ITMI962738A1 - Processo per la preparazione di eteroaril-fenilalanine - Google Patents

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Maurizio Paiocchi
Katiuscia Arrighi
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Zambon Spa
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Description

"Processo per la preparazione di eteroaril-fenilalanine"
Descrizione
La presente invenzione riguarda un processo per la preparazione di eteroaril-fenilalanine e, più in particolare, riguarda un processo di "cross-coupling" per la preparazione di derivati della fenilalanina in cui il gruppo fenile é sostituito con un gruppo eteroarile.
Le eteroaril-fenilalanine sono composti noti ampiamente descritti in letteratura. Ad esempio, eteroaril-fenilalanine dotate di attività farmacologica come agenti antiipertensivi sono state descritte nel brevetto inglese n° 1554667 (Merck & Co., Ine.).
Le eteroaril-fenilalanine possono inoltre venir utilizzate come intermedi di sintesi per la preparazione di composti ad attività farmacologica.
Nella domanda di brevetto italiano n° MI95A002773 depositata il 28.12.1995 a nome della stessa richiedente, le eteroaril-fenilalanine vengono utilizzate per la preparazione di N-mercaptoacil derivati della fenilalanina di formula
in cui
R rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo alchile lineare o ramificato C1-C4 od un gruppo benzile;
R1 rappresenta un gruppo eterociclico aromatico a 5 o 6 termini con uno o due eternatomi scelti tra azoto, ossigeno e zolfo eventualmente sostituito;
R2 é un gruppo alchile lineare o ramificato C2-C4 od un gruppo arile o arilalchile con da 1 a 6 atomi di carbonio nella porzione alchilica in cui il gruppo arile é un fenile od un gruppo eterociclico aromatico a 5 o 6 termini con 1 o 2 eteroatomi scelti tra azoto, ossigaio e zolfo, eventualmente sostituito con uno o più sostituenti, uguali o diversi tra loro, scelti tra atomi di alogeno, gruppi idrossi, gruppi alcossi, alchile, alchiltio, alchilsolfonile o alcossicarbonile con da 1 a 6 atomi di carbonio nella porzione alchilica, gruppi alchile C1-C3 contenenti uno o più atomi di fluoro, gruppi carbossi, gruppi nitro, gruppi animino o amminocarbonile, gruppi acilammino, gruppi amminosolfonile, gruppi mono- o di-alchilammino o mono- 0 di-alchilamminocarbonile con da 1 a 6 atomi di carbonio nella porzione alchilica;
R3 rappresenta un gruppo mercapto od un gruppo R4COS convertibile nell'organismo a gruppo mercapto in cui R4 é un gruppo alchile lineare o ramificato C1-C4 od un gruppo fenile.
Tali composti sono dotati di attività inibitrice delle metallopeptidasi e sono utili in campo terapeutico nel trattamento dei disturbi cardiovascolari.
In letteratura sono descritti numerosi processi per la preparazione di eteroaril-fenilalanine.
In tale ambito, particolare interesse rivestono i processi comprendenti reazioni di accoppiamento (cross-coupling) a partire da composti eterociclici e derivati della fenilalanina.
Ad esempio, come descritto da W.C. Shieh et al in J. Org. Chem. 1992, 57, 379-381, la 4-(2-fìiranil)-fenilalanjna viene preparata secondo un processo di crosscoupling comprendente la reazione tra N-(tert-butossicarbonil)-tirosina triflato metil estere ed acido 2-furanboronico in presenza di palladio(0)tetrakis(trifenilfosfina).
Come riportato dallo stesso autore, tuttavia, per la preparazione di tale composto in rese apprezzabili sono necessarie quantità di catalizzatore pari al 30% in moli rispetto all'acido 2-fùranboronico, notevolmente superiori a quelle richieste per la conversione di altri substrati arilboronici, ad esempio fenilboronici.
Una variante al processo di cui sopra per la preparazione di tienil-fenilalanine comprendente, essenzialmente, una reazione di cross-coupling tra acidi tienilboronici e bromo-fenilalanine in presenza di palladio acetato e tri(o-tolil)fo sfina é stata descritta da M.J. Burk et al. in J. Am Chem. Soc. 1994, 116, 10847-10848.
