DE3751562T2 - 1,4-Dihydropyridine. - Google Patents
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Description
- Diese Erfindung betrifft heterocyclische Verbindungen mit pharmazeutischer Wirksamkeit, insbesondere 1,4-Dihydropyridine, Verfahren zur ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
- Die EP-Veröffentlichungen Nr. 1054, 174 131 und 225 175 offenbaren antihypertensive 1,4-Dihydropyridine mit substituierten N-heterocyclischen Gruppen, die mit Stellung 2 verbunden sind. Keine der vorgenannten Veröffentlichungen offenbart Thromboxansynthetase- oder Blutplättchen-Inhibitor-Wirksamkeit für die 1,4-Dihydropyridine.
- In einem Aspekt sieht diese Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel
- oder eines pharmazeutischen Salzes hievon vor; worin: α und β gemeinsam eine Bindung bedeuten, und außerdem, wenn B eine Elektronenfänger-Gruppe ist, α auch -OH darstellen kann, und β Wasserstoff sein kann; Ar ein C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl oder Heteroaryl mit 5 bis 10 Ringatomen bedeutet, wobei jede Gruppe gegebenenfalls an Kohlenstoffatomen substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkoxy, -NO&sub2;, -NH&sub2;, -CN, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino, Di-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylamino, Carboxy, C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonyl, Acyl, Acylamino, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Heteroaryl mit 5 bis 10 Ringatomen oder C&sub1;-C&sub6;-Aminoalkyl; R Wasserstoff oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe oder Benzyl-Gruppe, gegebenenfalls jeweils substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, wie oben für Ar definiert, darstellt; R¹ und R² gleich oder verschieden sind, und ausgewählt sind aus Wasserstoff, gesättigten cyclischen aliphatischen C&sub5;-C&sub7;-Kohlenwasserstoffresten, ungesättigten acyclischen aliphatischen Kohlenwasserstoffresten mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, und gesättigten acyclischen aliphatischen C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoffresten, welche Reste gegebenenfalls substituiert sind durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus Halogen, -OH, Carboxy, -CN, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryloxy, C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonyl, Amino, Di-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylainino und C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl oder Heteroaryl mit 5 bis 10 Ringatomen, welche Aryl- und Heteroaryl- Gruppen gegebenenfalls substituiert sind durch einen oder mehrere Substituenten, wie oben für Ar definiert; A eine Gruppe der Formel -XR³ ist, wobei X eine Gruppe der Formel
- -(CHR&sup6;)p-Y-(CMR&sup7;)q- darstellt, in welchen Formeln: Y -O-, -S-, -NR&sup8;- oder eine direkte Bindung bedeutet, p und q jeweils Null, 1 oder 2 sind, mit der Maßgabe, daß p und q nicht beide Null sind, wenn Y eine direkte Bindung bedeutet; R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl darstellen; und R³ ein monooder bicyclischer Stickstoffring-Heteroarylrest mit 5 bis 10 Ringatomen ist, gegebenenfalls enthaltend andere Ring-Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel; welche Heteroaryl-Gruppe gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, wie im Zusammenhang mit Ar definiert; und B C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkyl, -CN, -CHO, -CH(C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy)&sub2;, -CH&sub2;OH oder Phenyl bedeutet, gegebenenfalls substituiert wie oben für Ar; zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung der Blutplättchenaggregation oder Thromboxansynthetase bei einem Säuger.
- Der Ausdruck Aryl und Heteroaryl als Gruppen oder als Teil von Gruppen (z.B. Aryloxy, Arylalkyl) bedeutet jeden einwertigen carbocyclischen oder heterocyclischen Rest mit aromatischem Charakter, wie Phenyl, Naphthyl, Pyridyl (z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl), Thienyl (z.B. 2-Thienyl), Furyl (z.B. 2-Furyl), Chinolyl (z.B. 2-, 3- oder 4-Chinolyl), Isochinolyl (z.B. 2-, 3- oder 4-Isochinolyl) und Benzimidazolyl. Bevorzugte Heteroatome sind Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Beispiele heterocyclischer aromatischer Ringe, die zwei Heteroatome enthalten, sind Imidazolyl, z.B. 1-Imidazolyl, Thiazolyl, z.B. 5-Thiazolyl, und Pyrimidinyl, z.B. 5-Pyrimidinyl.
- Wenn der Ausdruck Alkyl zur Bezeichnung einer Gruppe oder eines Teils einer Gruppe, wie Arylalkyl oder Alkyloxy, verwendet wird, bedeutet er jeden geraden oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoff mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Hexyl und n-Hexyl.
- Der Ausdruck "gegebenenfalls substituiert" bedeutet eine gegebenenfalls vorliegende Substitution an Kohlenstoffatomen durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogen (z.B. Cl, Br, F); Alkyl, Alkyloxy, Halogenalkyl (z.B. -CF&sub3;) oder Halogenalkoxy (z.B. CHF&sub2;O-, CF&sub3;CH&sub2;O-), -NO&sub2;, -NH&sub2;, -CN, Alkylamino, Dialkylamino, Carboxy, Alkyloxycarbonyl, Acyl, Acylamino, Aryl (z.B. Phenyl) oder Aminoalkyl.
- Beispiele der Gruppe R sind Gruppen wie oben im Zusammenhang mit Alkyl beschrieben und schließen ein: Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl und Benzyl. Vorzugsweise bedeutet R Wasserstoff.
- Die Gruppen R¹ und R² können unabhängig Wasserstoff oder gesättigte oder ungesättigte acyclische Kohlenwasserstoffketten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein, z.B. C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Alkenyl, gegebenenfalls substituiert durch Aryl mit 5 bis 10 Ringatomen, Heteroaryl mit 5 bis 10 Ringatomen, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Amino, Di-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylamino, Carboxyl oder C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonyl.
- Beispiele von R¹ und/oder R² sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl, Methoxymethyl, Methoxyethyl, Ethoxymethyl, Ethoxyethyl, Methoxypropyl, Aminomethyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, Dimethylaminoethyl, 2-Carboxyethyl, Ethoxycarbonylmethyl. Wenn R¹ oder R² Alkyl, substituiert durch Aryl oder Heteroaryl, bedeutet, sind Beispiele Benzyl, Pyridylmethyl oder -ethyl (z.B. 3-Pyridylmethyl), Imidazolylmethyl (z.B. 1-Imidazolylmethyl) oder Imidazolylethyl.
- Bevorzugte Werte für R¹ und/oder R² sind Methyl und Ethyl.
- Beispiele von R sind Imidazolyl (z.B. 1- oder 3-Imidazolyl), Pyridyl (z.B. 2- oder 3-Pyridyl), Thiazolyl (z.B. 2-Thiazolyl), Pyrrolyl (z.B. 1-Pyrrolyl) oder bicyclische Ringe, wie Benzimidazolyl (z.B. 1-Benzimidazolyl), Chinolyl (z.B. 2- oder 4-Chinolyl), Isochinolyl (z.B. 1- oder 4-Isochinolyl), Imidazopyridyl (z .B. 5-Imidazo[1,5-a]pyridyl). Bevorzugte Werte sind 1-Imidazolyl, 3-Pyridyl und 5-Imidazo[1,5-a]pyridyl.
