PT948492E - Processo para a preparacao de heteroaril-fenilalaninas - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
Processo para a preparação de heteroaril-fenilalaninas A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de heteroaril--fenilalaninas e, mais particularmente, a um processo de acoplamento cruzado para a preparação de derivados de fenilalanina tendo o grupo fenilo substituído por um grupo heteroarilo.
As heteroaril-fenilalaninas são compostos conhecidos, descritos na literatura. Por exemplo, as heteroaril-fenilalaninas dotadas de actividade farmacológica como agentes anti-hipertensivos foram descritas na patente britânica n° 1554667 (Merck & Co., Inc.).
Além disso, as heteroaril-fenilalaninas podem ser usadas como intermediários sintéticos para a preparação de compostos dotados de actividade farmacológica.
No pedido de patente internacional n° WO 97/24342, em nome do mesmo requerente, são usadas heteroaril-fenilalaninas para a preparação de derivados de N-mercaptoacilo de fenilalanina de fórmula
Rj-CHa-CH-CONH-CH-COOR (I)
em que R é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo em C1-C4 linear ou ramificado ou um grupo benzilo;
Ri é um grupo heterocíclico aromático com 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído, tendo 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de entre azoto, oxigénio e enxofre; R2 é um grupo alquilo em C2-C4 linear ou ramificado ou um grupo arilo ou arilalquilo tendo de 1 a 6 átomos de carbono no agrupamento alquilo, em que o grupo arilo é 2 fenilo ou um grupo heterocíclico aromático com 5 ou 6 membros, tendo 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de entre azoto, oxigénio e enxofre, opcionalmente / substituído por um ou mais substituintes, iguais ou diferentes, seleccionados de entrp átnmos He ha1naéne.n Pninns hidroxi. erunos alcoxi. ãlauilo. alauiltio. alquilsulfonilo ou alcoxicarbonilo tendo de 1 a 6 átomos de carbono no agrupamento aquilo, grupos alquilo em C1-C3 compreendendo um ou mais átomos de flúor, grupos carboxi, grupos nitro, grupos amino ou aminocarbonilo, grupos acilamino, grupos amino-sulfonilo, grupos mono- ou di-alquilamino ou mono- ou di-alquilaminocarbonilo tendo de 1 a 6 átomos de carbono no agrupamento alquilo; R3 é um grupo mercapto ou um grupo R4COS que pode ser convertido num grupo mercapto no corpo em que R4 é um grupo alquilo em C1-C4 linear ou ramificado ou um grupo fenilo.
Tais compostos estão dotados de actividade inibitória das metalopeptidases e são úteis na terapia para o tratamento de doenças cardiovasculares. São descritos na literatura muitos processos para a preparação de heteroaril--fenilalaninas.
Dentro deste campo, são particularmente atractivos os processos que compreendem reacções de acoplamento cruzado partindo de compostos heterocíclicos e de derivados de fenilalanina. Por exemplo, a 4-(2-fúranil)-fenilalanina é preparada seguindo um processo de acoplamento cruzado que compreende a reacção entre éster de N-(/erc--butoxicarbonil)-tirosina triflato de metilo e ácido 2-fúranborónico na presença de paládio(0)tetraquis(trifenilfosfina), tal como escrito por em W.C. Shieh in J. Org. Chem. 1992,57,379-381.
No entanto, tal como referido pelo mesmo Autor, para a preparação de um tal composto com um rendimento importante, são necessárias quantidades de catalisador iguais a 30% em moles em comparação com o ácido 2'fúranborónico, significativamente mais elevadas do que as requeridas para a conversão de outros substractos arilborónicos, isto é, fenilborónicos. 3
Uma via alternativa para o processo acima, para a preparação de tienil-fenilálanina, que compreende essencialmente uma reacção de acoplamento cruzado entre ácido tienilborónicos e bromo-fenilalanina na presença de acetato de paládio e tri(o-tolil)- lUSilIlil, IKJi ucswiuâ pOl ivi.j. uuiiv vi ui,
Soc. 1994,116,10847-10848.
Os derivados arilborónicos usados como intermediários sintéticos nos processos acima são, por sua vez, preparados a partir dos correspondentes derivados de aril-magnésio ou aril-lítio, através de reacção com trialquilboratos.
