CZ230799A3 - Způsob výroby heteroarylfenylalaninových derivátů - Google Patents

Způsob výroby heteroarylfenylalaninových derivátů Download PDF

Info

Publication number
CZ230799A3
CZ230799A3 CZ992307A CZ230799A CZ230799A3 CZ 230799 A3 CZ230799 A3 CZ 230799A3 CZ 992307 A CZ992307 A CZ 992307A CZ 230799 A CZ230799 A CZ 230799A CZ 230799 A3 CZ230799 A3 CZ 230799A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
group
iii
groups
Prior art date
Application number
CZ992307A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ296240B6 (cs
Inventor
Marco Villa
Maurizio Paiocchi
Katiuscia Arrighi
Original Assignee
Zambon Group S. P. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zambon Group S. P. A. filed Critical Zambon Group S. P. A.
Publication of CZ230799A3 publication Critical patent/CZ230799A3/cs
Publication of CZ296240B6 publication Critical patent/CZ296240B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Způsob výroby heteroarylfenylalaninových derivátů
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká způsobu výroby heteroarylfenylalaninových derivátů a zvláště způsobů reakce pro výrobu fenylalaninových derivátů s fenylovou skupinou substituovanou heteroarylovou skupinou.
Dosavadní stav techniky
Heteroarylfenylalaninové deriváty jsou známé sloučeniny dobře io popsané v literatuře. Například heteroarylfenylalaninové deriváty s farmakologickou aktivitou jako prostředky proti vysokému krevnímu tlaku byly popsány v britském patentu No 1554667 (Merck & Co., lne.).
Navíc mohou být heteroarylfenylalaninové deriváty použity jako syntetické meziprodukty pro výrobu sloučenin s farmakologickými účinky.
V mezinárodní patentové přihlášce WO 97/24342 stejného přihlašovatele se používají heteroarylfenylalaninové deriváty pro výrobu N-merkaptoacylových derivátů fenylalaninu vzorce
R2
I
R3-CH7-CH-CONH-CH-COOR
kde
R znamená atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou C1-C4 alkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu
- 2 30
R-ι znamená pěti nebo šestičlennou aromatickou heterocyklickou skupinu, která je popřípadě substituovaná a obsahuje jeden nebo dva heteroatomy zvolené ze skupiny dusík, kyslík a síra;
R2 znamená C2-C4 přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu 5 nebo arylovou nebo arylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, ve které je arylová skupina fenylová nebo 5 nebo 6 členná aromatická heterocyklické skupina s 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými ze skupiny dusík, kyslík a síra, popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty, stejnými nebo různými, zvolenými ze skupiny atomy halogenu, hydroxylové skupiny, skupiny alkoxy, alkyl, alkylthio, alkylsulfonyl nebo alkoxykarbonyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, C1-C3 alkylové skupiny obsahující jeden nebo více atomů fluoru, karboxylových skupin, skupin nitro, amino nebo aminokarbonyl, skupin acylamino, aminosulfonyl, mononebo dialkylamino nebo mono- nebo dialkylaminokarbonylových skupin s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;
R3 znamená merkaptoskupinu nebo skupinu R4COS přeměnitelnou na merkaptoskupinu v těle, ve které R4 je přímo nebo rozvětvená C-|-C4 alkylová skupina nebo fenylová skupina.
Tyto skupiny mají inhibiční aktivitu vůči metalopeptidázám a jsou použitelné při léčbě kardiovaskulárních onemocnění.
V literatuře se popisuje mnoho způsobů výroby heteroarylfenylalaninů.
V této oblasti jsou zvláště přitažlivé postupy zahrnující reakce (cross-coupling) s výchozími látkami heterocyklickými sloučeninami a deriváty fenylalaninu. Postupem reakce cross-coulpling se například připravuje 4-(2-furanyl)-fenylalanin reakcí mezi triflátem methylesteru N-(terc.-butoxykarbonyl)-tyrosinu a kyselinou 2-furanboronovou
v přítomnosti paladium(0)tetrakis(trifenylfosfinu) jak se popisuje u W. C. Shieh v J. Org. Chem. 1992, 57, 379 - 381.
