DE2602372C3 - Thiophen- oder Furanderivate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

S-R

I ο

in der

X S oder O bedeutet,

R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Ci — C4-AIkyl-

gruppe ist und
R eine Ci — C₅-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe darstellt.

2. Verfahren zur Herstellung von Thiophen- oder Furanderivaten der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Thiophen- oder Furanaldehyd der allgemeinen Formel II

(II)

in der X und R¹ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Mercaptal-S-oxid der allgemeinen Formel III

R-S-

Ϊ
O

-CH₂-S-R

(III)

in der R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart eines stark basischen Katalysators umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart einer Base, deren 0,1-n wäßrige Lösung einen pH-Wert von zumindest 10 besitzt, durchführt.

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart von zumindest 0,01 Äquivalent einer starken Base, bezogen auf die Reaktionsteilnehmer der allgemeinen Formel II oder III,durchführt.

5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart von zumindest 0,05 Äquivalent einer starken Base, bezogen auf die Reaktionsteilnehmer der allgemeinen Formeln II oder III, durchführt.

6. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei Raumtemperatur bis 150° C durchführt.

7. Verfahren zur Herstellung von Thienyl- oder Furylessigsäuren oder deren Alkylestern der allge- to meinen Formel IV

R^l

^VX⁷

CU₂ COOR²

(IV)

in der X und R' die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und R² ein Wasserstoffatom oder eine Ci-Ci-Alkylgruppc darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Thiophen-Furanderivat der allgemeinen Formel I

S-R

CH=C

10

15

20

25 S—R

1 ο

in der X, R¹ und R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit Wasser oder einem Alkohol der allgemeinen Formel V

R²OH (V)

in der R² die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart einer anorganischen Säure als Katalysator umsetzt

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart von Halogenwasserstoffen oder deren wäßrigen Lösungen als Katalysator, vorzugsweise in einer Konzentration von 0,01 bis 12-n in dem Reaktionssystem durchführt.

9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei — 30 bis 150° C, insbesondere bei -30 bis 100° C, durchführt.

35 Thienylessigsäure, Furylessigsäure oder deren Alkylester der allgemeinen Formel IV

R'-/~~\-CH₂—COOR² (IV)

in der X S oder O bedeutet und R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Ci- C4-Alkylgruppe darstellt und R² ein Wasserstoffatom oder eine Ci — Cs-Alkylgruppe bedeutet, wobei die Bedeutungen für R¹ und R² verschieden sein können, sind Ausgangsstoffe für organische Synthesen und insbesondere zur chemischen Modifizierung antibiotischer Penicilline und Cephalosphorine brauchbar. Beispielsweise sind Verbindungen, die durch Bindung der Thienylessigsäure oder Furylessigsäure an die 6-Aminogruppe des Penicillins oder die 7-Aminogruppe des Cephalosporins erhalten werden, als wirksame Arzneimittel bekannt (siehe E. H. F1 y η η, »Cephalosporins and Penicillins, Chemistry and Biology«, Academic Press, New York, N. Y., 1972, Seiten 532 bis 582, US-Patentschrift 35 16 997 und R. R. Chauv e 11 e et al, J. Amer. Chem. Soc, 84,3401 [1962]).

Zur Herstellung heterocyclischer Essigsäuren oder deren Alkylestern der allgemeinen Formel IV sind beispielsweise folgende Umsetzungen bekannt:

1) Chlormethylierung von Thiophen, die Behandlung des Produktes mit Natriumcyanid oder Kaliumcyanid unter Bildung von Thienylacetonitril und dessen Solvolyse mit Hilfe von Alkali oder einer Säure unter Bildung von Thienylessigsäure oder deren Ester (F. F. Blicke und M. F. Z i e η t y, ]. Amer. Chem. Soc, 63, 2945[194I]).

2. Acetylierung von Thiophen unter Bildung von Methyl-2-thienyl-keton (Stufe I)- Erhitzen des Ketons zusammen mit Ammoniumpolysulfid in einer wäßrigen Lösung von Ammoniak unter Bildung von 2-Thienyl-

acetamid (Stufe 2) und Hydrolyse des Produktes unter Bildung von 2-Thienylessigsäure (Stufe 3) (DE-PS 8 32 755 [1952]).

3. Umsetzung von Thiophenaldehyd oder Furfural mit Natriumcyanaid und Methylchlorformiat unter Bildung einer Verbindung, die aus dem Schutz der Hydroxylgruppe des Furfuralcyanhydrins durch eine Methoxycarbonylgruppe hervorgeht, eine anschließende Reduktion der erhaltenen Verbindung mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Aktivkohle als Katalysetor unter Bildung von Cyanmethylfuran und Hydrolyse des Produktes unter Bildung von Thienylessigsäure oder Furylessigsäure (GB-PS 11 22 658).

Das Verfahren 1) erfordert eine exakte Temperaturkontrolle bei der ersten Stufe der Chlormethylierung und die Ausbeute beträgt lediglich 40 bis 47%. Das bei der zweiten Stufe angewandte Alkalicyanid ist sehr giftig und das Verfahren der zweiten Stufe kompliziert. Überdies besitzt die Solvolyse in der dritten Stufe den Nachteil einer niedrigen Ausbeute.