No entanto, para evitar a formação de derivados de di-arilboro ou tri-arilboro como produtos secundários, a preparação dos ácidos arilborónicos, por exemplo, ácidos 2--furanborónicos e 3-furanborónicos, requer temperaturas reaccionais particularmente baixas, iguais a -70° C (J. Org. Chem. 1984,49, 5237-5243).
De acordo com um processo sintético alternativo, as heteroaril fenilalaninas podem ser preparadas por acoplamento cruzado entre derivados heterocíclicos halogenados e derivados de estanil-fenilalanina (Bioconjugate Chem., 1993, 4, 574-580); no entanto, os alquilestananos usados para a preparação de estanil-fenilalaninas são compostos altamente tóxicos.
Por isso, a elevada toxicidade e a prolongada e difícil preparação de alguns intermediários toma os processos de acoplamento cruzado para a síntese de heteroaril--fenilalanina, descrito na literatura, não apropriado para aplicação industrial.
Descobriu-se agora um processo para a preparação de heteroaril-fenilalaninas através da reacção de acoplamento cruzado que usa compostos e organo-zinco, facilmente praticável e particularmente indicado para uma aplicação industrial.
Deste modo, o objecto da presente invenção é um processo para a preparação de heteroaril-fenilalaninas de fórmula
H2N-CH-COOR
(H) 4 4
em que R é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo em CVC4 linear ou ramificado ou grupo benzilo;
D k-J V UUl rpc hetsrccíclico aromático com 5 ou 6 mfttnHrns nncinnalmente substituído, tendo um ou dois heteroátomos seleccionados de entre azoto, oxigénio e enxofre; que compreende a reacção entre um composto de fórmula
Ri-Zii-Y <m> em que
Ri tem os significados acima referidos e Y é um átomo de cloro, bromo ou iodo; e um composto de fórmula
R^CH-COOR CHj (IV)
X R tem os significados acima referidos; R’ é um grupo amino opcionalmente protegido; X é um átomo de iodo ou bromo ou um grupo metano-sulfoniloxi, fluormetano--sulfoniloxi, p.tolueno-sulfoniloxi ou trifluormetano-sulfoniloxi; na presença de catalisador à base de transição de metal (0); e, quando R’ é um grupo amino protegido, a reacção de desprotecção do grupo amino. O processo objecto da presente invenção é facilmente praticável e permite obter as heteroaril-fenilalaninas de fórmula Π com elevados rendimentos, iguais a ou superiores a 80% relativamente ao composto de partida de fórmula IV. A reacção de acoplamento cruzado, de acordo com 0 processo objecto da presente invenção, é levada a cabo por meio da reacção entre um composto de organo-zinco de fórmula ΙΠ e um composto de fórmula IV.
De preferência, o composto ΙΠ e o composto IV são usados numa proporção molar de II:IV de 1:1 a 3:1.
Ainda de maior preferência, a proporção molar dos compostos ni:IV é de 1:1 a 2:1.
Nn nrnrpsco nhjer.tn Ha presente invenção, são usados de preferência OS COmDOStOS de fórmula IV em que X é um átomo de iodo. A reacção de acoplamento cruzado é levada a cabo na presença de um catalisador à base de transição de metal (0). A quantidade de catalisador é, de preferência, de 0,05% a 5% em moles, relativamente ao composto de organo-zinco de fórmula ΙΠ.
Exemplos preferidos de catalisadores à base de metal de transição (0) são opcionalmente o paládio ou níquel suportados, na presença de ligandos, tais como, por exemplo, trifenilfosfina.
Os catalisadores à base de metal de transição (0) podem ser opcionalmente preparados in situ partindo dos sais correspondentes, tais como, por exemplo, o cloreto de níquel, o cloreto de cobalto, o acetilacetonato de níquel, o cloreto de ferro, o cloreto de paládio, o tetraclorocuprato de lítio, o acetato de paládio e o acetilacetonato de paládio.
Exclusivamente por razões práticas, são preferidos o paládio tetraquis(trifenilfosfma), o níquel tetraquis(trifenilfosfina) ou o paládio em carvão na presença de trifenilfosfina, opcionalmente preparado in situ, tal como descrito, por exemplo, in Org. Synth., 66,67--74,1988. A reacção de acoplamento cruzado é levada a cabo na presença de um dissolvente orgânico. São dissolventes orgânicos apropriados, por exemplo, os hidrocarbonos alifáticos em C6-C12, o tetra-hidrofurano, 0 éter di-etílico, 0 éter metil-terc-butílico, o éter di-metil etileno glicólico, o dioxano, o tolueno, o xileno ou suas misturas.
