CZ296240B6 - Zpusob výroby heteroarylfenylalaninových derivátu - Google Patents

Zpusob výroby heteroarylfenylalaninových derivátu Download PDF

Info

Publication number
CZ296240B6
CZ296240B6 CZ0230799A CZ230799A CZ296240B6 CZ 296240 B6 CZ296240 B6 CZ 296240B6 CZ 0230799 A CZ0230799 A CZ 0230799A CZ 230799 A CZ230799 A CZ 230799A CZ 296240 B6 CZ296240 B6 CZ 296240B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
group
process according
compounds
Prior art date
Application number
CZ0230799A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ230799A3 (cs
Inventor
Villa@Marco
Paiocchi@Maurizio
Arrighi@Katiuscia
Original Assignee
Zambon Group S. P. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zambon Group S. P. A. filed Critical Zambon Group S. P. A.
Publication of CZ230799A3 publication Critical patent/CZ230799A3/cs
Publication of CZ296240B6 publication Critical patent/CZ296240B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Popisuje se zpusob výroby heteroarylfenylalaninových derivátu vzorce II, kde R je atom vodíku, prímé nebo rozvetvené C.sub.1.n.-C.sub.4 .n.alkylové skupiny nebo benzylová skupina; R.sub.1.n. je poprípade substituovaná 5 nebo 6 clenná aromatická heterocyklická skupina s jedním nebo dvema heteroatomyzvolenými ze skupiny dusík, kyslík a síra; který zahrnuje reakci mezi halogenidem heteroarylzinecnatým a deriváty fenylalaninu. Získají se slouceninyvzorce II, které jsou meziprodukty pouzitelné provýrobu sloucenin s farmakologickými úcinky.

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká způsobu výroby heteroarylfenylalaninových derivátů a zvláště způsobů reakce pro výrobu fenylalaninových derivátů s fenylovou skupinou substituovanou heteroarylovou skupinou.
Dosavadní stav techniky
Heteroarylfenylalaninové deriváty jsou známé sloučeniny dobře popsané v literatuře. Například heteroarylfenylalaninové deriváty s farmakologickou aktivitou jako prostředky proti vysokému krevnímu tlaku byly popsány v britském patentu GB 1554667 (Měrek & Co., Inc.).
Navíc mohou být heteroarylfenylalaninové deriváty použity jako syntetické meziprodukty pro výrobu sloučenin s farmakologickými účinky.
V mezinárodní patentové přihlášce WO 97/24342 stejného přihlašovatele se používají heteroarylfenylalaninové deriváty pro výrobu N-merkaptoacylových derivátů fenylalaninu vzorce I r2
I
R3-CH2-CH-CONH-CH-COOR
kde
R znamená atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou Ci-C4 alkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu
R] znamená pěti nebo šestičlennou aromatickou heterocyklickou skupinu, která je popřípadě substituovaná a obsahuje jeden nebo dva heteroatomy zvolené ze skupin dusík, kyslík a síra;
R2 znamená C2-C4 přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu nebo arylovou nebo arylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, ve které je arylová skupina fenylová nebo 5 nebo 6 členná aromatická heterocyklická skupina s 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými ze skupiny dusík, kyslík a síra, popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty, stejnými nebo různými, zvolenými ze skupiny atomy halogenu, hydroxylové skupiny, skupiny alkoxy, alkyl, alkylthio, alkylsulfonyl nebo alkoxykarbonyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, C1-C3 alkylové skupiny obsahující jeden nebo více atomů fluoru, karboxylových skupin, skupin nitro, amino nebo aminokarbonyl, skupin acylamino, aminosulfonyl, mononebo dialkylamino nebo mono- nebo dialkylaminokarbonylových skupin s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;
R3 znamená merkaptoskupinu nebo skupinu R4COS přeměnitelnou na merkaptoskupinu v těle, ve které R4 je přímo nebo rozvětvená Ci-C4 alkylová skupina nebo fenylová skupina.
Tyto skupiny mají inhibiční aktivitu vůči metalopeptidázám a jsou použitelné při léčbě kardiovaskulárních onemocnění.
V literatuře se popisuje mnoho způsobů výroby heteroarylfenylalaninů.
