraveného jak bylo popsáno v přípravě 6(v), v 11 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu a směs byla míchána 20 minut, pak byl k reakční směsi po kapkách přidán roztok 4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/benzylbromidu ve 20 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu. Reakční směs byla pak 2,5 hodiny míchána při teplotě místnosti a pak smíchána s ethylacetátem a vodou. Ethylacetátová vrstva byla oddělena a sušena nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl čištěn chromatografii na sloupci silikagelu za použití 1 : 1 objemové směsi hexanu a ethylacetátu jako eluentu, čímž se získá 1,69 g výsledné sloučeniny ve formě krystalů tajících při 131 až 133 °C.

NMR-spektrum (CDCh) ppm:

1,44 (3H, dublet, J = 6,5 Hz), 1,63 (6H, singlet), 3,18 (3H, singlet), 3,57 (3H, singlet), 4,54 (1H, kvartet, J = 6,5 Hz), 5,56 (2H, AB-kvartet, Δδ = 0,17 ppm, J = 16,5 Hz), 5,59 (1H, singlet), 6,75 (2H, dublet, J = 8 Hz), 6,97 (6H, dublet, J = 7 Hz), 7,09 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,24 - 7,52 (12H, multiplet), 7,83 (1H, dublet, J = 7 Hz).

13(b) Methyl-[4-( l-hydroxy-l-methylethyl)-2-(l-methoxyethyl)-l-/4-/2-/tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát]

Roztok 600 mg methyl-[4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-(l-methoxyethyl)-l-/4-/2-(trityletrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylátu], připraveného jak je popsáno ve stupni (a) výše, v 10 ml 25% vodného roztoku kyseliny octové (% objemová) 1,5 hodiny mícháno při 60 °C. Roztok byl pak smíchán s 10 ml vody a chlazen ledem. Tritylalkohol, který se objevil ve formě krystalů, byl odfiltrován. Filtrát byl koncentrován destilací za sníženého tlaku a pak byla

-57CZ 287764 B6 kyselina octová a voda odfiltrována jako azeotropická směs s toluenem, čímž bylo získáno 331 mg titulní sloučeniny ve formě amorfního prášku.

NMR-spektrum (CDClj) ppm:

1,51 (3H, dublet, J = 6,5 Hz), 1,56 (6H, singlet), 3,23 (3H, singlet), 3,71 (3H, singlet), 4,63 (1H, kvartet, J= 6,5 Hz), 5,61 (2H, AB-kvartet, Δδ = 0,10 ppm, J= 16,5 Hz), 6,87 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,09 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,27 - 7,58 (3H, multiplet), 7,89 (1H, dublet, J = 7 Hz).

Příklad 14

Kyselina 4-( l-hydroxy-l-methylethyl)-2-( l-methoxyethyl)-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylová

Roztok 331 mg methyl-[4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-(l-methoxyethyl)-l-/4-/2-(tetrazol5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylátu], připraveného jak je popsáno v příkladu 13(b), ve 3 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného a byl míchán 2,5 hodiny při teplotě místnosti. Na konci této doby, byly nerozpustné části odfiltrovány a 3 ml IN vodné kyseliny chlorovodíkové bylo přidáno k filtrátu. Amorfní prášek, který se vysrážel, byl oddělen filtrací, čímž bylo získáno 209 mg výsledné sloučeniny tající při 174 až 185 °C (s měknutím).

NMR-spektrum (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:

1,35 (3H, dublet, J = 6,5 Hz), 1,55 (6H, singlet), 3,02 (3H, singlet), 4,54 (1H, kvartet, J = 6,5 Hz), 5,70 (2H, AB-kvartet, Δδ = 0,14 ppm, J= 16,5 Hz), 6,93 (2H, dublet, J= 8 Hz), 7,05 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,52 - 7,70 (4H, multiplet).

Příklad 15

Methyl-[l-/4-(2-karboxyfenyl)fenyl/methyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-methoxymethylimidazol-5-karboxylát]

15(a) Methyl-[l-/4-/2-(terc.butoxykarbonyl)fenyl/fenyl/methyl^4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-methoxymethylimidazol-5-karboxylát]

Následující postup je obdobný postupu popsanému v příkladu l(a), aleje užito 230 m methyl 4(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-methoxymethylimidazol-5-karboxylátu, připraveného jak je popsáno v přípravě l(v), 119 mg terc.butoxidu draselného a 420 mg 4-/2-( terc.butoxykarbonyl)fenyl/benzylbromidu a pak byl produkt čištěn chromatografií na sloupci silikagelu za použití 1 : 2 objemové směsi hexanu a ethylacetátu jako eluentu, čímž bylo získáno 468 mg výsledné sloučeniny ve formě sirupu.

NMR-spektrum (CDC1₃) ppm:

1,24 (9H, singlet), 1,63 (6H, singlet), 3,38 (3H, singlet), 3,79 (3H, singlet), 4,54 (2H, singlet), 5,54 (1H, singlet), 5,62 (2H, singlet), 6,99 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,26-7,48 (5H, multiplet), 7,77 (1H, dublet, J = 7,5 Hz).

15(b) Methyl-[ l-/4-(2-karboxyfenyl)fenyl/methyl-4-( l-hydroxy-l-methylethyl)-2-methoxymethylimidazol-5-karboxylát]

468 mg methyl-[l-/4-/2-(terc.butoxykarbonyl)fenyl/fenyl/methyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-methoxymethylimidazol-5-karboxylátu], připraveného jak je popsáno ve stupni (a)

-58CZ 287764 B6 výše, bylo rozpuštěno v 10 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu a směs byla ponechána 2 hodiny při teplotě místnosti. Na konci této doby byl reakční roztok zkoncentrován a sušen odpařováním za sníženého tlaku, čímž vzniklo 445 mg hydrochloridu výsledné sloučeniny ve formě pěnovité pevné látky.

NMR-spektrum (CDCfí) ppm:

1,72 (6H, singlet), 3,41 (3H, singlet), 3,80 (3H, singlet), 4,93 (2H, singlet), 5,65 (2H, singlet), 7,04 (2H, dublet, J = 8,5 Hz), 7,32 (3H, dublet, J = 8,5 Hz), 7,39 - 7,56 (2H, multiplet), 7,93 (1H, dublet, J = 6,5 Hz)

Příklad 16

Kyselina l-/4-(2-karboxyfenyl)fenyl/methyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-methoxymethylimidazol-5-karboxylová

Postup obdobný postupu popsanému v příkladu 10, byl zopakován až na to, že bylo užito 445 mg methyl-[l-/4-(2-karboxyfenyl)fenyl/methyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-methoxymethylimidazol-5-karboxyláthydrochloridu], připraveného jak je popsáno v příkladu 15(b), čímž bylo získáno 250 mg výsledné sloučeniny ve formě krystalů tajících při 164 až 165 °C.

NMR-spektrum (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:

1,55 (6H, singlet), 3,25 (3H, singlet), 4,47 (2H, singlet), 5,67 (2H, singlet), 7,06 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,28 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,36 (1H, dublet, J = 7,5 Hz), 7,40 - 7,58 (2H, multiplet), 7,70 (1H, dublet, J = 8,5 Hz).

Příklad 17

Ethyl-[l-/4—(2-karboxyfenyl)fenyl/methyl-2-ethoxymethyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)imidazol-5-karboxylát]

17(a) Ethyl-[l-/4-/2-(terc.butoxykarbonyl)fenyl/fenyl/methyl-2-ethoxymethyl-4-(l-hydroxyl-methylethyl)imidazol-5-karboxylát]

Postup obdobný postupu popsanému v příkladu l(a) byl zopakován až na to, že bylo užito 315 mg ethyl-[5-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-ethoxymethylimidazol-5-karboxylátu], připraveného jak je popsáno v přípravě 3(iii), 145 mg terc.butoxidu draselného a 510 mg 4-/2(terc.butoxykarbonyl)fenyl/benzylbromidu a produkt byl čištěn chromatografíí na sloupci silikagelu za použití 1 : 1 objemové směsi hexanu a ethylacetátu jako eluentu, čímž bylo získáno 600 mg výsledné sloučeniny ve formě sirupu.

NMR-spektrum (CDCI3) ppm:

1,18 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,26 (9H, singlet), 1,26 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,64 (6H, singlet), 3,54 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 4,27 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 4,57 (2H, singlet), 5,65 (1H, singlet), 5,67 (2H, singlet), 6,99 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,25 - 7,29 (3H, multiplet), 7,38 - 7,47 (2H, multiplet), 7,76 (1H, dublet, J = 7,5 Hz).

17(b) Ethy 1—[ l-/4-(2-karboxyfenyl)fenyl/methyl-2-ethoxymethyl-4-( 1-hydroxy-l-methylethyl)imidazol-5-karboxylát]

-59CZ 287764 B6

Následující postup je obdobný postupu popsaného v příkladu 15(b), aleje užito 600 mg ethyl—[l— /4-/2-( terc.butoxykarbonyl)fenyl/fenyl/methyl-2-ethoxymethyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)imidazol-5-karboxylátu], připraveného jak je popsáno ve stupni (a) výše, čímž se získá 585 mg hydrochloridu výsledné sloučeniny ve formě pěnovité pevné látky.

NMR-spektrum (CD3OD) ppm:

1,15 (3H, triplet, J= 7 Hz), 1,23 (3H, triplet, J= 7 Hz), 1,69 (6H, singlet), 3,61 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 4,30 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 5,78 (2H, singlet), 5,80 (2H, singlet), 7,18 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,29 - 7,58 (5H, multiplet), 7,82 (1H, dublet, J = 8 Hz).

Příklad 18

Kyselina l-/4-(2-karboxyfenyl)fenyl/methyl-2-ethoxymethyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)imidazol-5-karboxylová

Postup obdobný postupu popsanému v příkladu 10, byl zopakován až na to, že bylo užito 585 mg ethyl-[l-/4-(2-karboxyfenyl)fenyl/methyl-2-ethoxymethyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)imidazol-5-karboxyláthydrochloridu], připraveného jak je popsáno v příkladu 17(b), čímž bylo získáno 465 mg výsledné sloučeniny ve formě krystalického prášku tajícího při 166 až 169 °C.