- Beispiele von X sind unabhängig -NH; -O-; -S-; -CH ;B -CH(CH&sub3;)-; -OCH2-; -CH&sub2;O-; -(CH&sub2;)&sub2;-O-; -CH&sub2;CH(CH&sub3;)-; -CH(CH&sub3;)CH&sub2;-; oder eine Gruppe der Formel -CH&sub2;-Z-CH&sub2;-, -CH&sub2;-Z-(CH&sub2;)&sub2;-, -(CH&sub2;)&sub2;-Z-CH&sub2;-, worin Z -S-, -NH oder eine direkte Bindung bedeutet.
- Beispiele von B sind -CN, -CHO, -CH&sub2;(OMe)&sub2; oder Alkyl- Gruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome, wie Fluor, Chlor und/oder Brom, insbesondere Mono-, Di- oder Trifluormethyl, Mono-, Di- oder Trichlormethyl.
- Bevorzugte Beispiele von X sind -CH&sub2;-, -(CH&sub2;)&sub2;-, -CH(CH&sub3;)-, -CH&sub2;CH(CH&sub3;)-, -CH(CH&sub3;)CH&sub2;-, -CH&sub2;O-, -CH&sub2;NH- und -CH&sub2;-S-. Vorzugsweise bedeutet B -CH&sub2;F.
- Beispiele von Ar sind oben für die Definitionen von Aryl angegebene Gruppen, und in den bevorzugten Werten sind eingeschlossen: 2- und/oder 3-substituierte Phenyl-Gruppen, z.B. 2- und/oder 3-Nitrophenyl; 2,3-Dichlorphenyl; 2-Trifluormethylphenyl, Pentafluorphenyl, Naphthyl (z.B. 1-Naphthyl), Pyridyl (z.B. 2-Pyridyl), Halogenpyridyl (z.B. 2-Chlorpyrid-3-yl), Benzimidazolyl (z.B. 4- oder 7-Benzimidazolyl).
- Durch diese Erfindung vorgesehene, besonders bevorzugte Verbindungen weisen die Formel (Ia) auf:
- worin α, β, R, R¹ und R² die oben angegebenen Bedeutungen haben, R&sup5; H oder nied.Alkyl darstellt, X³ -CH&sub2;-, -CH&sub2;NCH&sub2;-, -CH&sub2;NH(CH&sub2;)&sub2;-, -CH&sub2;CH&sub2;-, -(CH&sub2;)&sub2;O oder -CH&sub2;O-, -CH(CH&sub3;)- ist; R¹¹ und R¹² jeweils ausgewählt sind aus Wasserstoff, Nitro, Halogen oder Trifluormethyl; und R¹³ -CN, Chlor- oder Fluoralkyl, insbesondere -CH&sub2;F, -CHF&sub2;, -CF&sub3; oder -CH&sub2;Cl oder ein Salz hievon oder ein optisch aktives Isomer hievon bedeutet.
- In Formel (Ia) stellt R vorzugsweise Wasserstoff dar.
- Beispiele von R¹ sind H, Me, Et, nPr oder iPr. Beispiele von R² sind Me und Et. Wenn R¹¹ Wasserstoff bedeutet, sind Beispiele von R¹² 3-Nitro, 2-Trifluormethyl. Beispiele von R¹¹ und R¹², wenn Substituenten 2,3-Dihalogen sind, sind z.B. 2,3-Dichlor, 3-Nitro-2-halogen und 3-Halogen-2-nitro.
- Der hier verwendete Ausdruck "nied." bedeutet 1 bis 6 Kohlenstoffatome.
- Andere bevorzugte Verbindungen sind Verbindungen der Formel (Ia), worin 1-Imidazolyl durch einen Pyridinring ersetzt ist, vorzugsweise Pyrid-3-yl.
- In den Verbindungen der Erfindung bedeuten α und β gemeinsam vorzugsweise eine Bindung.
- Die Verbindungen der Formel (I) weisen pharmazeutische Wirksamkeit, insbesondere antihypertensive und/oder hypotensive Wirksamkeit, bei Tests an Warmblütern auf und sind daher zur Behandlung von Bluthochdruck indiziert. Da die Verbindungen der Erfindung außerdem die Calciumbewegung in die Zelle antagonisieren, sind sie auch Vasodilatatoren und bei der Behandlung verschiedenster Herzzustände verwendbar, wie Herzinfarkte, Angia pectoris, Herzarrhythmien, Herzhypertrophie und Koronarvasospasmus. Ferner inhibieren die Verbindungen der Formel (I) auch die Blutplättchenaggregation und inhibieren Thromboxansynthetase. Durch diese letzteren Wirksamkeiten in Kombination mit ihren antihypertensiven Eigenschaften werden diese Verbindungen potentiell nützlich für die Behandlung von kardiovaskulären Störungen, insbesondere Thrombose.
- Die antihypertensive Wirksamkeit wird durch das folgende Standard-Verfahren nachgewiesen:
- Der Blutdruck männlicher oder weiblicher, spontan hypertensiver Ratten wird in einer Umgebung mit einer konstanten Temperatur von 37ºC mittels einer Schwanzmanschette gemessen. Die Ratten mit einem systolischen Druck unter 155 mmHg werden ausgesondert. Gruppen von Ratten erhalten oral die Testsubstanz in einem geeigneten Träger oder Träger allein. Der systolische Druck wird vor der Dosierung und zu ausgewählten Zeitpunkten danach gemessen. Die Herzrate wird vom Schwanzarterienpuls abgeleitet. Die Ergebnisse werden durch eine 2-Weg-Varianzanalyse (innerhalb der Gruppe) statistisch analysiert.
- Die Calcium-Antagonistenwirksamkeit wird durch die Untersuchung des Arzneimitteleffekts auf die Reaktion der isolierten Ratten-Pfortader auf eine Erhöhung der Calciumionenkonzentration in vitro nachgewiesen.
- Die Fähigkeit zur Inhibierung der Blutplättchenaggregation wird durch eine Modifikation des Verfahrens von Fantl, Australian J. Exp. Biol. Med. Sci. 45, 355-62, 1967, getestet.
- Da die Plättchenaggregation der Anfangsschritt für eine Thrombusbildung ist, wird angenommen, daß Verbindungen, die eine Aggregation verhindern oder die Haftfähigkeit der Plättchen reduzieren, die Initiation des Atherosklerose-Prozesses inhibieren können. Der Effekt von Arzneimitteln auf die Haftfähigkeit wird in plättchenreichem Plasma gemessen, das eine geringe Menge an Arachidonsäure enthält, welche die Aggregation in vitro deutlich erhöht und ein physiologisches Mittel für diese Wirkung in vivo sein kann. Das tatsächliche Testverfahren wird nachstehend beschrieben.
- Weiße Neuseeland-Kaninchen (2,5 bis 3 kg) werden durch eine Injektion mit 30 bis 40 mg/kg Natriumpentobarbiton in die Ohrrandvene narkotisiert. Die Karotisarterie wird mit einer Kanüle versehen, und 100 bis 150 ml Blut werden in 50 ml Spritzen entnommen, die 3,8 % Natriumcitrat enthalten (Verhältnis Blut:Citrat = 9:1).