Jak se nicméně uvádí u stejného autora, pro výrobu této sloučeniny s dobrým výtěžkem je množství katalyzátoru rovno 30 % molárním ve srovnání s kyselinou 2-furanboronovou, což je podstatně více než je nutné pro přeměnu jiných alkylboronových substrátů, například fenylboronových sloučenin.
Alternativní cestou k výše uvedenému způsobu výroby thienyifenylalaninu je reakce cross-coupling mezi kyselinami io thienylboronovými a bromfenylalaninem v přítomnosti octanu paladnatého a trí(o-tolyl)fosfínu, která byla popsána v M. J. Burk a další, v J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 10847 - 10848.
Alkylboronové deriváty používané jako syntetické meziprodukty při výše uvedených způsobech se naopak připravují z odpovídajících arylhořečnatých nebo aryllithných derivátů reakcí s trialkylboráty.
Aby se však zabránilo tvorbě di- nebo triarylboronových derivátů jako vedlejších produktů, vyžaduje příprava arylboronových kyselin, například kyselin 2- a 3-furanboronových, zvláště nízké reakční teploty -70 °C (J. Org. Chem. 1984, 49, 5237 - 5243).
Podle alternativního postupu syntézy je možno připravit heteroarylfenylalaninové deriváty reakcí mezi halogenovanými heterocyklickými deriváty a stannylfenylalaninovými deriváty (Bioconjugate Chem., 1993, 4, 574 - 580); alkylstannany používané pro výrobu stannylfenylalaninů jsou však vysoce toxické sloučeniny.
Vysoká toxicita a dlouhá a obtížná příprava některých meziproduktů způsobují, že proces cross-coupling pro syntézu heteroarylfenylalaninů popsaný v literatuře je pro průmyslové použití nevhodný.
Autoři vynálezu nyní nalezli způsob výroby heteroarylfenylalaninových derivátů reakcí typu cross-coupling, která
- 4 používá organozinečnaté sloučeniny, který je snadno proveditelný a určený zvláště pro průmyslové použití.
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu je tedy způsob výroby heteroarylfenylalaninových derivátů vzorce
H2N-CH-COOR
ve kterém
R znamená atom vodíku, přímé nebo rozvětvené C1-C4 alkylové skupiny nebo benzylovou skupinu;
R·) je popřípadě substituovaná 5- nebo 6-členná aromatická heterocyklické skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy zvolenými ze skupiny dusík, kyslík a síra;
který zahrnuje reakci mezi sloučeninou vzorce
2o Ri-Zn-Y (III) ve které
R-ι má výše uvedené významy a Y znamená atom chloru, bromu nebo jodu;
a sloučeninou vzorce
R’-CH-COOR
X (IV) • · · • · ·
- 5 ve které
R má výše uvedené významy;
R’ je popřípadě chráněná aminová skupina;
X je atom jodu nebo bromu nebo skupina methansulfonyloxy, 5 fluormethansulfonyloxy, p-toíuensulfonyloxy nebo trifluormethansulfonyloxy;
v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodového kovu (0); a jestliže R’ je chráněná aminová skupina, odstranění ochranné skupiny z aminové skupiny.
io Způsob podle předkládaného vynálezu je snadné realizovatelný a umožňuje získat heteroarylfenylalaninové deriváty vzorce (II) s vysokými výtěžky, které jsou rovny nebo větší než 80 % vzhledem na výchozí sloučeninu vzorce (IV).
Reakce typu crocc-cupling podle předkládaného vynálezu se provádí reakcí mezi organozinečnatou sloučeninou vzorce (III) a sloučeninou vzorce (IV).
S výhodou se sloučenina (III) a sloučenina (IV) používají v molárním poměru III : IV od 1 : 1 do 3 : 1.