NMR-spektrum (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:

1,01 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,55 (6H, singlet), 3,44 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 4,50 (2H, singlet),

5.68 (2H, singlet), 7,06 (2H, dublet, J = 8Hz), 7,28 (2H, dublet, J = 8Hz), 7,35 (1H, dublet, J = 7 Hz), 7,41 - 7,58 (2H, multiplet), 7,70 (1H, dublet, J = 8,5 Hz).

Příklad 19

Propyl-[l-/4-(2-karboxyfenyl)fenyl/methyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propoxymethylimidazol-5-karboxylát]

19(a) Propyl-[l-/4-/2-(terc.butoxykarbonyl)fenyl/fenyl/methyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)2-propoxymethylimidazol-5-karboxylát]

Následující postup je obdobný postupu popsanému v příkladu l(a), aleje užito 0,20 g propyl-[4/l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propoxymethylimidazol-5-karboxylátu], připraveného jak je popsáno v přípravě 4(iii), 82 mg terc.butoxidu draselného a 290 mg 4-/2-(terc.butoxykarbonyl)fenyl/benzylbromidu a pak byl produkt čištěn chromatografií na sloupci silikagelu za použití 1 : 1 objemové směsi hexanu a ethylacetátu jako eluentu, čímž bylo získáno 293 mg výsledné sloučeniny ve formě sirupu.

NMR-spektrum (CDCI3) ppm:

0,89 (6H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,26 (9H, singlet), 1,53 - 2,59 (4H, multiplet), 1,64 (6H, singlet), 3,44 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 4,17 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 4,56 (2H, singlet), 5,67 (1H, singlet),

5.69 (2H, singlet), 6,98 (2H, dublet, J = 8,5 Hz), 7,27 (3H, dublet, J = 8,5 Hz), 7,38 - 7,47 (2H, multiplet), 7,76 (1H, dublet, J = 6,5 Hz).

19(b) Propyl-[l-/4-(2-karboxyfenyl)fenyl/methyl-4-( l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propoxymethylimidazol-5-karboxylát]

-60CZ 287764 B6

Postup obdobný postupu popsanému v příkladu 15(b) byl zopakován až na to, že bylo užito 293 mg propyl-[ l-/4-(2-karboxyfenyl)fenyl/methyM—(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propoxymethylimidazol-5-karboxylátu], připraveného jak je popsáno ve stupni (a) výše, čímž bylo získáno 281 mg hydrochloridu výsledné sloučeniny ve formě pěnovité pevné látky.

NMR-spektrum (CDC1₃) ppm:

0,85 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 0,88 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,53 - 1,65 (4H, multiplet), 1,75 (6H, singlet), 3,54 (2H, dublet, J = 6,5 Hz), 4,19 (2H, triplet, J = 6,5 Hz), 4,98 (2H, singlet), 5,70 (2H, singlet), 7,01 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,24 - 7,39 (3H, multiplet), 7,41 - 7,56 (2H, multiplet), 7,92 (1H, dublet, J = 7,5 Hz).

Příklad 20

Kyselina l-/4-(2-karboxyfenyl)fenyI/methyl-4—(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propoxymethylimidazol-5-karboxylová

Postup obdobný postupu popsanému v příkladu 10, byl zopakován až na to, že bylo užito 281 mg propyl-[l-/4-(2-karboxyfenyl)fenyl/methyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propoxymethylimidazol-5-karboxyláthydrochloridu], připraveného jak je popsáno v příkladu 19(b), čímž bylo získáno 212 mg výsledné sloučeniny ve formě krystalického prášku tajícího při 109 až 111 °C.

NMR-spektrum (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:

0,78 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,41 (2H, sextet, J = 7,5 Hz), 1,56 (6H, singlet), 3,36 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 4,51 (2H, singlet), 5,69 (2H, singlet), 7,06 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,28 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,34 (1H, dublet, J = 7,5 Hz), 7,41-7,58 (2H, multiplet), 7,70 (1H, dublet, J = 6,5 Hz).

Příklad 21

Ethyl-[4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-methylthiomethyl-l-/4-/2-(tetrazol-5yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát] (a) Ethyl-[2-acetoxymethyl^l-(l-hydroxy-l-methylethyl)-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát]

Následující postup je obdobný postupu popsanému v příkladu l(a), aleje užito 730 mg ethyl-2acetoxymethy 1-4-( 1-hydroxy-l-methylethyl)imidazol-5-karboxylátu, připraveného jak je popsáno v přípravě 7(iii), 320 mg terc.butoxidu draselného a 2,11 g 4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/benzylbromidu, a pak byl produkt čištěn chromatografií na sloupci silikagelu za použití 2 : 1 objemové směsi hexanu a ethylacetátu, čímž bylo získáno 1,23 g výsledné sloučeniny ve formě pěnovité pevné látky.

NMR-spektrum (CDCI3) ppm:

1,08 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,66 (6H, singlet), 1,84 (3H, singlet), 4,15 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 5,04 (2H, singlet), 5,49 (2H, singlet), 5,58 (1H, singlet), 6,76 (2H, dublet, J = 8,5 Hz), 6,98 (6H, dublet, J = 7,5 Hz), 7,11 (2H, dublet, J = 8,5 Hz), 7,23 - 7,37 (10H, multiplet), 7,41 - 7,53 (2H, multiplet), 7,84 (1H, dublet, J = 8 Hz).

21(b) Ethyl-[2-(hydroxymethyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-l-/4-/2-(trityltetrazQl-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát]

-61 CZ 287764 B6

0,75 ml 0,15N roztoku ethoxidu sodného v ethanolu bylo přidáno k roztoku 1,69 g ethyl—[2— acetoxymethyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylátu], připraveného jak je popsáno v příkladu 21 (a), v 15 ml ethanolu a směs byla míchána 5 minut při teplotě místnosti. Reakční roztok byl pak koncentrován odpařením za sníženého tlaku, ethylacetát a voda byly přidány k odparku a ethylacetátová vrstva byla oddělena. Tato ethylacetátová vrstva byla promyta vodným roztokem chloridu sodného, a pak sušena nad bezvodým síranem hořečnatým, pak byla koncentrována odpařením za sníženého tlaku. Výsledný odparek byl čištěn rekiystalizací ze směsi diethyletheru a diisopropyletheru, čímž bylo získáno 1,47 g výsledné sloučeniny ve formě krystalů tajících při 151 až 152 °C.

NMR-spektrum (CDCI3) ppm:

1,09 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,62 (6H, singlet), 4,17 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 4,48 (2H, singlet), 5,46 (2H, singlet), 5,66 (1H, singlet), 6,74 (2H, dublet, J = 8,5 Hz), 6,94 (6H, dublet, J = 8 Hz),

7.10 (2H, dublet, J = 8,5 Hz), 7,22 - 7,53 (12H, multiplet), 7,91 (1H, dublet, J = 9 Hz).

(c) Ethyl—[4—(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-methansulfonyloxymethyl-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát]

0,371 ml N,N-diisopropyl-N-ethylaminu a pak 0,371 g anhydridu kyseliny methansulfonové bylo přidáno pod dusíkovou atmosférou k roztoku 500 mg ethyl-[2-hydroxymethyl-4-(lhydroxy-l-methylethyl)-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5karboxylátu], připraveného jak je popsáno ve stupni (b) výše, v 10 ml tetrahydrofuranu. Směs byla 1,5 hodiny míchána při teplotě místnosti, pak byla smíchána s ethylacetátem a vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Ethylacetátová vrstva byla oddělena, sušena nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentrována odpařením za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 610 mg výsledné sloučeniny ve formě amorfního prášku. Sloučenina byla použita v následujících reakcích bez dalšího čištění.

NMR-spektrum (CDCI3) ppm:

1.11 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,65 (6H, singlet), 2,83 (3H, singlet), 4,20 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 5,09 (2H, singlet), 5,47 (1H, široký singlet), 5,53 (2H, singlet), 6,77 (2H, dublet, J = 8 Hz), 6,97 (6H, dublet, J = 7 Hz), 7,12 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,24 - 7,52 (12H, multiplet), 7,87 (1H, dublet, J = 7Hz).

21(d) Ethyl-[4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-methylthiomethyl-l-/4-/2-(trityltetrazol-5yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát]

50,3 mg methanthiolátu sodného bylo přidáno k roztoku 610 mg ethyl-[4-(l-hydroxy-lmethylethyl)-2-methansulfonyloxymethyl-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylátu], připraveného jak je popsáno ve stupni (c) výše, v 6 ml N,N-dimethylformamidu. Směs byla míchána 45 minut při teplotě místnosti, pak byla smíchána s ethylacetátem a vodou. Ethylacetátová vrstva byla oddělena, sušena nad bezvodým síranem hořečnatým, a pak koncentrována odpařením za sníženého tlaku, pak byl odparek čištěn chromatografií na sloupci silikagelu za použití 10 : 1 objemové směsi methylenchloridu a ethylacetátu, jako eluentu, čímž bylo získáno 338 mg výsledné sloučeniny ve formě krystalů tajících při 174,5 až 176,5 °C (s rozkladem).

NMR-spektrum (CDCI3) ppm:

1,10 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,65 (6H, singlet), 2,06 (3H, singlet), 3,46 (2H, singlet), 4,17 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 5,49 (2H, singlet), 5,72 (1H, singlet), 6,73 (2H, dublet, J = 8 Hz), 6,93 (6H,

-62CZ 287764 B6 dublet, J = 7Hz), 7,10 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,23-7,52 (12H, multiplet), 7,92 (1H, dublet, J = 7 Hz).