- Das Blut wird bei 200 g (1500 UpM) 10 Minuten lang bei 5ºC zentrifugiert und das plättchenreiche Plasma (PRP) entfernt. Dann werden die Plättchen während der Dauer des Versuchs bei Raumtemperatur in einem Zentrifugenröhrchen aus Kunststoff mit Schraubverschluß aufbewahrt.
- Ein Doppelkanal-Plättchenaggregometer (HU Aggregometer, A. Browne Ltd., Leicester, UK) wird verwendet. 1,0 ml aliquote Mengen an PRP werden 5 bis 10 Minuten lang vorgewärt und bei 1100 UpM kontinuierlich gerührt. Die Aggregation wird durch den Zusatz von 250 uM Arachidonsäure (8 ul Volumen) zu den PRP-Proben induziert. Die Aggregometerleistung wird auf das Maximum gesetzt und die Schreiberempfindlichkeit geändert, um für diese Arachidonsäure-Reaktion einen Endausschlag festzulegen.
- Kontroll-Reaktionen werden als maximaler Ausschlag aufgezeichnet, der nach dem Zusatz von 250 uM Arachidonsäure erhalten wird.
- PRP-Proben werden 5 Minuten lang mit den Testverbindungen vorinkubiert, gefolgt vom Arachidonsäure-Zusatz. Dann wird der maximale Ausschlag nach dem Zusatz von Arachidonsäure aufgezeichnet. Alle Arzneimittel werden anfänglich bei 10&supmin;&sup4; M (Endkonzentration) gescreent, d.h. 10 ul einer 1 x 10&supmin;² M Vorratslösung des Arzneimittels, gelöst in destilliertem Wasser, werden dem PRP zugesetzt.
- Dazoxiben, ein Thromboxansynthetase-Inhibitor (Randall, M.J. et al., Research 23, 145-162, 1981), wird als positive Kontrolle verwendet, und alle Testverbindungen werden mit Dazoxiben verglichen.
- Verbindungen mit Thromboxansynthetase-Inhibitor-Wirksamkeit sind bei der Behandlung oder Prävention von Erkrankungen verwendbar, die auf die Inhibierung von Thromboxansynthetase ansprechen, insbesondere kardiovaskulären Erkrankungen, wie Thrombose, Atherosklerose, zerebralen Ischämieanfällen; und Angina pectoris; peripheren Gefäßerkrankungen und Migräne.
- Die Fähigkeit zur Inhibierung der Thromboxan-Produktion wird durch den folgenden Standard-Test nachgewiesen:
- Ungefähr 75 ml Blut werden einem narkotisierten Kaninchen entnommen und 10 Minuten lang bei 200 g zentrifugiert, um plättchenreiches (PRP) Plasma zu erhalten. Eine aliquote Menge an PRP wird 10 Minuten lang bei 37ºC in Anwesenheit von Träger oder Arzneimittel inkubiert. Die Plättchenaggregation wird durch den Zusatz von Adenosindiphosphat und Adrenalin induziert. Die Röhrchen werden 3 Minuten lang inkubiert, 3 Minuten lang bei 10 000 g zentrifugiert, und eine 50 ml aliquote Menge des Überstands für einen Radioimmuntest von Thromboxan B&sub2; (TxB&sub2;) entnommen.
- Das gesamte Inkubierungsvolumen beträgt 150 ul, enthaltend 50 ul ³H-TxB&sub2; (0,005 uCi), 50 ul Probe oder authentisches TxB&sub2; im Bereich von 5 bis 300 pg pro Röhrchen als Standards und 50 ul Kaninchen-Antiserum gegen TxB&sub2; (in einer Konzentration, die 50 % H-TxB&sub2; bindet). Nach 1 Stunde Inkubieren bei Raumtemperatur werden die Röhrchen weitere 16 bis 20 Stunden lang bei 4ºC inkubiert. Dann wird 1 ml Dextran-beschichtete Holzkohle (2,5 % M/V Suspension in Phosphatpuffer pH 7,4) den Röhrchen zugesetzt, die weitere 10 Minuten lang auf Eis inkubiert werden. Nach der Inkubierung werden die Proben 10 Minuten lang bei 10 000 g zentrifugiert und 500 ul des Überstands zu 5 ml Szintillationscocktail zugesetzt. Die Messung der Radioaktivität im Überstand quantifiziert die durch den Antikörper gebundene Menge an [³H]-TxB&sub2;. Die Konzentration von unmarkiertem TxB&sub2; in der Probe wird anschließend aus einer linearen Standard-Kurve bestimmt.
- Diese Erfindung sieht auch Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) vor. Allgemein können sowohl die Verbindungen der Formel (I) als auch Zwischenverbindungen mit analoger Struktur durch Verfahren hergestellt werden, die bekannt oder zu bekannten Verfahren analog sind; siehe beispielsweise Drugs of the Future, Bd. VI, Nr. 7, 1981, S. 427-440. Ein erstes allgemeines Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) ist wie vorstehend definiert, wobei B Fluoralkyl, -CN, -CHO, -CH&sub2;OH, -CH(O-nied.Alkyl)&sub2; oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeutet, mit der Maßgabe (a), daß, wenn Y -O-, -S- oder -NR&sup8; - darstellt, p 1 oder 2 ist, umfaßt das Umsetzen entsprechender Verbindungen der Formel
- worin Ar, R, R¹ und R² wie oben definiert sind, und eines von T¹ und T² die Bedeutung A hat, das andere B darstellt, wobei A und B wie unmittelbar vorstehend definiert sind. Das Verfahren wird zweckmäßig durch Erhitzen, z.B. am Rückfluß, in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise polar, durchgeführt, wie Ethanol, Toluol, Dimethylformamid, Isopropanol, Acetonitril.
- Ein zweites allgemeines Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie vorstehend definiert und mit der Maßgabe (a) im oben angegebenen ersten Verfahren, umfaßt das Umsetzen einer entsprechenden Verbindung der Formel (II), wie oben gezeigt, mit einer entsprechenden Verbindung der Formel
- worin Ar, R, R¹ und R² wie oben definiert sind, und eines von T¹ und T² die Bedeutung A hat, das andere B darstellt.
- Dieses Verfahren kann zweckmäßig durch Erhitzen, z.B. am Rückfluß, in einem inerten Lösungsmittel (vorzugsweise polar) durchgeführt werden, wie Ethanol, Acetonitril, Isopropanol, Toluol oder Dimethylformamid.
- In noch einem weiteren Verfahren können Verbindungen der Formel (I), worin die obige Maßgabe (a) gilt, hergestellt werden durch das Umsetzen einer Verbindung der Formel ArCHO mit entsprechenden Verbindungen der nachstehend gezeigten Formel (VI) und (V)
- worin Ar, R, R¹ und R² wie oben definiert sind, und eines von T¹ und T² die Bedeutung A hat, das andere B darstellt. Ein derartiges Verfahren kann durch das Erhitzen der Reaktanten, z.B. am Rückfluß, in einem inerten Lösungsmittel (vorzugsweise polar) durchgeführt werden, wie Ethanol, Acetonitril, Isopropanöl, Toluol oder Dimethylformamid.
- Wenn B eine Elektronenfänger-Gruppe ist, können in den oben angegebenen Verfahren Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden, worin a) α und β eine Bindung bedeuten oder b) α Hydroxy darstellt, und β Wasserstoff ist. Wenn gleichzeitig Dehydratisierungsbedingungen, z.B. hohe Reaktionstemperaturen, verwendet werden, begünstigt das Verfahren die Herstellung eines 1,4-Dihydropyridin-Produkts.
- Verbindungen der Formel (I) können hergestellt werden durch das Umsetzen von Verbindungen der Formel
- mit
- Z²(CHR&sup7;)wR³ (VIII),
- in welchen Formeln B Fluoralkyl, -CN, -CHO, -CH&sub2;OH, -CH(O-nied.Alkyl)&sub2; oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeutet; α, β, R, R¹, R², R³, R&sup6; und R&sup7; wie oben definiert sind; eines von Z¹ und Z² Halogen (von Fluor verschieden, wenn B Fluoralkyl ist) oder eine Sulfonyloxy-Gruppe darstellt, das andere von Z¹ und Z² -YH oder -Y&supmin;, wie geeignet, bedeutet (wobei Y wie oben definiert ist); und v und w jeweils Null, 1 oder 2 sind; mit der Maßgabe, daß, (i) wenn v 2 ist, und Z² -YH oder -Y&supmin; bedeutet, Z¹ auch Dialkylamino, z.B. -NMe&sub2;, oder eine quaternäre Ammonium-Gruppe, z.B. -NMe3&spplus; I&supmin;, bedeuten kann.
- Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base, z.B. K&sub2;CO&sub3;, oder eines tertiären Amins, z.B. Triethylamin, durchgeführt werden. Anionen der erforderlichen Ausgangsmaterialien können durch die bekannten üblichen Verfahren erzeugt und umgesetzt werden. Beispiele von Sulfonyloxy sind Alkyl- oder Aralkyl- oder Arylsulfonyloxy, z.B. Tosyloxy oder Mesyloxy. Wenn α -OH ist, und/oder β -CH&sub2;OH bedeutet, kann bzw. können die Hydroxy-Gruppe(n) geschützt werden, wie ein Benzylether vor der Reaktion, und nachher entschützt werden.
- Die Ausgangsmaterialien der Formel (VII), worin Z¹ Halogen, Sulfonyloxy, wie oben definiert, bedeutet, können durch bekannte Verfahren hergestellt werden, z.B. aus entsprechenden Verbindungen der Formel
- gemäß für das Überführen von -OH in Halogen oder Sulfonyloxy bekannten Verfahren. Verbindungen der Formel (IX), worin v = 0, können hergestellt werden durch das Umsetzen einer Verbindung der Formel (X)
- worin R, R¹ und B wie vorstehend definiert sind, mit Verbindungen der Formel
- in welcher Formel Ar und R² wie oben definiert sind.
- Verbindungen der Formel (IX), worin v 1 oder 2 ist, können hergestellt werden durch das Umsetzen einer Verbindung der Formel
- worin v 1 oder 2 ist, und Ar und R wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (X), wie vorstehend definiert.
- Verbindungen der Formel (VII), worin v 1 ist, R&sup6; Wasserstoff bedeutet, und Z¹ Chlor oder Brom darstellt, können auch hergestellt werden durch das Halogenieren einer entsprechenden Verbindung der Formel
- worin Ar, R, R¹, R², α und β wie oben definiert sind, z.B. unter Verwendung von Phenyltrimethylammoniumtribromid. Verbindungen der Formel (XII) sind in der EP-Veröffentlichung Nr. 125 803 A geoffenbart.
- Verbindungen der Formel (VII), worin v 2 ist, und Z¹ -N(Alkyl)&sub2; oder eine quaternäre Ammonium-Gruppe bedeutet, können hergestellt werden durch das Vornehmen einer Mannich-Reaktion an einer Verbindung der Formel
- unter Verwendung von Formaldehyd und sekundärem Amin, und, wenn erforderlich, Umsetzen des Produkts mit einem Alkylhalogenid. Verbindungen der Formel (VII), worin Z¹ -Y&supmin; bedeutet, können durch bekannte Verfahren hergestellt werden. Wenn Z¹ -OH ist, können beispielsweise -NHR&sup8;-Anionen oder -SH-Anionen in Anwesenheit einer starken Base, z.B. eines Alkalimetallhydrids, wie NaH oder BuLi, gebildet werden. Wenn Y eine direkte Bindung ist, können Carbanionen aus der entsprechenden Halogen-Verbindung unter Verwendung von beispielsweise Lithiumdiisopropylamin oder BuLi hergestellt werden.
- Verbindungen der Formel (I), worin α und β eine Bindung bedeuten, können auch durch das Dehydratisieren einer Verbindung der Formel (I), worin α die Bedeutung -OH hat, und β Wasserstoff darstellt, und Ar, A, B, R, R¹ und R² wie oben definiert sind, hergestellt werden. Dieses Verfahren kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, z.B. CH&sub2;Cl&sub2;, und in Anwesenheit eines Dehydratisierungsmittels, z.B. (CF&sub3;CO)&sub2;O, und einer Base, z.B. Pyridin. Die Dehydratisierung kann auch unter Verwendung von Diethylaminoschwefeltrifluorid bewirkt werden. Wenn das letztere Reagens verwendet wird, und B -CH&sub2;OH oder -CHO bedeutet, werden diese Gruppen während der Reaktion in -CH&sub2;F bzw. -CHF&sub2; übergeführt.
- Wenn B in einer Verbindung der Formel (I) -CHO darstellt, ergibt eine selektive Reduktion z.B. unter Verwendung eines Alkalimetallborhydrids in einem alkoholischen Lösungsmittel eine Verbindung der Formel (I), worin B -CH&sub2;OH bedeutet. Diese Reaktion kann zweckmäßig unter Verwendung von Natriumborhydrid in Ethanol durchgeführt werden.
- Verbindungen der Formel (I), worin B -CH&sub2;F oder -CHF&sub2; bedeutet, und α und β eine Bindung sind, können auch hergestellt werden durch das Umsetzen einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin B -CHO oder -CH&sub2;L darstellt, wobei L -OH oder eine Abgangsgruppe ist, mit einem Fluorierungsmittel, wie Dialkylaminoschwefeltrifluorid, z.B. Diethylaminoschwefeltrifluorid oder (2-Chlor-1,1,2-trifluorethyl)-diethylamin. Beispiele von L sind organische Sulfonyloxy-Gruppen, wie Alkyl-, Aralkyl- oder Arylsulfonyloxy, insbesondere -OSO&sub2;-nied.Alkyl, -OSO&sub2;-Aryl, worin Aryl beispielsweise p-Tolyl bedeutet. Die Reaktion kann unter Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylendichlorid, durchgeführt werden.
- Wenn in einer Verbindung der Formel (I) B -CH(O-nied.Alkyl)&sub2; bedeutet, kann diese Gruppe selektiv hydrolysiert werden, wobei eine Verbindung der Formel (I), worin B -CHO darstellt, erhalten wird. Die Hydrolyse kann unter wässerigen sauren Bedingungen durchgeführt werden, z.B. Salzsäure in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Aceton, mit oder ohne Erhitzen.