De preferência, são usados o tetra-hidrofurano, o tolueno ou suas misturas. A temperatura reaccional situa-se usualmente entre 20° C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional. np preferência, é usada uma tpmrvratura pnfrí·. r. p f*o° r
De um ponto de vista prático, é preferido o uso de um composto de fórmula IV, em que R’ é um grupo amino protegido, para a preparação dos compostos de fórmula Π.
Exemplos de grupos de protecção apropriados são o acetilo, o benziloxicarbonilo, o íerc-butoxicarbonilo, o formilo, o benzilo, o etoxicarbonilo e o ftaloilo.
De preferência, o grupo de protecção é o terc-butoxicarbonilo ou formilo.
Os compostos de partida de fórmula IV, em que R’ é um grupo amino protegido, são compostos conhecidos ou são facilmente preparados de acordo com métodos conhecidos a partir dos derivados correspondentes de fórmula IV, em que R’ é um grupo amino (H2N-) (Bioconjugate Chem. 1993,4, 574-580).
Quando R’ é um grupo amino protegido, os compostos de fórmula Π de acordo com o presente processo são preparados por reacção de acoplamento cruzado e subsequente desprotecção do grupo amino. A desprotecção é levada a cabo de acordo com procedimentos padrão.
Para uma referência geral sobre o uso de grupos de protecção na química orgânica, veja--se Theodora W. Greene e Peter G. M. Wuts “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, Inc., II Ed., 1991.
Normalmente, a reacção de acoplamento cruzado é levada a cabo partindo de um composto de fórmula IV em que R é diferente de hidrogénio, obtendo-se deste modo os correspondentes compostos de fórmula Π (sendo R diferente de hidrpgénio). Destes, trabalhando-se de acordo com procedimentos convencionais, podem ser obtidos os correspondentes compostos de fórmula Π em que R=H. 7
Os compostos de partida de fórmula ΠΙ são compostos conhecidos ou são facilmente preparados de acordo com métodos conhecidos.
Por exemplo, os compostos de fórmula TTT podem ser prenarados nela reaccão dos correspondentes derivados de heteroaril-lítio ou heteroaril-magnésio com um halogeneto de zinco anidro, por exemplo, cloreto de zinco, da mesma forma que referido in Heterocycles, Vol. 31, N° 12,1990, 2181-2186. São exemplos de compostos de fórmula Π, que podem ser preparados de acordo com o processo objecto da presente invenção, os compostos em que o grupo Ri é um grupo heterocíclico aromático tal como, por exemplo, tiazol, isoxazol, oxazol, isotiazol, pirazol, imidazol, tiofeno, pirrolo, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina e furano. São exemplos específicos de compostos de fórmula II, os seguintes: 4-(2-tiazolil)-fenílalanina; 4-(2-piridil)-fenilalanina; 4-(3 -piridil)-fenilalanina; 4-(2-furil)-fenilalanina; 4-(3 -furil)-fenilalanina; 4-(5-pirimidinil)-fenilalanina; 4-(2-pirazinil)-fenilalamna; 4-(2-tienil)-femlalanina; 4-(3-tienil)-fenilalanina; e os correspondentes ésteres de metilo e etilo.
De acordo com um aspecto particularmente vantajoso do processo objecto da presente invenção, os compostos de partida de fórmula III são preparados in situ a partir dos correspondentes derivados de heretoaril-lítio ou heteroaril-magnésio e usados, deste modo, directamente na reacção de acoplamento cruzado.
Mais particularmente, fazem-se reagir os derivados de heretoaril-lítio ou heteroaril--magnésio com um halogeneto de zinco anidro na presença do mesmo dissolvente usado para a reacção de acoplamento cruzado, para obter os correspondentes derivados de heteroaril-zinco de fórmula ΙΠ. 8
Deste modo, fazem-se reagir os compostos de fórmula III assim preparados in situ com os compostos de fórmula IV, de acordo com o processo objecto da presente invenção, preparação os compostos de fórmula ΠΙ é levada a cabo usando uma proporção molarlde
UaIa/vamaía /ία ητίΗΛΛ nm HUlV^VUViV M11VW
«Ί-λ · /íarit/oHn rio ViorotAaril.lítin ou hptprnaril.matmP.sin de 1 ‘1 a V/ < V·»» * » **** ----- w 3:1.
