HU199139B - Process for producing 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient - Google Patents
Process for producing 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HU199139B HU199139B HU87311A HU31187A HU199139B HU 199139 B HU199139 B HU 199139B HU 87311 A HU87311 A HU 87311A HU 31187 A HU31187 A HU 31187A HU 199139 B HU199139 B HU 199139B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- optionally substituted
- alkyl
- compounds
- sub
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Manufacture Of Tobacco Products (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az új (1) általános képletű 1,4-dihidro-piridin-származékok és e vegyűletek savaddiciós sóinak előállítására. E vegyűletek vérnyomáscsökkentő hatást mutatnak, és mint ilyenek, gyógyászati készítményekben hatóanyagként alkalmazhatók. Az (I) általános képletben
Ar jelentése egy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
R! és R2 jelentése egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkilcsoport,
A jelentése imidazol-1-il-(1—4 szénatomos alkil)-csoport,
B jelentése 1—3 fluoratommal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoport.
Az 1—4 szénatomos alkilcsoportra példaként említjük meg a metil-, etil-, n-propil-, izopropil- és n-butil-csoportokat.
Az R1 és R2 szubsztituens jelentésére példaként említjük meg a metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, butilcsoportot.
R1 és/vagy R2 célszerű jelentése metilvagy etil-csoport.
B jelentésére példaként említjük meg a mono-, di- vagy trifluor-metil-csoportot.
B jelentése célszerűen -CH2F csopo t.
Ar jelentésére megemlítjük a 2- vagy 3-nitro-fenil-csoportot.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyűletek kedvező gyógyászati hatással, így a magas vérnyomást csökkentő hatással rendelkeznek, ezért a melegvérű állatoknál a magas vérnyomás kezelésére alkalmasak. Ezen kívül a találmány szerinti eljárással előállított vegyűletek gátolják a kálciumnak a sejtbe való beáramlását, így értágító hatással is rendelkeznek, ezért különféle szív-betegségek — mint szív-görcs, angina pectoris, szív-hypertophia és koronáriás érgörcs — kezelésére alkalmasak. Az (1) általános képletű vegyűletek ezen kívül megakadályozzák a vérlemezek aggregációját és inhibitálják a thromboxan synthetas működését. Ez utóbbi tevékenység kombinálva a vérnyomás csökkentő hatással, a vegyületeket igen hasznossá teszi a caroliovasculáris rendellenességek, elsősorban a thrombosis kezelésében.
A vérnyomás-csökkentő hatást az alábbi vizsgálatokkal ellenőriztük.
Spontán magas vérnyomást mutató hím vagy nőstény patkányok vérnyomását mértük 37°C hőmérsékletű térben, az állatok farok vénájában. Azokat az állatokat, amelyek systoles vérnyomása 155 Hgmm alatt volt, nem vontuk be a vizsgálatokba. Az állat-csoportoknak orálisan adtuk be a vizsgálandó vegyületeket megfelelő vivőanyaggal formulázva, illetőleg a vivőanyagot önmagában. A systoles nyomást a beadás előtt, illetőleg meghatározott idő eltelte után mértük. A szívverés gyorsaságát a farokvégi artériás pulzus alapján regisztráltuk. Az eredményeket statisztikai módszerekkel értékeltük (csoporton belül).
A kálcium-antagonista hatást in vitro vizsgáltuk izolált májkapu-éren, növekvő kálcium-ion koncentráció mellett.
A vérlemezek aggregációjának gátlását ismert módon ellenőriztük [Fantl: Australian J. Exp. Bioi. Med. Sci. 45 355—362 (1967)].
Minthogy a vérlemez aggregáció az első lépés a thrombus képződésénél, úgy véljük, hogy az aggregációt csökkentő vagy a vérlemez tapadását csökkentő vegyűletek inhibitálják az atherosclerosisos folyamatot. A lemezek tapadására kifejtett hatást lemezekben gazdag plazmán ellenőrizzük; a vizsgált plazma kis mennyiségű arachidonsavat tartalmaz, amely in vitro lényegesen növeli az aggregációt és fiziológiásán is ilyen értelemben hat in vivő körülmények között. A vizsgálatokat ismert módon végezzük.