Das Verfahren 2) ist ebenfalls nachteilig, da die Ausbeute in der ersten Stufe niedrig ist, ein Erhitzen bis auf 150⁰C in der zweiten Stufe erforderlich ist, die Reaktion bei hohen Temperaturen und hohen Drücken durchgeführt werden muß und die Reaktion in der dritten Stufe ebenfalls niedrige Ausbeute ergibt.

Das Verfahren 3) ist ebenfalls nachteilig, da das in der ersten Stufe angewandte Natriumcyanid außerordentlich giftig und das Verfahren kompliziert ist und verschiedene Reaktionsstufen erforderlich sind, die ihrerseits zu verminderten Ausbeuten führen.

Das beanspruchte Verfahren besitzt diese Nachteile nicht.

Erfindungsgemäß konnten nun neue Verbindungen der allgemeinen Formel I aufgefunden werden, die als Vorläufer für die heterocyclischen Essigsäuren und deren Alkylester der allgemeinen Formel IV verwendbar sind, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Die Erfindung betrifft somit Thiophen- oder Furanderivate der allgemeinen Formel I

S-R

RfVCH=C

^x*

(I)

45

S-R

Ϊ
O

in der X S oder O bedeutet, R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Ci — C₄-Alkylgruppe ist und R eine Ci-C₅-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe darstellt.

Erfindungsgemäß werden die Thiophen- oder Furanderivate der allgemeinen Formel I dadurch hergestellt, daß man einen Thiophen- oder Furanaldehyd der allgemeinen Formel II

CHO

(H)

in der X und R¹ die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Mercaptal-S-oxid der allgemeinen Formel III

R-S-CH₂-S-R
O

(HI)

in der R die angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart eines stark basischen Katalysators umsetzt.

Die Reaktionskomponenten II und III reagieren in stöchiometrischen Mengen, jedoch kann jede derselben im Überschuß verwendet werden.

Die Aldehyde der allgemeinen Formel Il sind bekannte Verbindungen und können beispielsweise fast quantitativ durch Umsetzung von Thiophen oder Furan mit einem Formamidderivat, wie Dimethylformamid und Phosphoroxichlorid, hergestellt werden. Die Mercaptal-S-oxide der allgemeinen Formel III sind Verbindungen, die leicht durch eines der Verfahren gemäß der US-PS 37 42 066, der DE-PS 2130 923, der GB-PS 14 01 598 oder der FR-PS 21 93 011 hergestellt werden können.

Die als Katalysator verwendete starke Base besitzt einen pH-Wert von zumindest 10 in einer 0,1-n wäßrigen Lösung. Beispiele für starke Basen sind

Alkali- oder Erdalkalihydride, wie
Natriumhydrid oder Calciumhydrid,
Alkyllithiumverbindungen, wie Butyllithium,
Alkaliamide, wie Lithiumdiäthylamid,
Alkali- oder Erdalkalialkoholate, wie
Natriummethylat oder Magnesiummethylat,
Alkali- oder Erdalkalihydroxide, wie
Natriumhydroxid oder Calciumhydroxid,
Erdalkalioxide, wie Calciumoxid
quaternäre Ammoniumhydroxide, wie
Trimethylbenzylarnrnoniumhydroxidund
Alkalicarbonate, wie Natriumcarbonat.

Da die starke Base bei der Reaktion nicht verbraucht wird, sondern als Katalysator wirkt, kann deren Menge gering sein. Für praktische Anwendung beträgt die Menge zumindest 0,01 Äquivalente, vorzugsweise zumindest 0,05 Äquivalente, bezogen auf einen der Reaktionsteilnehmer. Die Reaktion nimmt mit zunehmender Menge an starker Base zu.

Die Verwendung eines Lösungsmittels ist nicht wesentlich, jedoch kann gewünschtenfalls eine Substanz, die nicht unmittelbar an der Reaktion teilnimmt (nämlich eine Substanz, die nicht mit den Reaktionsteilnehmern, dem Umsetzungsprodukt und der Base reagiert) als Lösungsmittel verwendet werden. Beispiele für ein derartiges Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid und Benzol. Die Reaktion läuft ohne Störungen bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 150° C ab und ergibt die Endprodukte in im wesentlich quantitativer Ausbeute.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Thienyl- bzw. Furylessigsäuren oder deren Alkylestern der allgemeinen Formel IV

CH₂-COOR²

(IV)

in der X, R¹ und R² die genannten Bedeutungen besitzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Thiophen- oder Furanderivat der allgemeinen Formel 1

60

S-R

^H~^C\

O Ix

in der X, R¹ und R die angegebenen Bedeutungen

besitzen, mit Wasser oder einem Alkohol der allgemeinen Formel V

R²OH

in der R² die angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart einer anorganischen Säure als Katalysator umsetzt.

Die Stellungen, an denen die Gruppen

-CH₂COOR²

S—R

-CH=C

S—R

I ο

an den heterocyclischen Ring in den Formeln IV und I gebunden sind, sind beliebig. Das gleiche kann im Hinblick auf die Gruppe R' festgestellt werden. In diesen Formeln zeigt X in der Bedeutung von S oder O bei chemischen Umsetzungen nahezu das gleiche Verhalten. Der Rest R in den allgemeinen Formeln 1 und IH beeinflußt zwar nicht die vorstehende Reaktion, jedoch ist er aus Gründen der kommerziellen Verfügbarkeit eine Ci-C₅-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe.