I derivati arilboronici utilizzati quali intermedi di sintesi nei processi di cui sopra, vengono a loro volta preparati dai corrispondenti aril-magnesio o aril-litio derivati, per reazione con trialchilborati.
Tuttavia, per evitare la formazione di di- o tri-arilboro derivati quali prodotti indesiderati, la preparazione degli acidi arilboronici, ad esempio 2- e 3-furanboronici, richiede temperature di reazione particolarmente basse pari a -70°C (J. Qrg. Chem 1984, 49, 5237-5243).
Secondo un processo di sintesi alternativo, le eteroaril-fenilalanine possono venir preparate mediante cross-coupling tra derivati eterociclici alogenati e stannil-fenilalanina derivati (Bioconjugate Chem, 1993, 4, 574-580); gli alchìlstannani utilizzati per la preparazione di stannil-fenilalanine, tuttavia, sono composti altamente tossici
Pertanto, l'elevata tossicità e la preparazione lunga e laboriosa di taluni intermedi rendono i processi di cross-coupling per la sintesi di eteroaril-fenilalanine descritti in letteratura, di difficile applicazione industriale.
Abbiamo ora trovato un processo per la preparazione di eteroaril-fenilalanine mediante reazione di cross-coupling che utilizza composti zinco organici, di facile realizzazione e particolarmente adatto all'applicazione industriale.
Costituisce pertanto oggetto della presente invenzione un processo per la preparazione di eteroaril-fenilalanine di formula
in cui
R rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo alchile lineare o ramificato C1-C4 od un gruppo benzile;
R1 rappresenta un gruppo eterociclico aromatico a 5 o 6 termini con uno o due eteroatomi scelti tra azoto, ossigeno e zolfo eventualmente sostituito;
che comprende la reazione tra un composto di formula
in cui
R1 ha i significati sopra riportati ed Y rappresenta un atomo di cloro, bromo o iodio;
ed un composto di formula
in cui
R ha i significati sopra riportati;
R' rappresenta un gruppo amminico eventualmente protetto;
X rappresenta un atomo di iodio o bromo oppure un gruppo metan solfonilo ssi, fluorometansolfonilossi, p.toluensolfonilossi, o trifluoro metan solfonilo ssi; in presenza di un catalizzatore a base di un metallo(O) di transizione;
e, quando R' rappresenta un gruppo amminico protetto, la reazione di deprotezione del gruppo amminico a dare il composto di formula II.
H processo oggetto della presente invenzione risulta essere di facile esecuzione e consente di ottenere le eteroaril-fenilalanine di formula II in alte rese, uguali o superiori all'80% rispetto al composto di partenza di formula IV.
La reazione di cross-coupling secondo il processo oggetto della presente invenzione viene effettuata per reazione tra un composto zinco- organico di formula IIΙ ed un composto di formula IV.
Preferibilmente, tali composti vengono utilizzati in un rapporto molare m:IV compreso tra 1:1 e 3:1.
Ancor più preferibilmente, il rapporto molare dei composti ΙII:IV è compreso tra 1:1 e 2:1.
Nel processo oggetto della presente invenzione vengono preferibilmente utilizzati i composti di formula IV in cui X é un atomo di iodio.
La reazione di cross-coupling viene condotta in presenza di un catalizzatore a base di un metallo(O) di transizione.
Il quantitativo di catalizzatore impiegato é preferibilmente compreso tra 0,05% e 5% in moli rispetto al composto zinco-organico di formula III.
Esempi preferiti di catalizzatori a base di metallo(O) di transizione sono palladio o nichel, eventualmente supportati in presenza di leganti quali, ad esempio, trifenilfosfina.
I catalizzatori a base di metallo(O) di transizione possono venir eventualmente preparati in situ a partire dai corrispondenti sali quali, ad esempio, cloruro di nichel, cloruro di cobalto, acetilacetonato di nichel, cloruro ferrico, cloruro di palladio, tetraclorocuprato di litio, acetato di palladio ed acetilacetonato di palladio.
Esclusivamente per ragioni pratiche sono preferiti palladio tetrakis (trifenilfo sfina), nichel tetrakis (trifenilfosfina) o palladio su carbone in presenza di trifenilfo sfin a, eventualmente preparati in situ come descritto, ad esempio, in Org Sinth., 66, 67-74, 1988.