21(e) Ethyl-[4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-methylthiomethyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/-fenyl/methylimidazol-5-karboxylát]

Směs 300 mg ethyl-[4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-methylthiomethyl-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylátu], připraveného jak je ve stupni (d) výše, a 5 ml 25% vodného roztoku kyseliny octové (% objemová) bylo 1 hodinu mícháno při 60 °C. Na konci této doby byl výsledný roztok smíchán s 5 ml vody a chlazen ledem. Tritylalkohol, který se objevil ve formě krystalů, byl odfiltrován a filtrát byl koncentrován odpařením za sníženého tlaku. Kyselina octová a voda v koncentrátu byly odstraněny destilací jako azeotropické směsi s toluenem, čímž bylo získáno 217 mg výsledné sloučeniny ve formě amorfního prášku.

NMR-spektrum (CDC1₃) ppm:

1,18 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,55 (6H, singlet), 2,09 (3H, singlet), 3,63 (2H, singlet), 4,24 (2H, kvartet, J = 7,5 Hz), 5,58 (2H, singlet), 6,89 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,12 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,41 - 7,62 (3H, multiplet), 7,95 (1H, dublet, J = 7 Hz).

Příklad 22

4-/ 1-Hydroxy-1 -methy lethy l/-2-methy lthiomethy 1-1 - {4-//2-/tetrazol-5-yl/feny l//feny 1} methylimidazol-5-karboxylová kyselina

Směs 217 mg ethyl-[4-/l-hydroxy-l-methylethyl/-2-methylthiomethyl-l-{4-//2-/tetrazol-5yl/-fenyl//fenyl}methylimidazol-5-karboxylátu] (připravený tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 21/e)) a 3,2 ml 0,5N vodného roztoku hydroxidu sodného byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Na konci této doby byly nerozpustné částice odfiltrovány a filtrát byl smíchaný s 1,6 ml IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Amorfní prášek, který precipitoval byl oddělen filtrací, bylo získáno 155 mg výsledné sloučeniny, tající při teplotě 172 až 181 °C (se změkčením).

NMR spektrum (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) δ ppm:

1,54 (6H, singlet), 2,05 (3H, singlet), 3,73 (2H, singlet), 5,66 (2H, singlet), 6,96 (2H, doublet, J = 8 Hz), 7,06 (2H, doublet, J = 8 Hz), 7,51 - 7,69 (4H, multiplet).

Příklad 23

Pivaloyloxymethyl-[l-//4-/2-karboxyfenyl/fenyl//methyl-2-ethoxymethyl-4-/l-hydroxy-lmethylethyl/imidazol-5-karboxylát]

23(a) Pivaloyloxymethyl-[l-{4-//2-/t-butoxykarbonyl/fenyl//fenyl}methyl-2-ethoxymethyl-4/l-hydroxy-l-methylethyl/imidazol-5-karboxylát]

Byl opakovaný postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 4/a), bylo však použito 374 mg ethy 1—[ l-{ 4—//2-/t-butoxykarbonyl/fenyl//fenyl} methyl-2-ethoxymethyl-4—/1hydroxy-l-methylethyl/imidazol-5-karboxylát] (připravený tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 17(a)), bylo získáno 396 mg výsledné sloučeniny jako sirup.

-63CZ 287764 B6

NMR - spektrum (CDC1₃), δ ppm:

1,18 (9H, singlet), 1,20 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,24 (9H, singlet), 1,63 (6H, singlet), 3,56 (2H, kvartet, J = 7,5 Hz), 4,58 (2H, singlet), 5,24 (1H, singlet), 5,67 (2H, singlet), 5,84 (2H, singlet), 7,03 (2H, doublet, J = 8 Hz), 7,25-7,29 (3H, multiplet), 7,38 - 7,48 (2H, multiplet), 7,77 (1H, doublet, J = 6 Hz).

23(b) Pivaloyloxymethyl-[ l-//4-/2-karboxyfenyl/fenyl//methyl-2-ethoxymethyl-4-/1hydroxy-1 -methy lethy l/imidazol-5-karboxy lát]

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 15/b), ale použilo se 396 mg pivaloyloxymethyl-[l-{4-//2-/t-butoxykarbonyl/fenyl//fenyl}methyl-2-ethoxymethyl-4-/lhydroxy-l-methylethyl/imidazol-5-karboxylátu] (připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni (a) výše), bylo získáno 312 mg hydrochloridu výsledné sloučeniny jako amorfní prášek, tající při teplotě 65 °C (se změkčením).

NMR-spektrum (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid), δ ppm:

1,02 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,09 (9H, singlet), 1,55 (6H, singlet), 3,48 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 4,71 (2H, singlet), 5,62 (2H, singlet), 5,85 (2H, singlet), 7,15 (2H, doublet, J = 8 Hz), 7,29-7,35 (3H, multiplet), 7,43 - 7,59 (2H, multiplet), 7,73 (1H, doublet, J = 6,5 Hz).

Příklad 24

Ethyl-[4-/l-hydroxy-l-methylethyl/-2-methylthio-l-{4-//2-/tetrazol-5-yl/fenyl//fenyl}methylimidazol-5-karboxylát]

24(a) Ethyl-[4-/l-hydroxy-l-methylethyl/-2-methylthio-l-{4-//2-trityltetrazol-5-yl/fenyl//fenyl} methylimidazol-5-karboxylát]

242 mg terc.butoxidu draselného bylo přidáno, během chlazení ledem, k 500 mg roztoku ethyl[4-/l-hydroxy-l-methylethyl/-2-methylthioimidazol-5-karboxylátu] (připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 8(ii)) v 10 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu, roztok byl promícháván po dobu 30 minut. K výslednému roztoku bylo po částech přidáváno 1,26 g 4-//2-/trityltetrazol-5yl/fenyl//benzylbromidu a směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Na konci této doby byla reakční směs smíchána s ethylacetátem a vodou a protřepána. Vrstva ethylacetátu byla oddělena, promyta vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušena přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo bylo oddestilováno při sníženém tlaku a výsledný odparek byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1 : 5, bylo získáno 940 mg výsledné sloučeniny jako bezbarvé krystaly, tající při teplotě 125 až 127 °C.

NMR - spektrum (CDC1₃), δ ppm:

1,11 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,63 (6H, singlet), 2,61 (3H, singlet), 4,16 (2H, kvartet, J = 7,5 Hz),

5,34 (2H, singlet), 5,75 (1H, singlet), 6,80 - 7,90 (23H, multiplet).

24(b) Ethyl-[4-/l-hydroxy-l-methylethyl/-2-methylthio-l-{4-//2-/tetrazol-5-yl/fenyl//fenyl} methylimidazol-5-karboxylát]

900 mg ethyl-[4-/l-hydroxy-l-methylethyl/-2-methylthio-l-{4-//2-/trityltetrazol-5-yl/fenyl//fenyl}methylimidazol-5-karboxylátu] (připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni (a) výše) bylo přidáno k 10 ml 25% vodného roztoku kyseliny octové a směs byla promíchávána při teplotě 60 °C po dobu 1 hodiny. Na konci této doby byla reakční směs zchlazena a krystaly

-64CZ 287764 B6 tritylalkoholu, které se objevily, byly odfiltrovány. Tyto krystaly byly promyty 50% vodným roztokem kyseliny octové a filtrát a mytím získané látky byly smíchány. Výsledná směs byla zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku a výsledný odparek krystalizoval z ethylacetátu za vzniku 529 mg výsledné sloučeniny jako krystaly, tající při teplotě 209 až 210 °C.

NMR - spektrum (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid), δ ppm:

1,07 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,49 (6H, singlet), 2,62 (3H, singlet), 4,16 (2H, kvartet, J = 7,5 Hz), 5,37 (2H, singlet), 5,41 (1H, singlet), 6,95 (2H, doublet, J = 8 Hz), 7,08 (2H, doublet, J = 8 Hz), 7,50-7,72 (4H, multiplet).

Příklad 25

4-/l-Hydroxy-l-methylethyl/-2-methylthio-l-{4-//2-/tetrazol-5-yl/fenyl//fenyl}methylimidazol-5-karboxylová kyselina

500 mg ethyl—[4—/ l-hydroxy-l-methylethyl/-2-methylthio-l-{4-//2-/tetrazol-5-yl/fenyl//fenyl}methylimidazol-5-karboxylátu] (připravený tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 24(b)) a 131 mg monohydrátu hydroxidu lithia bylo přidáno ke směsi 5ml vody a 5ml dioxanu a výsledná směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Na konci této doby byla reakční směs zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku a výsledný odparek byl rozpuštěn ve vodě. Potom bylo přidáno 3,1 ml IN vodné kyseliny chlorovodíkové a krystaly, které se objevily byly odfiltrovány. Tyto krystaly byly rozpuštěny v ethylacetátu a k navození krystalisace byla přidána voda. Krystaly, které se objevily byly odfiltrovány a promyty ethylacetátem a vodou za vzniku 290 mg výsledné sloučeniny jako krystaly, tající při teplotě 169 až 171 °C (s rozkladem).

NMR - spektrum (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) δ ppm:

1,55 (6H, singlet), 2,59 (3H, singlet), 5,51 (2H, singlet), 7,01 (2H, doublet, J = 8 Hz), 7,07 (2H, doublet, J = 8 Hz), 7,47 - 7,75 (4H, multiplet).

Příklad 26

Ethyl-[2-ethylthio-4-/l-hydroxy-l-methylethyl/-l-{4—//2-/tetrazol-5-yl/fenyl//fenyl}methylimidazol-5-karboxylát]

26(a) Ethyl-[2-ethylthio-4-/l-hydroxy-l-methylethyl/-l-{4-//2-/trityltetrazol-5-yl/fenyl//fenyl} methylimidazol-5-karboxylát]

478 mg terc.-butoxidu draselného bylo přidáno k 1,00 g roztoku ethyl-[2-ethylthio-4-/l-hydroxy-l-methylethyl/imidazol-5-karboxylátu] (připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 9(ii)) ve 20 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu, během chlazení ledem, a směs byla promíchávána po dobu 30 minut. Na konci této doby bylo po částech k této směsi přidáno 2,59 g 4—//2—/trityltetrazol—5— yl/fenyl//benzylbromidu. Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 24(a), zbytek byl purifikovaný na chromatografické koloně, jako eluens byla použita směs ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1 : 5, bylo získáno 2,22 g výsledné sloučeniny jako amorfní prášek.