De preferência, os derivados de heteroaril-zinco de fórmula ΙΠ são preparados com cloreto de zinco anidro.
Os derivados de heretoaril-lítio ou heteroaril-magnésio são compostos conhecidos ou são facilmente preparados de acordo com métodos conhecidos, tal como descrito, por exemplo, in J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 6260-6262, ou no acabado de referir Heterocycles, Vol. 31, N° 12,1990,2181-2186.
Numa forma de realização preferida do processo objecto da presente invenção, os compostos de fórmula II são preparados a partir dos correspondentes derivados de heteroaril-magnésio, através da sua reacção com um halogeneto de zinco anidro e a subsequente reacção de acoplamento cruzado dos compostos de fórmula III resultantes, no mesmo meio, tal como descrito anteriormente.
Os compostos de fórmula II podem ser usados como intermediários sintéticos para a preparação de compostos dotados de actividade farmacológica, tais como, por exemplo, os derivados de N-mercaptoacilo de fenilalanina de fórmula I, tal como descrito no já mencionado pedido de patente internacional n° WO/97/24342.
Numa forma de realização particularmente preferida, o processo objecto da presente invenção é usado para a preparação dos compostos dotados da acção farmacológica descrita no pedido de patente internacional acima referido.
Numa forma de realização preferida do processo objecto da presente invenção, trata-se uma quantidade apropriada de halogeneto de heteroaril-magnésio com um halogeneto de zinco anidro numa proporção molar, respectivamente, igual a 1:2, à temperatura ambiente e na presença de um dissolvente apropriado. 9
Adiciona-se por isso, o composto de fórmula IV, devidamente protegido, à mistura reaccional que contém o composto de fórmula ΠΙ assim preparado in situ. ( A rcacção dc acoplamento cruzado é levads ?. c?.bo n?. presença He quantidades catalíticas , por exemplo, iguais a 1% em moles, de um catalisador à base de paládio preparado in situ.
Os compostos de fórmula II, na forma protegida, são assim obtidos, em elevados rendimentos, aquecendo a mistura reaccional. A subsequente reacção de desprotecção, levada a cabo de acordo com procedimentos padrão, leva aos compostos de fórmula Π.
Os compostos de fórmula Π resultantes podem ser usados como tal, por exemplo, como intermediários sintéticos para a preparação de compostos farmacologicamente activos. O processo objecto da presente invenção é facilmente praticável e permite obter as heteroaril-fenilalaninas de fórmula Π com elevados rendimentos e em condições reaccionais suaves.
Além disso, partindo de um composto de fórmula IV como único estereoisómero, o processo objecto da presente invenção permite obter os compostos de fórmula II com uma elevada pureza óptica, sem qualquer racemização.
Finalmente, o uso de intermediários particularmente estáveis, que podem ser obtidos facilmente e que podem ser usados in situ para as reacções subsequentes sem qualquer outra operação de purificação, toma o processo objecto da presente invenção particularmente apropriado para a aplicação industrial.
Com o objectivo de ilustrar a presente invenção, dão-se agora os seguintes exemplos.
Exemplo 1
Preparação de éster N-(fórc-butoxicarbonil)-4-(2-tiazolilVL-fenilalanina metílico
Adicionou-se lentamente, durante 2 horas, uma solução de brometo de 2-tiazolil magnésio, preparada a partir de 2-bromo-tiazol (0,528 kg; 3,22 moles) e aparas de magnésio (0,093 kg; 3,82 moles) numa mistura de 1:1 de tetra-hidrofurano:tolueno (1,8 1), a uma suspensão, preparada adicionando-se lentamente cloreto de zinco anidro (0,853 kg; 6,27 moles) em tetra-hidrofurano (1,92 1), sob agitação e numa atmosfera inerte a uma temperatura de 30° C.
Aqueceu-se a mistura a 50° C e adicionou-se gradualmente éster N-(ferc-butoxi-carbonil)-4-iodo-L-fenilalanina metílico (1,0 kg; 2,34 moles).
Adicionou-se à mistura resultante uma mistura previamente preparada de acetato de paládio (8 g; 0,036 moles) e trifenilfosfina (19,2 g; 0,072 moles). A mistura, mantida sob agitação à temperatura de 50° C, durante 2 horas, até à conclusão da reacção (TLC hexano:acetato de etilo = 7:3), foi depois arrefecida à temperatura ambiente e vazada para dentro um banho de gelo e água (3 kg) contendo tolueno (11).