2,5—3 kg tömegű Üj-Zélandi patkányokat injekció beadásával érzéstelenítünk a marginális fül-éren keresztül nátrium-pentobarbitonnal (30—40 mg/kg dózisban). A nyaki verőérben kanült vezetünk be és 100—150 ml vért veszünk le 50 ml-es fecskendővel, amelyben 3,8% nátrium-citrát van (a vér és citrát aránya =9:1).
A vért 10 percig 1500 fordulat/perc sebességgel centrifugáljuk 5°C hőmérsékleten, majd a vérlemezben gazdag plazmát (PRP) elkülönítjük. A vérlemezeket ezután szobahőmérsékleten tartjuk csavaros tetővel ellátott műanyag centrifuga- edényekben.
A vizsgálathoz vérlemez aggregométert használunk (HU aggregométer Browne A. Ltd. Leicester, Nagy-Britannia) 1,0 ml alikvot részt veszünk ki a vérlemezben gazdag plazmából, ezeket az adagokat 5—10 percig felmelegítjük, majd 1100 fordulat/perc sebességgel keverjük. 250 μΜ arachidonsav hozzáadásával (8 μΐ térfogatban) a mintákat elindítjuk az aggregációt. Az aggregométeren ellenőrizzük az arachidonsav által előidézett hatást; a készüléket maximális érzékenységre állítva használjuk.
250 μΜ arachidonsav hozzáadásával kontroll vizsgálatokat végzünk.
Az arachidonsav adagolását megelőző 5 percben beadagoljuk a vérlemezben gazdag plazmát és a vizsgálati vegyületeket. Az arachidonsav adagolás után ellenőrizzük minden esetben a készülék maximális kitérését, ezt feljegyezzük. A vizsgálati vegyületeket 10~4M koncentrációban (végkoncentráció) vizsgáljuk; 10 μΐ ÍXIO-2 mól-os, desztillált vízzel készült törzsoldatot alkalmazva.
összehasonlító anyagként Dazoxiben-t használunk [Randall, M. J. és társai, Research 23 145—162 (1981)]. E vegyület thromboxan synthetaz inhibitor hatást fejt ki.
A thromboxan synthetase inhibitor hatással rendelkező vegyűletek eredményesen alkalmazhatók cardiovasculáris megbetegedései, így thrombósis, érelmesszesedés, agyi ischemias bántalmak, angina pectoris, perifériás érrendszeri bántalmak és migrén kezelésére.
-2199139
A thromboxán termelés inhibitálását az alábbi vizsgálattal ellenőrizzük:
a) Thromboxán termelés
Érzéstelenített nyultól mintegy 75 ml vért veszünk le, ezt 10 percig 200 g sebességgel centrifugáljuk, így vérlemezekben gazdag plazmát kapunk. Ebből kivett alikvot részt 10 percig 37°C hőmérsékleten inkubálunk gyógyszer vivőanyagok jelenlétében. Ezután vérlemez aggregációt idézünk elő adenozin-difoszfát és adrenalin hozzáadásával. Az elegyet további 3 percig inkubáljuk, majd 10,000 g-vel 3 percig centrifugáljuk; a felülúszó folyadékból 50 ml-t leveszünk és ezt radio-immunológiai vizsgálatnak vetjük alá.