-65CZ 287764 B6

NMR - spektrum (CDC1₃), δ ppm:

1,10 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,34 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,63 (6H, singlet), 3,19 (2H, kvartet, J= 7,5 Hz), 4,17 (2H, kvartet, J = 7,5Hz), 5,35 (2H, singlet), 5,78 (2H, singlet), 6,78-7,88 (23H, multiplet).

26(b) Ethyl-[2-ethylthio-4-/l-hydroxy-l-methylethyl/-l-{4-//2-/tetrazol-5-yL/fenyl//fenyl}methylimidazol-5-karboxylát]

2,22 gethyl-[2-ethylthio-4-/l-hydroxy-l-methylethyl/-l-{4-//2-/trityltetrazol-5-yl/fenyl//fenyl}methylimidazol-5-karboxylátu] (připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni (a) výše) bylo přidáno ke 20 ml 25% vodného roztoku kyseliny octové a směs byla promíchávána při teplotě 60 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs byla potom zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku a výsledný odparek krystalizoval přidáním ethylacetátu za vzniku 1,22 g výsledné sloučeniny jako krystaly, tající při teplotě 185 až 188 °C.

NMR - spektrum (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) δ ppm:

1,06 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,30 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,49 (6H, singlet), 3,17 (2H, kvartet, J = 7,5 Hz), 4,16 (2H, kvartet, J = 7,5 Hz). 5,38 (2H, singlet), 6,95 (2H, doublet, J = 8,5 Hz), 7,08 (2H, doublet, J = 8,5 Hz), 7,50 - 7,74 (4H, multiplet).

Příklad 27

2-Ethylthio-4-/l-hydroxy-l-methylethyl/-l-{4-//2-/tetrazol-5-yl/fenyl//fenyl}methylimidazol-5-karboxylová kyselina

1,00 g ethyl-[2-ethylthio-4-/l-hydroxy-l-methylethyl/-l-{4-//2-/tetrazol-5-yl/fenyl//fenyl}methylimidazol-5-karboxylátu] (připravený tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 26(b)) a 256 mg monohydrátu hydroxidu lithia bylo přidáno ke směsi 10 ml vody a 10 ml dioxanu. Směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 24 hodin, potom byla zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku. Výsledný odparek byl rozpuštěn ve vodě a potom bylo přidáno 6,1 ml IN vodné kyseliny chlorovodíkové. Olejovitá látka, která se objevila byla extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušen přes bezvodý síran hořečnatý a zkoncentrován odpařením při sníženém tlaku za vzniku 955 mg výsledné sloučeniny jako amorfní prášek.

NMR - spektrum (CDCI3), δ ppm:

1,29 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,60 (6H, singlet), 3,11 (2H, kvartet, J = 7,5 Hz), 5,55 (2H, singlet), 6,92 (2H, doublet, J = 8,5 Hz), 6,98 (2H, doublet, J = 8,5 Hz), 7,36 - 7,60 (3H, multiplet), 7,81 (1H, doublet, J = 7,5 Hz).

Příklad 28

Ethyl-[2-hydroxymethyl-4-/l-hydroxy-l-methylethyl/-l-{4-//2-/tetrazol-5-yl/fenyl//fenyl}methylimidazol-5-karboxylát]

Byl opakovaný postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 1/b), ale bylo použito jako vstupní látka 400 mg ethyl-[2-hydroxymethyl-4-/l-hydroxy-l-methylethyl/-l-{4—//2/trityltetrazol-5-yl/fenyl//fenyI}methylimidazol-5-karboxylát] (připravený tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 21(b)) bylo získáno 264 mg výsledné sloučeniny jako krystaly; tající při teplotě 98 až 99 °C.

-66CZ 287764 B6

NMR - spektrum (CDCfi), δ ppm:

1,14 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,48 (6H, singlet), 4,20 (2H, kvartet, J = 7,5 Hz), 4,55 (2H, singlet), 5,57 (2H, singlet), 6,77 (2H, doublet, J = 8 Hz), 6,99 (2H, doublet, J = 8 Hz), 7,28 - 7,59 (3H, multiplet), 7,83 (1H, doublet, J = 7,5 Hz).

Příklad 29

2-Hydroxy methy 1-4-/1 -hy droxy- 1-methy lethy 1/-1 - {4-//2-/tetrazol-5-y 1/feny l//feny 1} methy 1imidazol-5-karboxylová kyselina

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 10, ale použilo se 200 mg ethyl[2-hydroxymethyl-4-/l-hydroxy-l-methylethyl/-l-(4-//2-/tetrazol-5-yl/fenyl//fenyl}methylimidazol-5-karboxylátu] (připravený tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 28), bylo získáno 169 mg výsledné sloučeniny jako krystaly, tající při teplotě 201 až 202 °C.

NMR - spektrum (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) 6 ppm:

1,54 (6H, singlet), 4,46 (2H, singlet), 5,69 (2H, singlet), 6,98 (2H, doublet, J = 9 Hz), 7,05 (2H, doublet, J = 9 Hz), 7,52 - 7,70 (4H, multiplet).

Příprava 1

Ethyl-[4-/l-hydroxy-l-methylethyl/-2-methoxymethylimidazol-5-karboxylát] (i) Diethyl—[ l-benzyl-2-methylimidazol-4,5-dikarboxylát]

5,21 g terc.butoxidu draselného bylo přidáno k 10,0 g roztoku diethyl-[2-methylimidazol-4,5dikarboxylátu] ve 100 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu během chlazení ledem a v prostředí dusíku. Směs byla promíchávána po dobu 30 minut až vznikla homogenní sloučenina a potom bylo po kapkách přidáno 5,78 ml benzylbromidu během chlazení ledem. Výsledná směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, potom byla smíchána s ethylacetátem a vodou a protřepána. Vrstva ethylacetátu byla oddělena, promyta vodným roztokem chloridu sodného a potom vysušena přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo bylo oddestilováno při sníženém tlaku a výsledný odparek byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 3:1, bylo získáno 12,38 g výsledné sloučeniny jako sirup.

NMR - spektrum (CDC1₃), δ ppm:

1,26 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,39 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 2,39 (3H, singlet), 4,28 (2H, kvartet, J = 7,5 Hz), 4,39 (3H, kvartet, J = 7,5 Hz), 5,39 (2H, singlet), 7,01 (2H, doublet, J = 6 Hz), 7,24 -

7,34 (3H, multiplet).

(ii) Diethyl—[ l-benzyl-2-brommethylimidazol-4,5-dikarboxylát]

2,52 g N-bromsucinimidu a 0,42 g benzoylperoxidu bylo přidáno k roztoku 4,07 g diethyl—[l— benzyl-2-methylimidazol-4,5-dikarboxylátu] (připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni (i) výše) v 80 ml karbontetrachloridu a směs byla ozařována 375 W wolframové lampy po dobu 50 minut při promíchávání. Na konci této doby byl reakční roztok promyt 5% vodným roztokem thiosulfátu sodného a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, v tomto pořadí a potom byl zkoncentrován při sníženém tlaku odpařením. Výsledný odparek byl purifikován na

-67CZ 287764 B6 chromatografické koloně přes silikagel, při použití směsi hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 3 : 2 jako eluens, bylo získáno 3,81 g výsledné sloučeniny jako sirup.

NMR - spektrum (CDCfi), δ ppm:

1,25 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,39 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 4,28 (2H, kvartet, J = 7,5 Hz), 4,39 (2H, singlet), 4,40 (2H, kvartet, J = 7,5 Hz), 5,52 (2H, singlet), 7,10 (2H, doublet, J = 5,5 Hz),

7,27 - 7,39 (3H, multiplet).

l(iii) Dimethyl-[l-benzyl-2-methoxymethylimidazol-4,5-dikarboxylát]

492 mg roztoku s obsahem 28 g methoxidu sodného/100 ml methanolu bylo přidáno k 655 mg roztoku diethyl-[l-benzyl-2-brommethylimidazol-4,5-dikarboxyIátu] (připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni (ii) výše) v 7 ml methanolu, směs byla ponechána stát při teplotě 15 místnosti po dobu 13 hodin. Na konci této doby bylo k reakčnímu roztoku přidáno 2,5 ml IN vodné kyseliny chlorovodíkové a methanol byl oddestilován při sníženém tlaku. Koncentrát byl smíchán s ethylacetátem a vodou a protřepán. Vrstva ethylacetátu byla oddělena, promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, v tomto pořadí, a vysušena přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo bylo 20 oddestilováno při sníženém tlaku a odparek byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel, při použití směsi methylénchloridu a ethylacetátu v objemovém poměru 5 : 1 jako eluens, bylo získáno 391 mg výsledné sloučeniny jako sirup.

NMR - spektrum (CDCfi), δ ppm:

3,34 (3H, singlet), 3,81 (3H, singlet), 3,92 (3H, singlet), 4,51 (2H, singlet), 5,52 (2H, singlet), 7,05 (2H, doublet, J = 8 Hz), 7,25 - 7,34 (3H, multiplet).

(iv) Dimethyl-[2-methoxymethylimidazol-4,5-dikarboxylát]

650 mg 10% paladia na aktivním uhlí a 6,1 ml 4 N roztoku hydrogenchloridu vdioxanu bylo přidáno k 6,5 g roztoku diethyl-[l-benzyl-2-methoxymethylimidazol-4,5-dikarboxylátu] (připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni (iii) výše) v 65 ml methanolu. Směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny v prostředí vodíku. Na konci této doby 35 byl katalyzátor odfiltrován a filtrát byl zkoncentrován odpařením při sníženém tlaku za vzniku krystalické sloučeniny. Krystalická sloučenina byla promyta ethylacetátem za vzniku 5,13 g hydrochloridu výsledné sloučeniny, tající při teplotě 108 až 111 °C.