-1 CZ 296240 B6
V této oblasti jsou zvláště přitažlivé postupy zahrnující reakce cross-coupling nebo jinak reakce zkříženého spojení s výchozími látkami heterocyklickými sloučeninami a deriváty fenylalaninu. Postupem reakce cross-coupling se například připravuje 4-(2-furanyl)fenylalanin reakcí mezi triflátem methylesteru N-(terc-butoxykarbonyl)tyrosinu a kyselinou 2-furanboronovou v přítomnosti paladium(0)tetrakis(trifenylfosímu) jak se popisuje vW. C. Shieh vJ. Org. Chem. 1992,57,379-381.
Jak se nicméně uvádí u stejného autora, pro výrobu této sloučeniny s dobrým výtěžkem je množství katalyzátoru rovno 30 % molámích ve srovnání s kyselinou 2-furanboronovou, což je podstatně více než je nutné pro přeměnu jiných alkylboronových substrátů, například fenylboronových sloučenin.
Alternativní cestou kvýše uvedenému způsobu výroby thienylfenylalaninu je reakce crosscoupling mezi kyselinami thienylboronovými a bromfenylalaninem v přítomnosti octanu paladnatého a tri(o-tolyl)fosfínu, která byla popsána v M. J. Burk a další, v J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 10847-10848.
Alkylboronové deriváty používané jako syntetické meziprodukty při výše uvedených způsobech se naopak připravují z odpovídajících arylhořečnatých nebo aryllithných derivátů reakcí s trialkylboráty.
Aby se však zabránilo tvorbě di- nebo triarylboronových derivátů jako vedlejších produktů, vyžaduje příprava arylboronových kyselin, například kyselin 2- a 3-furanboronových, zvláště nízké reakční teploty -70 °C (J. Org. Chem. 1984, 49, 5237 - 5243).
Podle alternativního postupu syntézy je možno připravit heteroarylfenylalanínové deriváty reakcí mezi halogenovanými heterocyklickými deriváty a stannylfenylalaninovými deriváty (Bioconjugate Chem., 1993, 4, 574 - 580); alkylstannany používané pro výrobu stannylfenylalaninů jsou však vysoce toxické sloučeniny.
Vysoká toxicita a dlouhá a obtížná příprava některých meziproduktů způsobují, že proces crosscoupling pro syntézu heteroarylfenylalaninů popsaný v literatuře je pro průmyslové použití nevhodný.
Byl zjištěn způsob výroby heteroarylfenylalaninových derivátů reakcí cross-coupling (zkříženého spojení), který používá organozinečnaté sloučeniny, a které je snadno proveditelný a určený zvláště pro průmyslové použití.
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu je tedy způsob výroby heteroarylfenylalaninových derivátů vzorce
HiN-CH-COOR
CH-
ve kterém
R znamená atom vodíku, přímé nebo rozvětvené Ci-C4 alkylové skupiny nebo benzylovou skupinu;
-2CZ 296240 B6
Ri je popřípadě substituovaná 5- nebo 6-členná aromatická heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy zvolenými ze skupiny dusík, kyslík a síra;
při kterém se nechá reagovat sloučenina vzorce
R’-CH-COOR
ve které
R má výše uvedené významy;
R' je popřípadě chráněná aminová skupina;
X je atom jodu nebo bromu nebo skupina methansulfonyloxy, fluormethansulfonyloxy, p-toluensulfonyloxy nebo trifluormethansulfonyloxy;
se sloučeninou vzorce ve které
Ri má výše uvedené význam a Y znamená atom chloru, bromu nebo jodu;
v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodového kovu (0); a jestliže R' je chráněná aminová skupina, odstranění ochranné skupiny z aminové skupiny.
Způsob podle předkládaného vynálezu je snadné realizovatelný a umožňuje získat heteroarylfenylalaninové deriváty vzorce II s vysokými výtěžky, které jsou rovny nebo větší než 80 % vzhledem na výchozí sloučeninu vzorce IV.
Reakce corss-coupolint (zkříženého spojení) podle předkládaného vynálezu se provádí reakcí mezi organozinečnatou sloučeninou vzorce III a sloučeninou vzorce IV.