- Verbindungen der Formel (I), worin B -CN darstellt, können hergestellt werden durch das Entfernen der Elemente R¹&sup0;OH aus einer Verbindung der Formel
- worin Ar, R, R¹, R², A, α und β wie oben definiert sind, und OR¹&sup0; Hydroxy oder eine Abgangsgruppe, z.B. eine 2,4-Dinitrophenoxy-Gruppe, bedeutet, unter Verwendung eines Dehydratisierungsmittels, z.B. Essigsäureanhydrid oder Thionylchlorid, unter milden Bedingungen, die andere Substituenten im Molekül nicht beeinträchtigen.
- Verbindungen der Formel (XIV) können durch bekannte Verfahren aus der entsprechenden Formyl-Verbindung hergestellt werden.
- Verbindungen der Formel (I), worin R von Wasserstoff verschieden ist, können hergestellt werden durch das Alkylieren einer Verbindung der Formel (I), worin R die Bedeutung H hat, in Anwesenheit einer starken Base, z.B. eines Alkalimetallhydrids, mit einer Verbindung der Formel R-Halogen, worin R wie oben definiert und von Wasserstoff verschieden ist.
- Verbindungen dr Formel (I) mit funktionellen Ester-Gruppen, z.B. Cyanoethyl- oder tert.Butylester, können hydrolysiert werden, wenn geeignet, selektiv, wobei Verbindungen der Formel (I) mit Carboxyl-Gruppen erhalten werden. Alternativ dazu können Carboxyl-Gruppen verestert werden.
- In jeder der vorgenannten Reaktionen können reaktive Substituenten-Gruppen geschützt werden, wenn sie für die Reaktionsbedingungen empfindlich sind, und danach entschützt werden.
- Die Verbindungen der Formel (I) haben ein oder mehrere asymmetrische Zentren, und daher sind optische Isomere und Mischungen hievon möglich. Alle derartigen Isomere und Mischungen hievon sind im Umfang dieser Erfindung eingeschlossen. Wenn irgendein Reaktionsprozeß Mischungen derartiger Isomere ergibt, können Standard-Trenntechniken zur Abtrennung eines spezifischen Isomers verwendet werden.
- In jeder der oben genannten Reaktionen können Verbindungen der Formel (I) in Form der freien Base oder als Säureadditionssalze isoliert werden, wie gewünscht. Beispiele derartiger Salze schließen Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren ein, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter-, Essig-, Zitronen-, Wein-, Fumar-, Bernstein-, Äpfel-, Ameisen-, Maleinsäure, oder Organosulfonsäuren, wie Methansulfon- oder p-Tolylsulfonsäuren.
- Wenn saure Substituenten vorliegen, ist es auch möglich, Salz mit Basen zu bilden, z.B. Alkalimetall- (wie Natrium-) oder Ammoniumsalze. Derartige Salze der Verbindungen der Formel (I) sind im Umfang dieser Erfindung eingeschlossen.
- Wenn basische Substituenten vorliegen, können quaternäre Ammoniumsalze durch das Quaternisieren mit einem Alkylierungsmittel, wie Alkyl, oder Aralkylhalogeniden gebildet werden.
- Ausgangsmaterialien fuhr die hier beschriebenen Verfahren sind bekannte Verbindungen oder können durch analoge Verfahren für bekannte Verbindungen hergestellt werden.
- Diese Erfindung sieht auch Verbindungen der Formel (I) und Verfahren zu ihrer Herstellung, wie oben beschrieben, vor, mit den Maßgaben, daß
- (i) wenn Ar Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus Halogen, -CF&sub3;, -CN oder -NO&sub2;, bedeutet, R Wasserstoff oder Alkyl darstellt, R¹ und R² das gleiche oder ein verschiedenes Alkyl sind, α und β eine Bindung bedeuten, p 1 ist, q Null oder 1 ist, und R³ ein 5- oder 6-gliedriges ungesättigtes Stickstoffring-Heteroaryl darstellt, gegebenenfalls substituiert durch -OH oder -NH&sub2;, und gegebenenfalls enthaltend 1 oder 2 zusätzliche Stickstoffringatome, B von Fluoralkyl verschieden ist; oder
- (ii) wenn Ar Phenyl, substituiert durch 3 oder 4 Substituenten, bedeutet, oder Ar eine 5-gliedrige substituierte Heteroaryl-Gruppe darstellt, wobei das Heteroatom ausgewählt ist aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, und α und β eine Bindung bedeuten, und B -CHO, Halogenalkyl oder -CH&sub2;OH darstellt, R³ von Imidazolyl, substituiert durch 3 gleiche oder verschiedene Alkyl-Gruppen, oder 2-Amino-6-hydroxypyrimidinyl verschieden ist.
- Diese Erfindung sieht auch pharmazeutische Zusammensetzungen vor, welche eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon, wie unmittelbar oben definiert, umfassen.
- Für die pharmazeutischen Zusammensetzungen können beliebige geeignete, bekannte Träger verwendet werden. In einer derartigen Zusammensetzung kann der Träger ein Feststoff, eine Flüssigkeit oder eine Mischung eines Feststoffs und einer Flüssigkeit sein. Zusammensetzungen in fester Form schließen Pulver, Tabletten und Kapseln ein. Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen sein, die auch als Geschmacksstoffe, Schmiermittel, Solubilisatoren, Suspendiermittel, Bindemittel oder Tablettendesintegriermittel wirken können; er kann auch ein Einkapselungsmaterial sein. In Pulvern ist der Träger ein fein zerteilter Feststoff, der mit dem fein zerteilten aktiven Bestandteil gemischt ist. In Tabletten ist der aktive Bestandteil mit einem Träger gemischt, der die notwendigen Bindungseigenschaften aufweist und zur gewünschten Form und Größe gepreßt ist. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise 5 bis 99, vorzugsweise 10 bis 80 % des aktiven Bestandteils.
- Geeignete feste Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrig schmelzendes Wachs und Kakaobutter. Der Ausdruck ,"Zusammensetzung" soll die Formulierung eines aktiven Bestandteils mit Einkapselungsmaterial als Träger einschließen, wobei eine Kapsel erhalten wird, in welcher der aktive Bestandteil (mit oder ohne Träger) von Trägern umgeben ist, die daher damit vereinigt sind. Ähnlich sind Cachets eingeschlossen.
- Zusammensetzungen in steriler flüssiger Form schließen sterile Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe und Elixiere ein.
- Der aktive Bestandteil kann in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, wie sterilem Wasser, sterilem organischen Lösungsmittel oder einer Mischung von beidem, gelöst oder suspendiert sein. Der aktive Bestandteil kann häufig in einem geeigneten organischen Lösungsmittel gelöst sein, beispielsweise ist wässeriges Propylenglykol, enthaltend 10 bis 75 Masse-% Glykol, allgemein geeignet. Andere Zusammensetzungen können hergestellt werden, indem der fein zerteilte aktive Bestandteil in wässeriger Stärke oder Natriumcarboxymethylcellulose-Lösung oder in einem geeigneten Öl, beispielsweise Erdnußöl, dispergiert wird.