Die als Katalysator bei der Herstellung der Verbindungen der Formel IV angewandte anorganische Säure unterliegt keiner speziellen Einschränkung, jedoch vom Standpunkt der raschen Verfügbarkeit her gesehen und der Fähigkeit, die Reaktion ohne Störungen ablaufen zu lassen, sind Halogenwasserstoffe und deren wäßrige Lösungen bevorzugt. Beispiele dafür sind Salzsäure, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoffsäure, Bromwasserstoff und Jodwasserstoffsäure. Es ist ausreichend, die anorganische Säure in einer katalytischen Menge zu verwenden. Insbesondere beträgt die Konzentration der Säure in dem Reaktionssystem vorzugsweise zumindest 0,01-n. Übermäßig große Mengen an Säure sind von Nachteil, da diese die Menge an Nebenprodukten vergrößern und eine geeignete Konzentration beträgt nicht mehr als 12-n.

Ist die Verbindung der allgemeinen Formel V in der vorstehenden Reaktion Wasser, so erhält man Thienylessigsäure oder Furylessigsäure und ist sie ein Alkohol, so wird ein Alkylester der Thienylessigsäure oder Furylessigsäure gebildet. Die Reaktionskomponenten I und V reagieren in stöchiometrischen Mengen. Im allgemeinen ist es jedoch bevorzugt, die letztere im Überschuß zu verwenden, da sie auch als Reaktionsvermittler dient. Ist die Reaktionskomponente V Wasser, so kann auch ein aprotisches Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dioxan, Methylenchlorid, Chloroform und Benzol verwendet werden.

Die Reaktion läuft glatt bei einer Temperatur von — 30°C bis 150°C ab. Im allgemeinen werden aufgrund der leichteren Zugänglichkeit Temperaturen von -30 bis 100ⁿC angewandt.

Das Reaktionsprodukt IV kann aus dem Reaktionsgemisch nach üblichen Methoden, wie Destillation. Säulcnchromalographie und Kristallisation, isoliert werden. Ist das Reaktionsprodukt IV ein Alkylester. so kann es unter Bildung der entsprochenden Säure hydrolysiert werden. Hierzu kann man auch das Reaktionsgemisch, so wie es erhalten wurde, hydrolysieren.

Zusätzlich zu dem Hauptprodukt IV führt üblicherweise die vorstehende Umsetzung zu einer geringen Menge eines Thiolesters der Thienylessigsäure oder Furylessigsäure der allgemeinen Formel VI

R¹

CH₂-C

(VI)

S—R

in der X, R¹ und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, als Nebenprodukt Wird dieses Nebenprodukt hydrolysiert, so wird es in eine Verbindung der Formel IV in Form der Säure übergeführt, d. h. Thienylessigsäure oder Furylessigsäure. Demgemäß führt, wenn ein Alkylester der Formel IV unter Verwendung eines Alkohols als Reaktionskomponente V hergestellt wird, die Hydrolyse des den Thiolester der Formel VI enthaltenden Reaktionsgemisches sowohl zu einer Umwandlung des Hauptproduktes IV als auch zu einer Umwandlung des Nebenproduktes VI in Thienylessigsäure oder Furylessigsäure. Somit kann die Ausbeute an einer derartigen Säure vergrößert werden.

Die Hydrolyse wird in Gegenwart einer Säure oder einer Base in an sich bekannter Weise durchgeführt. Die Säure ist eine anorganische Säure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, und die Basen können üblicherweise verwendete Base sein, wie Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat und Kaliumbicarbonat. Die Hydrolyse mit Basen ist bevorzugt, da sie die Reaktion glatt ablaufen läßt. Die Verwendung eines Lösungsmittels ist nicht wesentlich. Wird ein Lösungsmittel verwendet, so werden bevorzugt Lösungsmittel vom Äthertyp für die saure Hydrolyse und Lösungsmittel vom Alkoholtyp oder Äthertyp für die basische Hydrolyse verwendet.

Bei einer zweckmäßigen Ausführungsform der Erfindung können die Thienylessigsäure, Furylessigsäure oder ein Alkylester dieser Säuren der Formel IV durch Umsetzung einer Aldehydverbindung der Formel Il mit einem Mercaptal-S-oxid der Formel IiI in Gegenwart einer starken Base unter Bildung eines neuen Thiophen- oder Furanderivats der Formel I, Neutralisation der in dem Reaktionsgemisch enthaltenen starken Base und anschließende Behandlung des Reaktionsgemisches mit Wasser oder einem Alkohol der Formel V in Gegenwart einer anorganischen Säure bzw. Mineralsäure als Katalysator erhalten werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert. Hierbei beziehen sich die Beispiele 1 bis 16 auf die Herstellung der Verbindungen der Formel I und die Beispiele 17 bis 34 auf die Herstellung der Verbindungen der Formel IV.