b) Radioimmunológiai vizsgálat (thromboxán -B2 kimutatása
150 pl térfogatú vizsgálati elegyet inkubálunk; e térfogatban 50 μΐ 3H-thromboxan-B2 (0,005 |xCi), 50 μΐ hiteles thromboxan-B2 standard minta (5—300 pg/kémcső) és 50 μΐ thromboxan-B2 nyúl-anti-szérum van (ez utóbbi olyan koncentrációban, hogy megkösse a 3H-thromboxan-B2 50%-át). Az inkubálást 1 óra hosszat szobahőmérsékleten, majd 16— 20 óra hosszat 4°C hőmérsékleten végezzük. 1 ml dextránnal bevont szenet (2,5 térfogat/ /súly% 7,4 pH-jú foszfát pufferben) adunk a kémcsövekbe, majd ezeket 10 percig jégen tovább inkubáljuk. Ezt követően a mintákat 10,000 g-vel 10 percig centrifugáljuk, majd 500 μΐ felüluszót adunk 5 ml scintillációs koktélhoz. A felüluszó radioaktivitást mérjük, ily módon meghatározzuk az antitest által megkötött 3H-thromboxan-B2 mennyiségét. Lineáris standard görbe segítségével ezután meghatározzuk a jelöletlen thromboxan-B2 mennyiségét.
A találmány szerinti eljárásnál kiindulási anyagokként alkalmazott vegyületeket ismert módon lehet előállítani. [Drugs of the Future VI. kötet, 7. szám, 427—440 (1982)].
A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet, amelyben v értéke 1—4 egész szám,
Z1 jelentése fluoratomtól eltérő halogénatom, és
Ar, R', R2 és B jelentése a fentiekben megadott, imidazollal reagáltatunk, majd egy kapott (I) általános képletű vegyületet szabad bázis vagy' savaddíciós só formájában izolálunk.
A reakciót végezhetjük közömbös oldószerben bázis jelenlétében; bázisként alkalmazhatunk kálium-karbonátot vagy tercier-amint, így például trietil-amint.
A (VII) általános képletű kiindulási vegyületeket, ismert módon állíthatjuk elő, például (IX) általános képletű vegyületekből kiindulva. E vegyületben a szubsztituensek jelentése az (I) általános képletnél, a leírás elején megadottal azonos. A (IX) általános képletű vegyületben lévő OH csoportot halogénatommal cseréljük le.
Azokat a (IX) általános képletű vegyü leteket, amelyek képletében v értéke 1—4 egész szám, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XII) általános képletű vegyületet — a képletben v értéke 1—4 egész szám,
Ar és R2 jelentése az (I) általános'képieméi megadottal azonos — egy (X) általános képletű vegyülettel — a képletben
R1 és B jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos — reagáltatunk.
Azokat a (VII) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében v értéke 1 és
Z1 jelentése klór- vagy brómatom, (XIII) általános képletű vegyületek halogénezésével állíthatjuk elő; e képletben Ar, R1 és R2 jelentése áz (I) általános képletnél a leírás elején megadottal azonos. Halogénezőszerként használhatunk fenil-trimetil-ammónium-tribromidot. A (XII) általános képletű vegyületeket az 125803 A számú európai szabadalmi közzétételi irat ismertet.
A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületek bázisként vagy savaddíciós só formájában állíthatók elő. Sóként gyógyászatilag megfelelő sók jöhetnek számításba, így a sósavval, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, kénsavval, foszforsavval, salétromsavval, ecetsavval, citromsavval, borkősavval, fumársawal, borostyánkősavval, malonsavval, hangyasavval vagy szerves szulfonsavakkal, mint például metánszulfonsavval vagy p-tolilszulfonsavval képzett sók.
A találmány szerinti eljáráshoz kiindulási anyagként alkalmazott vegyületek ismertek, vagy ismert módon állíthatók elő.
A találmány tárgyához tartozik a hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is.
A gyógyászati készítmények előállításához bármely ismert hordozóanyag felhasználható. A hordozóanyagok lehetnek szilárdak, folyékonyak vagy ezek elegyei. A szilárd készítmények közül megemlítjük a porokat, tablettákat és a kapszulákat. Szilárd hordozóanyagként használhatunk egy vagy több anyagot, ezek szerepelhetnek ízesítő anyagként, csusztatószerként, szolubilizálószerként, szuszpendálószerként vagy tabletta szétesést elősegítő szerként; szilárd anyagot használhatunk a kapszula készítéshez is. A porkészítményekhez finoman elporított porformájú segédanyagot alkalmazunk, amely az elporított hatóanyaggal elkeverhető. Tabletta készítésnél a hatóanyagot olyan hordozóanyaggal keverjük el, amely megfelelő megkötőtulajdonsággal rendelkezik, majd az elegyet kívánt formában és méretben tablettává alakítjuk. A porok és tabletták célszerűen 5—
-3199139
99, még előnyösebben 10—80 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak.