Ještě výhodněji je molární poměr sloučenin III : IV od 1 : 1 do
2:1.
Při způsobu podle předkládaného vynálezu se s výhodou používají sloučeniny vzorce (IV), ve kterých X je atom jódu.
Reakce se provádí v přítomnosti katalyzátoru založeného na přechodovém kovu (0).
Množství katalyzátoru je s výhodou od 0,05 % do 5 % molárních vzhledem k organozinečnaté sloučenině vzorce (III).
Výhodnými příklady katalyzátorů založených na přechodovém kovu (0) jsou paladium nebo nikl, popřípadě na nosiči, v přítomnosti ligandů jako je například trifenylfosfin.
- 6 - .........
Katalyzátory na bázi přechodových kovů (0) se případně připravují in šitu z odpovídajících solí jako je například chlorid nikelnatý, chlorid kobaltnatý, acetylacetonát nikelnatý, chlorid železitý, chlorid paladnatý, tetrachloroměďnatan lithný, octan paladnatý a acetylacetonát paladnatý. Výlučně z praktických důvodů jsou výhodné tetrakis(trifenylfosfin)paladium, tetrakis(trifenylfosfin)nikl nebo paladium na aktivním uhlí v přítomnosti trifenylfosfinu, popřípadě připravené in šitu, jak se popisuje například v Org. Synth. 66, 67 - 74, 1988.
io Reakce cross-coupling se provádí v přítomnosti organického rozpouštědla. Vhodná organická rozpouštědla jsou například C6-C12 alifatické uhlovodíky, tetrahydroíuran, diethylether, methyl-terc.butylether, ethylenglykoldimethylether, dioxan, toluen, xylen nebo jejich směsi. S výhodou se používá tetrahydrofuran, toluen nebo jejich směsi. Reakční teplota je obvykle mezi 20 °C a teplotou varu reakční směsi pod zpětným chladičem. Používá se s výhodou teplota mezi 40 °C a 60 °C.
Z praktického hlediska je pro výrobu sloučenin vzorce (II) vhodné použití sloučeniny vzorce (IV), ve které R’ je chráněná aminoskupina.
Příklady vhodných ochranných skupin jsou acetyl, benzyloxykarbonyl, terc.-butoxykarbonyl, formyl, benzyl, ethoxykarbonyl a ftaloyi.
S výhodou je ochrannou skupinou terc.-butoxykarbonyl nebo 25 formyl.
Výchozí sloučeniny vzorce (IV), kde R’ je chráněná aminoskupina, jsou známé sloučeniny nebo mohou být snadno připraveny známými způsoby z odpovídajících derivátů vzorce (IV), ve kterém R’ je aminoskupina (H2N-) (Bioconjugate Chem. 1993, 4, 574 30 580).
• ·
Jestliže je R’ chráněná aminoskupina, sloučeniny vzorce (11) podle vynálezu se připravují reakcí cross-coupiing a následným odstraněním ochranných skupin z aminoskupiny.
Odstraňování ochranných skupin se provádí standardními 5 způsoby.
Obecné informace o použití ochranných skupin v organické chemii lze nalézt v Theodora W. Greene a Peter G. M. Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis“, John Wiley & Sons, lne., II. vyd., 1991.
io Reakce typu cross-coupiing se obvykle provádí ze sloučenin vzorce (IV) jako výchozích látek, ve kterých R je různé od vodíku, za získání odpovídajících sloučenin vzorce (II) (R je různé od vodíku). Z těchto sloučenin je možno získat odpovídajícími postupy příslušné sloučeniny vzorce (II), ve kterých R = H.