S výhodou se sloučenina III a sloučenina IV používají v molámím poměru III : IV od 1 : 1 do 3 : 1.
Ještě výhodněji je molární poměr sloučenin III: IV od 1: 1 do 2 : 1.
Při způsobu podle předkládaného vynálezu se s výhodou používají sloučeniny vzorce IV, ve kterých x je atom jodu.
Reakce se provádí v přítomnosti katalyzátoru založeného na přechodovém kovu (0).
Množství katalyzátoru je s výhodou od 0,05 do 5 % molámích vzhledem k organozinečnaté sloučenině vzorce III.
Výhodnými příklady katalyzátorů založených na přechodovém kovu (0) jsou paladium nebo nikl, popřípadě na nosiči, v přítomnosti ligandů jako je například trifenylfosfín.
Katalyzátory na bázi přechodových kovů (0) se případně připravují in šitu z odpovídajících solí jako je například chlorid nikelnatý, chlorid kobaltnatý, acetylacetonát nikelnatý, chlorid železitý, chlorid paladnatý, tetrachloroměďnan lithný, octan paladnatý a acetylacetonát paladnatý. Výlučně z praktických důvodů jsou výhodné tetrakis(trifenylfosfm)paladium, tetrakis(trifenylfosfín)-3CZ 296240 B6 nikl nebo paladium na aktivním uhlí v přítomnosti trifenylfosfínu, popřípadě připravené in šitu, jak se popisuje například v Org. Synth. 66, 67 - 74, 1988.
Reakce cross-coupling se provádí v přítomnosti organického rozpouštědla. Vhodná organická rozpouštědla jsou například C6-C12 alifatické uhlovodíky, tetrahydrofuran, diethylether, methyl/erc-butylether, ethylenglykoldimethylether, dioxan, toluen, xylen nebo jejich směsi, S výhodou se používá tetrahydrofuran, toluen nebo jejich směsi. Reakční teplota je obvykle mezi 20 °C a teplotou varu reakční směsi pod zpětným chladičem. Používá se s výhodou teplota mezi 40 °C a 60 °C.
Z praktického hlediska je pro výrobu sloučenin vzorce II vhodné použití sloučeniny vzorce IV, ve které R' je chráněná aminoskupina.
Příklady vhodných ochranných skupin jsou acetyl, benzyloxykarbonyl, Zerc-butoxykarbonyl, formyl, benzyl, ethoxykarbonyl a ftaloyl.
S výhodou je ochrannou skupinou terc.-butoxykarbonyl nebo formyl.
Výchozí sloučeniny vzorce IV, kde R' je chráněná aminoskupina, jsou známé sloučeniny nebo mohou být snadno připraveny známými způsoby z odpovídajících derivátů vzorce IV, ve kterém R'je aminoskupina (H2N-) (Bioconjugate Chem. 1993, 4, 574 - 580).
Jestliže je R' chráněná aminoskupina, sloučeniny vzorce II podle vynálezu se připravují reakcí corss-coupling a následným odstraněním ochranných skupin z aminoskupiny.
Odstraňování ochranných skupin se provádí standardními způsoby.
Obecné informace o použití ochranných skupin v organické chemii lze nalézt v Theodora W. Greene a Peter G. M. Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis“, John Wiley & Sons, lne., Il.vyd. 1991.
Reakce typu cross-coupling se obvykle provádí ze sloučenin vzorce IV jako výchozích látek, ve kterých R je různé od vodíku, za získání odpovídajících sloučeni vzorce II (R je různé od vodíku). Z těchto sloučenin je možno získat odpovídajícími postupy příslušné sloučeniny vzorce II, ve kterých R - H.
Výchozí sloučeniny vzorce III jsou známé látky nebo mohou být snadno připraveny známými způsoby. Například sloučeniny vzorce III mohou být připraveny reakcí odpovídajících heteroaryllithných nebo heteroarylhořečnatých derivátů s bezvodým halogenidem zinečnatým, například chloridem zinečnatým, jak se podobně uvádí v Heterocycles, díl 31, No. 12, 1990, 2181 — 2186. Příklady sloučenin vzorce II, které mohou být připraveny způsobme podle předkládaného vynálezu, jsou sloučeniny, ve kterých je skupina R] aromatická heterocyklická skupina, jako například thiazol, izoxazol, oxazol, izothiazol, pyrazol, imidazol, thiofen, pyrrol, pyridin, pyrimidin, pyrazin, pyridazin a furan.