A szilárd hordozóanyagok és segédanyagok közül megemlítjük a magnézium-karbonátot, talkumot, cukrot, laktózt, pektint, dextrint, keményítőt, zselatint, tragakantot, metil-cellulózt, nátrium-karboxi-metil-cellulózt, alacsony olvadáspontú viaszt, és a kakaóvajat. A szilárd gyógyszerkészítményekben a hatóanyagot segéd- és vivőanyag veszi körül.
A steril folyékony gyógyszerkészítmények közül megemlítjük a steril oldatot, szuszpenziót, emulziót, szirupot és az elixírt.
A hatóanyagot gyógyászatilag megfelelő vivőanyagban oldjuk vagy szuszpendáljuk; ezek közül említjük meg a steril vizet, a steril szerves oldószert vagy ezek elegyét. A hatóanyagot némely esetben célszerűen szerves oldószerben, így például 10—75 tömeg% glikolt tartalmazó vizes propilénglikolban oldjuk fel. Más esetekben a finoman elporított hatóanyagot vizes keményítő-oldattal vagy nátrium-karboxi-metil-cellulóz-oldattal vagy megfelelő olajjal, mint például arachis olajjal diszpergáljuk.
A gyógyászati készítményeket célszerűen dózis egységekben állítjuk elő, ahol is az egyes dózis egységek hatásos mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak: a dózis egység csomagolási egységet is jelenthet, de egy csomagolási egység több dózis egységet is tartalmazhat, például porok, ampullák vagy üvegesek esetében. A csomagolt dózis egység lehet kapszula, vagy tabletta formájában elkészítve. A dózis egység hatóanyag tartalma 10—500 mg, célszerűen 25—250 mg között van függően a hatóanyag hatás-erősségétől és a felhasználás céljától. A találmány tárgyához tartozik azon gyógyászati készítmények előállítása is, amelyek nem tartalmaznak vívőanyagokat.
Az állatkísérletek eredményei alapján a humán kezelésben a napi dózis értéke 5— 500 mg között van, függően a hatóanyag hatás intenzitásától.
A találmány szerinti eljárást az alább következő példák szemléltetik. Minthogy a végtermék fényérzékeny, ezért az előállítást fénytől elzárva kell végezni; hasonlóképpen a készterméket is fénytől elzárva kell tartani.
1. Példa
2-Fluor-metil-l ,4-dihidro-6-(imidazol-l -il-metil)-4-(3-nítro-feniI)-piridin-3,5-dikarbonsav-5-etil-3-metil-észter
a) 3,62 g (10 mmól) 2-(Fluor-metil)-l,4-dihidro-6-metil-4- (3-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-5-etil-3-metil-észtert (a 0 125803 A európai szabadalmi közzétételi irat 8. példája szerint előállítva) 40 ml diklór-metánban oldunk, az oldathoz részletekben 3,76 g (10 mmól) fenil-trimetil-ammónium-tribromidot adagolunk mintegy 5 perc alatt szobahőmérsékleten. 1 óra eltelte után az elegyet 50 ml majd 2X25 ml vízzel kirázzuk, majd 25 ml telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáttal 4 szárítjuk, ezután az oldószert betöményítjük; így 4,47 g nyers (2-bróm-metil-6-fluor-metil- l,4-dihidro-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikar. bonsav-3-etil-5-metil-diésztert kapunk sárga színű, habszerű termék formájában.