Výchozí sloučeniny vzorce (III) jsou známé látky nebo mohou být snadno připraveny známými způsoby. Například sloučeniny vzorce (III) mohou být připraveny reakcí odpovídajících heteroaryllithných nebo heteroarylhořečnatých derivátů s bezvodým halogenidem zinečnatým, například chloridem zinečnatým, jak se podobně uvádí
2o v Heterocycles, díl 31, No. 12, 1990, 2181 - 2186. Příklady sloučenin vzorce (II), které mohou být připraveny způsobem podle předkládaného vynálezu, jsou sloučeniny, ve kterých je skupina Ri aromatická heterocyklická skupina, jako například thiazol, izoxazol, oxazol, izothiazol, pyrazol, imidazol, thiofen, pyrrol, pyridin, pyrimidin, pyrazin, pyridazin a furan.
Konkrétními příklady sloučenin vzorce (II) jsou:
4-(2-thiazolyl)-fenylalanin;
4-(2-pyridyl)-fenylalanin;
4-(3-pyridyl)-fenylalanin;
4-(2-furyl)-fenylalanin;
4-(3-furyl)-fenylalanin;
4-(5-pyrimidinyl)-fenylalanin;
4-(2-pyrazinyl)-fenylalanin;
4-(2-thienyl)-fenylalanin;
4-(3-thienyl)-fenylalanin;
a odpovídající methyl- a ethylestery.
Podle zvláště výhodného hlediska způsobu podle předkládaného vynálezu se výchozí sloučeniny vzorce (III) připravují in šitu z odpovídajících heteroaryllithných nebo heteroarylhořečnatých derivátů a tak se přímo používají při reakci cross-coupling.
Ještě konkrétněji, heteroaryllithné nebo heteroarylhořečnaté deriváty reagují s bezvodým halogenidem zinečnatým v přítomnosti stejného rozpouštědla použitého pro reakci cross-cpoupling za získání odpovídajících heteroarylzinečnatých derivátů vzorce (III).
Takto in šitu připravené sloučeniny vzorce (III) tedy reagují se sloučeninami vzorce (IV) podle předkládaného vynálezu. Výroba sloučenin vzorce (III) se provádí s použitím molárního poměru bezvodý halogenid zinečnatý : heteroaryllithný nebo heteroarylhořečnatý derivát od 1 : 1 do 3 : 1.
Heteroarylzinečnaté deriváty vzorce (III) se s výhodou připravují s bezvodým chloridem zinečnatým.
Heteroaryllithné nebo heteroarylhořečnaté deriváty jsou známé sloučeniny nebo se snadno připravují známými způsoby, jak se popisuje například v J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 6260 - 6262 nebo v právě uvedené publikaci Heterocycles, díl 31, No. 12, 1990, 2181 2186.
Ve výhodném provedení způsobu podle předkládaného vynálezu se sloučeniny vzorce (II) připravují z odpovídajících heteroarylhořečnatých derivátů reakcí s bezvodým halogenidem zinečnatým • ·
- 9 a následnou reakcí cross-coupling výsledných sloučenin vzorce (III) ve stejném prostředí, jak bylo popsáno výše.
Sloučeniny vzorce (II) mohou být použity jako syntetické meziprodukty pro výrobu sloučenin s farmakologickými účinky, jako například N-merkaptoacylových derivátů fenylalaninu vzorce (I), jak se popisuje v uvedené mezinárodní patentové přihlášce WO 97/24342.
Ve zvláště výhodném provedení se způsob podle předkládaného vynálezu používá pro výrobu sloučenin s farmakologickými účinky, popisovaných v uvedené mezinárodní patentové přihlášce. Ve io výhodném provedení způsobu podle předkládaného vynálezu se na vhodné množství halogenidu heteroarylhořečnatého působí bezvodým halogenidem zinečnatým v molárním poměru 1 : 2 při pokojové teplotě a v přítomnosti vhodného rozpouštědla. Proto se sloučenina vzorce (IV), vhodně chráněná, přidává k reakční směsi obsahující takto in šitu připravenou sloučeninu vzorce (III).
Reakce typu cross-coupling se provádí v přítomnosti katalytických množství, například 1 % molární, katalyzátoru na bázi paladia připraveného in šitu.
Sloučeniny vzorce (li) v chráněné formě se získají tímto 20 způsobem ve vysokých výtěžcích zahřátím reakční směsi.