Beispiel 1

Man löst 10,315 g 2-Thiophenaldehyd und 11,420 g Formaldehyd-dimethyl-mercaptal-S-oxid in 50 ml Tetrahydrofuran und fügt 3 ml einer 40%igen methanolischen Lösung von Triinethylbenzylammoniumhydroxid hinzu. Das Gemisch wird dann unter Rückfluß 6 Stunden erhitzt. Darauf fügt man 100 ml Methylenchlorid hinzu, wäscht das Gemisch mit 3 η-Schwefelsäure und trocknet anschließend mit Gkuiber-Salz. Das getrock-

neie Produkt wird unter vermindertem Druck Linier F.r/.ieliing von 17,31 g 1 -Mcihyl-sulfinyi-1 -mclhylthio-2-(thienyl-2')-iithylen mit einem Siedepunkt von 147 bis 152 C/0,11 bis 0.13 mm Hg in Form einer gelben öligen Substanz in einer Ausbeute von 86% destilliert. Das Produkt wird erneut destilliert und das gereinigte Produkt analysiert. Die Ergebnisse sind die folgenden:

Kp.„_n:151^oC.

N Μ R(CDCI₃): (52,35s (3 H). 2.70s (3 H).

FUrC₈H₁₀OS₃:

Ben: C 44,00, H 4,62, S 44,05;
gef.: C 43,81, H 4,83, S 44,00.

Beispiel 2 Beispiel 3

10

Man löst 1,091g 2-ThiophenaIdehyd und 1,350 g Formaldehyd-dimethylmercaptal-S-oxid in 15 ml Tetrahydrofuran, fügt 1 ml einer 4O°/oigen methanolischen Lösung von Trimethylbenzylammoniumhydroxid hinzu und erhitzt das Gemisch 4 Stunden unter Rückfluß. Dann fügt man 70 ml Methylenchlorid hinzu, wäscht das Gemisch mit Wasser und trocknet mit Glauber-Salz. Das Gemisch wird dann unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Siliciumdioxidgel; Melhylenchlorid und Äthylacetat) getrennt. Man erhält 1,920g 1-Methyl-sulfinyl-lmethylthio-2-(thienyl-2')-äthylen in Form einer blaßgelben öligen Substanz mit einer Ausbeute von 90%.

30

Man löst 1,234 g 2-Thiophenaidehyd und 1,455 g Formaldehyd-dimethylmercaptal-S-oxid in 15 ml Dioxan und fügt 1 ml einer 40%igen methanolischen Lösung von Trimethylbenzylammoniumhydroxid hinzu. Die Mischung wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird wie im Beispiel 1 behandelt:

Man erhält 2,007 g i-Methylsuifinyl-l-methylthio-2-(thienyl-2')-äthylen in einer Ausbeute von 83%.

Beispiel 4

Man wiederholt das Verfahren von Beispiel 3, wobei man jedoch 2,903 g Formaldehyddiphenyl-mercaptal-S-oxid anstelle von 1,455 g Formaldehyd-dimethyl-mercaptal-S-oxid verwendet. Man erhält 2,649 g 1-Phenylsulfinyl-l-phenyl-thio-2-(thienyl-2')-äthylen mit einer Ausbeute von 83%. Die Analysenergebnisse sind die folgenden:

IR(unverdünnt bzw.sauber): 1048 cm-'.
N M R (CDCI3): ö 6,9 - 7,5 m (6 H), 7,09s (5 H),
7,6-7,75 m (2 H),8,32s(1 H).

50

Beispiel 6

15

Beispiel 5

Man wiederholt das Verfahren von Beispiel 3, wobei man jedoch 2,107 g Formaldehyd-Diisopropyl-mercaptal-S-oxid anstelle von 1,455 g Formaldehyd-dimethylmercaptal-S-oxid verwendet Man erhält 1375 g 1-Isopropyl-sulfinyl-1 -isopropyl-thio-2-(thienyl-2')-äthylen in einer Ausbeute von 77%. Die Analysenergebnisse sind die folgenden:

F.= 79bis80°C(die Probe wurde aus n-Hexan umkristallisiert).

FOrC₁₂H₁₈OS₃:

Ber.: C5Z51, H 6,61, S 35,05: Eef.: C5Z73. H 6.64, S 34,91.

Man löst 1,043 g 2-Thiophen;ildehyd und 1,221g Fornialdehyddiniethyl-mcrcaptal-S-oxid in 15 ml Methanol, fügt 440 mg Kaliumhydroxid hinzu, erhitzt das Gemisch 24 Stunden unter Rückfluß und konzentriert dann unter vermindertem Druck. Zu dem Rückstand fügt man Methylenchlorid und trennt unlösliche Bestandteile durch Filtration ab. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Siliciumdioxidgel; Methylenchlorid und Äthylacetat) getrennt. Man erhält 1,689 g 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-(thienyl-2')-äthylen in einer Ausbeute von 83%.

Beispiel 7

Man wiederholt das Verfahren von Beispiel 6, wobei man jedoch 440 mg Natriumhydroxid und 15 ml Äthanol anstelle von 440 mg Kaliumhydroxid und 15 ml Methanol verwendet. Man erhält 1,491 g 1-Methylsulfinyl-lmethylthio-2-(thienyl-2')-äthylen in einer Ausbeute von 73%.