La reazione di cross-coupling viene inoltre effettuata in presenza di un solvente organico.
Solventi organici utilizzabili sono, ad esempio, idrocarburi alifatici C6-C12 tetraidrofurano, di-etil etere, metil-tert-butil etere, glicole etilenico di-metil etere, diossano, toluene, xilene o loro miscele.
Preferibilmente vengono impiegati tetraidrofurano, toluene 0 loro miscele.
La temperatura di reazione é generalmente compresa tra 20°C e la temperatura di riflusso della miscela di reazione.
Preferibilmente si opera tra 40°C e 60°C.
Da un punto di vista pratico, per la preparazione dei composti di formula II è generalmente preferibile partire da un composto di formula IV in cui R' é un gruppo amminico protetto.
Esempi di adatti gruppi protettivi sono acetile, benzilossicarbonile, tert-butossicarbonile, benzile, etossicarbonile e flaloile.
Preferibilmente, il gruppo protettivo é tert-butossicarbonile.
I composti di partenza di formula IV in cui R1 é un gruppo amminico protetto sono composti noti o facilmente preparabili secondo metodi noti dai corrispondenti derivati di formula IV in cui R1 é un gruppo amminico (H2N-) (Bioconjugate Chem. 1993, 4, 574-580).
Quando R' é un gruppo amminico protetto, i composti di formula H secondo il processo in oggetto vengono preparati per reazione di cross-coupling e successiva reazione di deprotezione del gruppo amminico.
La reazione di deprotezione viene effettuata secondo tecniche convenzionali.
Per un riferimento generale all'uso di gruppi protettivi in chimica organica si veda Theodora W. Greene e Peter G.M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Ine., II Ed., 1991.
Generalmente la reazione di cross-coupling viene effettuata a partire da un composto di formula IV in cui R é diverso da idrogeno ottenendo cosi i corrispondenti composti di formula II (R diverso da idrogeno). Da questi, operando secondo tecniche convenzionali, è possibile ottenere i corrispondenti composti di formula II in cui R=H.
I composti di partenza di formula ΙII sono composti noti o facilmente preparabili secondo metodi noti
Ad esempio, i composti di formula III possono venir preparati per reazione dei corrispondenti eteroaril-litio o eteroaril-magnesio derivati con un alogenuro di zinco anidro, ad esempio cloruro di zinco, analogamente a quanto riportato in HeteTocycles, Voi. 31, No. 12, 1990, 2181-2186.
Esempi di composti di formula II, preparabili secondo il processo oggetto della presente invenzione, sono i composti in cui il gruppo R1 é un gruppo eterociclico aromatico quale, ad esempio, tiazolo, isossazolo, ossazolo, isotiazolo, pirazolo, imidazolo, tiofene, pinolo, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina e furano.
Esempi specifici di composti di formula n sono:
4-(2-tiazolil)-fenilalanina;
4-(2-piridil)-fenilalanina ;
4-(3-piridil)-fenilaIanina;
4-(2-furil)-fenilalanina ;
4-(3 -furil)-fenilalanina ;
4-(5-pirimidinil)-fenilalanina;
4-(2-pirazmil)-femlalanina;
4-(2-tienil)-fenilalanina;
4-(3-tienil)-fenilalanina;
e i corrispondenti esteri metilici ed etilici.
Secondo un aspetto particolarmente vantaggioso del processo oggetto della presente invenzione, i composti di partenza di formula III vengono preparati in situ dai corrispondenti eteroaril-litio o eteroaril-magnesio derivati ed utilizzati cosi direttamente nella reazione di cross-coupling.
Più in particolare, gli eteroaril-litio o eteroaril-magnesio derivati vengono fatti reagire con un alogenuro di zinco anidro, in presenza del medesimo solvente utilizzato per la reazione di cross-coupling, a dare i corrispondenti eteroaril-zinco derivati di formula III.