Následné odstranění ochranných skupin prováděné standardními postupy poskytuje sloučeniny vzorce (II).
Získané sloučeniny vzorce (II) mohou být použity jako takové, například jako syntetické meziprodukty pro výrobu farmakologických sloučenin.
Způsob podle předkládaného vynálezu je snadno realizovatelný a umožňuje získat heteroarylfenylalaninové deriváty vzorce (II) s vysokými výtěžky a za mírných reakčních podmínek.
Pokud se navíc vychází ze sloučeniny vzorce (IV) jako jediného 30 stereoizomeru, způsob podle předkládaného vynálezu umožňuje získat • · • · • · • ···· · · · · · · I φ • · · · · · · ··· · ··· ··· ······ · · β
- 10 - ............
sloučeniny vzorce (II) s vysokou optickou čistotou bez jakékoliv racemizace.
Konečně použití zvláště stabilních meziproduktů, snadno získatelných a použitelných in šitu pro následující reakce bez dalšího kroku čištění, způsobuje vhodnost způsobu podle předkládaného vynálezu pro průmyslové využití.
Pro ilustraci předkládaného vynálezu budou nyní uvedeny následující příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Výroba methylesteru N-(terc.-butoxvkarbonvl)-4-(2-thiazolyl)-Lfenylalaninu
Roztok 2-thiazolylmagnesiumbromidu vyrobený z 2-bromthiazolu 15 (0,528 kg; 3,22 mol) a hořčíkových hoblin (0,093 kg; 3,82 mol) ve směsi tetrahydrofuran : toluen 1 : 1 (1,8 I) byl pomalu v průběhu 2 hod přidáván k suspenzi, vyrobené pomalým přidáváním bezvodého chloridu zinečnatého (0,853 kg; 6,27 mol) v tetrahydrofuranu (1,92 I) za míchání a v inertní atmosféře při teplotě 30 °C. Směs byla zahřívána při 50 °C a postupně byl přidáván methylester N-(terc.butoxykarbonyl)-4-jod-L-fenylalaninu (1,0 kg; 2,34 mol).
K získané směsi byla přidána předem připravená směs octanu paladnatého (8 g; 0,036 mol) a trifenylfosfinu (19,2 g; 0,072 mol).
Směs byla udržována za míchání při teplotě 50 °C 2 hodiny až 25 do ukončení reakce (TLC hexan : ethylacetát = 7 : 3) a potom byla ochlazena na pokojovou teplotu a vlita do směsi ledu a vody (3 kg) s obsahem toluenu (1 I). Současně byla přidána ledová kyselina octová (130 g) a fáze byly odděleny. Vodná fáze byla extrahována toluenem (0,5 I) a spojené organické fáze byly dvakrát proTnyty vodou • · · · · · · ··· • ·«·· · · · · · · · ······ · ·
- 11 (2,2 l) a odpařeny dosucha ve vakuu za získání methylesteru N-(terc.butoxykarbonyl)-4-(2-thiazolyl)-L-fenylalaninu (1,19 kg), který byl použit jako takový v následující reakci.
5 Příklad 2
Výroba methylesteru N-(terc.-butoxykarbonvl)-4-(2-thiazolyl)-D,Lfenylalaninu
- Roztok 2-thiazolylmagnesiumbromidu připravený z 2bromthiazolu (1,8 g; 11 mmol) a hořčíkových hoblin (320 mg; io 13,1 mmol) ve směsi tetrahydrofuran : toluen 1 : 1 (6,6 ml) byl postupně přidáván v průběhu 0,5 hod k suspenzi vyrobené postupným přidáváním bezvodého chloridu zinečnatého (3 g; 22 mmol) k tetrahydrofuranu (6,6 ml) udržované za míchání a v inertní atmosféře při 30 °C.