Konkrétními příklady sloučenin vzorce II jsou:
4-(2-thiazolyl)fenylalanin;
4-(2-pyridyl)fenylalanin; 4-(3-pyridyl)fenylalanin;
4—(2-furyl)fenylalanin;
4-(3-furyl)fenylalanin;
4-(5-pyrimidinyl)fenylalanin; 4-(2-pyrazinyl)fenylalanin;
4-(2-thienyl)fenylalanin;
-4CZ 296240 B6
4-(3-thienyl)fenylalanin;
a odpovídající methyl- a ethylestery.
Podle zvláště výhodného hlediska způsobu podle předkládaného vynálezu se výchozí sloučeniny vzorce III připravují in šitu z odpovídajících heteroaryllithných nebo heteroarylhořečnatých derivátů a tak se přímo používají při reakci cross-coupling.
Ještě konkrétněji, heteroaryllithné nebo heteroarylhořečnaté deriváty reagují s bezvodým halogenidem zinečnatým v přítomnosti stejného rozpouštědla použitého pro reakci cross-cpoupling za získání odpovídajících heteroarylzinečnatých derivátů vzorce III.
Takto in šitu připravené sloučeniny vzorce III tedy reagují se sloučeninami vzorce IV podle předkládaného vynálezu. Výroba sloučenin vzorce III se provádí s použitím molárního poměru bezvodý halogenid zinečnatý : heteroaryllithný nebo heteroarylhořečnatý derivát od 1 : 1 do 3 : 1.
Heteroarylzineěnaté deriváty vzorce ΙΠ se s výhodou připravují s bezvodým chloridem zinečnatým.
Heteroaryllithné nebo heteroarylhořečnaté deriváty jsou známé sloučeniny nebo se snadno připravují známými způsoby, jak se popisuje například v J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 6260 - 6262 nebo v právě uvedené publikaci Heterocycles, díl 31, No. 12, 1990, 2181-2186.
Ve výhodném provedení způsobu podle předkládaného vynálezu se sloučeniny vzorce II připravují z odpovídajících heteroarylhořečnatých derivátů reakcí s bezvodým halogenidem zinečnatým a následnou reakcí cross-coupling výsledných sloučenin vzorce III ve stejném prostředí, jak bylo popsáno výše.
Sloučeniny vzorce II mohou být použity jako syntetické meziprodukty pro výrobu sloučenin s farmakologickými účinky, jako například N-merkaptoacylových derivátů fenylalaninu vzorce I, jak se popisuje v uvedené mezinárodní patentové přihlášce WO 97/24342.
Ve zvláště výhodném provedení se způsob podle předkládaného vynálezu používá pro výrobu sloučenin s farmakologickými účinky, popisovaných v uvedené mezinárodní patentové přihlášce. Ve výhodném provedení způsobu podle předkládaného vynálezu se na vhodné množství halogenidu heteroarylhořečnatého působí bezvodým halogenidem zinečnatým v molámím poměru 1 : 2 při pokojové teplotě a v přítomnosti vhodného rozpouštědla. Proto se sloučenina vzorce IV, vhodně chráněná, přidává k reakční směsi obsahující takto in šitu připravenou sloučeninu vzorce ΙΠ.
Reakce typu cross-coupling se provádí v přítomnosti katalytických množství, například 1 % molární, katalyzátoru na bázi paladia připraveného in šitu.
Sloučeniny vzorce II v chráněné formě se získají tímto způsobem ve vysokých výtěžcích zahřátím reakční směsi.
Následné odstranění ochranných skupin prováděné standardními postupy poskytuje sloučeniny vzorce II.
Získané sloučeniny vzorce II mohou být použity jako takové, například jako syntetické meziprodukty pro výrobu farmakologických sloučenin.
Způsob podle předkládaného vynálezu je snadno realizovatelný a umožňuje získat heteroarylfenylalaninové deriváty vzorce II s vysokými výtěžky a za mírných reakčních podmínek.