b) 4,47 g fenti nyers bróm-származékot tetrahidrofuránban feloldjuk, majd 6,8 g (0,1 mól, 10 ekv) imidazolnak 40 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához adjuk. Az oldatot 67 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd betöményítjük; így sárga színű olajos terméket kapunk, amit 60 ml 2 n sósavval kezelünk. A savat és az oldhatatlan gumiszerű maradékot 2X30 ml dietil éterrel kirázva eltávolítjuk (az extraktumot elöntjük), majd az oldatot 5X50 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot 25 ml vízzel, majd 25 ml telített NaCl-só-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk; az oldószert ledesztillálva 3,917 g habszerű terméket kapunk, amit ,40 ml propan-2-ol-ból átkristályosítunk; így 1,553 g finom, sárga színű kristályos terméket kapunk. Olvadáspontja: 199—200°C (bomlás).
2. Példa
2-TrifIuor-metil-l,4-dihidro-6-(imidazol-l-il-metil)-4-(3-nitro-fenil)piridin-3,5-dikarbonsav-dietil-észter
3,21 g (7,5 mmól) 1,4-dihidro-2-metil-4- (3-nitro-fenil) -6-t rif 1 uor-metil-piridin-3,5-dikarb.onsav-dietil-észtert (a 125803 A számú európai szabadalmi közzétételi irat 82. példája szerint előállítva) 15 ml tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot szobahőmérsékleten 2,82 g (7,5 mmól) fenil-trimetil-ammónium-tribromiddal kezeljük részletekben mintegy 15 perc alatt. Az elegyet szobahőmérsékleten másfél óra hosszat kevertetjük, majd 5,216 g (76,7 mmól, 10,23 ekv) imidazolnak 15 ml tetrahidrofuránnal készült meleg oldatába adjuk szűrés közben. A keletkező szilárd anyagot 2X2,5 ml tetrahidrofuránnal mossuk, a mosófolyadékot a szűrlethez adjuk, majd az elegyet két és fél óra hosszat hagyjuk lehűlni. 1 óra eltelte után a vékonyréteg kromatográfiás vizsgálat teljes konverziót mutat.
Az oldatot betöményítjük, így olajszerű terméket kapunk, amit 50 ml dietil-éterben oldunk, majd az oldatot 50 ml, ezután 2X X27,5 ml, majd 15 ml 2 n sósav-oldattal kirázzuk. A savas fázisokat, valamint a savfázis alatt az első extrakciónál elhelyezkedő sűrű olajos részt egyesítjük, ezt 25 ml dietil éterrel mossuk, így szilárd anyag kristájyosodik ki (A), a szilárd terméket összegyűjtjük, 20 ml dietil-éterrel mossuk. Az éteres fázist elvetjük, a szűrt savas fázist 3X25 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfáttal szárítjuk^ majd betöményítjük: 0,448 g szilárd anyagot kapunk (B).
A kapott (A) és (B) szilárd anyagot egyesítjük, 80 ml etil-acetátban feloldjuk, 2X25 ml 10 tömeg/térfogat% vizes kálium-karbonát-oldattal, majd 2X25 ml telített NaCl-só-ol-4199139 dattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk; betöményítve a cím szerinti bázikus anyagot kapjuk gumi-szerű anyag formájában; ezt az anyagot dietiléterrel eldörzsölve 3,284 g kristályos termékhez jutunk.
A kapott szilárd anyagot 30 ml etil-acetátbán feloldjuk, és feleslegben lévő dietil-éteres sósav-oldattal kezeljük. Lassan kristályos termék képződik. A felülűszót dekantáijuk, a szilárd anyagot etil-acetát/metanol elegyből átkristályositjuk; a cím szerinti vegyület sósavas sóját kapjuk (2,583 g). Olvadáspontja: 190—190,5°C.