Potom byla směs zahřáta na 50 °C a byl přidán methylester N(terc.-butoxykarbonyl)-4-brom-D,L-fenylalaninu (1,6 g; 4,5 mmol). K získané směsi byl přidán octan paladnatý (33,6 mg; 0,15 mmol) a trifenylfosfin (118 mg; 0,45 mmol).
Směs udržovaná za míchání při 50 °C15 hodin potom byla ochlazena na pokojovou teplotu a vlita do lázně ledu a vody (10 ml) obsahující toluen (10 ml). Byla přidána ledová kyselina octová (přibližně 1 g) a fáze byly odděleny. Organická fáze byla odpařena dosucha.
Zbytek se skládal z přibližně 70 % methylesteru N-(terc.25 butoxykarbonyl)-4-(2-thiazolyl)-D,L-fenylalaninu a přibližně 15 % výchozí sloučeniny (TLC, eluent hexan : ethylacetát = 6 : 4).
Příklad 3
Výroba methylesteru N-formvl-4-(2-thiazolyl)-L-fenylalaninu
Podobným způsobem jak bylo popsáno v příkladu 1, ale z výchozí látky methylesteru N-formyl-4-jod-L-fenylalaninu byl získán methylester N-formyl-4-(2-thiazolyl)-L-fenylalaninu (výtěžek > 90 %) jako surovina, která mohla být použita jako taková bez dalšího čištění.
Příklad 4
Výroba dihydrochloridu methylesteru 4-(2-thiazolyl)-L-fenylalaninu w Thionylchlorid (0,48 kg; 4,03 mol) byl po kapkách přidáván v průběhu 1,5 hodin k roztoku methylesteru N-(terc.-butoxykarbonyl)4-(2-thiazolyl)-L-fenylalaninu (1,208 kg; 2,06 mol) vyrobenému podle příkladu 1 v methanolu (1,6 I) udržovanému za míchání v inertní atmosféře při teplotě 15 °C.
Na konci přidávání byla suspenze ponechána ohřát na 25 °C a ponechána míchat 1 hodinu. Potom byl k výsledné směsi přidán methylethylketon (3,4 I) a zahřátím směsi pod zpětným chladičem byla destilována směs rozpouštědel (1,9 I).
Získaná suspenze byla ochlazena na 20 °C a vytvořená sraženina byla filtrována a promyta methylethylketonem (3 x 0,3 I) za získání, po vysušení ve vakuu, dihydrochloridu methylesteru 4-(2thiazolyl)-L-fenylalaninu (820 g; výtěžek 91,5 %, přepočteno na methylester N-(terc.-butoxykarbonyl)-4-jod-L-fenylalaninu popsaný v příkladu 1; titr HPLC 87 %).

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob výroby heteroarylfenylalaninových derivátů vzorce
    H2N-CH-COOR ch2 (II) ve kterém io R znamená atom vodíku, přímé nebo rozvětvené C1-C4 alkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu;
    R1 je popřípadě substituovaná 5- nebo 6-členná aromatická heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy zvolenými ze skupiny dusík, kyslík nebo síra;
    15 vyznačující se tím, že zahrnuje reakci mezi sloučeninou vzorce
    R-i-Zn-Y (III) ve které r1 má výše uvedené významy a Y znamená atom chloru, bromu nebo jodu;
    a sloučeninou vzorce
    R’-CH-COOR ve které má výše uvedené významy;
    je popřípadě chráněná aminová skupina;
    (IV)
    - 14 X je atom jodu nebo bromu nebo skupina methansulfonyloxy, fluormethansulfonyioxy, p-toluensulfonyloxy nebo trifluormethansulfonyloxy;
    v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodového kovu (0); a 5 jestliže R’ je chráněná aminová skupina, odstranění ochranné skupiny z aminové skupiny.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e sloučenina (III) a sloučenina (IV) používají v molámím poměru io od 1 : 1 do 3 : 1.
  3. 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, ž e molární poměr sloučenin III : IV je od 1 : 1 do 2 : 1.
    15
  4. 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije sloučeniny vzorce (IV), ve které X je atom jódu.