Adicionou-se nessa altura ácido acético glacial (130 g) e separaram-se as fases.
Extraiu-se a fase aquosa com tolueno (0,5 1) e lavaram-se as fases orgânicas combinadas duas vezes com água (2,2 1) e evaporaram-se até à secura sob vácuo, originando éster N--(férc-butoxicarbonil)-4-(2-tiazolil)-L-fenilalanina metílico (1,19 kg), usado como tal na reacção subsequente.
Exemplo 2
Preparação de éster N-fterc-hutoxicarbonin-4-(2-tiazolilt-P.T^-fenilalanina metílico
Adicionou-se gradualmente, durante 0,5 horas, uma solução de brometo de 2-tiazolil magnésio, preparada a partir de 2-bromo-tiazol (1,8 g; 11 mmoles) e aparas de magnésio (320 mg; 13,1 mmoles) numa mistura de 1:1 de tetra-hidrofurano:tolueno (6,6 ml), a uma suspensão, preparada adicionando-se gradualmente cloreto de zinco anidro (3 g; 22 mmoles) a tetra-hidrofurano (6,6 ml), mantida sob agitação e sob uma atmosfera inerte a 30° C.
Depois, aqueceu-se a mistura para 50° C e adicionou-se éster N-/erc-butoxicarbonil)-4--bromo-D,L-fenilalanina metílico (1,6 g; 4,5 mmoles).
Adicionou-se à mistura resultante acetato de paládio (33,6 mg; 0,15 mmoles) e trifenilfosfma (118 mg; 0,45 mmoles). A mistura, mantida sob agitação à temperatura de 50° C, durante 15 horas, foi depois arrefecida para a temperatura ambiente e vazada para dentro um banho de gelo e água (10 ml) contendo tolueno (10 ml).
Depois, adicionou-se ácido acético glacial (cerca de 1 g) e separaram-se as fases. Evaporou-se a fase orgânica até à secura. O resíduo consistia em cerca de 70% de éster N-(férc-butoxicarbonil)-4-(2-tiazolil)-D,L-fenilalanina metílico e cerca de 15% do composto de partida (TLC eluente hexano:acetato de etilo = 6:4). 12
Prpnararân Hp «tpr N-fnriniI.á-n.-tia7nlil\.l -fpnilíi líininíl ItlPÍíllPO
Trabalhando de forma semelhante à descrita no exemplo 1, mas partindo de éster N--formil-4-iodo-L-fenilalanina metílico, obteve-se éster de N-formil-4-(2-tiazolil)-L--fenilalanina metílico (rendimento > 90%) sob a forma de um produto impuro para ser usado como tal, sem qualquer outra purificação.
Exemplo 4
Preparação de dicloridrato de éster 4-(2-tiazoliO-L-fenilalanina metílico
Adicionou-se cloreto de tionilo (0,48 kg; 4,03 moles), gota a gota, durante 1,5 horas, a uma solução de éster N-(fôrc-butoxicarbonil)-4-(2-tiazolil)-L-fenilalanina metílico (1,208 kg; 2,06 moles), preparada tal como se descreveu no exemplo 1, im metanol (1,6 1), mantida sob agitação, sob uma atmosfera inerte e a uma temperatura de 15° C.
No final da adição, deixou-se aquecer para uma temperatura de 25° C e manteve-se sob agitação durante 1 hora.
Adicionou-se depois metiletilcetona (3,4 1) à mistura resultante e, aquecendo-se a refluxo, destilou-se a mistura de dissolventes (1,91).
