DE69814837T9

DE69814837T9 - Verfahren zur Herstellung von Heteroaryl-Zink-Halogeniden

Info

Publication number: DE69814837T9
Application number: DE69814837T
Authority: DE
Inventors: Mario Fantucci; Francesco Santangelo
Original assignee: Zambon Group SpA; Zambon SpA
Current assignee: Zambon Group SpA; Zambon SpA
Priority date: 1997-01-17
Filing date: 1998-01-12
Publication date: 2004-09-09
Also published as: IL130470A; BR9807106A; CA2276176A1; WO1998031687A1; IT1289910B1; JP4044966B2; CZ254599A3; DE69814837T2; JP2001508787A; ITMI970081A1; ES2198694T3; CZ295206B6; US6211380B1; ATE240961T1; EP0970091B1; IL130470A0; EP0970091A1; DE69814837D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren für die Herstellung von Heteroarylzinkhalogeniden und insbesondere betrifft sie ein Verfahren für die Herstellung von Heteroarylzinkhalogeniden durch eine Metallierungsumsetzung mit metallischem Zink.
Die Organozinkverbindungen sind gut bekannte Verbindungen, ausführlich beschrieben in der Literatur.
Insbesondere wurden die Heteroarylzinkhalogenide, so wie beispielsweise 2-Furyl-, 2-Thienyl-, 2-Pyridyl- und 3-Pyridylzinkchloride, durch F. Tair Luo et al. in Heterocycles, Bd. 31. Nr. 12, 1990, 2181–2186 beschrieben.
Solche Verbindungen werden als synthetische Intermediate für die Herstellung von vielen organischen Verbindungen verwendet, welche beispielsweise auf dem pharmazeutischen und agrochemischen Gebiet, in der Polymer-, Farbstoff- und Synthetikfasernindustrie nützlich sind.
In WO-A-98/28284 (veröffentlicht am 02. Juli 1998) werden die Heteroarylzinkhalogenide als synthetische Intermediate bei der Quervernetzungsumsetzung für die Herstellung von Heteroarylphenylalaninen der Formel
verwendet, wobei
R ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₄-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe ist;
Het eine optional substituierte 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, ist.
In der Literatur sind ein paar synthetische Verfahren für die Herstellung von Organozinkverbindungen, ausgehend von metallischem Zink, bekannt.
Insbesondere können, wie durch L. Zhu et al. in J. Org. Chem. 1991, 56, 1445–1453 beschrieben, einige Organozinkderivate durch Umsetzung der entsprechenden Haloderivate mit metallischem Zink, aktiviert gemäß konventioneller Verfahren, hergestellt werden.
Im wesentlichen beinhalten solche Aktivierungsverfahren das Waschen von Zink mit wäßrigen verdünnten Lösungen von Säuren oder Basen oder andererseits die Verwendung von besonders reaktiven Alkylhalogeniden, die in der Lage sind, die Metallierungsumsetzung zu initiieren, so wie beispielsweise 1,2-Dibromethan.
Nichtsdestotrotz war, wie durch denselben Autor berichtet, die Verwendung von aktiviertem Zink nur hinsichtlich besonders reaktiver Alkylhalogenide, zum Beispiel Alkyliodide oder α-Haloester, nützlich.
In der Internationalen Patentanmeldung Nr. WO 93/15086 (Board of Regents of the University of Nebraska) wird ein Verfahren für die Herstellung von Organozinkderivaten, so wie beispielsweise 2-Brom-5-bromzinkthiophen (das ist 5-Brom-2-thienylzinkbromid), beschrieben.
Insbesondere umfaßt solch ein Verfahren die Reduktion von geeigneten Zink(II)-Salzen mit Alkali- oder Erdalkalimetallen in einem nichthydroxylischen Lösungsmittel, zum Beispiel einem Ether oder einem Kohlenwasserstoff, vorzugsweise in der Gegenwart von Naphthalinderivaten, und anschließend die Umsetzung mit geeigneten organischen Haloderivaten.
Nichtsdestotrotz ist das obige Verfahren eher mühsam und schwere Arbeit und für die industrielle Anwendung nicht geeignet.
Darüber hinaus erfordert die Verwendung von besonders reaktiven Alkali- oder Erdalkalimetallen- angemessene Sicherheitsverfahren.
Die Herstellung von 3-Thienylzinkiodid über die oxidative Addition von aktivem Zink an 3-Iodthiophen und die katalysierte Kupplungsumsetzung davon mit Arylhalogeniden wird beschrieben durch Wu, Xiaoming et al. in J. Org. Chem. 1995, 60, Seiten 6658–9.