NMR - spektrum (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid), δ ppm:

3,29 (3H, singlet), 3,82 (6H, singlet), 4,43 (2H, singlet), 7,28 (2H, přímý singlet).

l(v) Methyl-[4~/l-hydroxy-l-methylethyl/-2-methoxymethylimidazol-5-karboxylát]

8,87 ml 0,98 M roztoku methylmagneziumjodidu v diethyletheru bylo po kapkách přidáno při teplotě 4 až 6 °C k 575 mg roztoku dimethyl 2-methoxymethylimidazol-4,5-karboxyláthydrochloridu (připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni (iv) výše) ve 40 ml methylénchloridu v atmosféře dusíku. Směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, potom byla smíchána s ethylacetátem a potom s vodným roztokem chloridu 50 amonného během chlazení ledem. K vodné vrstvě byl přidávaný chlorid sodný až do nasycení, pak byla směs dále protřepávána. Vrstva ethylacetátu byla oddělena a vysušena přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo bylo oddestilováno při sníženém tlaku a výsledný odparek byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel, při použití směsi methanolu a methylénchloridu v objemovém poměru 1 :20 jako eluens, bylo získáno 391 mg výsledné 55 sloučeniny jako krystaly, tající při teplotě 94,5 až 96,0 °C.

-68CZ 287764 B6

NMR - spektrum (CDCI3), 6 ppm:

1,63 (6H, singlet), 3,46 (3H, singlet), 3,92 (3H, singlet), 4,55 (2H, singlet).

Příprava 2

Dimethyl-2-methoxymethylimidazol-4,5-dikarboxylát

2(i) Diethyl-2-methyl-l-/4-nitrobenzyl/imidazol^l,5-dikarboxylát

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 1/i), ale použilo se 6,65 g diethyl— 2-methylimidazol-4,5-dikarboxylátu a 6,35 g p-nitrobenzylbromidu jako vstupní látky, bylo 15 získáno 8,57 g výsledné sloučeniny jako krystaly, tající při teplotě 109 °C.

NMR - spektrum (CDCI3), δ ppm:

1,28 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,41 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 2,40 (3H, singlet), 4,28 (2H, kvartet, 20 J = 7,5 Hz), 4,41 (2H, kvartet, J = 7,5 Hz), 5,53 (2H, singlet), 7,19 (2H, doublet, J = 9 Hz), 8,21 (2H, doublet, J = 9 Hz).

2(ii) Diethyl-2-brommethyl-l-/4-nitrobenzyl/imidazol-4,5-dikarboxylát

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 1/ii), ale bromací 6,6 g diethyl—2— methyl-l-/4-nitrobenzyl/imidazol-4,5-dikarboxylátu (připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni (i) výše) se 3,9 g N-bromsuccinimidu bylo získáno 5,75 g výsledné sloučeniny jako sirup.

NMR - spektrum (CDCI3), δ ppm:

1,26 (3H, triplet, J - 7,5 Hz), 1,41 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 4,27 (2H, kvartet, J = 7,5 Hz), 4,42 (2H, kvartet, J = 7,5 Hz), 5,66 (2H, singlet), 7,27 (2H, doublet, J = 8,5 Hz), 8,22 (2H, doublet, J = 8,5 Hz).

2(iii) Dimethyl-2-methoxymethyl-l-/4-nitrobenzyl/imidazol-4,5-dikarboxylát

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 1/iii), ale použilo se 2,63 g diethyl-2-brommethyl-l-/4-nitrobenzyl/imidazol-4,5-dikarboxylátu (připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni (ii) výše), bylo získáno 1,38 g výsledné sloučeniny jako krystaly, tající při 40 teplotě 107 až 110 °C.

NMR - spektrum (CDCI3), δ ppm:

3,82 (3H, singlet), 3,94 (3H, singlet), 4,28 (3H, singlet), 4,54 (2H, singlet), 5,56 (2H, singlet), 45 7,23 (2H, doublet, J = 8,5 Hz), 8,19 (2H, doublet, J = 8,5 Hz).

2(iv) Dimethyl-2-methoxymethylimidazol-4,5-dikarboxylát

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 1/iv), ale bylo katalyticky 50 redukováno 1,25 g dimethyl-2-methoxymethyl-l-/4-nitrobenzyl/imidazol-4,5-dikarboxylátu (připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni (iii) výše), byla získána směs hydrochloridů výsledné sloučeniny a p-toluidinu. Ta byla smíchána s ethylacetátem a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného k neutralisaci a potom byla vrstva ethylacetátu oddělena. Tato vrstva byla vysušena přes bezvodý síran hořečnatý a rozpouštědlo bylo oddestilováno při sníženém

-69CZ 287764 B6 tlaku. Výsledný sirup byl ponechán v diisopropyletheru a krystaly, které se objevily byly odfiltrovány, bylo získáno 563 mg výsledné sloučeniny, tající při teplotě 93 až 95 °C.

NMR - spektrum (CDC1₃), δ ppm:

3,43 (3H, singlet), 3,93 (6H, singlet), 4,59 (2H, singlet),

Příprava 3

Ethyl-2-ethoxymethyM-/l-hydroxy-l-methylethyl/imidazol-5-karboxylát

3(i) Diethyl-l-benzyl-2-ethoxymethylimidazol-4,5-dikarboxylát

1,80 g roztoku diethyl-l-benzyl-2-brommethylimidazol-4,5-dikarboxylátu (připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 1 (ii)) v 50 ml ethanolu bylo po kapkách přidáno k roztoku ethoxidu sodného v ethanolu (připravený z 0,18 g sodíku a 50 ml ethanolu) a výsledná směs byla ponechána při teplotě místnosti po dobu 13 hodin. Na konci této doby byl opakovaný postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě l(iii) a odparek byl purifíkován na chromatografické koloně přes silikagel, při použití směsi hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1 : 1 jako eluens, bylo získáno 1,14 g výsledné sloučeniny jako sirup.

NMR - spektrum (CDCI3), δ ppm:

1,13 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,22 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,38 (3H, triplet, J = 7 Hz), 3,50 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 4,25 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 4,38 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 4,56 (2H, singlet), 5,53 (2H, singlet), 7,06 (2H, doublet, J = 6 Hz), 7,26 - 7,39 (3H, multiplet).

3(iii) Diethyl-2-ethoxymethylimidazol-4,5-dikarboxylát

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě l(iv), ale použilo se 4,37 g diethyl-l-benzyl-2-ethoxymethylimidazol-4,5-dikarboxylátu (připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni (i) výše), bylo získáno 3,49 g hydrochloridu výsledné sloučeniny jako krystaly, tající při teplotě 60 až 61 °C.

NMR - spektrum (CDCI3), δ ppm:

1,16 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,38 (6H, triplet, J = 7 Hz), 3,65 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 4,40 (4H, kvartet, J = 7 Hz), 4,96 (2H, singlet).

Roztok diethyl-2-ethoxymethylimidazol-4,5-dikarboxyIáthydrochloridu takto získaný v ethylacetátu byl neutralizován přidáním nasyceného vodného roztoku hydrouhličitanu sodného. Vrstva ethylacetátu byla oddělena, vysušena přes bezvodý síran hořečnatý a zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku, byla získána výsledná sloučenina jako krystaly, tající při teplotě 71 až 74 °C.

NMR - spektrum (CDCI3), δ ppm:

1,26 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,39 (4H, triplet, J = 7 Hz), 3,63 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 4,41 (4H, kvartet, J = 7 Hz), 4,64 (2H, singlet).

3(iii) Ethyl-[2-methoxymethyl-4-/ 1-hydroxy- l-methylethyl/imidazol-5-karboxylát]

800 mg roztoku diethyl-2-ethoxymethylimidazol-4,5-dikarboxyláthydrochloridu (připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni (ii) výše) ve 20 ml methylénchloridu bylo po kapkách přidáno při teplotě 4 až 8 °C k 8,6 ml roztoku methylmagneziumjodidu v diethyletheru (připravený

-70CZ 287764 B6 z 285 mg magnézia a 0,731 ml methyljodidu) v prostředí dusíku. Reakční roztok byl promícháván při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny, potom byl zkoncentrován odpařením při sníženém tlaku. Výsledný odparek byl rozpuštěn v ethylacetátu, k tomu byl přidán nasycený roztok chloridu amonného při chlazení ledem. Směs byla promíchávána po dobu 30 minut, potom byla vrstva ethylacetátu oddělena a vysušena přes bezvodý síran hořečnatý. Potom byla zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku a odparek byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs methylénchloridu a methanolu v objemovém poměru 20 : 1, bylo získáno 495 mg výsledné sloučeniny jako krystaly, tající při teplotě 112 až 113 °C.

NMR - spektrum (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid), δ ppm:

1,12 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,29 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,52 (6H, singlet), 3,48 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 4,25 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 5,79 (1H, přímý singlet).

Příprava 4

Propyl-[4-/l-hydroxy-l-methylethyl/-2-propoxymethyl-imidazol-5-karboxylát]

4( i) Dipropyl- l-benzyl-2~propoxymethylimidazol-4,5-dikarboxylát

2,59 g roztoku diethyl-l-benzyl-2-brommethylimidazol-4,5-dikarboxylátu (připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě l(ii)) v 10 ml propanolu a 5 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno po kapkách k roztoku propoxidu sodného v propanolu (připravený z 0,23 g sodíku a 20 ml propanolu) a výsledná směs byla ponechána stát při teplotě místností po dobu 3 hodin. Na konci této doby následoval postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě l(iii), odparek byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 3:1, bylo získáno 0,99 g výsledné sloučeniny jako sirup.

NMR - spektrum (CDC1₃), δ ppm:

0,87 (6H, triplet, J = 7 Hz), 0,98 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,53 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 1,60 (2H, kvartet, J =7 Hz), 1,77 (2H, kvartet, J =7 Hz), 3,40 (2H, triplet, J =7 Hz), 4,14 (2H, triplet, J = 7 Hz), 4,28 (2H, triplet, J = 7 Hz), 4,56 (2H, singlet), 5,53 (2H, singlet), 7,06 (2H, doublet, J = 7 Hz), 7,23 - 7,39 (3H, multiplet).

4(ii) Dipropyl-2-propoxymethylimidazol-4,5-dikarboxylát

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 1/iv), ale použilo se 0,99 g dipropyl-l-benzyl-2-propoxymethylimidazol-4,5-dikarboxylátu (připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni (i) výše) jako vstupní látka, bylo získáno 0,83 g hydrochloridu výsledné sloučeniny jako sirup.

NMR - spektrum (CDCI3), δ ppm:

0,85 (3H, triplet, J = 7 Hz), 0,98 (6H, triplet, J = 7 Hz), 1,57 (2H, triplet, J = 7 Hz), 1,79 (4H, sextet, J = 7 Hz), 3,59 (2H, triplet, J = 7 Hz), 4,30 (4H, triplet, J = 7 Hz), 5,11 (2H, singlet).

4(iii) Propyl-[4-/l-hydroxy-l-methylethyl/-2-propoxymethylimidazol-5-karboxylát]

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 3(iii), ale použilo se 0,83 g dipropyl-2-propoxymethylimidazol-4,5-dikarboxyláthydrochloridu (připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni (ii) výše), výrobek byl potom purifikován na chromatografické koloně přes

-71 CZ 287764 B6 silikagel při použití směsi methanolu a methylénchloridu v objemovém poměru 1 :20 jako eluens, bylo získáno 0,63 g výsledné sloučeniny jako krystaly, tající při teplotě 72 až 73 °C.

NMR - spektrum (CDC1₃), δ ppm:

0,94 (3H, triplet, J = 7 Hz), 0,99 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,54 - 1,68 (2H, multiplet), 1,62 (6H, singlet), 1,78 (2H, sextet, J = 7 Hz), 3,50 (2H, triplet, J = 7 Hz), 4,28 (2H, doublet, J = 7 Hz), 4,58 (2H, singlet), 5,74 (1H, singlet).

Příprava 5

Isopropyl-[4-/l-hydroxy-l-methylethyl/-2-isopropoxymethylimidazol-5-karboxylát]

5(i) Diisopropyl-l-benzyl-2-isopropoxymethylimidazol-4,5-dikarboxylát

5.19 g diethyl-l-benzyl-2-brommethylimidazol-4,5-dikarboxylátu (připavený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě l(ii)) ve 20 ml isopropanolu a 25 ml tetrahydrofuranu bylo po kapkách přidáno k roztoku isopropoxidu sodného v isopropanolu (připravený z 0,77 g sodíku a 100 ml isopropanolu) a potom byla výsledná směs zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Reakční roztok byl potom dále zpracován postupem, který je podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě l(iii). Odparek byl purifíkován na chromatografické koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 3:2, bylo získáno 1,47 g výsledné sloučeniny jako sirup.

NMR - spektrum (CDCh), δ ppm:

1,13 (6H, doublet, J =6 Hz), 1,19 (6H, doublet, J = 6,5Hz), 1,38 (6H, doublet, J= 6,5 Hz), 3,65 (1H septet, J = 6 Hz), 4,54 (2H, singlet), 5,08 (2H, septet, J = 6,5 Hz), 5,25 (2H, septet, J = 6,5 Hz), 5,52 (2H, singlet), 7,06 (2H, doublet, J = 6 Hz), 7,25 - 7,33 (3H, multiplet).

5(ii) Diisopropyl-2-isopropoxymethylimidazol-4,5-dikarboxylát

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 1/iv), ale použilo se 1,47 g diisopropyl-l-benzyl-2-isopropoxymethylimidazol-4,5-dikarboxylátu (připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni (i) výše) a potom výrobek krystalisoval z diisopropyletheru, bylo získáno 1,0 g hydrochloridu výsledné sloučeniny jako krystaly, tající při teplotě 85 až 89 °C.

NMR - spektrum (CDCI3), δ ppm:

1.20 (3H, doublet, J = 6 Hz), 1,40 (6H, doublet J = 6,5 Hz), 3,91 (1H, septet, J = 6 Hz), 5,09 (2H, singlet), 5,24 (2H, doublet, J = 6,5 Hz).

5(iii) Isopropyl-[4-/l-hydroxy-l-methylethyl/-2-isopropoxymethylimidazol-5-karboxylát]

950 mg diisopropyl-2-isopropoxymethylimidazol-4,5-dikarboxyláthydrochloridu (připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni (ii) výše) v 10 ml methylénchloridu bylo během udržování teploty na 7 °C nebo méně po kapkách přidáno ke 4,5 ml roztoku methylmagneziumjodidu v diethyletheru (připravený z 298 mg magnézia a 0,763 ml methyljodidu) v prostředí dusíku. Výsledná směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a potom byla reakční směs zkoncentrována při sníženém tlaku. Výsledný odparek byl rozpuštěn v ethylacetátu, byl přidán nasycený vodný roztok chloridu amonného při chlazení ledem. Směs byla 30 minut promíchávána a potom byla oddělena vrstva ethylacetátu. Extrakt byl vysušen přes bezvodý síran hořečnatý, potom byl zkoncentrován odpařením při sníženém tlaku. Výsledný odparek byl purifíkován na chromatografické koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs

-72CZ 287764 B6 methylénchloridu a methanolu v objemovém poměru 20:1, bylo získáno 603 mg výsledné sloučeniny jako krystaly, tající při teplotě 153,5 až 155 °C.

NMR - spektrum (CDCI3), δ ppm:

1,24 (6H, doublet, J = 6 Hz), 1,38 (6H, doublet, J = 6 Hz), 1,60 (6H, singlet), 3,75 (1H, septet, J = 6 Hz), 4,61 (2H, singlet), 5,26 (1H, septet, J = 6 Hz), 5,71 (1H, singlet).

Příprava 6

Methyl-[4-/l-hydroxy-l-methylethyl/-2-/l-methoxyethyl/imidazol-5-karboxylát]

6(i) Diethyl-l-benzyl-2-ethylimidazol^l,5-dikarboxylát

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 1/i), 4,00 g diethyl 2-ethylimidazol-4,5-dikarboxylátu bylo benzylováno při použití 2,20 ml benzylbromidu. Výrobek byl purifikován na chromatografícké koloně přes silikagel, při použití směsí methylénchloridu a ethylacetátu v objemovém poměru 1 : 1 jako eluens, bylo získáno 5,19 g výsledné sloučeniny jako sirup.

NMR - spektrum (CDCI3), δ ppm:

1,24 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,28 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,40 (3H, triplet, J = 7 Hz), 2,70 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 4,26 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 4,40 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 5,41 (2H, singlet), 7,01 (2H, doublet, J = 6 Hz), 7,27 - 7,35 (3H, multiplet).

6(ii) Diethyl-l-benzyl-2-/l-bromethyl/imidazol-4,5-dikarboxylát

3,08 g N-bromsuccinimidu a 0,51 g benzoylperoxidu bylo přidáno k roztoku 5,19 g diethyl—1— benzyl-2-ethylimidazol-4,5-dikarboxylátu (připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni (i) výše) ve 100 ml tetrachlorid uhlíku a výsledná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě l(ii), bylo získáno

6,29 g výsledné sloučeniny jako sirup z výsledné reakční směsi.

NMR - spektrum (CDCI3), δ ppm:

1,24 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,38 (3H, triplet, J = 7 Hz), 2,12 (3H, doublet, J = 6,5 Hz), 4,26 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 4,40 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 4,92 (1H, kvartet, J = 6,5 Hz), 5,35 (1H, doublet, J = 16Hz), 5,74 (1H, doublet, J=16Hz), 7,06 (2H, doublet, J = 6Hz), 7,26-7,50 (3H, multiplet).

6(iii) Dimethyl-l-benzyl-2-/l-methoxyethyl/imidazol-4,5-dikarboxylát

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě l(iii), ale použilo se 7,60 g diethyl-l-benzyl-2-/l-bromethyl/imidazol—4,5-dikarboxylátu (připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni (ii) výše), výrobek byl purifikován na chromatografícké koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 3 : 2, bylo získáno 4,36 g výsledné sloučeniny jako sirup.

NMR - spektrum (CDCI3), 5 ppm:

1,51 (3H, doublet, J = 7 Hz), 3,23 (3H, singlet), 3,73 (3H, singlet), 3,83 (3H, singlet), 4,68 (1H, kvartet, J= 7 Hz), 5,56 (1H, doublet, J= 16 Hz), 5,65 (1H, doublet, J= 16 Hz), 7,00 (2H, doublet, J = 7 Hz), 7,23 - 7,33 (3H, multiplet).

-73CZ 287764 B6

6(iv) Dimethyl-2-/l-methoxyethyl/imidazol-4,5-dikarboxylát

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě l(iv), ale byl použitý dimethyl 1benzyl-2-/2-methoxyethyl/imidazol-4,5-dikarboxylát (připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni (iii) výše) v množství 3,30 g, bylo získáno 2,02 g hydrochloridu výsledné sloučeniny jako sirup.

NMR - spektrum (CDC1₃), 6 ppm:

1,74 (3H, doublet, J = 6,5 Hz), 3,42 (3H, singlet), 3,52 (3H, singlet), 4,00 (3H, singlet), 5,31 (1H, kvartet, J = 6,5 Hz).

6(v) Methyl-[2-/l-methoxyethyl/-4-/l-hydroxy-l-methylethyl/imidazol-5-karboxylát]

Suspenze 1,9 g dimethyl-2-/l-methoxyethyI/imidazol-4,5-dikarboxyláthydrochloridu (připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni (iv) výše) ve 30 ml methylénchloridu byla po kapkách přidána při udržování teploty 5 °C a méně k roztoku 30 ml methylmagneziumjodidu v diethyletheru v prostředí dusíku. Výsledná směs byla 1 hodinu promíchávána při teplotě místnosti, potom byla zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku. Odparek byl rozpuštěn v ethylacetátu, byl přidaný nasycený vodný roztok chloridu amonného při chlazení ledem. Směs byla promíchávána 30 minut a potom byla vrstva ethylacetátu oddělena. Extrakt byl vysušen přes bezvodý síran hořečnatý a zkoncentrován odpařením při sníženém tlaku. Zbytek byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel, jako eluens se použila směs methylénchloridu a methanolu v objemovém poměru 20 : 1, bylo získáno 1,12 g výsledné sloučeniny jako sirup.

NMR - spektrum (CDC1₃), δ ppm:

1,52 (3H, doublet, J = 6 Hz), 1,61 & 1,67 (celkem 6H, každý singlet), 3,36 & 3,40 (celkem 3H, každý singlet), 3,92 & 3,94 (celkem 3H, každý singlet), 4,53 (1H, kvartet, J= 6 Hz), 5,51 & 5,62 (celkem 1H, každý singlet).

Příprava 7

Ethyl-[2-acetoxymethyl-4-/1 -hydroxy-1 -methylethyl/imidazol-5-karboxylát]

7(i) Diethyl-2-acetoxymethyl-I-benzylimidazol-4,5-dikarboxylát

1,11 g acetátu sodného bylo přidáno ke směsi 2,67 g diethyl-l-benzyl-2-brommethylimidazol4,5-dikarboxylátu (připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě l(ii)) ve 30 ml dimethylformamidu a výsledná směs byla 5 hodin zahřívána při teplotě 40 °C. Na konci této doby byl reakční roztok smíchaný s ethylacetátem a vodou, potom byla vrstva ethylacetátu oddělena. Výsledný ethylacetátový extrakt byl promyt vodným roztokem chloridu sodného a vysušen přes bezvodý síran sodný. Rozpouštědlo bylo oddestilováno při sníženém tlaku. Odparek byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1, bylo získáno 1,52 g výsledné sloučeniny jako sirup.

NMR - spektrum (CDCI₃), δ ppm:

1,23 (3H, triplet, J = 7Hz), 1,39 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,89 (3H, singlet), 4,27 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 4,40 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 5,15 (2H, singlet), 5,47 (2H, singlet), 7,01 (2H, doublet, J = 6 Hz), 7,29 - 7,34 (3H, multiplet).

-74CZ 287764 B6

7(ii) Diethyl-2-acetoxymethylimidazol-4,5-dikarboxylát

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě l(iv), ale jako vstupní látka bylo použito 2,00 g diethyl-2-acetoxymethyl-l-benzylimidazol-4,5-dikarboxylátu (připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni (i) výše), bylo získáno 1,70 g hydrochloridu výsledné sloučeniny jako sirup.

NMR - spektrum (CDCh), δ ppm:

1,39 (6H, triplet, J = 7 Hz), 2,12 (3H, singlet), 4,40 (4H, kvartet, J = 7 Hz), 5,64 (2H, singlet), 13,1 (3H, přímý singlet).

1,70 g hydrochloridu výsledné sloučeniny, který byl připravený tak, jak to bylo popsáno výše, byl rozpuštěn ve směsi ethylacetátu a vody a výsledný roztok byl smíchán s 0,47 g hydrogenuhličitanu sodného. Vrstva ethylacetátu byla oddělena, promyta vodným roztokem chloridu sodného a vysušena přes bezvodý síran sodný, potom bylo rozpouštědlo oddestilováno při sníženém tlaku za vzniku 1,49 g výsledné sloučeniny jako sirup.

NMR - spektrum (CDCI3), δ ppm:

1,34 (6H, doublet, J = 7 Hz), 2,06 (3H, singlet), 4,36 (4H, kvartet, J = 7 Hz), 5,20 (2H, singlet).

7(iii) Ethyl-[2-acetoxymethyl-4-/l-hydroxy-l-methylethyl/imidazol-5-karboxylát]

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 3(iii), 1,54 g diethyl-2-acetoxymethylimidazoI-4,5-dikarboxylátu reagovalo s 6,5 ekvivalenty methylmagnezium jodidu. Kreakčnímu roztoku byl při chlazení ledem přidaný ethylacetát a reakční roztok byl zkoncentrovaný odpařením při sníženém tlaku. Výsledný odparek byl smíchaný s 50 ml pyridinu a 25 ml anhydridu kyseliny octové a byl ponechán přes noc při teplotě místnosti. Na konci této doby bylo kreakčnímu roztoku přidáno 10ml methanolu a směs byla 30minut promíchávána. Roztok byl potom zkoncentrován odpařením při sníženém tlaku. Odparek byl smíchaný s vodou a ethylacetátem a vrstva ethylacetátu byla oddělena, dvakrát promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom jednou vodným roztokem chloridu sodného a pak byla vysušena přes bezvodý síran sodný. Rozpouštědlo bylo oddestilováno při sníženém tlaku a výsledný odparek byl purifíkován na chromatografícké koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1 : 4, bylo získáno 1,46 g výsledné sloučeniny jako sirup.

NMR - spektrum (CDCI3), δ ppm:

1,33 (3H, triplet, J = 6,5 Hz), 1,64 (6H, singlet), 2,06 (3H, singlet), 4,37 (2H, kvartet, J = 6,5 Hz), 5,10 (2H, singlet), 5,83 (1H, přímý singlet).

Příprava 8

Ethyl-[4-/l-hydroxy-l-methylethyl/-2-methylthioimidazol-5-karboxylát]

8(i) Diethyl-2-methylthioimidazol-4,5-dikarboxylát

1,14 g uhličitanu draselného a 1,17 g methyljodidu bylo přidáno k roztoku 2,00 g diethyl-2merkaptoimidazol-4,5-dikarboxylátu ve 100 ml acetonu, směs byla 30 minut zahřívána pod zpětným chladičem během promíchávání. Na konci této doby byly nerozpustné látky z reakční směsi odfiltrovány a filtrát byl zkoncentrovaný odpařením při sníženém tlaku. Odparek byl

-75CZ 287764 B6 purifikován na chromatografické koloně přes silikagel, jako eluens byl použit ethylacetát, získáno bylo 1,72 g výsledné sloučeniny jako krystaly, tající při teplotě 119 až 121 °C.

NMR - spektrum (CDClj), δ ppm:

1,37 (6H, triplet, J = 7,5 Hz), 2,67 (3H, singlet), 4,39 (4H, kvartet, J = 7,5 Hz).

8(ii) Ethyl-[4—/l-hydroxy-l-methylethyl/-2-methylthioimidazol-5-karboxylát]

Roztok 3,30 g methyljodidu v 5 ml diethyletheru byl po kapkách přidaný ke směsi 565 mg magnézia ve 30 ml diethyletheru v prostředí dusíku a výsledný roztok byl po dobu 30 minut při promíchávání zahřívaný pod zpětným chladičem. Na konci této doby byl k reakčnímu roztoku po kapkách přidaný roztok 1,50 g diethyl-2-methylthioimidazol-4,5-dikarboxylátu (připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni (i) výše) v 10 ml methylénchloridu, pak byl roztok promíchávaný při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. K reakční směsi bylo potom přidáno 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, potom byla směs promíchána a pak byl výrobek extrahován ethylacetátem. Extrakt byl promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušen přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo bylo oddestilováno při sníženém tlaku a výsledný krystalický odparek byl promyty hexanem, bylo získáno 1,00 g výsledné sloučeniny, tající při teplotě 128 až 129 °C.

NMR - spektrum (CDCI3), δ ppm:

1,36 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,62 (6H, singlet), 2,62 (3H, singlet), 4,35 (2H, kvartet, J = 7,5 Hz), 5,74 (1H, singlet).

Příprava 9

Ethyl-[2-ethylthio-4-/l-hydroxy-l-methylethyl/imidazol-5-karboxylát]

9(i) Diethyl-2-ethylthioimidazol-4,5-dikarboxylát

1.19 g uhličitanu draselného a 1,34 g ethyljodidu bylo přidáno k roztoku 2,00 g diethyl—2— merkaptoimidazol-4,5-dikarboxylátu ve 40 ml acetonu, výsledná směs byla 2 hodiny zahřívána pod zpětným chladičem během promíchávání. Na konci této doby byla směs zpracována podobným způsobem jako byl popsaný v Přípravě 8(i). Odparek byl purifikován na chromatografícké koloně přes silikagel, jako eluens byl použitý ethylacetát, bylo získáno 2,03 g výsledné sloučeniny jako olej.

NMR - spektrum (CDCI3), δ ppm:

1,30 - 1,40 (9H, multiplet), 3,20 (2H, kvartet, J = 7,5 Hz), 4,39 (4H, kvartet, J = 7,5 Hz).

9(ii) Ethyl-[2-ethylthio-4-/l-hydroxy-l-methylethyl/imidazol-5-karboxylát]

4.20 g methyljodidu bylo přidáno po kapkách ke směsi 714 mg magnézia ve 30 ml diethyletheru v prostředí dusíku a výsledný roztok byl zahřívaný po dobu 30 minut pod zpětným chladičem během promíchávání. Na konci této doby byl k reakční směsi po kapkách přidaný roztok 2,00 g diethyl 2-ethylthioimidazol-4,5-dikarboxylátu (připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni (i) výše) ve 20 ml methylénchloridu a směs byla dále zpracována způsobem podobným tomu, který byl popsaný v Přípravě 8(ii). Výsledný krystalický odparek byl promytý směsí hexanu a diisopropyletheru, bylo získáno 1,32 g výsledné sloučeniny, tající při teplotě 82 až 85 °C.

-76CZ 287764 B6

NMR - spektrum (CDC1₃), δ ppm:

1,30 - 1,42 (6H, multiplet), 1,62 (6H, singlet), 3,14 (2H, kvartet, J = 7,5 Hz), 4,37 (2H, kvartet, J = 7,5 Hz), 5,64 (1H, singlet).