-5CZ 296240 B6
Pokud se navíc vychází ze sloučeniny vzorce IV jako jediného stereoizomeru, způsob podle předkládaného vynálezu umožňuje získat sloučeniny vzorce II s vysokou optickou čistotou bez jakékoliv racemizace.
Konečně použití zvláště stabilních meziproduktů, snadno získaných a použitelných in šitu pro následující reakce bez dalšího kroku čištění, způsobuje vhodnost způsobu podle předkládaného vynálezu pro průmyslové využití.
Pro ilustraci předkládaného vynálezu budou nyní uvedeny následující příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Výroba methylesteru N-(terc-butoxykarbonyl)-4-(2-thiazolyl)-L-fenylalaninu
Roztok 2-thiazolylmagnesiumbromidu vyrobený z 2-bromthiazolu (0,528 kg; 3,22 mol) a hořčíkových hoblin (0,093 kg; 3,82 mol) ve směsi tetrahydrofuran : toluen 1 : 1 (1,8 1) byl pomalu v průběhu 2 hod přidáván k suspenzi, vyrobené pomalým přidáváním bezvodého chloridu zinečnatého (0,853 kg; 6,27 mol) v tetrahydrofuranu (1,921) za míchám a v inertní atmosféře při teplotě 30 °C. Směs byla zahřívána při 50 °C a postupně byl přidáván methylester N-(tórcbutoxykarbonyl)-4-jod-L-fenylalaninu (1,0 kg; 2,34 mol).
K získané směsi byla přidána předem připravená směs octanu paladnatého (8 g; 0,036 mol) a trifenylfosfinu (19,2 g; 0,072 mol).
Směs byla udržována za míchání při teplotě 50 °C 2 hodiny až do ukončení reakce (TLC hexan : ethylacetát = 7 : 3) a potom byla ochlazena na teplotu místnosti a vlita do směsi ledu a vody (3 kg) s obsahem toluenu (11). Současně byla přidána ledová kyselina octová (130 g) a fáze byly odděleny. Vodná fáze byla extrahována toluenem (0,5 1) a spojené organické fáze byly dvakrát promyty vodou (2,2 1) a odpařeny dosucha ve vakuu za získání methylesteru N-(terc-butoxykarbonyl)-4-(2-thiazolyl)-L-fenylalaninu (1,19 kg), který byl použit jako takový v následující reakci.
Příklad 2
Výroba methylesteru N-(Zerc-butoxykarbonyl)-4-(2-thiazolyl)-D,L-fenyl alaninu
Roztok 2-thiazolylmagnesiumbromidu připravený z 2-bromthiazolu (1,8 g; 11 mmol) a hořčíkových hoblin (320 mg; 13,1 mmol) ve směsi tetrahydrofuran : toluen 1 : 1 (6,6 ml) byl postupně přidáván v průběhu 0,5 hod k suspenzi vyrobené postupným přidáváním bezvodého chloridu zinečnatého (3 g; 22 mmol) k tetrahydrofuranu (6,6 ml) udržované za míchání a v inertní atmosféře při 30 °C.
Potom byla směs zahřáta na 50 °C a byl přidán methylester N-(/erc-butoxykarbonyl)-4-bromD,L-fenylalaninu (1,6 g; 4,5 mmol). K získané směsi byl přidán octan paladnatý (33,6 mg; 0,15 mmol) a trifenylfosfín (118 mg; 0,45 mmol).
Směs udržovaná za míchání při 50 °C 15 hodin potom byla ochlazena na teplotu místnosti a vlita do lázně ledu a vody (10 ml) obsahující toluen (10 ml). Byla přidána ledová kyselina octová (přibližně 1 g) a fáze byly odděleny. Organická fáze byla odpařena dosucha.
Zbytek se skládal z přibližně 70 % methylesteru N-(/erc-butoxykarbonyl)-4~(2-thiazolyl)-D,Lfenylalaninu a přibližně 15 % výchozí sloučeniny (TLC, eluen hexan : ethylacetát = 6:4).
-6CZ 296240 B6
Příklad 3
Výroba methylesteru N-formyM-(2-thiazolyl)-L-fenylalaninu
Podobným způsobem jak bylo popsáno v příkladu 1, ale z výchozí látky methylesteru N-formyl4-jod-L-fenylalaninu byl získán methylester N-formyl-4-(2-thiazolyl)-L-fenylalaninu (výtěžek > 90 %) jako surovina, která mohla být použita jako taková bez dalšího čištění.
Příklad 4
Výroba dihydrochloridu methylester 4-(2-thiazolyl)-L-fenylalaninu
Thionylchlorid (0,48 kg; 4,03 mol) byl po kapkách přidáván v průběhu 1,5 hodin k roztoku methylesteru N-(terc-butoxykarbonyl)-4-(2-thiazolyl)-L-fenylalaninu (1,208 kg; 2,06 mol) vyrobenému podle příkladu 1 v methanolu (1,6 ml) udržovanému za míchání v inertní atmosféře při teplotě 15 °C.
Na konci přidávání byla suspenze ponechána ohřát na 25 °C a ponechána míchat 1 hodinu. Potom byl k výsledné směsi přidán methylethylketon (3,4 1) a zahřátím směsi pod zpětným chladičem byla destilována směs rozpouštědel (1,91).
Získaná suspenze byla ochlazena na 20 °C a vytvořená sraženina byla filtrována a promyta methylethylketonem (3 x 0,3 1) za získání, po vysušení ve vakuu, dihydrochloridu methylesteru 4-(2-thiazolyl)-L-fenylalaninu (820 g; výtěžek 91,5 %, přepočteno na methylester N-(tórcbutoxykarbonyl)-4-jod-L-fenylalaninu popsaný v příkladu 1; titr HPLC 87 %).

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob výroby heteroarylfenylalaninových derivátů vzorce
    H2N-CH-COOR
    CH- ve kterých
    R znamená atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou C1-C4 alkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu;
    R, je popřípadě substituovaná 5- nebo 6-členná aromatická heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy zvolenými ze skupiny dusík, kyslík nebo síra;
    vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina vzorce
    R’-CH-COOR ve které
    R má výše uvedené významy;
    R' je popřípadě chráněná aminová skupina;
    X je atom jodu nebo bromu nebo skupina methansulfonyloxy, fluormethansulfonyloxy, /j-toluensulfonyloxy nebo trifluormethansulfonyloxy;
    se sloučeninou vzorce
    Ri-Zn-Y (III), ve které
    R, má výše uvedené významy a Y znamená atom chloru, bromu nebo jodu;
    v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodového kovu (0); a jestliže R'je chráněná aminová skupina, odstraní se ochranná skupina z aminové skupiny.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina III a sloučenina IV používají v molárním poměru od 1 :1 do 3 : 1.
  3. 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že molární poměr sloučenin III: IV je od 1 : 1 do 2 : 1.
  4. 4. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se použije sloučeniny vzorce IV, ve které X je atom jodu.
  5. 5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije množství katalyzátoru do 0,05 do 5 % molárních vzhledem k organozinečnaté sloučenině vzorce III.
  6. 6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije katalyzátorů na bázi paladia nebo niklu, popřípadě na nosiči, v přítomnosti ligandů.
  7. 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že katalyzátor se volí ze skupiny tetrakis(trifenylfosfín)paladium, tetrakis(trifenylfosfin)nikl nebo paladium na aktivním uhlí v přítomnosti trifenylfosfinu.
  8. 8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že použije sloučeniny vzorce IV, kde R' je skupina terc-butoxykarbonylamino nebo formylamino.
  9. 9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučeniny vzorce III připravují in šitu z odpovídajících heteroaryllithných nebo heteroarylhořečnatých derivátů reakcí sbezvodým halogenidem zinečnatým.
  10. 10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije odpovídajících výchozích látek pro získání sloučeniny vzorce II, ve které R! je heterocyklická skupina zvolená ze skupiny thiazolyl a thienyl.