I composti di formula ΙII, così preparati in situ, vengono quindi fatti reagire con i composti di formula IV, secondo il processo oggetto della presente invenzione. La preparazione dei composti di formula ΙII viene effettuata utilizzando un rapporto molare alogenuro di zinco anidro: eteroaril-litio oppure eteroaril-magnesio derivato compreso tra 1:1 e 3:1.
Preferibilmente, gli eteroaril-zinco derivati di formula III vengono preparati con cloruro di zinco anidro.
Gli eteroaril-litio o eteroaril-magnesio derivati sono composti noti o facilmente preparabili secondo metodi noti come descritto, ad esempio, in J. Am. Chem. Soc.
1952, 74, 6260-6262 o nel già citato Heterocycles, Voi. 31, No. 12, 1990, 2181-2186.
In una forma preferita di attuazione del processo oggetto della presente invenzione, i composti di formula II vengono preparati a partire dai corrispondenti eteroarilmagnesio derivati, mediante loro reazione con un alogenuro di zinco anidro e successiva reazione di cross-coupling dei composti di formula ΙII cosi preparati, nel medesimo ambiente di reazione, come precedentemente indicato.
I composti di formula II possono venir utilizzati come possibili intermedi di sintesi per la preparazione di composti dotati di attività fàrmacologica quali, ad esempio, gli N-mercaptoacil derivati della fenilalanina di formula I di cui alla già citata domanda di brevetto italiana n° MI95A002773.
In una sua applicazione pratica particolarmente preferita, il processo oggetto della presente invenzione viene utilizzato per la preparazione dei composti ad attività farmacologica descritti nella suddetta domanda di brevetto italiana.
In una forma preferita di realizzazione del processo oggetto della presente invenzione, un'opportuna quantità di eteroaril-magnesio alogenuro viene trattato con un alogenuro di zinco anidro in un rapporto molare rispettivamente pari a 1:2, a temperatura ambiente ed in presenza di un opportuno solvente.
Alla miscela di reazione contenente il composto di formula III, così preparato in situ, viene quindi aggiunto il composto di formula IV opportunamente protetto. La reazione di cross-coupling viene effettuata in presenza di quantità catalitiche, ad esempio pari all' 1% in moli, di un catalizzatore a base di palladio, preparato in situ. Per riscaldamento della miscela di reazione vengono così ottenuti, in alte rese, i composti di formula II in forma protetta.
La successiva reazione di deprotezione, effettuata secondo tecniche convenzionali, conduce ai composti di formula II.
I composti di formula II così preparati possono venir quindi utilizzati tal quali, ad esempio come intermedi di sintesi per la preparazione di composti farmacologicamente attivi.
Il processo oggetto della presente invenzione é di facile realizzazione e consente di ottenere le eteroaril-fenilalanine di formula II in alte rese ed in condizioni di reazione blande.
Inoltre, partendo da un composto di formula IV sotto forma di singolo stereoisomero, il processo in oggetto consente di ottenere i composti di formula II con un'elevata purezza ottica, senza che si verifichi racemizzazione
Infine, l'utilizzo di intermedi particolarmente stabili, fàcilmente preparatili ed utilizzabili in situ nelle reazioni successive senza dover ricorrere ad ulteriori passaggi di purificazione, rendono il processo oggetto della presente invenzione particolarmente adatto all'applicazione industriale.
Allo scopo di illustrare la presente invenzione vengono ora fomiti i seguenti esempi
Esempio 1
Preparazione di N-(tert-butossicarbonilV4-(2-tiazolilVL-fenilalanina metil estere Ad una sospensione preparata per graduale aggiunta di cloruro di zinco anidro (0,853 kg; 6,27 moli) in tetraidrofurano (1,92 1), mantenuta sotto agitazione in atmosfera inerte ed alla temperatura di 30°C, é stata gradualmente aggiunta, in 2 ore, una soluzione di 2-tiazolil magnesio bromuro preparata partendo da 2-bromotiazolo (0,528 kg; 3,22 moli) e magnesio in trucioli (0,093 kg; 3,82 moli), in una miscela 1:1 di tetraidrofurano toluene (1,8 1).
La miscela é stata quindi portata a 50°C ed é stato gradualmente aggiunto N-(tertbutossicarbonil)-4-iodo-L-fenilalanina metil estere (1,0 kg; 2,34 moli).