Elemanalízis: C22H21F3N4O6.HC1 összegképletre
C% H% N% számított: 49,8 4,2 10,55 talált: 49,8 4,4 10,8
Claims (4)
1. Eljárás az (I) általános képletű 1,4-dihidro-piridin-származékok és e vegyületek savaddíciós sóinak előállítására — a képletben
Ar jelentése egy nitrocsoporttal szubsztituált fenilesoport,
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül
1—4 szénatomos alkilcsoport,
A jelentése imidazol-l-il-(l— 4 szénatomos alkil)-csoport,
B jelentése 1—3 fluoratommal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoport — azzal jellemezve, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet, amelyben v értéke 1—4 egész szám,
Z* jelentése fluoratomtól eltérő halogénatom, és
Ar, R*. R2 és B jelentése a tárgyi körben megadott, imidazollal reagáltatunk,
5 majd egy kapott (I) általános képletű vegyületet szabad bázis vagy savaddíciós só formájában izolálunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-tri10 fluor-metil-l,4-dihidro-6-(imidazol-l-il-metil)-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-dietil-észter és e vegyület gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő szubsztituense15 két tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-fluor-metil-1,4-dihidro-6- (imidazol-1 -il-metil) -4- (220 -nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsa ν-3-metiI-5-etil-diészter és e vegyület gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket
25 alkalmazzuk.
4. Eljárás vérnyomáscsökkentő hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerint
30 előállított (I) általános képletű vegyületet — ahol a képletben Ar, R1, R2, A és B jelentése az 1. igénypontban megadott — vagy e vegyület valamilyen, gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóját a gyógyszergyártás35 bán szokásos hordozó- és egyéb segédanyagokkal összekeverjük.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB868602518A GB8602518D0 (en) | 1986-02-01 | 1986-02-01 | 1 4-dihydropyridines |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT45988A HUT45988A (en) | 1988-09-28 |
HU199139B true HU199139B (en) | 1990-01-29 |
Family
ID=10592383
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU87311A HU199139B (en) | 1986-02-01 | 1987-01-30 | Process for producing 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5064842A (hu) |
EP (1) | EP0233015B1 (hu) |
JP (1) | JPH0723370B2 (hu) |
KR (1) | KR950003922B1 (hu) |
AT (1) | ATE129242T1 (hu) |
CA (1) | CA1329600C (hu) |
DE (1) | DE3751562T2 (hu) |
ES (1) | ES2078215T3 (hu) |
GB (2) | GB8602518D0 (hu) |
GR (1) | GR3018729T3 (hu) |
HU (1) | HU199139B (hu) |
PT (1) | PT84206B (hu) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2036128B1 (es) * | 1991-07-10 | 1993-12-16 | Menarini Lab | Procedimiento para la preparacion de 4-(imidazo)1,5-a)piridin-8l)-1,4-dihidropiridinas. |
US5288866A (en) * | 1991-12-20 | 1994-02-22 | American Cyanamid Company | 5,6-disubstituted-3-pyridylmethyl ammonium halide compounds useful for the preparation of 5- (substituted methyl)-2,3-pyridinedicarboxylic acids |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2738153A1 (de) * | 1977-08-24 | 1979-03-08 | Bayer Ag | 2-pyridyl-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
CA1117117A (en) * | 1978-10-10 | 1982-01-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-methyl-dihydropyridine compound, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
EP0080220B1 (en) * | 1981-11-17 | 1986-02-19 | FISONS plc | Dihydropyridines, methods for their production and their formulation and use as pharmaceuticals |
DE3207982A1 (de) * | 1982-03-05 | 1983-09-08 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung in arzneimitteln |
EP0100189B1 (en) * | 1982-07-22 | 1986-05-28 | Pfizer Limited | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents |
US4607041A (en) * | 1983-04-27 | 1986-08-19 | Fisons Plc | Antihypertensive 2-phenyl Hantzsch dihydropyridines |
GR851819B (hu) * | 1984-08-17 | 1985-11-26 | Wyeth John & Brother Ltd | |