- Vorzugsweise liegt die pharmazeutische Zusammensetzung in Einheitsdosierungsform vor, wobei die Zusammensetzung in Einheitsdosen, die geeignete Mengen des aktiven Bestandteils enthalten, unterteilt ist; die Einheitsdosierungsform kann eine paketierte Zusammensetzung sein, wobei die Packung spezifische Mengen an Zusammensetzungen enthält, beispielsweise paketierte Pulver oder Phiolen oder Ampullen. Die Einheitsdosierungsform kann eine Kapsel, ein Cachet oder eine Tablette selbst sein, oder sie kann die geeignete Anzahl irgendeiner hievon in Packungsform sein. Die Menge an aktivem Bestandteil in einer Einheitsdosis der Zusammensetzung kann von 10 bis 500 mg oder mehr, z.B. 25 mg bis 250 mg, gemäß dem besonderen Bedarf und der Wirksamkeit des aktiven Bestandteils variiert oder eingestellt werden. Die Erfindung schließt auch die Verbindungen in Abwesenheit von Träger ein, wobei die Verbindungen in Einheitsdosierungsform vorliegen. Auf der Basis der Ergebnisse aus Tieruntersuchungen liegt der Dosierungsbereich zur Behandlung von Menschen bei der Verwendung einer Verbindung der Formel (I) im Bereich von etwa 5 mg bis 500 mg pro Tag in Abhängigkeit von der Wirksamkeit der Verbindung.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung und Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Erfindung. Da das Endprodukt lichtempfindlich sein kann, sollte Licht, wann immer möglich, während und nach der Synthese von Verbindungen der Erfindung ausgeschlossen werden.
- Eine Mischung von Methyl-3-amino-4-fluor-2-butenoat; 3-Nitrobenzaldehyd und Ethyl-4-(imidazol-1-yl)-acetoacetat in Ethanol-Lösungsmittel wird einige Stunden lang am Rückfluß gehalten, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
- Unter Verwendung eines Verfahrens analog zu Beispiel 1 gemäß dem Reaktionsschema
- werden die folgenden Verbindungen der Formel (IIa) hergestellt: Bindung 2,3-Dichlorphenyl Nitrophenyl 2-Fluor-5-nitrophenyl 2-Trifluormethylphenyl Difluormethoxyphenyl Benzofurazan-4-yl Imidazol-1-ylmethyl Pyrid-3-yloxymethyl
- (a) Die Verbindung von Beispiel 16, 1,4-Dihydro-2- (imidazol-1-ylmethyl)-6-dimethoxymethyl-4-(3-nitrophenyl)- pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-methyldiester, wird mit 2 M Salzsäure bei Raumtemperatur behandelt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
- (b) Durch ein ähnliches Verfahren werden die Verbindungen der Beispiele 17 bis 21 zu den entsprechenden Formyl-Derivaten hydrolysiert.
- a) 2-Formyl-1,4-dihydro-6-(imidazol-1-ylmethyl)-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-ethylester wird mit O-(2,4-Dinitrophenyl)-hydroxylamin in Ethanol gemischt und 1 Tropfen konzentriertes H&sub2;SO&sub4; zugesetzt, wobei 2-(2,4-Dinitrophenoxyiminomethyl)-1,4-dihydro-6-(imidazol-1-ylmethyl)-4-(3- nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ethyl-5-methylester erhalten wird. Die Behandlung dieses Produkts mit KOH in ethanolischem Lösungsmittel unter Rückfluß ergibt die Titelverbindung.
- b) Durch ein Verfahren ähnlich Beispiel 22 und 23 werden die Verbindungen der Beispiele 17 bis 21 in ihre entsprechenden 2-Cyano-Derivate übergeführt.
- Die Verbindung von Beispiel 22 wird mit NaBH&sub4; in ethanolischem Lösungsmittel behandelt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
- Auf eine Weise ähnlich Beispiel 22 und 24 werden die Verbindungen der Beispiele 17 bis 21 in ihre entsprechenden 2-Hydroxymethyl-Derivate übergeführt.
- Die Verbindung von Beispiel 11 wird unter Verwendung von 1:1 V/V Pyridin und Trifluoressigsäureanhydrid dehydratisiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird, Fp. 190-190,5ºC (Hydrochlorid).
- a) 3,62 g (10 mmol) 2-(Fluormethyl)-1,4-dihydro-6-methyl-4- (3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-5-ethyl-3-methylester (hergestellt gemäß EP-Veröffentlichung Nr. 0 125 803 A, Beispiel 8) in 40 ml Dichlormethan wurden portionsweise mit 3,76 g (10 mmol) Phenyltrimethylammoniumtribromid 5 min lang bei Raumtemperatur behandelt. Nach 1 h wurde die Mischung mit 50 ml und dann 2 x mit je 25 ml Wasser, anschließend mit 25 ml gesättigter Kochsalzlösung geschüttelt, getrocknet (NaSO&sub4;) und eingedampft, wobei 4,47 g der nicht-reinen Brom-Verbindung (2-Brommethyl-6- fluormethyl-1,4-dihydro-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5- dicarbonsäure-3-ethyl-5-methyldiester) als gelber Schaum zurückblieben.
- b) 4,47 der rohen Brom-Verbindung wurden in THF gelöst und in eine Lösung von 6,8 g (0,1 mol, 10 val) Imidazol in THF (Gesamtvolumen 40 ml) gegossen. Die Lösung wurde 67 h lang bei Raumtemperatur gehalten und dann konzentriert, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde, das mit 60 ml 2n Salzsäure behandelt wurde. Die Säure und die verbleibende unlösliche Gummi-Mischung wurden 2 x mit je 30 ml Ether (Extrakte verworfen) und dann 5 x mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Extrakte wurden mit 25 ml Wasser, 25 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zu 3,917 g eines Schaums eingedampft, der aus 40 ml Propan-2-ol kristallisierte, wobei 1,553 g der Titelverbindung als feine gelbe Kristalle erhalten wurden, Fp. 199- 200ºC (Zers.).
- Eine Lösung von 3,21 g (7,5 mmol) 1,4-Dihydro-2-methyl-4- (3-nitrophenyl)-6-trifluormethylpyridin-3,5-dicarbonsäurediethylester (hergestellt gemäß Beispiel 82 der EP-Veröffentlichung Nr. 125 803 A) in 15 ml THF wurde bei Raumtemperatur mit 2,82 g (7,5 mmol) Phenyltrimethylammoniumtribromid in Portionen während 15 min behandelt. Die Mischung wurde 1,5 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann in eine warme Lösung von 5,216 g (76,7 mmol, 10,23 val) Imidazol in 15 ml THF filtriert. Der erhaltene Feststoff wurde 2 x mit je 2,5 ml weiterem THF gewaschen, wobei die Waschflüssigkeiten dem Filtrat zugesetzt wurden, und die Mischung 2,5 h lang abkühlen gelassen. DSC zeigte nach 1 h die vollständige Überführung an.
- Die Lösung wurde zu einem Öl konzentriert, das zwischen 50 ml Ether und 2 x je 37,5 ml, dann 15 ml 2n Salzsäure verteilt wurde. Die sauren Phasen (enthaltend ein schweres Öl, das sich unter der sauren Phase in der ersten Extraktion abtrennte) wurden kombiniert und mit weiteren 25 ml Ether gewaschen, wodurch die Kristallisation eines Feststoffs (A) bewirkt wurde, der gesammelt und mit 20 ml Ether gewaschen wurde. Die Ether- Phasen wurden verworfen und die filtrierten sauren Phasen 3 x mit je 25 ml Chloroform extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft, wobei 0,448 g eines Feststoffs (B) zurückblieben.
- Die Feststoffe A und B wurden kombiniert, in 80 ml Ethylacetat gelöst und 2 x mit je 25 ml 10 % M/V wässerigem Kaliumcarbonat, 2 x mit je 25 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft, wobei die Titelbase als Gummi erhalten wurde, der bei Zerreiben mit Ether kristallisierte (3,284 g).
- Der Feststoff wurde in 30 ml Ethylacetat wieder gelöst und mit einem etherischen Chlorwasserstoff-Überschuß behandelt. Ein Feststoff kristallisierte langsam. Der Überstand wurde dekantiert und der Feststoff aus Ethylacetat-Methanol umkristallisiert, wobei 2,583 g des Hydrochloridsalzes der Titelverbindung erhalten wurden, Fp. 190-190,5ºC.
- Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub1;F&sub3;N&sub4;O&sub6;.HCl: C 49,8; H 4,2; N 10,55
- Gefunden: C 49,8; H 4,4; N 10,80 %.
Claims (14)
1. Verwendung einer Verbindung der Formel
oder eines pharmazeutischen Salzes hievon; worin: α und β
gemeinsam eine Bindung bedeuten, und außerdem, wenn B eine
Elektronenfänger-Gruppe ist, α auch -OH darstellen kann, und β
Wasserstoff sein kann; Ar ein C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl oder Heteroaryl mit 5 bis
10 Ringatomen bedeutet, wobei jede Gruppe gegebenenfalls an
Kohlenstoffatomen substituiert ist durch einen oder mehrere
Substituenten, ausgewählt aus Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy,
C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkoxy, NO&sub2;, NH&sub2;, CN,
C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino, Di-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylamino, Carboxy,
C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonyl, Acyl, Acylamino, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen,
Heteroaryl mit 5 bis 10 Ringatomen oder C&sub1;-C&sub6;-Aminoalkyl; R
Wasserstoff oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe oder Benzyl-Gruppe;
gegebenenfalls jeweils substituiert durch einen oder mehrere
Substituenten, wie oben für Ar definiert, darstellt; R¹ und R² gleich
oder verschieden sind, und ausgewählt sind aus Wasserstoff,
gesättigten cyclischen aliphatischen
C&sub5;-C&sub7;-Kohlenwasserstoffresten, ungesättigten acyclischen aliphatischen
Kohlenwasserstoffresten mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, und gesättigten
acyclischen aliphatischen C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoffresten, welche
Reste gegebenenfalls substituiert sind durch eine oder mehrere
Gruppen, ausgewählt aus Halogen, OH, Carboxy, CN, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy,
C&sub1;-C&sub6;-Alkythio, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryloxy, C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonyl, Amino,
Di-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylamino und C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl oder Heteroaryl mit 5 bis
10 Ringatomen, welche Aryl- und Heteroaryl-Gruppen
gegebenenfalls substituiert sind durch einen oder mehrere Substituenten,
wie oben für Ar definiert; A eine Gruppe der Formel -XR³ ist,
wobei X eine Gruppe der Formel (CHR&sup6;)p-Y-(CHR&sup7;)q- darstellt, in
welchen Formeln: Y -O-, -S-, -NR&sup8; oder eine direkte Bindung
bedeutet, p und q jeweils Null, 1 oder 2 sind, mit der Maßgabe,
daß p und q nicht beide Null sind, wenn Y eine direkte Bindung
bedeutet; R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl
darstellen; und R³ ein mono- oder bicyclischer Stickstoffring-
Heteroarylrest mit 5 bis 10 Ringatomen ist, gegebenenfalls
enthaltend andere Ring-Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff,
Stickstoff und Schwefel; welche Heteroaryl-Gruppe gegebenenfalls
substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, wie im
Zusammenhang mit Ar definiert; und B C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkyl, -CN,
-CHO, -CH(C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy)&sub2;, -CH&sub2;OH oder Phenyl bedeutet,
gegebenenfalls substituiert wie oben für Ar; zur Herstellung eines
Medikaments zur Tnhibierung der Blutplättchenaggregation oder
Thromboxansynthetase bei einem Säuger.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Medikament zur
Prävention einer Thrombose dient.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R³ Imidazolyl,
Pyridyl, Thiazolyl, Pyrrolyl, Benzimidazolyl, Chinolyl,
Isochinolyl oder Imidazopyridyl ist.
4. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei X -NH-, -O-, -S-,
-CH&sub2;-, -CH(CH&sub3;)-, -CH(CH&sub3;)CH&sub2;-, -CH&sub2;CH(CH&sub3;)-, -OCH&sub2;-, -CH&sub2;O-,
-(CH&sub2;)&sub2;-O-, oder eine Gruppe der Formel -CH&sub2;-Z-CH&sub2;-,
-(CH&sub2;)&sub2;Z-CH&sub2;- oder -CH&sub2;-Z-(CH&sub2;)&sub2;- bedeutet, worin Z -S-,
-NH- oder eine direkte Bindung darstellt.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei Ar
gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Pyridyl, Chinolyl oder
Benzimidazolyl bedeutet.
6. Verwendung nach Anspruch 5, wobei Ar 2- oder 3-Nitrophenyl,
2,3-Dichlorphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, Pentafluormethyl,
Pentafluorphenyl, Naphthyl, Pyridyl oder Halogenpyridyl
darstellt.
7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei B -CN,
-CHO, -CH&sub2;(OMe)&sub2; oder eine C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-Gruppe, substituiert
durch ein oder mehrere Halogenatome, bedeutet.
8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R
Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Benzyl,
Carboethoxymethyl oder Carbomethoxymethyl darstellt.
9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei R¹
und/oder R² Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl,
Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Methoxypropyl, Aminomethyl,
2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, Dimethylaminoethyl, 2-Carboxyethyl,
Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl, Pyridylmethyl,
Pyridylethyl, Imidazolylmethyl oder Tmidazolylethyl bedeuten.
10. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel
(I) 2-Trifluormethyl-1,4-dihydro-6-(imidazol-1-ylmethyl)-4-(3-
nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäurediethylester oder ein
pharmazeutisch annehmbares Salz hievon oder 2-Fluormethyl-1,4-
dihydro-6-(imidazol-1-ylmethyl)-4-(2-nitrophenyl)-pyridin-3,5-
dicarbonsäure-3-methyl-5-ethyldiester oder ein pharmazeutisch
annehmbares Salz hievon ist.
11. Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 gezeigt und
definiert, mit der Maßgabe, daß,
(i) wenn Ar Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch eine
oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus Halogen, CF&sub3;, CN oder NO&sub2;,
bedeutet, R Wasserstoff oder Alkyl darstellt, R¹ und R² das
gleiche oder ein verschiedenes Alkyl sind, α und β eine Bindung
bedeuten, p 1 ist, q Null oder 1 ist, und R³ ein 5- oder
6-gliedriges ungesättigtes Stickstoffring-Heteroaryl darstellt,
gegebenenfalls substituiert durch OH oder NH&sub2;, und
gegebenenfalls enthaltend 1 oder 2 zusätzliche Stickstoffringatome, B von
Fluoralkyl verschieden ist; oder
(ii) wenn Ar Phenyl, substituiert durch 3 oder 4
Substituenten, bedeutet, oder Ar eine 5-gliedrige substituierte
Heteroaryl-Gruppe darstellt, wobei das Heteroatom ausgewählt ist aus
Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, und α und β eine Bindung
bedeuten, und B CHO, Halogenalkyl oder CH&sub2;OH darstellt, R³ von
Imidazolyl, substituiert durch 3 gleiche oder verschiedene
Alkyl-Gruppen, oder 2-Amino-6-hydroxypyrimidinyl verschieden
ist.
12. Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert,
nämlich 2-Trifluormethyl-1,4-dihydro-6-(imidazol-1-ylmethyl)-4-
(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure oder ein
pharmazeutisch annehmbares Salz hievon oder 2-Fluormethyl-1,4-dihydro-6-
(imidazol-1-ylmethyl)-4-(2-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-ethyldiester oder ein pharmazeutisch
annehmbares Salz hievon.
13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)
nach Anspruch 11, welches eines der folgenden umfaßt:
(i) Umsetzen von Verbindungen der Formeln (II), (III) und
(IV):
in welchen Formeln Ar, R, R¹ und R² wie in Anspruch 11 definiert
sind, und eines von T¹ und T² die Bedeutung A hat, das andere B
darstellt, wobei A wie in Anspruch 11 definiert ist, und B
Fluoralkyl, -CN, -CHO, -CH&sub2;OH, -CH(C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy)&sub2; bedeutet, mit
der Maßgabe, daß, wenn Y -O-, -S- oder -NR&sup8;- darstellt, p 1 oder
2 ist, wobei eine entsprechende Verbindung der Formel (I)
erhalten wird; oder
(ii) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)
mit einer Verbindung der Formel (V)
in welchen Formeln Ar, R, R¹ und R² wie in Anspruch 11 definiert
sind, und eines von T¹ und T² die Bedeutung A hat, das andere B
darstellt, wobei A und B wie in Anspruch 11 definiert sind, mit
der Maßgabe, daß, wenn Y -O-, -S- oder -NR&sup8;- darstellt, p 1 oder
2 ist, wobei eine entsprechende Verbindung der Formel (I)
erhalten wird; oder
(iii) Umsetzen einer Verbindung der Formel
ArCHO
mit Verbindungen der Formeln (V) und (VI)
in welchen Formeln Ar, R, R¹ und R² wie oben definiert sind, und
eines von T¹ und T² die Bedeutung A hat, das andere B darstellt,
wobei A und B wie in Anspruch 11 definiert sind, mit der
Maßgabe, daß, wenn Y -O-, -S- oder -NR&sup8;- darstellt, p 1 oder 2 ist,
wobei eine entsprechende Verbindung der Formel (I) erhalten
wird; oder
(iv) Umsetzen einer Verbindung der Formel (VII)
mit einer Verbindung der Formel (VIII)
Z²(CHR&sup7;)wR³ (VIII),
in welchen Formeln α, β, R, R¹, R², R³, R&sup6; und R&sup7; wie in
Anspruch 11 definiert sind; B Fluoralkyl, -CN, -CHO, -CH&sub2;OH,
-CH(C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy)&sub2; oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl
bedeutet; eines von Z¹ und Z² Halogen (von Fluor verschieden, wenn
B Fluoralkyl ist) oder eine Sulfonyloxy-Gruppe darstellt, das
andere von Z¹ und Z² -YH, -Y&supmin;, wie geeignet, bedeutet, wobei Y
wie in Anspruch 11 definiert ist; und v und w jeweils unabhängig
Null, 1 oder 2 sind; mit der Maßgabe, daß, wenn v 2 ist, und Z²
-YH oder -Y&supmin; bedeutet, Z¹ auch Dialkylamino oder eine quaternäre
Ammonium-Gruppe bedeuten kann; oder
(v) Alkylieren, in Anwesenheit einer starken Base, einer
Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 11 definiert, worin R
Wasserstoff bedeutet, mit einem Alkylierungsmittel der Formel
R - Z³
worin R wie in Anspruch 11 definiert ist, ausgenommen
Wasserstoff, und Z³ Halogen oder eine Sulfonyloxy-Gruppe darstellt,
wobei eine entsprechende Verbindung der Formel (I) erhalten
wird; oder
(vi) Dehydratisieren einer Verbindung der Formel (I), worin
α und β OH bzw. H bedeuten, wobei eine entsprechende Verbindung
der Formel (I), worin α und β gemeinsam eine Bindung darstellen,
erhalten wird; oder
(vii) selektives Reduzieren einer Verbindung der Formel
(I), worin B die Bedeutung CHO hat, wobei eine entsprechende
Verbindung der Formel (I), worin B die Bedeutung -CH&sub2;OH hat,
erhalten wird; oder
(viii) Umsetzen einer Verbindung der Formel (I), worin α
und β gemeinsam eine Bindung darstellen, und B die Bedeutung
-CHO oder -CH&sub2;L hat, worin L OH oder eine Abgangsgruppe
bedeutet, mit einem Fluorierungsmittel, wobei eine entsprechende
Verbindung der Formel (I), worin B die Bedeutung -CH&sub2;F oder -CHF&sub2;
hat, erhalten wird; oder
(ix) Hydrolysieren einer Verbindung der Formel (I), worin B
CH(C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy)&sub2; darstellt, wobei eine Verbindung der Formel
(I), worin B die Bedeutung CHO hat, erhalten wird; oder
(x) Entfernen der Elemente R¹&sup0;OH aus einer Verbindung der
Formel
worin Ar, R, R¹, R², A, α und β wie in Anspruch 11 definiert
sind, und OR¹&sup0; Hydroxy oder eine Abgangsgruppe bedeutet; oder
(xi) Hydrolysieren einer Verbindung der Formel (I), wie in
Anspruch 11 definiert, die eine Ester-Gruppe aufweist, wobei
eine Verbindung der Formel (I), die eine Carboxyl-Gruppe
aufweist, erhalten wird; oder
(xii) Verestern einer Verbindung der Formel (I), wie in
Anspruch 11 definiert, die eine Carboxy-Gruppe aufweist, wobei
eine Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, die
eine Ester-Gruppe aufweist, erhalten wird; oder
(xiii) Umsetzen einer Verbindung der Formel (I), wie in
Anspruch 11 definiert, die eine Carboxyl-Gruppe aufweist, mit
einer Base, wobei ein Salz hievon gebildet wird, oder Ansäuern
eines Salzcarboxylats einer Verbindung der Formel (I), wobei die
freie Säure erhalten wird; oder
(xx) Überführen einer Verbindung der Formel (I), wie in
Anspruch 11 definiert, in ein Säureadditionssalz hievon durch
Addition einer Säure oder Basischmachen eines
Säureadditionssalzes, wobei eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird; oder
(xi) Überführen einer Verbindung der Formel (I), wie in
Anspruch 11 definiert, die einen basischen Substituenten aufweist,
in ein quaternäres Ammoniumsalz hievon durch Umsetzen mit einem
Alkylierungsmittel.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung der
Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon nach
Anspruch 11 oder 12 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger
umfaßt.
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