Alla miscela risultante é stata aggiunta una miscela precedentemente preparata di acetato di palladio (8 g; 0,036 moli) e trifenilfosfina (19,2 g; 0,072 moK).
La miscela, mantenuta sotto agitazione alla temperatura di 50°C per 2 ore sino a completamento della reazione (TLC esano: acetato di etile=7:3), é stata quindi raffreddata a temperatura ambiente e versata in un bagno di acqua e ghiaccio (3,0 kg) contenente toluene (1 1).
E' stato quindi aggiunto acido acetico glaciale (130 g) e sono state separate le fasi La fase acquosa é stata estratta con toluene (0,5 1) e le fasi organiche riunite sono state lavate per due volte con acqua (2,2 1) ed evaporate a secchezza sotto vuoto fornendo N-(tert-butossicarbonil)-4-(2-tiazolil)-L-fenilalanina metil estere (1,19 kg) utilizzato tal quale nella reazione successiva.
Esempio 2
Preparazione di 4-(2-tiazolil)-L-fenilalanina metil estere dicloridrato
Ad ima soluzione di N-(tert-butossicarbonil)-4-(2-tiazolil)-L-fenilalanina metil estere (1,208 kg; 2,06 moli), preparato come descritto nell'esempio 1, in metanolo (1,6 1), mantenuta sotto agitazione in atmosfera inerte ed alla temperatura di 15°C, é stato gocciolato cloruro ditionile (0,48 kg; 4,03 moli) in 1,5 ore.
Terminata l'aggiunta, la sospensione é stata portata a 25°C e mantenuta sotto agitazione per un'ora (TLC cloroformio:metanolo=9; 1).
Alla miscela risultante é stato poi aggiunto metiletilchetone (3,4 1) e, scaldando a riflusso, é stata distillata la miscela di solventi (1,9 1).
La sospensióne risultante é stata raffreddata a 20°C ed il precipitato formatosi é stato filtrato e lavato con metiletilchetone (3x0,3 1) fornendo, dopo essiccamento sotto vuoto, 4-(2-tiazolil)-L-fenilalanina metil estere dicloridrato [820 g; 91,5% resa calcolata su N-(tert-butossicarbonil)-4-iodo-L-fenilalanina metil estere di cui all'esempio 1; titolo HPLC 87%].
Esempio 3
Preparazione di 4-(2-tiazolilVT .-fenilalanina metil estere
Ad una sospensione di 4-(2-tiazolil)-L-fenilalanina metil estere dicloridrato (0,821 kg; 2,14 moli), preparato come descritto nell'esempio 2, in acqua (1,6 1), é stato aggiunto carbone (0,035 kg).
La sospensione é stata mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 30 minuti e, successivamente, é stata aggiunta celite (20 g).
La sospensione é stata quindi filtrata e lavata con acqua (2x0 ,1 1) fornendo ima soluzione acquosa di colore giallo- arancio (2,432 kg).
Alla soluzione sono stati aggiunti toluene (1,3 1) ed una soluzione acquosa di idrossido di ammonio al 28% (0,45 1) sino a pH 8.
La miscela di reazione é stata mantenuta sotto agitazione per 30 minuti a temperatura ambiente e, successivamente, dopo separazione delle fasi, la fase organica é stata evaporata a secchezza sotto vuoto fornendo 4-(2-tiazolil)-L-fenilalanina metil estere [0,500 g; 98% titolo HPLC; 80% resa calcolata su N-(tert-butossicarbonil)-4-iodo-L-fenilalanina metil estere di cui all'esempio 1],

Claims (13)

  1. Rivendicazioni 1) Un processo per la preparazione di eteroaril-fenilalanine di formula in cui
    R rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo alchile lineare o ramificato C1-C4 od un gruppo benzile; R1 rappresenta un gruppo eterociclico aromatico a 5 o 6 termini con uno o due eteroatomi scelti tra azoto, ossigeno e zolfo eventualmente sostituito; che comprende la reazione tra un composto di formula
    in cui R1 ha i significati sopra riportati ed Y rappresenta un atomo di cloro, bromo o iodio; ed un composto di formula in cui
    R ha i significati sopra riportati; R' rappresenta un gruppo amminico eventualmente protetto; X rappresenta un atomo di iodio o bromo oppure un gruppo metansolfonilossi, fluorometansolfonilossi, p.toluensolfonilossi, o trifluorometansolfomlossi; in presenza di un catalizzatore a base di un metallo(O) di transizione; e, quando R' rappresenta un gruppo amminico protetto, la reazione di deprotezione del gruppo amminico a dare il composto di formula II.