  5. 5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije množství katalyzátoru od 0,05 % do 5 % molárních
    20 vzhledem k organozinečnaté sloučenině vzorce (III).
  6. 6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije katalyzátorů na bázi paladia nebo niklu, popřípadě na nosiči, v přítomnosti ligandů.
  7. 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím
    - 15 ž e katalyzátor se volí ze skupiny tetrakis(trifenylfosfin)paladium, tetrakis(trifenylfosfin)nikl nebo paladium na aktivním uhlí v přítomnosti trifenylfosfinu.
    5
  8. 8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije sloučeniny vzorce (IV), kde R’ je skupina terc.butoxykarbonylamino nebo formylamino.
  9. 9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, io ž e se sloučeniny vzorce (III) připravují in šitu z odpovídajících heteroaryllithných nebo heteroarylhořečnatých derivátů reakcí s bezvodým halogenidem zinečnatým.
  10. 10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím,
    15 ž e se použije odpovídajících výchozích látek pro získání sloučeniny vzorce li, ve které Ri je heterocyklické skupina zvolená ze skupiny thiazolyl a thienyl.
  11. 11. Způsob výroby N-merkaptoacylových derivátů fenylalaninu
    20 vzorce r2
    R,-CH2-CH-CONH-CH-COOR zn kde
    25 R a Ri mají významy uvedené v nároku 1;
    R2 je C2-C4 přímá nebo rozvětvená alkylová skupina nebo arylová nebo arylalkylová skupina s 1 - 6 atomy uhlíku v alkylové části, ve které arylovou skupinou je fenylová nebo 5 nefcFo 6 členná
    - 16 ·· ·· • · · fl aromatická heterocyklické skupina s 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými ze skupiny dusík, kyslík a síra, popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty, stejnými nebo různými, zvolenými ze skupiny atomy halogenu, hydroxylové
    5 skupiny, skupiny alkoxy, alkyl, alkylthio, alkylsulfonyl nebo alkoxykarbonyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, C1-C3 alkylové skupiny s jedním nebo více atomy fluoru, karboxylovými skupinami, nitroskupinami, aminoskupinamí nebo aminokarbonylovými skupinami, acylaminovými skupinami,
    10 aminosulfonylovými skupinami, mono- nebo diaikylamino- nebo mono- nebo dialkylaminokarbonylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;
    R3 je merkaptoskupina nebo skupina R4COS přeměnitelná na merkaptoskupkinu, ve které R4 je C1-C4 přímá nebo rozvětvená
  12. 15 alkylová skupina nebo fenylová skupina;
    vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny vzorce
    R,-Zn-Y (III)
  13. 20 se sloučeninou vzorce
    R’-CH-COOR kde R, R’, X a Y mají významy uvedené v nároku 1;
    v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodového kovu (0);
    a jestliže R’ je chráněná aminoskupina, odstranění aminoskupiny za
    - 17 • · 9 • 9 9 99
    9 9 9 9
    9 9 9 9 *· ·· • · · » • 9 9 9 « · 999
    9 9 9
    99 99
    9 9 9 9 • 9 9 9
    999 999 « · získání sloučeniny vzorce
    H2N-CH-COOR (II)
    CH2 kde R a R1 mají výše uvedené významy.