EP0174131A3 (en) * | 1984-09-01 | 1989-06-07 | FISONS plc | Dihydropyridines, processes and intermediates for their production, and pharmaceutical formulations containing them |
EP0225175A3 (en) * | 1985-11-28 | 1988-12-28 | FISONS plc | Dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
-
1986
- 1986-02-01 GB GB868602518A patent/GB8602518D0/en active Pending
-
1987
- 1987-01-28 PT PT84206A patent/PT84206B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-01-29 GB GB8702016A patent/GB2185982B/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-29 AT AT87300785T patent/ATE129242T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-01-29 DE DE3751562T patent/DE3751562T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-29 ES ES87300785T patent/ES2078215T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-29 EP EP87300785A patent/EP0233015B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-30 CA CA000528568A patent/CA1329600C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-30 HU HU87311A patent/HU199139B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-01-31 KR KR1019870000771A patent/KR950003922B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-01-31 JP JP62021651A patent/JPH0723370B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-06-25 US US07/544,097 patent/US5064842A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-01-18 GR GR960400116T patent/GR3018729T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0233015A3 (en) | 1990-11-07 |
HUT45988A (en) | 1988-09-28 |
EP0233015A2 (en) | 1987-08-19 |
DE3751562D1 (de) | 1995-11-23 |
ES2078215T3 (es) | 1995-12-16 |
US5064842A (en) | 1991-11-12 |
PT84206B (pt) | 1989-11-30 |
EP0233015B1 (en) | 1995-10-18 |
GB8702016D0 (en) | 1987-03-04 |
CA1329600C (en) | 1994-05-17 |
PT84206A (en) | 1987-02-01 |
KR950003922B1 (ko) | 1995-04-20 |
JPS62201868A (ja) | 1987-09-05 |
GB2185982A (en) | 1987-08-05 |
GR3018729T3 (en) | 1996-04-30 |
DE3751562T2 (de) | 1996-04-11 |
JPH0723370B2 (ja) | 1995-03-15 |
GB8602518D0 (en) | 1986-03-05 |
ATE129242T1 (de) | 1995-11-15 |
GB2185982B (en) | 1990-05-16 |
KR870007889A (ko) | 1987-09-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4154839A (en) | 2,6-Dimethyl-3-carboxymethoxy-4-(2-nitrophenyl)-5-carbisobutoxy-1,4-dihydropyridine | |
PL140573B1 (en) | Method of obtaining new dihydropyridine derivatives | |
US4535073A (en) | Antihypertensive phosphono derivatives of hantzsch dihydropyridines | |
EP0172029B1 (en) | 1,4-dihydropyridines | |
HU212133B (en) | Therapeutic agents | |
WO1988007858A1 (en) | Sulfinyl and sulfonyl substituted 3-benzazepines | |
JPS6245586A (ja) | ジヒドロピリジン類 | |
JPS60214778A (ja) | Ν置換3,4−ジヒドロピリミジン誘導体ならびにその製造法および用途 | |
JPS6322049A (ja) | 不可逆的ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制剤 | |
HU199139B (en) | Process for producing 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
EP0106276B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
JPH0139433B2 (hu) | ||
US4100165A (en) | Imidazo [2,1-a]isoquinolines | |
JPH0339513B2 (hu) | ||
US4101553A (en) | Imidazo[2,1-a]isoquinolines | |
EP0160451B1 (en) | Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivative isomers, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
EP0220917B1 (en) | 1,4-dihydropyridine pharmaceutical derivatives and their salts, and the preparation thereof | |
JPH0742276B2 (ja) | 新規n置換3,4―ジヒドロピリミジン誘導体および血管拡張剤 | |
KR830001838B1 (ko) | 페닐-퀴놀리지딘의 제조방법 | |
GB2167745A (en) | 1,4-dihydropyridines | |
JPH02193978A (ja) | ドーパミン―β―ヒドロキシラーゼ抑制剤 | |
CZ289526B6 (cs) | (S) nebo (R) Enantiomer piperazinylové sloučeniny a způsob jeho přípravy | |
US4235912A (en) | Biologically active new 8β-hydrazinomethyl-ergoline derivatives and a process for the preparation thereof | |
US4670443A (en) | Benzo(f)isoquinoline compounds useful as calcium entry blockers | |
EP0216542B1 (en) | Dihydropyridine derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |