CZ295206B6 - Způsob výroby halogenidů heteroarylzinku - Google Patents
Způsob výroby halogenidů heteroarylzinku Download PDFInfo
- Publication number
- CZ295206B6 CZ295206B6 CZ19992545A CZ254599A CZ295206B6 CZ 295206 B6 CZ295206 B6 CZ 295206B6 CZ 19992545 A CZ19992545 A CZ 19992545A CZ 254599 A CZ254599 A CZ 254599A CZ 295206 B6 CZ295206 B6 CZ 295206B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- het
- acid
- formula
- compound
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 36
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 24
- 239000011701 zinc Substances 0.000 title claims abstract description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 19
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims abstract description 8
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 8
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 7
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 2
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 6
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 heteroaryl zinc halides Chemical class 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- FCLBWSIAKJLFMP-VIFPVBQESA-N (2s)-2-formamido-3-(4-iodophenyl)propanoic acid Chemical compound O=CN[C@H](C(=O)O)CC1=CC=C(I)C=C1 FCLBWSIAKJLFMP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- RXNZFHIEDZEUQM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-thiazole Chemical compound BrC1=NC=CS1 RXNZFHIEDZEUQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 150000003752 zinc compounds Chemical class 0.000 description 2
- YORIBCPQDAVKHG-UHFFFAOYSA-M zinc;2h-1,3-thiazol-2-ide;bromide Chemical compound Br[Zn+].C1=CS[C-]=N1 YORIBCPQDAVKHG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKUHRPBGJXZNIF-UHFFFAOYSA-M Br[Zn]C1=CC=C(Br)S1 Chemical compound Br[Zn]C1=CC=C(Br)S1 CKUHRPBGJXZNIF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000231742 Pometon Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ROQCPZJICZWAIU-UHFFFAOYSA-N [Zn]C1=CC=CN=C1 Chemical compound [Zn]C1=CC=CN=C1 ROQCPZJICZWAIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012209 synthetic fiber Substances 0.000 description 1
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
- C07F3/06—Zinc compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Způsob výroby halogenidů heteroarylzinku vzorce Het-Zn-X (II), kde Het je popřípadě substituovaná 5- nebo 6-členná aromatická heterocyklická skupina, obsahující jeden nebo dva heteroatomy, zvolené z dusíku, kyslíku nebo síry; X je atom chloru, bromu nebo jodu; který zahrnuje metalační reakci sloučeniny vzorce Het-X (III), kde Het a X mají výše uvedené významy; kde metalační reakce se provádí s kovovým zinkem, který byl popřípadě předem aktivován promytím kyselinami. Sloučeniny vzorce (I) jsou meziprodukty, použitelné při syntéze sloučenin s farmakologickými účinky.ŕ
Description
CZ 295206 B
Způsob výroby halogenidů heteroarylzinku
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká způsobu výroby halogenidů heteroarylzinku a zvláště způsobu výroby halogenidů heteroarylzinku metalační reakcí s kovovým zinkem.
Dosavadní stav techniky
Organické sloučeniny zinku jsou dobře známé a dobře popsané v literatuře.
Týká se to zvláště halogenidů heteroarylzinku, jako je například chlorid, 2-furyl, 2-thienyl, 2pyridyl a 3-pyridylzinku, které byly popsány v F. Tair Luo a další v Heterocydes, díl 31, No. 12, 1990,2 181-2 186.
Tyto sloučeniny se používají jako syntetické meziprodukty pro výrobu mnoha organických sloučenin, využitelných například v oboru farmacie a zemědělské chemie, při výrobě polymerů, barviv a syntetických vláken.
V související mezinárodní patentové přihlášce WO 98/28284 s názvem „Způsob výroby heteroarylfenylalaninů s italskou prioritou No. MI96A 002 738 z 24. 12. 1996 stejného přihlašovatele, se používají halogenidy heteroarylzinku jako syntetické meziprodukty při reakci typu crosscoupling („reakce zkříženého spojení) při výrobě heteroarylfenylalaninů vzorce I
R je atom vodíku, C1-C4 přímá nebo rozvětvená alkylová skupina nebo benzylová skupina;
Het je popřípadě substituovaná 5- nebo 6-členná aromatická heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy, zvolenými ze skupiny dusík, kyslík a síra.
Z literatury je známo pouze malé množství způsobů syntéz sloučenin organického zinku, vycházejících z kovového zinku.
Jak se popisuje zvláště u L. Zhu a další v J. Org. Chem. 1991, 56, 1445 - 1453, některé deriváty organického zinku je možno vyrobit reakcí odpovídajících halogenderivátů s kovovým zinkem, který byl aktivován běžnými způsoby.
V podstatě všechny způsoby aktivace zahrnují krok promývání zinku zředěnými vodnými roztoky kyselin nebo bází nebo použití zvláště reaktivních alkylhalogenidů, které jsou schopny zahájit metalační reakci, jako je například 1,2-dibromethan.
- 1 CZ 295206 B6
Jak však uvádí stejný autor, použití aktivovaného zinku bylo úspěšné právě jen se zvláště reaktivními alkylhalogenidy, například alkyljodidy nebo a-halogenestery.
V mezinárodní patentové přihlášce WO 93/15086 (Board of Regents of the University of Nebraska) se popisuje způsob výroby derivátů organického zinku, jako je například 2-brom-5-bromzinekthiofen (tj. 5-brom-2-thienylzinekbromid).
Tento způsob zahrnuje redukci vhodných zinečnatých solí alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin v nehydroxylovém rozpouštědle, například etheru nebo uhlovodíku, s výhodou v přítomnosti derivátů naftalenu, a potom reakci s vhodnými organickými halogenderiváty.
Tento způsob je však obtížný a náročný na práci a není vhodný pro průmyslové použití.
Navíc vyžaduje použití vysoce reaktivních alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin příslušná bezpečnostní opatření.
Autorům vynálezu není znám žádný způsob výroby derivátů heteroarylzinku metalační reakcí s kovovým zinkem.
Podstata vynálezu
Autoři vynálezu nyní objevili způsob výroby halogenidů heteroarylzinku, vycházející z kovového zinku, který je možno snadno provádět a který je zvláště vhodný pro průmyslové použití.
Předmětem předkládaného vynálezu je tedy způsob výroby halogenidů heteroarylzinku vzorceII
Het-Zn-X (II), kde
Het je popřípadě substituovaná 5- nebo 6-členná aromatická heterocyklická skupina, obsahující jeden nebo dva heteroatomy, zvolené z dusíku, kyslíku nebo síry;
X je atom chloru, bromu nebo jodu;
který zahrnuje metalační reakci sloučeniny vzorce III
Het-X (III), kde
Het a X mají výše uvedené významy;
který se vyznačuje tím, že metalační reakce se provádí s kovovým zinkem, který byl popřípadě předem aktivován promytím kyselinami.
Způsob, který je předmětem předkládaného vynálezu, je snadno průmyslově použitelný a umožňuje získat sloučeniny vzorce II s vysokými výtěžky a s vyšším stupněm čistoty.
Kovový zinek, používaný ve způsobu podle předkládaného vynálezu, je zinek ve formě prášku. Metalační reakce se provádí s molárním poměrem sloučeniny vzorce lil a zinku od 1: 1 do 1 : 2.
Vyšší množství zinku jsou stejně účinná, ale zbytečná.
-2CZ 295206 B6
S výhodou se používá mírný přebytek zinku.
Zinek může být použit jako takový, nebo může být užitečné ho předem aktivovat pro zvýšení reaktivity.
Případná aktivace kovového zinku se provádí promýváním kyselinami, s výhodou promýváním zředěnými vodnými roztoky minerálních kyselin.
Výhodněji se používají zředěné vodné roztoky minerálních anorganických kyselin, zvolených ze skupiny kyselina sírová, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková a kyselina jodovodíková.
Z praktických důvodů se používají zředěné vodné roztoky kyseliny chlorovodíkové.
Koncentrace kyseliny ve vodném roztoku je obvykle mezi 0,1 % a 10 % hmotnostními.
S výhodou se používají vodné roztoky s obsahem 0,5 až 3 % hmotnostní kyseliny.
Po aktivaci promýváním kyselinami, jak bylo popsáno výše, se aktivovaný zinek dále promývá vodou až do dosažení neutrálního pH, popřípadě také organickými rozpouštědly a potom se suší.
Podle předkládaného vynálezu se proto používá při metalační reakci pro výrobu sloučenin vzorce II popřípadě aktivovaný kovový zinek.
Metalační reakce podle předkládaného vynálezu se provádí v přítomnosti organického rozpouštědla, jako je například diethylether, methyl-/erc-butylether, dioxan, ethylenglykoldimethylether, tetrahydrofuran, toluen, xylen nebo jejich směsi.
S výhodou se používá tetrahydrofuran, toluen nebo jejich směs.
Reakční teplota je mezi 20 °C a teplotou varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
Reakce se s výhodou provádí při teplotě varu pod zpětným chladičem.
Při výrobě sloučenin vzorce II způsobem podle předkládaného vynálezu se s výhodou vychází ze sloučeniny vzorce III, ve které X je atom bromu.
Výchozí sloučeniny vzorce III jsou známé nebo snadno získatelné známými způsoby, které se popisují například v J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 6260-6262.
Rovněž kovový zinek je snadno dostupný komerční produkt.
Z praktického hlediska je odborníkovi v oboru zřejmé, že se sloučeniny vzorce II nebudou izolovat, ale budou se používat jako meziprodukty přímo ve stejném reakčním médiu.
Jako příklady sloučenin vzorce II, získatelných podle způsobu podle předkládaného vynálezu, je možno uvést sloučeniny, ve kterých skupina Het je aromatická heterocyklická skupina, jako například thiazol, izoxazol, oxazol, izothiazol, pyrazol, imidazol, thiofen, pyrrol, pyridin, pyrimidin, pyrazin, pyridazin a furan.
Výhodné sloučeniny vzorce II jsou látky, ve kterých je skupina Het thiofen nebo thiazol.
Jak bylo popsáno výše, je možno použít sloučenin vzorce II jako syntetických meziproduktů při výrobě mnoha organických sloučenin.
-3 CZ 295206 B6
Podle zvláště výhodného hlediska způsobu podle předkládaného vynálezu se sloučeniny vzorce II, vyrobené jak bylo popsáno výše, přímo používají jako syntetické meziprodukty ve stejném reakčním médiu, například při výrobě heteroarylfenylalaninů vzorce I, jak se popisuje ve výše citované související mezinárodní patentové přihlášce.
Proto se ve výhodném provedení vynálezu používá způsob podle vynálezu pro výrobu heteroarylfenylalaninů, popisovaných ve zmíněné mezinárodní patentové přihlášce.
Ve výhodném praktickém provedení způsobu podle předkládaného vynálezu se sloučenina vzorce III přidá k suspenzi s obsahem mírného nadbytku práškového kovového zinku ve vhodném rozpouštědle při zvolené teplotě, například při teplotě varu.
Potom se reakční směs udržuje za míchání při zvolené teplotě až do doby, kdy již výchozí sloučeniny nejsou přítomny.
Získaná směs s obsahem sloučeniny vzorce II se potom přímo použije pro výrobu různých organických sloučenin, například heteroarylfenylalaninů vzorce I, přičemž se postupuje podle uvedených příkladů.
Způsob podle předkládaného vynálezu umožňuje získat deriváty heteroarylzinku vzorce II s vysokými výtěžky a s takovým stupněm čistoty, že umožní jejich přímé použití v následných reakcích bez dalších purifikačních kroků.
Použití stabilních výchozích sloučenin, které jsou snadno dostupné a jsou charakterizované vysokou bezpečností při použití, umožňuje výhodné použití způsobu podle předkládaného vynálezu v průmyslovém měřítku.
Pro ilustraci předkládaného vynálezu se uvádějí následující příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Výroba bromidu 2-thiazolylzinku a reakce typu cross-coupling (zkříženého spojení) s methylesterem TV-form vl-4-j od-L-fenylalaninu
Ke směsi tetrahydrofuranu (230 g), toluenu (100 g) a zinkového prachu (typ S fy Pometon S.p.A. - 36 g; 0,55 mol), udržované za varu pod zpětným chladičem (73 °C) za míchání v inertní atmosféře, se po částech přidává 2-bromthiazol (83 g; 0,5 mol) (10 dílů) v průběhu 5 hod.
Reakční směs se udržuje za varu pod zpětným chladičem 1 hodinu.
Po ochlazení reakční směsi na 50 °C se přidá methylester V-formyl-4-jod-L-fenylalaninu (122 g; 0,359 mol) a po 5 min octan palladnatý (0,39 g; 1,75 mmol) a trifenylfosfin (1,38 g; 5,25 mmol).
Reakce byla exotermní a směs byla udržována při 50 až 60 °C 1 hod (TLC eluent hexan : ethylacetát = 7 : 3) a potom byla ochlazena na 30 °C.
Přídavkem celitu (1 g) a odbavovací zeminy Tonsil (1 g) byla směs zfiltrována a promyta toluenem (20 ml).
K získané suspenzi byla potom přidána voda (300 ml) a 33% kyselina chlorovodíková (108 g).
-4 CZ 295206 B6
Po oddělení fází byl přidán methylenchlorid (160 g) a po kapkách 28% vodný amoniak (90 ml) až do dosažení pH 5,4 - 5,5.
Oddělené organické fáze byly odpařeny ve vakuu za získání methylesteru 7V-formyl-4-(2thiazolyl)-L-fenylalanmu [95,4 g; 91,61% výtěžek vzhledem k výchozímu methylesteru AMormyl-4-jod-L-fenylalaninu].
Příklad 2
Příprava aktivovaného kovového zinku
Práškový zinek (100 g) byl přidán k vodnému roztoku 2% kyseliny chlorovodíkové (250 ml) a získaná suspenze byla udržována za důkladného míchání 5 min. Po usazení suspenze a oddělení supernatantu byl znovu přidán 2% vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (80 ml) a směs byla důkladně míchána 1 minutu.
Po usazení a oddělení supernatantu byl postup opakován s dalšími objemy 2% kyseliny chlorovodíkové (2 x 80 ml).
Poslední suspenze byla zfiltrována ve vakuu na Bůchnerově filtru a opakovaně promyta vodou (3 x 80 ml) a ethanolem (3 x 80 ml).
Tímto způsobem byl sušením ve vakuu při 70 °C získán aktivovaný zinek, použitelný při dalších preparacích (94 g).
Příklad 3
Výroba bromidu 2-thiazolylzinku a reakce typu cross-coupling (zkříženého spojení) s methylesterem ÝV-(tórc-butoxykarbonyl)-4-jod-L-fenylalaninu
Roztok 98% 2-bromthiazolu (2,07 ml; 23 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) byl pomalu pod dusíkem přidáván k suspenzi aktivovaného kovového zinku (1,654 g; 25,3 mmol), vyrobené podle popisu v příkladu 2, v tetrahydrofuranu (10 ml).
Reakční směs byla udržována za míchání při teplotě varu 1,5 hod (TLC eluent hexan : ethylacetát = 9 : 1).
Po ochlazení reakční směsi na 40 °C byly v uvedeném pořadí přidány: methylester TV-fterc-butoxykarbonyl)-4-jod-L-fenylalaninu (8,62 g; 20 mmol), octan palladnatý (0,067 g; 0,3 mmol), trifenylfosfin (0,157 g; 0,6 mmol) a toluen (20 ml).
Reakční směs byla za míchání udržována 1 hod při 50 °C (TLC eluent hexan : ethylacetát = 6:4) a potom byla ochlazena na pokojovou teplotu.
Přídavkem celitu (1 g) a odbavovací zeminy Tonsil (1 g) byla směs zfiltrována a promyta toluenem (20 ml).
Získaný roztok byl potom promyt vodou (15 ml) s obsahem kyseliny octové (0,3 ml) a znovu vodou (3x15 ml).
Oddělená organická fáze byla sušena nad síranem sodným a získaný roztok byl odpařen ve vakuu za získání methylesteru A-(íerc-butoxykarbonyl)-4-(2-thiazolyl)-L-fenylalaninu [8,9-g; 92% výtěžek vzhledem k výchozímu methylesteruzV-(íerc-butoxykarbonyl)-4-jod-L- fenylalaninu].
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (11)
1. Způsob výroby halogenidů heteroarylzinku vzorce II
Het-Zn-X (II), kde
Het je popřípadě substituovaná 5- nebo 6-ělenná aromatická heterocyklická skupina, obsahující jeden nebo dva heteroatomy, zvolené z dusíku, kyslíku nebo síry;
X je atom chloru, bromu nebo jodu;
který zahrnuje metalační reakci sloučeniny vzorce III
Het-X (III), kde
Het a X mají výše uvedené významy;
vyznačující se tím, že metalační reakce se provádí s práškovým kovovým zinkem, který se popřípadě předem aktivuje promytím kyselinami, v přítomnosti organického rozpouštědla a s použitím molárního poměru sloučeniny vzorce III k zinku od 1 : 1 do 1 : 2.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t i m , že kovový zinek se aktivuje promytím zředěnými vodnými roztoky minerálních kyselin.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že minerální kyseliny se volí ze skupiny kyselina sírová, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková a kyselina jodovodíková.
4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že minerální kyselinou je kyselina chlorovodíková.
5. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že koncentrace kyseliny ve vodném roztoku je v rozmezí 0,1 až 10 % hmotnostních.
6. Způsob podle nároku 5, v y z n a č u j í c í se t í m , že koncentrace kyseliny je v rozmezí 0,5 až 3 % hmotnostní.
7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že metalační reakce se provádí v přítomnosti organického rozpouštědla, zvoleného ze skupiny diethylether, methyl-terc-butylether, dioxan, ethylenglykoldimethylether, tetrahydrofuran, toluen, xylen nebo jejich směsi.
8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje metalační reakci sloučeniny vzorce III, ve které X je atom bromu.
-6CZ 295206 B6
9. Způsob podle nároku 1 pro výrobu sloučeniny vzorceII, vyznačující se tím, že Het je aromatická heterocyklická skupina, zvolená ze skupiny thiazol, izoxazol, oxazol, izothiazol, pyrazol, imidazol, thiofen, pyrrol, pyridin, pyrimidin, pyrazin, pyridazin a furan.
10. Způsob podle nároku 1, vy zn a č u j í c í se t í m , že Hetje thiofen nebo thiazol.
11. Způsob výroby heteroarylfenylalaninů vzorce I kde
R je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená C]-C4 alkylová skupina nebo benzylová skupina;
Het je popřípadě substituovaná 5- nebo 6-členná aromatická heterocyklická skupina, obsahující jeden nebo dva heteroatomy, zvolené z dusíku, kyslíku a síry;
který zahrnuje metalační reakci sloučeniny vzorce III
Het-X (III), kde
Het má výše uvedený význam a X je atom chloru, bromu nebo jodu;
za vzniku sloučeniny vzorce II
Het-Zn-X (II), kde Het a X mají výše uvedené významy;
vyznačující se tím, že metalační reakce se provádí způsobem podle některého z nároků 1 až 10.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT97MI000081A IT1289910B1 (it) | 1997-01-17 | 1997-01-17 | Processo per la preparazione di eteroaril-zinco alogenuri |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ254599A3 CZ254599A3 (cs) | 2000-01-12 |
| CZ295206B6 true CZ295206B6 (cs) | 2005-06-15 |
Family
ID=11375647
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19992545A CZ295206B6 (cs) | 1997-01-17 | 1998-01-12 | Způsob výroby halogenidů heteroarylzinku |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6211380B1 (cs) |
| EP (1) | EP0970091B1 (cs) |
| JP (1) | JP4044966B2 (cs) |
| AT (1) | ATE240961T1 (cs) |
| BR (1) | BR9807106A (cs) |
| CA (1) | CA2276176A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ295206B6 (cs) |
| DE (1) | DE69814837T9 (cs) |
| ES (1) | ES2198694T3 (cs) |
| IL (1) | IL130470A (cs) |
| IT (1) | IT1289910B1 (cs) |
| WO (1) | WO1998031687A1 (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2826963B1 (fr) * | 2001-07-04 | 2006-01-27 | Rhodia Chimie Sa | Preparation d'organozinciques aromatiques et composition pour ce faire |
| TW200300676A (en) * | 2001-12-04 | 2003-06-16 | Tanabe Seiyaku Co | Biotin intermediate and its production |
| JP4907486B2 (ja) * | 2001-12-04 | 2012-03-28 | 田辺三菱製薬株式会社 | グリニャール試薬の製法 |
| CN1834095B (zh) | 2005-03-18 | 2011-04-20 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类非核苷类抗病毒抑制剂及其制备方法和用途 |
| DE102006015378A1 (de) * | 2006-04-03 | 2007-10-04 | Ludwig-Maximilians-Universität München | Verfahren zur Synthese von Organoelementverbindungen |
| KR101657925B1 (ko) | 2015-02-10 | 2016-09-20 | 아주대학교산학협력단 | 폴리올레핀-폴리스티렌 블록공중합체를 포함하는 유기 아연 화합물 및 이의 제조 방법 |
| WO2016129818A1 (ko) * | 2015-02-10 | 2016-08-18 | 아주대학교산학협력단 | 폴리올레핀-폴리스티렌 블록공중합체를 포함하는 유기 아연 화합물 및 이의 제조 방법 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2787892A (en) * | 1992-02-04 | 1993-09-01 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska, The | Highly reactive forms of zinc and reagents thereof |
-
1997
- 1997-01-17 IT IT97MI000081A patent/IT1289910B1/it not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-01-12 JP JP53363698A patent/JP4044966B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-12 AT AT98904054T patent/ATE240961T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-01-12 BR BR9807106-8A patent/BR9807106A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-01-12 WO PCT/EP1998/000126 patent/WO1998031687A1/en active IP Right Grant
- 1998-01-12 ES ES98904054T patent/ES2198694T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-12 EP EP98904054A patent/EP0970091B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-12 DE DE69814837T patent/DE69814837T9/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-12 CZ CZ19992545A patent/CZ295206B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-01-12 IL IL13047098A patent/IL130470A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-01-12 US US09/341,297 patent/US6211380B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-12 CA CA002276176A patent/CA2276176A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL130470A (en) | 2004-01-04 |
| JP2001508787A (ja) | 2001-07-03 |
| ATE240961T1 (de) | 2003-06-15 |
| IT1289910B1 (it) | 1998-10-19 |
| WO1998031687A1 (en) | 1998-07-23 |
| IL130470A0 (en) | 2000-06-01 |
| ES2198694T3 (es) | 2004-02-01 |
| EP0970091B1 (en) | 2003-05-21 |
| EP0970091A1 (en) | 2000-01-12 |
| DE69814837T9 (de) | 2004-09-09 |
| DE69814837T2 (de) | 2004-02-19 |
| ITMI970081A1 (it) | 1998-07-17 |
| BR9807106A (pt) | 2000-05-16 |
| DE69814837D1 (de) | 2003-06-26 |
| JP4044966B2 (ja) | 2008-02-06 |
| US6211380B1 (en) | 2001-04-03 |
| CA2276176A1 (en) | 1998-07-23 |
| CZ254599A3 (cs) | 2000-01-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5117493B2 (ja) | ヒンバシン類似体の合成において使用される｛［５−（３−フルオロフェニル）−ピリジン−２−イル］メチル｝ホスホン酸ジエチルの合成 | |
| GB2033904A (en) | Dihydrobenzopyrans and thiopyrans | |
| CZ295206B6 (cs) | Způsob výroby halogenidů heteroarylzinku | |
| CZ296272B6 (cs) | Zpusob prípravy 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}-2,4-thiazolidindionu | |
| HUP0400332A2 (hu) | Ipari eljárás tropenol előállítására | |
| Alonso et al. | Synthesis and Diels-Alder reactions of homochiral 2-sulfinylmaleates with cyclopentadiene | |
| KR20140042805A (ko) | 카스포펀진 합성을 위한 중간체 및 그 제조 방법 | |
| JP2561780B2 (ja) | セファロスポリン類の新規製造法および新規中間体 | |
| WO1979000023A1 (en) | A novel process for preparation of a therapeutically active pyridine compound | |
| MXPA99006648A (es) | Proceso para la preparacion de haluros de heteroaril-cinc | |
| EP0337640B1 (en) | Process for producing substituted vinyl pyridines | |
| Uchiyama et al. | [2+ 2] Cycloaddition and ring expansion reactions of cyclic phosphonium and aminophosphonium salts: synthesis and structure of the first eight-membered ylide-type heterocycles | |
| CN111892550B (zh) | 4-苯基-6h-1,3-噁嗪-6-酮衍生物及其制备和应用 | |
| JPH04243875A (ja) | ２−フェニル−６−（ピリミジン−２−イル）ピリジン化合物の製造方法、中間体化合物及び中間体化合物の製造方法 | |
| SK10182002A3 (sk) | Spôsob výroby heterocyklických zlúčenín | |
| KR101195631B1 (ko) | ９-［２-(포스포노메톡시)에틸］아데닌의 개선된 제조방법 | |
| CZ230799A3 (cs) | Způsob výroby heteroarylfenylalaninových derivátů | |
| CA1249820A (en) | Process for the preparation of 2-¬2-((5- dimethylaminomethyl) furan-2-ylmethylthio) ethylamino|-5-(6-methylpyrid-3-ylmethyl) pyrimid-4-one | |
| JPS6054312B2 (ja) | ２−イソプロピルアミノピリミジンの製造法 | |
| NZ528405A (en) | Process for the preparation of tetrasubstituted imidazole derivatives and novel crystalline structures thereof | |
| JPS5916879A (ja) | Ｎ−置換イミダゾ−ル類の製造法 | |
| JPH07138255A (ja) | ２−チオレノン類の製造法 | |
| CZ66299A3 (cs) | Syntéza beta-ketoesteru hydrazonu reakcí s diazoesterem | |
| EP0081320A2 (en) | Preparation of acetic acid derivatives | |
| JPS5951551B2 (ja) | 窒素含有多環化合物の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 19980112 |