Beispiel 8

Zu einem Gemisch aus 9 ml Äthanol und 1 ml Wasser fügt man 1,231g 2-Thiophenaldehyd und 1,370 g Formaldehyddimethyl-mercaptal-S-oxid, gibt 1,600 g Kaliumcarbonat hinzu und erhitzt das Gemisch 40 Stunden unter Rückfluß. Dann engt man das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein und fügt 100 ml Methylenchlorid zu. Unlösliche Bestandteile werden durch Filtration abgetrennt. Das Filiral wird unter vermindertem Druck konzentriert und durch Säulenchromatographie (Siliciumdioxidgel; Methylenchlorid und Äthylenacetat) getrennt. Man erhält 0.971 g 1 -Methylsulfinyl-1 -methyl-thio-2-(thienyl-2')-äthy!en in einer Ausbeute von 41 %.

Beispiel 9

Man fügt 1,425 g 2-Thiophenaldehyd und 1,595 g Foi maldehyd-dimethyl-mercaptal-S-oxid zu einer äthanolischen Lösung von Natriumäthylat (hergestellt aus 0,35 g metallischem Natrium und 15 ml Äthanol) und erhitzt das Gemisch 5 Stunden unter Rückfluß. Das Reaktionsprodukt wird wie im Beispiel 6 behandelt. Man erhält 2,318 g l-Methylsulfinyl-i-methylthio-2-(thienyl-2')-äthylen in einer Ausbeute von 84%.

Beispie! 10

Man löst 2,115 g 2-Thiophenaldehyd und 2,836 g Formaldehyddiäthyl-mercaptal-S-oxid in 30 ml Tetrahydrofuran, fügt 2 ml einer 40%igen methanolischen Lösung von Trimethyl-benzylammoniumhydroxid hinzu und erhitzt das Gemisch 20 Stunden unter Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Zugabe von 100 ml Methylenchlorid und 30 ml 3 η-Schwefelsäure geschüttelt, anschließend die organische Schicht abgetrennt mit Glauber-Salz getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Siliciumdioxidgel; Methylenchlorid) getrennt Man erhält 3,803 g 1-ÄthylsulfinyI-l-äthylthio-2-{thienyl-2')-äthylen in Form einer gelben öligen Substanz in einer Ausbeute von 89%.

Die Aiuilyseiiergebni.sse sind die folgenden:

IR (unverdünnt bzw. sauber): 1060 cm '
NMR (CDCIi): Λ 1,20 t (3 H. | =8 Hz).

1.28 t(3 H, |=8Hz).

2,54-3.14 m(4 H),

7,01 d ■ d(l II, I =4 und 6 Hz).

7,28-7,3bm(2 11). 7.8 Is(I II).

Beispiel It

Man löst 18,75 g 3-Thiophenaldehyd und 20,76 g Formaklehyd-dimethyl-mercaptal-S-oxid in 150 ml Dioxan, fügt 30 ml einer 40%igen methanolisehen Lösung von Trimethylbenzylammoniumhydroxid hinzu und erhitzt das Gemisch 45,5 Stunden unter Rückfluß. Dann fügt man 150 m! Methylenchlorid und 50 ml :in Schwefelsäure zu und schüttelt zur Abtrennung der organischen Schicht. Die wäßrige Schicht wird dreimal mit jeweils 50 ml Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht mit dem Extrakt vereint und das Gemisch mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wird mit Glauber-Salz getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 17,766 g 1-Methylsulfinyl-l-methylthio-2-(thienyl-3')-äthylen mit einem Siedepunkt von 158 bis 162°C in Form einer blaßgelben öligen Substanz.

FUrC₈Hi₀OS₃:

Ber.: C 44,00, H 4,62;
gef.: C 44,37, H 4,46.

Beispiel 12

Man löst 1,573 g 3-Thiophenaldehyd und 1,820 g y, Formaldehyd-dimethyl-mercaptal-S-oxid in 15 ml Dioxan, fügt eine 4O°/oige methanolische Lösung von Trimethylbenzylammoniumhydroxid zu und erhitzt das Gemisch 21 Stunden unter Rückfluß. Man behandelt wie im Beispiel 10. Man erhält 2,014 g 1-Methylsulfinyl-lmethylthio-(thienyl-3')-äthylen in Form einer blaßgelben öligen Substanz in einer Ausbeute von 66%.

Beispiel 13

Man löst 23,42 g Furfural und 29,00 g Formaldehyddimethyl-mercaptal-S-oxid in 200 ml Tetrahydrofuran, fügt 20 ml einer 40%igen methanolisehen Lösung von Trimethylbenzylammoniumhydroxid zu und erhitzt das Gemisch 13,5 Stunden unter Rückfluß. Man fügt 50 ml Wasser und 20 ml 3 η Schwefelsäure zu, extrahiert das Gemisch dreimal mit jeweils 300 ml Methylenchlorid, trocknet die organische Schicht mit Kaliumcarbonat und Natriumsulfat (wasserfrei) und konzentriert unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 33,52 g 1 -Methyl-sulfinyl-1 -methyl-thio-2-(furyl-2)-äthylen mit einem Siedepunkt von 129 bis 135° C in Form einer blaßgelben öligen Substanz in einer Ausbeute von 71%. FUrC₈Hi₀O₂S₂:

Ben C 47,50, H 4,98; gef.: C 47,62, H 4,96.

Beispiel 14

Man löst 1,110 g Furfural und 1335 g Formaldehyd dimethyl-mercaptal-S-oxid in 20 ml Methanol, fügt 750 mg Kaliumhydroxid hinzu, erhitzt das Gemisch 43 Stunden unter Rückfluß und engt unter vermindertem Druck ein. Zu dem Rückstand fügt man 10OmI Methylenchlrorid und trennt Unlöslichkeiten durch Filtration ab. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert und durch Säulenchromalograpliie ι (.Siliciumdioxidgel; Mclhyleiichlorid und Älhylaeetiit) getrennt. Man erhält 1,049 g l-Methylsulfinyl-1-meihylthio-2-(furyl-2')-;iihylcn in Form einer gelben öligen Substanz in einer Ausbeute von 48%. Das Produkt wird durch NMR identifiziert.

'" Beispiel 15

Man löst 27,63 g 5-Methyl-2-furfural und 29.00 g Formaldehyd-dimethyl-mercaptal-S-oxid in 300 ml Tetrahydrofuran, fügt 20 ml einer 40%igen methanolisehen Lösung von Trimethylbenzylammoniumhydroxid zu und erhitzt das Gemisch 43 Stunden unter Rückfluß. Nun fügt man 300 ml Methylenchlorid zu dem Reaktionsgemisch und wäscht anschließend zweimal mit jeweils 60 ml 2 η-Schwefelsäure. Das gewaschene Produkt wird mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 11,244 g einer blaßgelben öligen Substanz mit einem Siedepunkt von 145 bis 150⁰C/ 0,22 mm Hg. Dieses Produkt erweist sich anhand der folgenden Daten als das 1-Methylsulfinyl-i-methylthio-2-(5'-methylfuryl-2')-äthylen.

IR (unverdünnt bzw. sauber): 1060 cm-'.

jo N M R (C DCI₃): ö 2,33s (6 H), 2,66s (3 H),
6.09d(1 H, J = 3,5 Hz),
6.95d(l H, I = 3,5 Hz), 7,42s(1 H).

FUrC₉Hi₂O₂S₂:

Ber.: C 49,97, H 5,59;
gef.: C 50,35, H 5,58.

Beispiel 16

Man löst 1,085 g Furfural und 2,034 g Formaldehyddiisopropylmercaptal-S-oxid in 25 ml Tetrahydrofuran, fügt 2 ml einer 40%igen methanolischen Lösung von Trimethylbenzylammoniumhydroxid hinzu und erhitzt das Gemisch 21 Stunden unter Rückfluß. Man fügt 80 ml Methylenchlorid und 21 ml 3 η-Schwefelsäure zu, rührt das Gemisch einige Zeit und trennt die organische Schicht ab. Die wäßrige Phase wird nun zweimal mit jeweils 20 ml Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt mit der organischen Schicht vereint und dieses Gemisch mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Dann wird unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Siliciumdioxidgel: Methylenchlorid und Äthylacetat) getrennt. Man erhält 1,525 g l-Isopropylsulfinyl-l-isopropylthio- 2-(furyl-2')-äthylen in Form gelber Kristalle mit einem F. von 53,5 bis 54° C

Beispiel 17

Man löst 533 mg l-Methylsulfinyl-i-methylthio-2-(thienyl-2')-äthylen in 9 ml Äthanol, fügt 1 ml mit Salzsäure gesättigtes Äthanol zu und rührt das Gemisch 22 Stunden bei Raumtemperatur. Nun fügt man lOO ml Äther zu und trocknet das Gemisch nach dem Waschen mit Wasser mit Glauber-Salz. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Siliciumdioxidgel; n-Hexan und Benzol) getrennt Man erhält 214 g Äthyl-2-thienylacetat in Form einer blaßgelben Flüssigkeit in

60

einer Ausbeute von 52%. Das Produkt wird durch NMK und IR identifiziert.

Beispiel 18

Man löst 1,347g l-Melhylsulfinyl-i-methylihio-2-(thienyl-2')-äthylen in 25 ml Methanol und lügt 1.25 mit Chlorwasserstoff gesättigtes Methanol zu. Das Gemisch wird 16.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man erhalt durch die gleiche Aufarbeitung wie im Beispiel 1 283 mg Mcthyl-2-thien>l-iicetiii in einer Ausbeute von 29%.

Beispiel 19

Man löst 872 mg l-Methylsulfinyl-l-methylthio-2-(thienyl-2')-äthylen in 10 ml Äthanol und fügt 1 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtes Äthanol unter Eiskühlung zu. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Eiskühlung und dann 66 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Siliciumdioxidgel; n-Hexan und Benzol) getrennt. Man erhält 544 mg Äthyl-2-thienylacetat in Form eines blaßgelben Öls in einer Ausbeute von 80%.

Beispiel 20

Man fügt 818 mg i-Methylsulfinyl-i-methylthio-2-(thienyl-2')-äthylen zu 10 ml einer 24%igen Bromwasserstoffsäure und erhitzt das Gemisch 7 Stunden unter Rückfluß. Das Gemisch wird dreimal mit jeweils 50 ml Äther extrahiert, die organische Schicht mit Glauber-Salz getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Siliciumdioxidgel; Benzol, Methylenchlorid und Äthylacetat) getrennt. Man erhält 383 mg eines schwarzbraunen öligen Produktes. Ein Anteil des Produktes, der in 30 ml heißem Cyclohexan löslich ist, wird durch Filtration abgetrennt, das Filtrat mit Aktivkohle behandelt und anschließend unter vermindertem Druck konzentriert. Man erhält 325 mg 2-Thienylessigsäure in einer Ausbeute von 61 %.

Beispiel 21

806 mg l-Methylsulfinyl-l-methylthio-2-(thienyl-2')-äthylen werden in 10 ml Methanol gelöst Man setzt 10 ml 24%ige Bromwasserstoffsäure zu und erhitzt das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wird dann zweimal mit jeweils 50 ml Äther extrahiert, die organische Schicht mit Glauber-Salz getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Siliciumdioxidgel; η-Hexan und Benzol) aufgetrennt Man erhält 368 mg Methyl-2-thienylacetat in einer Ausbeute von 64%.

Beispiel 22

Zu 1,153 g l-MethylsulfinyI-l-methylthio-2-(thienyl-2')-äthylen in 10 ml Äthanol fügt man 03 ml mit Bromwasserstoff gesättigtes Äthanol, rührt das Gemisch 2ß Stunden bei 50⁰C und erhitzt es dann 45 Minuten unter Rückfluß. Nach dem Einengen unter vermindertem Druck wird der Rückstand durch Säulenchromatographie (Siliciumdioxidgel; n-Hexan und Benzol) getrennt Man erhält 746 mg einer blaßgelben öligen Substanz, die aufgrund der N M R-Daten 663 mg Äthyl-2-thienylacetat enthält Die Ausbeute beträet74%.

Beispiel 23

Man wiederholt das Verfahren von Beispiel 22, wobei man jedoch 1,421 g l-lsopropylsulfinyl-l-isopropylthio-2-(thienyl-2')-äthylcn anstelle von 1.153 g I-Methylsulfi- -, nyl-l-melhylihio-2-(lhicnyl-2')-äthylcn verwendet. I⁷.s entstehen b52 mg Äthyl-2-thienyliicctat: Ausbeute:

^74%- Beispiel 24

Man wiederholt das Verfahren von Beispiel 22, wobei κι man jedoch 1,325g l-Phcnylsiilfinyl-l-phenylthio-2-(ihicnvl-2')-äthvlen anstelle vor, 1.153 g 1-Meihykiilfinyl-mcthylthio-2-(thicnyl-2')-äthylcn verwendet. Man erhält 491 mg Älhyl-2-thienylacctat; Ausbeute: 75%.

Beispiel 25

13 Man löst 1,131g l-Methylsulfinyl-l-methylthio-2-(thienyi-2')-äthylen in 10 ml n-Bulanol und fügt 0,3 ml mit Bromwasserstoff gesättigtes n-Butanol zu. Dieses Gemisch wird 15 Stunden bei 50⁰C gerührt und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Siliciumdioxidgel; η-Hexan und Benzol) getrennt. Man erhält 721 mg n-Butyl-2-thienylacetat; Ausbeute 70%.

Beispiel 26

Zu 1,012 g l-Methylsulfinyl-l-methylthio-2-(thienyl-3')-äthylen in 10 ml Methanol fügt man 0,3 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtes Methanol. Dieses Gemisch wird 19 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Siliciumdioxidgel; Benzol) getrennt. Man erhält 638 mg Methyl-3-thienylacetat; Ausbeute: 88%.

Beispiel 27

Man löst 1,30 g l-Melhylsulfinyl-l-methylthio-2-(furyl-2')-äthylen in 10 ml Methanol und gibt 0,2 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtes Methanol zu. Dieses Gemisch wird 3 Tage bei Raumtemperatur und dann 67 Stunden bei 55° C gerührt, dann unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Siliciumdioxidgel; Methylenchlorid) getrennt. Man erhält 447 mg Methyl-2-furylacetat in Form einer blaßgelben Flüssigkeit; Ausbeute: 49%.

IR (unverdünnt bzw. sauber): 1745 cm-¹.
NMR (CDCI3): ö 3,63s(2 H), 3,66s (3 H),

6,1-6,3m(2 H),7,31 m(l H).

Beispiel 28

Zu 1,385 g l-Methylsulfinyl-l-methylthio-2-(furyl-2')-äthylen in 15 ml Äthanol gibt man 0,1 mil konzentrierte Bromwasserstoffsäure (mehr als 47%ig, spezifische Dichte ca. 1,48), erhitzt dieses Gemisch 22 Stunden unter Rückfluß und engt es unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Siliciumdioxidgel; Methylenchlorid) getrennt Man erhält 570 mg eines gelben öligen Produktes, das aufgrund der NMR-Daten 474 mg Äthyl-2-furylacetat und 96 mg 2-Furylessigsäure-methanthilester enthält Ausbeute: 45 bzw. 9%.

NMR von Äthyl-2-furyiacetat (CDCl₃): δ 1,26t(3 H, J=7 Hz),3,67s(2 H),

4,18q (2 H, j=7 Hz), 6,1 —6,4m (2 H), 735m (1 H). NMR von 2-FuryIessigsäuremethanthiolester (CDCl₃): ö 2,30s (3 H), 3,87s (2 H), 6,1 -6,4m (2 H),

735m (1 H)

Beispiel 29

Man löst 1,217 g l-Methylsulfinyl-l-melhylthio-2-(furyl-2')-älhylen in 15 ml Äthanol, fügt 0,2 ml mit Bromwasserstoff gesättigtes Äthanol zu und erhitzt dieses Gemisch 23,5 Stunden unter Rückfluß. Dann werden erneut 0,2 ml mit Bromwasserstoff gesättigtes Äthanol zugegeben und das Gemisch 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen unter vermindertem Druck wird der Rückstand durch Säulenchromalographic (Silicitimdioxidgcl: Mcthylcnchlorid) getrennt. Man erhall 629 mg einer orangefarbenen öligen Substanz, die aufgrund der NMR-Daten 540 mg Äthyl-2-furylacetat und 89 mg 2-Furylessigsäurcmethanthiolester enthält. Ausbeute: 58% bzw. 10%.

Beispiel 30

Man löst 2,04 g 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-(5'-methylfuryl-2')-äthylen in 20 ml Methanol, fügt 0,3 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtes Methanol zu, erhitzt dieses Gemisch 44 Stunden unter Rühren bei 45°C unter Rückfluß und engt es unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Siliciumdioxidgel; Methylenchlorid) getrennt. Man erhält 381 mg Methyl-S-methyl^-furylacetat und 240 mg S-Methyl^-furylessigsäuremethanthiolester.

Methyl-5-methyl-2-furylacetat

NMR (CDCl₃): (5 2,2Is(3 H),3,56s(2 H),

3,64s (3 H), 5,82 verbreitertes d
(1 H,] =3 Hz),6,0Id(I H.] =3 Hz).

IR(sauber): 1745 cm-'.

S-Methyl^-furylessigsäuremethanthiolester

NMR (CDCI₃): δ 2,82s (6 H),3,8Is (2 H),

5,91 verbreitertesd(IH, J =3 Hz),
6,07d(1 H, J = 3 Hz).

Beispiel 31

Zu 1,027 g 1-Methylsulfinyl-l-methylthio-2-(thienyl-2')-äthylen 2-Thienylessigsäure in 10 ml Äthanol fügt man 0,3 ml mit Bromwasserstoff gesättigtes Äthanol, erhitzt dieses Gemisch 4 Stunden unter Rückfluß und engt es unter vermindertem Druck ein. Zu dem Rückstand werden 10 ml Methanol und 400 mg Kaliumhydroxid gegeben und das entstandene Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nun fügt man 30 ml Wasser zu und säuert mit konzentrierter Salzsäure an. Daraufhin wird das Gemisch dreimal mit jeweils 50 ml

^ri Äther extrahiert, die organische Schicht mit Glauber-Salz getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Siliciumdioxidgel; Benzol, Methylenchlorid und Äthylacetat) aufgetrennt. Man erhält 593 mg

κι farblose Kristalle, die aufgrund der NMR-Daten 526 mg 2-Thienylessigsäure enthalten. Die Ausbeute beträgt 79%. Durch Umkristallisatiüii aus Benzol/n-Hexan wird im wesentlichen reine 2-Thienylessigsäure (F. 60 bis 62° C) erhalten.

Beispiel 32

Man löst 1,325 g i-Methylsulfinyl-i-methylthio-2-(thienyl-2')-äthylen in 10 ml Methanol, fügt 0,3 ml Bromwasserstoff gesättigtes Methanol zu und erhitzt dieses Gemisch 8 Stunden unter Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wird wie im Beispiel 31 behandelt. Man erhält 671 mg 2-Thienylessigsäure; Ausbeute: 78%.

Beispiel 33

Man wiederholt das Verfahren von Beispiel 31, wobei man jedoch 1,402 g 1-Isopropylsulfinyl-l-isopropylthio-2-(thienyl-2')-äthylen und 400 mg Natriumhydroxid jo anstelle von 1,027 g i-Methylsulfinyl-l-methylthio-2-(thienyl-2')-äthylen und 400 mg Kaliumhydroxid verwendet. Man erhält 552 mg 2-Thienylessigsäure; Ausbeutet %.

Beispiel 34

Man löst 1,633 g i-Phenylsulfinyl-l-phenylthio-2-(thienyl-2')-äthylen in 10 ml Äthanol, fügt 0,3 ml mit Bromwasserstoff gesättigtes Äthanol zu, erhitzt dieses Gemisch 5 Stunden unter Rückfluß und konzentriert es unter vermindertem Druck. Man fügt zu dem Rückstand 10 ml Methanol, 1,00 g Kaliumcarbonat und ImI Wasser und erhitzt das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wird in der gleichen Weise wie im Beispiel 31 behandelt. Man erhält 572 mg 2-Thienylessigsäure; Ausbeute: 84%.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Thiophen- oder Furanderivate der allgemeinen Formel I

S-R

CH=C

(I)