Ein Verfahren, regioregelmäßiges Kopf-an-Fuß-Poly(3-hexylthiophen-2,5-diyl) und ein regiozufälliges Isopolymer zu synthetisieren, wird durch Chen, Tian An et al. in J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, Seiten 10087–8 beschrieben. Das Intermediat für diese Polymere ist das 2-(Bromzink)-5-bromthiophen, hergestellt durch Umsetzung von 2,5-Dibromthiophen mit hochreaktivem Zink.
Nichtsdestotrotz verwenden die Synthesen, die in diesen Publikationen beschrieben sind, dasselbe Herstellungsverfahren von hochreaktivem Zink, beschrieben in der obigen Anwendung (Internationale Patentanmeldung Nr. WO 93/15086), und leiden daher an denselben Nachteilen.
In der Literatur sind einige synthetische Verfahren für die Herstellung von Heteroarylphenylalanin bekannt.
Die Herstellung von (S)-N-[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-4-(2-furanyl)phenylalaninmethylester durch die Umsetzung von (2-Furanyl)boronsäure mit (S)-α-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]-4-[[(trifluormethyl)-sulfonyl]oxy]benzolpropansäuremethylester in der Gegenwart von K₂CO₃, Toluol und Tetrakis(triphenyl-phosphin)palladium (0) wird beschrieben durch W. C. Shieh et al. in J. Org. Chem. 1992, 57, Seiten 379–381.
Nichtsdestotrotz ist die Synthese unvollständig und eher langsam mit einigen Substraten, und eine bemerkenswerte Menge an Katalysator (30 Mol-%) ist erforderlich, um sie zu vervollständigen.
Das synthetische Verfahren für die Herstellung von (R-N-Acetyl-2-, -3- und -4-(2- und 3-thienyl)phenyl-alaninmethylestern durch die Quervernetzungsumsetzung von 2- oder 3-Thienylboronsäure mit (R)-N-Acetyl-2-, -3- und -4-bromphenylalaninmethylestern in der Gegenwart eines Palladium-enthaltenden Katalysators wird beschrieben durch M. J. Burk et al. in J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 10847–10848.
Auch in diesem Fall ist eine relevante Menge an Katalysator, so wie 5 Mol-%, erforderlich.
Unserem Wissen nach wurden niemals Verfahren für die Herstellung von Heterozinkderivaten durch Metallierungsumsetzung mit metallischem Zink in der Literatur beschrieben.
Nun haben wir ein Verfahren für die Herstellung von Heteroarylzinkhalogeniden ausgehend von metallischem Zink gefunden, das einfach durchzuführen ist und insbesondere für die industrielle Anwendung geeignet ist.
Daher ist der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ein Verfahren für die Herstellung von Heteroarylzinkhalogeniden der Formel Het-Zn-X (II)wobei
Het eine optional substituierte 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, ist;
X ein Chlor-, Brom- oder Iodatom ist;
das die Metallierungsumsetzung einer Verbindung der Formel Het-X (III)umfaßt, in welcher
Het und X die oben angegebenen Bedeutungen haben;
dadurch gekennzeichnet, daß die Metallierungsumsetzung mit metallischem Zink, das optional vorher durch Waschen mit Säuren aktiviert wurde, ausgeführt wird.
Das Verfahren des Gegenstandes der vorliegenden Erfindung ist einfach industriell anzuwenden und versetzt in die Lage, die Verbindungen der Formel II in hohen Ausbeuten und mit einem erhöhten Reinheitsgrad zu erhalten.
Das in dem Verfahren des Gegenstandes der vorliegenden Erfindung verwendete metallische Zink ist pulverförmiger Zink.
Die Metallierungsumsetzung wird unter Verwendung von einem Molverhältnis der Verbindung der Formel III : Zink von 1 : 1 bis 1 : 2 ausgeführt.
Höhere Zinkmengen sind ebenso effektiv, aber nutzlos.
Vorzugsweise wird ein leichter Überschuß an Zink verwendet.
Zink kann als solches verwendet werden oder es kann nützlich sein, es zu aktivieren, wenn gewünscht wird, dessen Reaktivität zu erhöhen.
Die optionale Aktivierung von metallischem Zink wird durchgeführt durch Waschen mit Säuren, vorzugsweise durch waschen mit verdünnten wäßrigen Lösungen von Mineralsäuren.
Noch mehr bevorzugt werden verdünnte wäßrige Lösungen von anorganischen Mineralsäuren, ausgewählt aus Schwefelsäure, Salzsäure, Hydrobromsäure und Hydroiodsäure, verwendet.