CZ0230799A 1996-12-24 1997-12-15 Zpusob výroby heteroarylfenylalaninových derivátu CZ296240B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT96MI002738A IT1289522B1 (it) 1996-12-24 1996-12-24 Processo per la preparazione di eteroaril-fenilalanine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ230799A3 CZ230799A3 (cs) 1999-12-15
CZ296240B6 true CZ296240B6 (cs) 2006-02-15

Family

ID=11375489

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0230799A CZ296240B6 (cs) 1996-12-24 1997-12-15 Zpusob výroby heteroarylfenylalaninových derivátu

Country Status (15)

Country Link
US (1) US6448408B1 (cs)
EP (1) EP0948492B1 (cs)
JP (1) JP4226659B2 (cs)
AT (1) ATE203017T1 (cs)
BR (1) BR9713924B1 (cs)
CA (1) CA2275764C (cs)
CZ (1) CZ296240B6 (cs)
DE (1) DE69705640T2 (cs)
DK (1) DK0948492T3 (cs)
ES (1) ES2159892T3 (cs)
GR (1) GR3036855T3 (cs)
IL (1) IL130364A (cs)
IT (1) IT1289522B1 (cs)
PT (1) PT948492E (cs)
WO (1) WO1998028284A1 (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003053926A1 (fr) * 2001-12-13 2003-07-03 Ajinomoto Co.,Inc. Nouveau derive de phenylalanine
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1277737B1 (it) * 1995-12-28 1997-11-12 Zambon Spa Derivati tiolici ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi

Also Published As

Publication number Publication date
CZ230799A3 (cs) 1999-12-15
IT1289522B1 (it) 1998-10-15
CA2275764A1 (en) 1998-07-02
DE69705640D1 (de) 2001-08-16
US6448408B1 (en) 2002-09-10
US20020028946A1 (en) 2002-03-07
DK0948492T3 (da) 2001-10-15
EP0948492B1 (en) 2001-07-11
ITMI962738A1 (it) 1998-06-24
BR9713924A (pt) 2000-03-21
PT948492E (pt) 2001-11-30
EP0948492A1 (en) 1999-10-13
ES2159892T3 (es) 2001-10-16
BR9713924B1 (pt) 2009-01-13
JP2001506662A (ja) 2001-05-22
DE69705640T2 (de) 2002-05-02
GR3036855T3 (en) 2002-01-31
WO1998028284A1 (en) 1998-07-02
IL130364A (en) 2003-07-06
JP4226659B2 (ja) 2009-02-18
CA2275764C (en) 2007-09-18
IL130364A0 (en) 2000-06-01
ATE203017T1 (de) 2001-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
IE912250A1 (en) Process for the preparation of an N-phenylacetic derivative of tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine and its chemical intermediate
JP2002105055A (ja) イリジウム錯体またはその互変異性体の製造方法
CZ296240B6 (cs) Zpusob výroby heteroarylfenylalaninových derivátu
EP0970091B1 (en) Process for the preparation of heteroaryl zinc halides
CN110981850B (zh) 一种绿色制备硫代酰胺的方法
US20050075503A1 (en) Substituted thiazoles
Zavozin et al. Synthesis of thiazole derivatives bearing an incorporated Z-5-aminopent-3-enoic acid fragment
MXPA99005931A (en) Process for the preparation of heteroaryl-phenylalanines
WO1998057923A1 (fr) Nouveau procede de preparation
Enders et al. Efficient asymmetric synthesis of 3-substituted β-sultams
CA2380169C (en) A process for preparing 4-cyano-2-aminomethylthiazole
US20040082759A1 (en) Process for preparing distamycin derivatives
CN111825633B (zh) 一种一锅法合成2-胍基噻唑类化合物的方法
KR20080106979A (ko) 2-알케닐-3-아미노티오펜 유도체 및 그 제조방법
JP3233806B2 (ja) スルフェニル酢酸誘導体の製造法
MXPA99006648A (es) Proceso para la preparacion de haluros de heteroaril-cinc
KR100494058B1 (ko) 신규한 1-아실(혹은 아로일) 피리다진-6-온 유도체, 그의제조방법 및 아실화 시약으로서의 용도
WO2001016117A1 (fr) Procedes de preparation de derives d'acide oxo-oxazoline ou alloamino
JPS5938950B2 (ja) イミダゾ−ル類の製造方法
FR2476081A1 (fr) 1,2,5-thiadiazole 1-oxydes et 1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxydes 3,4 disubstitues, leur procede de preparation et leur application pharmacologique
EP1311481A1 (en) Process for preparing distamycin derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20141215