CZ0230799A 1996-12-24 1997-12-15 Zpusob výroby heteroarylfenylalaninových derivátu CZ296240B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT96MI002738A IT1289522B1 (it) 1996-12-24 1996-12-24 Processo per la preparazione di eteroaril-fenilalanine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ230799A3 true CZ230799A3 (cs) 1999-12-15
CZ296240B6 CZ296240B6 (cs) 2006-02-15

Family

ID=11375489

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0230799A CZ296240B6 (cs) 1996-12-24 1997-12-15 Zpusob výroby heteroarylfenylalaninových derivátu

Country Status (15)

Country Link
US (1) US6448408B1 (cs)
EP (1) EP0948492B1 (cs)
JP (1) JP4226659B2 (cs)
AT (1) ATE203017T1 (cs)
BR (1) BR9713924B1 (cs)
CA (1) CA2275764C (cs)
CZ (1) CZ296240B6 (cs)
DE (1) DE69705640T2 (cs)
DK (1) DK0948492T3 (cs)
ES (1) ES2159892T3 (cs)
GR (1) GR3036855T3 (cs)
IL (1) IL130364A (cs)
IT (1) IT1289522B1 (cs)
PT (1) PT948492E (cs)
WO (1) WO1998028284A1 (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003053926A1 (fr) * 2001-12-13 2003-07-03 Ajinomoto Co.,Inc. Nouveau derive de phenylalanine
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1277737B1 (it) * 1995-12-28 1997-11-12 Zambon Spa Derivati tiolici ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi

Also Published As

Publication number Publication date
IT1289522B1 (it) 1998-10-15
CA2275764A1 (en) 1998-07-02
DE69705640D1 (de) 2001-08-16
US6448408B1 (en) 2002-09-10
US20020028946A1 (en) 2002-03-07
DK0948492T3 (da) 2001-10-15
EP0948492B1 (en) 2001-07-11
ITMI962738A1 (it) 1998-06-24
BR9713924A (pt) 2000-03-21
PT948492E (pt) 2001-11-30
EP0948492A1 (en) 1999-10-13
ES2159892T3 (es) 2001-10-16
BR9713924B1 (pt) 2009-01-13
JP2001506662A (ja) 2001-05-22
DE69705640T2 (de) 2002-05-02
GR3036855T3 (en) 2002-01-31
WO1998028284A1 (en) 1998-07-02
IL130364A (en) 2003-07-06
JP4226659B2 (ja) 2009-02-18
CA2275764C (en) 2007-09-18
IL130364A0 (en) 2000-06-01
ATE203017T1 (de) 2001-07-15
CZ296240B6 (cs) 2006-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
IE912250A1 (en) Process for the preparation of an N-phenylacetic derivative of tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine and its chemical intermediate
JP2002105055A (ja) イリジウム錯体またはその互変異性体の製造方法
CZ230799A3 (cs) Způsob výroby heteroarylfenylalaninových derivátů
EP0970091B1 (en) Process for the preparation of heteroaryl zinc halides
US6291680B1 (en) Production process
Zavozin et al. Synthesis of thiazole derivatives bearing an incorporated Z-5-aminopent-3-enoic acid fragment
CN110981850B (zh) 一种绿色制备硫代酰胺的方法
JP3112952B2 (ja) カルバペネム側鎖中間体の合成方法
MXPA99005931A (en) Process for the preparation of heteroaryl-phenylalanines
CA2380169C (en) A process for preparing 4-cyano-2-aminomethylthiazole
US20040082759A1 (en) Process for preparing distamycin derivatives
Uchiyama et al. [2+ 2] Cycloaddition and ring expansion reactions of cyclic phosphonium and aminophosphonium salts: synthesis and structure of the first eight-membered ylide-type heterocycles
KR20080106979A (ko) 2-알케닐-3-아미노티오펜 유도체 및 그 제조방법
MXPA99006648A (es) Proceso para la preparacion de haluros de heteroaril-cinc
JPH0283373A (ja) ５員環の複素環化合物及びその製造方法
JPS5938950B2 (ja) イミダゾ−ル類の製造方法
FR2476081A1 (fr) 1,2,5-thiadiazole 1-oxydes et 1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxydes 3,4 disubstitues, leur procede de preparation et leur application pharmacologique
JPH07138255A (ja) ２−チオレノン類の製造法
EP1311481A1 (en) Process for preparing distamycin derivatives
MXPA06009483A (en) CATALYTIC ASYMMETRIC SYNTHESIS OF OPTICALLY ACTIVE alpha-HALO-CARBONYL COMPOUNDS

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20141215