Aus praktischen Gründen werden verdünnte wäßrige Salzsäure-Lösungen verwendet.
Normalerweise ist die Konzentration der Säure in der wäßrigen Lösung zwischen 0,1 und 10 Gew.-% umfaßt.
Vorzugsweise werden wäßrige Lösungen, die zwischen 0,5 und 3% Säure enthalten, verwendet.
Nach der Aktivierung durch Waschen mit Säuren gemäß dem, was oben angegeben ist, wird das aktivierte Zink weiterhin mit Wasser bis zu einem neutralen pH gewaschen, optional ebenso mit organischen Lösungsmitteln, und dann getrocknet.
Daher wird das optional aktivierte metallische Zink gemäß dem vorliegenden Verfahren bei der Metallierungsumsetzung für die Herstellung der Verbindungen der Formel II verwendet.
Die Metallierungsumsetzung gemäß der vorliegenden Erfindung wird in der Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, so wie beispielsweise Diethylether, Methyl-tert-butylether, Dioxan, Ethylenglykoldimethylether, Tetrahydrofuran, Toluol, Xylol oder Mischungen daraus ausgeführt.
Vorzugsweise werden Tetrahydrofuran, Toluol oder Mischungen daraus verwendet.
Die Umsetzungstemperatur ist zwischen 20°C und der Rückflußtemperatur der Umsetzungsmischung umfaßt.
Vorzugsweise wird die Reaktion bei Rückflußtemperatur ausgeführt.
Vorzugsweise wird die Herstellung der Verbindungen der Formel II gemäß der vorliegenden Erfindung ausgehend von einer Verbindung der Formel III, in welcher X ein Bromatom ist, ausgeführt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel III sind bekannte Verbindungen oder leicht erhältliche Verbindungen gemäß bekannter Verfahren, wie beschrieben beispielsweise in J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 6260–6262.
Auch das metallische Zink ist ein leicht erhältliches kommerzielles Produkt.
Vom praktischen Standpunkt aus ist es für den Fachmann einleuchtend, daß die Verbindungen der Formel II nicht isoliert werden, sondern direkt als Intermediate in dem gleichen Umsetzungsmedium verwendet werden.
Beispiele der Verbindungen der Formel II, erhältlich gemäß dem Verfahren des Gegenstandes der vorliegenden Erfindung, sind die Verbindungen, in welchen die Het-Gruppe eine aromatische heterocyclische Gruppe ist, so wie beispielsweise Thiazol, Isoxazol, Oxazol, Isothiazol, Pyrazol, Imidazol, Thiophen, Pyrrol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyridazin und Furan.
Bevorzugte Verbindungen der Formel II sind die Verbindungen, in welchen Het Thiophen oder Thiazol ist.
Wie vorher offenbart, können die Verbindungen der Formel II als synthetische Intermediate für die Herstellung von vielen organischen Verbindungen verwendet werden.
Gemäß einem besonders vorteilhaften Aspekt des Verfahrens des Gegenstandes der vorliegenden Erfindung werden die Verbindungen der Formel II, hergestellt wie vorher beschrieben, direkt als synthetische Intermediate in dem gleichen Umsetzungsmedium verwendet, beispielsweise für die Herstellung der Heterarylphenylalanine der Formel I, wie offenbart in der bereits zitierten mit-schwebenden Internationalen Patentanmeldung.
Daher wird in einer bevorzugten praktischen Ausführungsform davon das Verfahren des Gegenstandes der vorliegenden Erfindung für die Herstellung von Heteroarylphenylalaninen, offenbart in der vorher erwähnten Internationalen Patentanmeldung, verwendet.
In einer bevorzugten praktischen Ausführungsform des Verfahrens des Gegenstandes der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel III zu einer Suspension bei einer ausgewählten Temperatur, beispielsweise bei Siedetemperatur, hinzugefügt, die einen leichten Überschuß an pulverförmigem metallischem Zink in einem geeigneten Lösungsmittel enthält.
Dann wurde die Umsetzungsmischung unter Rühren bei der ausgewählten Temperatur belassen, bis die Ausgangsverbindung verschwindet.
Die resultierende Mischung, die die Verbindung der Formel II enthält, wird dann direkt für die Herstellung von verschiedenen organischen Verbindungen verwendet, zum Beispiel den Heteroarylphenylalaninen der Formel I, durch Arbeiten gemäß dem, was in den Beispielen offenbart ist.