Claims (18)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Imidazolové deriváty obecného vzorce Ia kde

   R¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu, mající od 3 do 6 atomů uhlíku nebo alkanoylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku,

   R² znamená jednoduchou vazbu nebo alkylenovou nebo alkylidenovou skupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku,

   R³ a R⁴ jsou nezávisle zvoleny ze skupiny sestávající z atomů vodíku a alkylových skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku,

   R⁵ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny sestávající z methylových skupin, ethylových skupin, methoxyskupin, ethoxyskupin, atomů fluoru, a atomů chloru,

   -77CZ 287764 B6 naftylovou skupinu, benzylovou skupinu, benzylovou skupinu substituovanou nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny sestávající z methylových skupin, ethylových skupin, methoxyskupin, ethoxyskupin, atomů fluoru a atomů chloru, difenylmethylovou skupinu, naftylmethylovou skupinu, alkanoyloxyalkylovou skupinu, ve které alkanoylová část má od 1 do 5 atomů uhlíku a alkylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, cykloalkankarbonyloxyalkylovou skupinu, ve které cykloalkanová část má 5 nebo 6 atomů uhlíku a alkylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxykarbonyloxyalkylovou skupinu, ve které alkoxyčást a alkylová část každá mají od 1 do 4 atomů uhlíku, cykloalkyloxykarbonyloxyalkylovou skupinu, ve které cykloalkylová část má 5 nebo 6 atomů uhlíku a alkylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, (5-fenyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)methylovou skupinu, (5-alkyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylovou skupinu, ve které alkylová část má od 1 do

   4 atomů uhlíku, nebo ftalidylovou skupinu

   R⁶ znamená karboxyskupinu nebo tetrazolyl-5-ylovou skupinu, a

   X znamená atom kyslíku nebo síry, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
2. 2. Imidazolové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce la, v němž R¹ znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu nebo acetylovou skupinu.
3. 3. Imidazolové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce la, v němž R² znamená jednoduchou vazbu, methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu nebo ethylidenovou skupinu.
4. 4. Imidazolové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce la, v němž R³ a R⁴ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu.
5. 5. Imidazolové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce la, v němž

   R¹ znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu nebo acetylovou skupinu,

   R znamená jednoduchou vazbu, methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu nebo ethylidenovou skupinu,

   -78CZ 287764 B6

   R³aR⁴jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu.
6. 6. Imidazolové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce la, v němž skupina vzorce R¹ - X - R² - znamená methoxymethylovou skupinu, ethoxymethylovou skupinu,

   1- methoxyethylovou skupinu, 2-methoxyethylovou skupinu, 2-ethoxyethylovou skupinu, methylthiomethylovou skupinu, ethylthiomethylovou skupinu, 2-methylthioethylovou skupinu,

   2- ethylthioethylovou skupinu, methylthioskupinu nebo ethylthioskupinu.
7. 7. Imidazolové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce la, v němž R³ a R⁴ jsou stejné nebo různé a každý znamená methylovou nebo ethylovou skupinu.
8. 8. Imidazolové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce la, v němž R⁵ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku, benzylovou skupinu, alkanoyloxyalkylovou skupinu, ve které alkanoylová část má od 1 do 5 atomů uhlíku a alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, cykloalkankarbonyloxyalkylovou skupinu, ve které cykloalkanová část má 5 nebo 6 atomů uhlíku a alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxyalkylovou skupinu, ve které alkoxyčást má od 1 do 4 atomů uhlíku a alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, cykloalkyloxykarbonyloxyalkylovou skupinu, ve které cykloalkylová část má 5 nebo 6 atomů uhlíku a alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, (5-fenyl-, 5-methyl- nebo 5-ethyl-2-oxol,3-dioxan-~4-yl)-methylovou skupinu, nebo ftalidylovou skupinu.
9. 9. Imidazolové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce la, v němž skupina vzorce R*-X-R² znamená methoxymethylovou skupinu, ethoxymethylovou skupinu, 1-methoxyethylovou skupinu,

   2-methoxyethylovou skupinu, 2-ethoxyethylovou skupinu, methylthiomethylovou skupinu, ethylthiomethylovou skupinu,

   1- methylthiomethylovou skupinu, 2-methylthioethylovou skupinu,

   2- ethylthioethylovou skupinu, methylthioskupinu, nebo ethylthioskupinu,

   R³ a R⁴ jsou stejné nebo různé a každý znamená methylovou nebo ethylovou skupinu,

   R⁵ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku, benzylovou skupinu, alkanoyloxyalkylovou skupinu, ve které alkanoylová část má od 1 do 5 atomů uhlíku a alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, cykloalkankarbonyloxyalkylovou skupinu, ve které cykloalkanová část má 5 nebo 6 atomů uhlíku a alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxyalkylovou skupinu, ve které alkoxyčást má od 1 do 4 atomů uhlíku a alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, cykloalkyloxykarbonyloxyalkylovou skupinu, ve které cykloalkylová část má 5 nebo 6 atomů uhlíku a alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, (5-fenyl-, 5-methyl- nebo 5-ethyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4—yl)methylovou skupinu, nebo ftalidylovou skupinu.

   -79CZ 287764 B6
10. 10. Imidazolové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce la, v němž skupina vzorce R^l-X-R²znamená methoxymethylovou skupinu, ethoxymethylovou skupinu, methylthioskupinu a ethylthioskupinu.

    5
11. 11. Imidazolové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce la, v němž R³ a R⁴ oba znamenají methylové skupiny.
12. 12. Imidazolové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce la, v němž R⁵ znamená atom vodíku, to pivaloyloxymethylovou skupinu, ethoxykarbonyloxymethylovou skupinu, l-(ethoxykarbonyloxy)ethylovou skupinu, isopropoxykarbonyloxymethylovou skupinu, l-(isopropoxykarbonyloxy)ethylovou skupinu, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylovou skupinu nebo ftalidylovou skupinu.
13. 13. Imidazolové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce la, v němž skupina vzorce R‘-X-R²znamená methoxymethylovou skupinu, ethoxymethylovou skupinu, methylthiomethylovou skupinu, methylthioskupinu nebo ethylthioskupinu,

    R³ a R⁴ oba znamenají methylové skupiny,

    R⁵ znamená atom vodíku, pivaloyloxymethylovou skupinu, ethoxykarbonyloxymethylovou skupinu, l-(ethoxykarbonyloxy)ethylovou skupinu, isopropoxykarbonyloxymethylovou 30 skupinu, l-(isopropoxykarbonyloxy)ethylovou skupinu, (5-methyl-2-oxo-l,-dioxolen-4yl)methylovou skupinu, nebo ftalidylovou skupinu.
14. 14. Imidazolové deriváty podle nároku 1, ze skupiny:

    kyselina 4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-methoxymethyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylová, kyselina 2-ethoxymethyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/40 methylimidazol-5-karboxylová, kyselina 2-ethylthio~4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenylmethylimidazol-5-karboxylová,

    45 pivaloyloxymethyl-[4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-methoxymethyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát], pivaloyloxymethyl-[2-ethoxymethyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát],

    50 pivaloyloxymethyl-[2-ethylthio-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát], (5-methyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)methyl-[4-( 1-hydroxy- l-methylethyl)-2-methoxy55 methyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát],

    -80CZ 287764 B6 (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl-[2-ethoxymethyl^L-(l-hydroxy-l-methylethyl)1-/4-/2-( tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát], (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen^l-yl)methyl-[2-ethylthio-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-l/4-/2-( tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát], ethoxykarbonyloxymethyl-[4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-methoxymethyl-l-/4-/2(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát], ethoxykarbonyloxymethyl-[2-ethoxymethyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-l-/4-/2-(tetrazol-

    5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát], ethoxykarbonyloxymethyl-[2-ethylthio-4- (l-hydroxy-l-methylethyl)-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát], isopropoxykarbonyloxymethyl-[4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-methoxymethyl-l-/4-/2(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát], isopropoxykarbonyloxymethyl-[2-ethoxymethyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-l-/4-/2(tetrazol~5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát], isopropoxykarbonyloxymethyl-[2-ethylthio-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-l-/4-/2-(tetrazol5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát], a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
15. 15. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi hypertense nebo kardiovaskulárního onemocnění, který obsahuje účinné množství antihypertensivní látky ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem, vyznačující se tím, že antihypertensivní látka se volí ze skupiny sestávají z imidazolových derivátů podle nároků 1 až 14 a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
16. 16. Použití imidazolových derivátů podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 a jejich farmaceuticky přijatelných solí k výrobě léků zejména pro léčení hypertense nebo kardiovaskulárního onemocnění u savců.
17. 17. Způsob výroby imidazolových derivátů podle nároků 1 až 14 obecného vzorce Ia, vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II kde

    R², R³, R⁴ a X mají svrchu uvedený význam, a

    -81 CZ 287764 B6 když X znamená atom kyslíku, R^la znamená atom vodíku, alkylovou skupinu mající od 1 do

    6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu mající od 3 do 6 atomů uhlíku nebo skupinu vzorce R⁷CO-, kde R⁷ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu mající od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu, nebo když X znamená atom síry, R^la znamená alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu mající od 3 do 6 atomů uhlíku, ochrannou skupinu na merkaptoskupinu nebo zmíněnou skupinu vzorce R⁷CO-, a ío R^5a znamená ochrannou skupinu na karboxyskupině, s bifenylovou sloučeninou obecného vzorce III

    15 ve kterém

    Y znamená atom halogenu,

    R^6a znamená chráněnou karboxyskupinu, chráněnou tetrazol-5-ylovou skupinu, kyanoskupinu,
18. 20 karbamoylovou skupinu nebo alkylkarbamoylovou skupinu, ve které alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku, za vzniku sloučeniny vzorce Ib (Ib^

    -82CZ 287764 B6 kde R^la, R², R³, R⁴, R^Sa, R^6a a X mají svrchu uvedený význam, popřípadě se převede jakákoliv skupina ve významu R^la nebo R^6a na skupinu R¹ nebo R⁶, a popřípadě se odstraní jakákoliv ochranná skupina na karboxyskupině, vytvoří se sůl a/nebo se 5 příslušně esterifikuje výsledná sloučenina.