  2. 2) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui i composti di formula HI e IV vengono utilizzati in un rapporto molare compreso tra 1:1 e 3:1.
  3. 3) Un processo secondo la rivendicazione 2 in cui il rapporto molare è compreso tra 1:1 e 2:1.
  4. 4) Un processo secondo la rivendicazione 1 comprendente la reazione di un composto di formula IV in cui X è un atomo di iodio.
  5. 5) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui il quantitativo di catalizzatore impiegato è compreso tra lo 0,05% ed il 5% in moli rispetto al composto zincoorganico di formula ΙII.
  6. 6) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui il catalizzatore è un catalizzatore a base di palladio o nichel in presenza di trifenilfosfina, eventualmente supportato.
  7. 7) Un processo secondo la rivendicazione 6 in cui il catalizzatore è scelto tra palladio tetrakis(trifenilfosfina), nichel tetrakis(trifenilfosfina) o palladio su carbone in presenza di trifenilfo sfina.
  8. 8) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui la reazione dei composti di formula ΙII e IV viene effettuata in presenza di un solvente scelto tra idrocarburi aleatici Cg-C i2, tetraidrofiirano, di-etil etere, metil-tert-butil etere, glicole etilenico dimetti etere, diossano, toluene, xilene e loro miscele.
  9. 9) Un processo secondo la rivendicazione 8 in cui ti solvente è tetraidrofiirano, toluene o loro miscele.
  10. 10) Un processo secondo la rivendicazione 1 comprendente la reazione di un composto di formula IV in cui R' è un gruppo tert-butossicarbontiammino.
  11. 11) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui i composti di formula ΙII vengono preparati in situ dai corrispondenti eteroarti-litio o eteroarti-magnesio derivati per reazione con un alogenuro di zinco anidro.
  12. 12) Un processo secondo la rivendicazione 1 per la preparazione di un composto di formula II in cui Rj è un gruppo eterociclico scelto tra tiazolile e tienile.
  13. 13) Un processo per la preparazione di N-mercptoacil derivati della fenilalanina di formula
    in cui R ed R1 hanno i significati riportati nella rivendicazione 1 ; R2 é un gruppo alchile lineare o ramificato C2-C4 od un gruppo arile o arilalchile con da 1 a 6 atomi di carbonio nella porzione alchilica in cui il gruppo arile é un fenile od un gruppo eterociclico aromatico a 5 o 6 termini con 1 o 2 eteroatomi scelti tra azoto, ossigeno e zolfo, eventualmente sostituito con uno o più sostituenti, uguali 0 diversi tra loro, scelti tra atomi di alogeno, gruppi idrossi, gruppi alcossi, alchile, alchihio, alchilsolfonile o alcossicarbonile con da 1 a 6 atomi di carbonio nella porzione alchilica, gruppi alchile C1-C3 contenenti imo 0 più atomi di fluoro, gruppi carbossi, gruppi nitro, gruppi animino 0 amminocarbonile, gruppi acilammino, gruppi amminosolfonile, gruppi mono- o di-alchilammino o mono- 0 di-alchilamminocarbonìle con da 1 a 6 atomi di carbonio nella porzione alchilica; R3 rappresenta un gruppo mercapto od un gruppo R4COS convertibile nell'organismo a gruppo mercapto in cui R4 é un gruppo alchile lineare 0 ramificato C1-C4 od un gruppo fenile; che comprende la reazione di un composto di formula ed un composto di formula
    in cui R, R', X e Y hanno i significati riportati nella rivendicazione 1; in presenza di un catalizzatore a base di un metallo(O) di transizione; e, quando R' rappresenta un gruppo amminico protetto, la reazione di deprotezione del gruppo amminico a dare il composto di formula
    in cui R ed R1 hanno i significati sopra riportali
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