Das Verfahren des Gegenstandes der vorliegenden Erfindung versetzt in die Lage, die Heteroarylzinkderivate der Formel II in hohen Ausbeuten und mit solch einem Reinheitsgrad zu erhalten, der es ihnen erlaubt, daß sie direkt in den anschließenden Präparationen ohne weitere Aufreinigungsschritte verwendet werden können.
Darüber hinaus macht die Verwendung von besonders stabilen Ausgangsverbindungen, die leicht erhältlich sind und durch eine hohe Sicherheit bei der Verwendung charakterisiert sind, das Verfahren des Gegenstandes der vorliegenden Erfindung insbesondere für die industrielle Anwendung geeignet.
Mit dem Ziel, die vorliegende Erfindung zu illustrieren, werden nun die folgenden Beispiele zur Verfügung gestellt.
Beispiel I
Herstellung von 2-Thiazolylzinkbromid und Quervernetzen mit N-Formyl-4-iod-L-phenylalaninmethylester
Zu einer Mischung von Tetrahydrofuran (230 g), Toluol (100 g) und Zinkstaub (Typ S von Pometon S. p. A. – 36 g; 0,55 g/Atome), belassen unter Rückfluß (73°C), unter Rühren und unter inerter Atmosphäre, wurde portionsweise 2-Bromthiazol (83 g; 0,5 mol) (10 Portionen) in 5 Stunden hinzugegeben.
Die Umsetzungsmischung wurde unter Rückfluß 1 Stunde lang belassen.
Nach dem Abkühlen der Umsetzungsmischung bei 50°C wurden N-Formyl-4-iod-L-phenylalaninmethylester (122 g; 0,359 mol) und nach 5 Minuten Palladiumacetat (0,39 g; 1,75 mmol) und Triphenylphosphin (1,38 g; 5,25 mmol) hinzugefügt.
Die Umsetzung war exotherm und die Mischung wurde bei 50°C–60°C 1 Stunde lang belassen (TLC-Eluens Hexan : Ethylacetat = 7 : 3) und dann auf 30°C abgekühlt.
Durch Hinzufügung von CELITE (Registrierte Handelsmarke von CELITE CORPORATION) (1 g) und TONSIL (Registrierte Handelsmarke von SÜD-CHEMIE AG) Entfärbungserde (1 g) wurde die Mischung gefiltert und mit Toluol (20 ml) gewaschen.
Zu der resultierenden Suspension wurden dann Wasser (300 ml) und 33%ige Salzsäure (108 g) hinzugefügt.
Nach der Trennung der Phasen wurden Methylenchlorid (160 g) und tropfenweise 28%iges wäßriges Ammoniak (90 ml) bis zu einem pH von 5,4–5,5 hinzugefügt.
Die abgetrennte organische Phase wurde bis zum Rückstand unter Vakuum eingedampft, was N-Formyl-4-(2-thiazolyl)-L-phenylalaninmethylester ergab [95,4 g; 91,6% Ausbeute bezüglich des ausgehenden N-Formyl-4-iod-L-phenylalanin-methylesters].
Beispiel 2
Herstellung von aktiviertem metallischem Zink
Pulverförmiges Zink (100 g) wurde zu einer wäßrigen Lösung von 2%iger Salzsäure (250 ml) hinzugefügt, und die resultierende Suspension wurde unter kräftigem Rühren 5 Minuten lang belassen.
Nach dem Absetzen der Suspension und dem Entfernen des Überstandes wurde erneut eine 2%ige wäßrige Lösung von Salzsäure (80 ml) hinzugefügt, wobei die Suspension unter kräftigem Rühren 1 Minute lang belassen wurde.
Nach dem Absetzen und der Eliminierung des Überstandes wurde das obige Verfahren mit zusätzlichen Teilen 2%iger Salzsäure (2 × 80 ml) wiederholt.
Die finale Suspension wurde unter Vakkum durch einen Büchner-Filter (Bukner-Filter) gefiltert und wiederholt mit Wasser (3 × 80 ml) und Ethanol (3 × 80 ml) gewaschen.
Daher wurde aktiviertes Zink, verwendbar als solches in den nächsten Präparationen (94 g), durch Trocknen unter Vakuum bei 70°C erhalten.
Beispiel 3
Herstellung von 2-Thiazolylzinkbromid und Quervernetzen mit N-(tert-Butoxycarbonyl)-4-iod-L-phenylalaninmethyl-ester
Eine Lösung von 98%igem 2-Bromthiazol (2,07 ml; 23 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde langsam unter Stickstoff zu einer Suspension von aktiviertem metallischen Zink (1,654 g; 25,3 mmol), hergestellt wie in Beispiel 2 beschrieben, in Tetrahydrofuran (10 ml) hinzugefügt.
Die Umsetzungsmischung wurde unter Rühren bei Siedetemperatur 1,5 Stunden lang belassen (TLC-Eluens Hexan : Ethylacetat = 9 : 1).
Nach dem Abkühlen der Umsetzungsmischung bei 40°C wurden N-(tert-Butoxycarbonyl)-4-iod-L-phenylalaninmethylester (8,62 g; 20 mmol), Palladiumacetat (0,067 g; 0,3 mmol), Triphenylphosphin (0,157 g; 0,6 mmol) und Toluol (20 ml) der Reihe nach hinzugefügt.
Die Umsetzungsmischung wurde unter Rühren bei 50°C eine Stunde lang belassen (TLC-Eluens Hexan : Ethylacetat = 6 : 4) und dann auf Raumtemperatur abgekühlt.
Durch Hinzufügung von CELITE (Registrierte Handelsmarke von CELITE CORPORATION) (1 g) und TONSIL (Registrierte Handelsmarke von SÜD-CHEMIE AG) Entfärbungserde (1 g) wurde die Mischung gefiltert und mit Toluol (20 ml) gewaschen.
Die resultierende Lösung wurde dann mit Wasser (15 ml), das Essigsäure (0,3 ml) enthielt, und nochmals mit Wasser (3 × 15 ml) gewaschen.
Die abgetrennte organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und die resultierende Lösung wurde dann unter Vakuum eingedampft, was N-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(2-thiazolyl)-L-phenylalaninmethylester ergab [8,9 g; 92% Ausbeute bezüglich des ausgehenden N-(tert-Butoxycarbonyl)-4-iod-L-phenylalaninmethylesters].

Claims

Ein Verfahren für die Herstellung von Heteroarylzinkhalogeniden der Formel Het-Zn-X (II)wobei Het eine optional substituierte 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, ist; X ein Chlor-, Brom- oder Iodatom ist; welches die Metallierungsumsetzung einer Verbindung der Formel Het-X (III)umfaßt, in welcher Het und X die oben angegebenen Bedeutungen haben; dadurch gekennzeichnet, daß die Metallierungsumsetzung mit metallischem Zink, optional aktiviert durch Waschen mit Säuren, in der Gegenwart eines organischen Lösungsmittels ausgeführt wird.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, in welchem das metallische Zink pulverisiertes Zink ist.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, in welchem das metallische Zink durch Waschen mit verdünnten wäßrigen Lösungen von Mineralsäuren aktiviert wird.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 3, in welchem die Mineralsäuren aus Schwefel-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- und Iodwasserstoffsäuren ausgewählt sind.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 4, in welchem die Mineralsäure Chlorwasserstoffsäure ist.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 3, in welchem die Konzentration der Säure in der wäßrigen Lösung zwischen 0,1 und 10% Gew.-% umfaßt ist.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 6, in welchem die Konzentration der Säure zwischen 0,5 und 3 Gew.-% umfaßt ist.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, in welchem das Molverhältnis der Verbindung der Formel III zu Zink von 1 : 1 bis zu 1 : 2 ist.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, in welchem die Metallierungsumsetzung in der Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, ausgewählt aus Diethylether, Methyl-tert-butylether, Dioxan, Ethylenglykoldimethylether, Tetrahydrofuran, Toluol, Xylol oder Mischungen daraus, ausgeführt wird.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, welches die Metallierungsumsetzung einer Verbindung der Formel III, in welcher X ein Bromatom ist, umfaßt.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 1 für die Herstellung einer Verbindung der Formel II, in welcher Het eine aromatische heterocyclische Gruppe, ausgewählt aus Thiazol, Isoxazol, Oxazol, Isothiazol, Pyrazol, Imidazol, Thiophen, Pyrrol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyridazin und Furan, ist.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 11, in welchem Het Thiophen oder Thiazol ist.
Ein Verfahren für die Herstellung von Heteroarylphenylalaninen der Formel
in welcher R ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₄-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe ist; Het eine optional substituierte 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, ist; welches die Metallierungsumsetzung der Verbindung der Formel Het-X (III)umfaßt, in welcher Het die oben angegebenen Bedeutungen hat und X ein Chlor-, Brom- oder Iodatom ist; dadurch gekennzeichnet, daß die Metallierungsumsetzung mit metallischem Zink, optional aktiviert durch Waschen mit Säuren, ausgeführt wird; um die Verbindung der Formel Het-Zn-X (II)hervorzubringen, in welcher Het und X die oben angegebenen Bedeutungen haben.