Arrefeceu-se a suspensão resultante para 20° C, filtrou-se o precipitado formado e lavou-se com metiletilcetona (3 x 0,3 1) originando, depois de se secar sob vácuo, dicloridrato de éster 4-(2-tiazolil)-L-fenilalanina metílico [820 g; rendimento de 91,5% calculado sobre o éster N-(terc-butoxicarbonil)-4-iodo-L-fenilalanina metílico descrito no exemplo 1; titulação de HPLC de 87%]. 7 SET. 201)1 Dra.Maria Silvina Ferreira
Agente Oficial de Progr edido Industrial R. Castilho. 50 - 5! - toD -163 LISBOA Telefs.213851339 - 2138150 50
Claims (11)
1 Reivindicações 1. Processo para a preparação de heteroaril-fenilalaninas de fórmula H2N-CH-COOR ch2
(II) em que R é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo em C1-C4 linear ou ramificado ou um grupo benzilo; Ri é um grupo heterocíclico aromático com 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído, tendo um ou dois heteroátomos seleccionados de entre azoto, oxigénio ou enxofre; que compreende a reacção entre um composto de fórmula m Rj-Zn-Y em que Ri tem os significados acima referidos e Y é um átomo de cloro, bromo ou iodo; e um composto de fórmula R^CH-COOR
(IV) em que R tem os significados acima referidos; R’ é um grupo amino opcionalmente protegido; X é um átomo de iodo ou bromo ou um grupo metano-sulfoniloxi, fluormetano-sulfoniloxi, p.tolueno-sulfoniloxi ou trifluormetano-sulfoniloxi; na presença de um catalisador à base de metal de transição (0); 2
e, quando R’ é um grupo amino protegido, a reacção de desprotecção dn grupo amino.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1. em que os compostos ΠΙ e IV são usados numa proporção molar de 1:1 a 1:3.
3. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que a proporção molar é de 1:1 a 2:1.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que é usado o composto de fórmula IV em que X é um átomo de iodo.
5. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a quantidade de catalisador é de 0,05% a 5% em moles, relativamente ao composto de organo-zinco de fórmula III.
6. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o catalisador é um catalisador à base de paládio ou níquel, opcionalmente suportado na presença de ligandos.
7. Processo de acordo com a reivindicação 6, em que o catalisador é seleccionado de entre paládio tetraquis(trifenilfosfma), níquel tetraquis(trifenilfosfma) ou paládio em carvão na presença de trifenilfosfína.
8. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que é usado um composto de fórmula IV, em que R’ é um grupo íerc-butoxicarbonilamino ou um grupo formil amino.
9. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que os compostos de fórmula ΠΙ são preparados in situ a partir dos correspondentes derivados de heteroaril-lítio ou heteroaril-magnésio, através da reacção com halogeneto de zinco anidro.
10. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um composto de fórmula II em que Ri é um grupo heterocíclico seleccionado de entre tiazolil e tienilo. 3 3
11. Processo para a preparação de derivados de N-mercaptoacilo de fem fórmula R> Rí-CHj-CH-CONH-CH-COOR 0) Rj em que R e Ri têm os significados referidos na reivindicação 1; R2 é um grupo alquilo em C2-C4 linear ou ramificado ou um grupo arilo ou arilalquilo tendo de 1 a 6 átomos de carbono no agrupamento alquilo, que 0 grupo arilo é um fenilo ou um grupo heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros, com 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de entre azoto, oxigénio e enxofre, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, iguais ou diferentes, seleccionados de entre átomos de halogéneo, grupos hidroxi, grupos alcoxi, alquilo, alquiltio, alquilsulfonilo ou alcoxicarbonilo tendo de 1 a 6 átomos de carbono no agrupamento aquilo, grupos alquilo em C1-C3 tendo um ou mais átomos de flúor, grupos carboxi, grupos nitro, grupos amino ou aminocarbonilo, grupos acilamino, grupos amino-sulfonilo, grupos mono- ou di-alquilamino ou mono- ou di-alquilaminocarbonilo tendo de 1 a 6 átomos de carbono no agrupamento alquilo; R3 é um grupo mercapto ou um grupo R4COS que pode ser convertido no corpo num grupo mercapto em que R4 é um grupo alquilo em C1-C4 linear ou ramificado ou um grupo fenilo; que compreende a reacção de um composto de fórmula <m> Ri-Zn-Y com um composto de fórmula RM2H-COOR
X (IV) em que R, R’,Xe Y têm os significados referidos na reivindicação 1; ^ na presença de um catalisador à base de metal de transição (0); * e, quando R’ é um grupo amino protegido, a reacção de desprotecção do grupo amino Dara orieinar o comDosto de fórmula H2N-CH-COOR R. CH2 (Π) em que R e Ri têm os significados acima referidos. Dra. Maria Silvina Ferreira Lisboa, “7 SET. 2UU) Agente Oficial de ?r: :yJe Industrial R. Castilho, 50 -5!- I2ó3 -163 LISBOA Telefs. 213 Ô51339 - 2138150 50
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