KR20100079943A - 키랄 촉매를 이용한 아스파르트산 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
하기 화학식 1의 친전자체 화합물을, 키랄 팔라듐 촉매의 존재하에서, 아민과 반응시켜 광학 활성 아스파르트산 유도체를 제조하는 방법이 개시된다:
상기 화학식 1에서, 상기 R1은 C1-C30의 알킬기, 고리화 알킬기, 벤질기, 아릴기 또는 치환된 아릴기이고, 상기 Z는 C1-C20의 알콕시, 아민, 아마이드, 하이드록시 아민 또는 5-6각 고리형 헤테로 원자 화합물이며, 상기 헤테로 원자는 질소, 산소 또는 황이다. 또한, 상기 제조방법은, 카이랄 팔라듐 촉매를 이용하여, 수율 및 입체선택성이 우수한 광학 활성 아스파르트산 유도체를 제조할 수 있다는 장점이 있다.
키랄 촉매, 아민, 광학활성, 아스파르트산 유도체
Description
본 발명은 키랄 촉매를 이용한 광학 활성 아스파르트산 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
광학 이성질체들은 밀도, 녹는점, 끓는점 등 대부분의 물리적 성질이 동일하지만, 편광된 빛을 흡수하는 정도가 다르기 때문에 선형편광된 빛을 조사(照射)했을 때 편광면이 회전하게 되며, 이러한 현상을 광학활성이라고 한다.
물질의 광학활성은 편광계를 사용하여 측정한다. 광학활성은 대칭 중심, 대칭면 또는 회전축 등의 대칭 요소를 갖지 못하는 분자에서 나타나며, 이러한 분자들은 왼손 또는 오른손과 같이 좌우가 바뀌고 서로 겹쳐지지 않는 거울상체의 관계를 갖는 2 개의 이성질체로 존재할 수 있으며, 이런 성질을 가진 분자를 키랄성 화합물(chiral compound)이라고 한다.
탄소에 연결된 4 개의 원자단(原子團)이 모두 다른 비대칭(키랄중심, chiral center) 탄소를 가진 탄소화합물, 또는 두 자리 리간드를 가진 전이금속착물에서 흔히 볼 수 있다. 자연계에 존재하는 20여 종의 아미노산 중 글리신을 제외한 모 든 아미노산은 비대칭탄소를 가진 키랄성 화합물이다.
특히, 키랄 아스파르트산 유도체는 의약품, 농약 화학 제품의 원료 및 유사약물의 합성에 유용한 중간체이다. 그러나, 낮은 입체선택성을 보완하고, 유도체의 범위를 확대할 수 있는 제조방법에 대한 필요성이 요구되는 실정이다.
본 발명의 일실시예의 목적은 광학 순도가 우수한 아스파르트산 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 제조방법은, 하기 화학식 1의 친전자체 화합물을, 키랄 팔라듐 촉매의 존재하에서, 아민과 반응시켜 광학 활성 아스파르트산 유도체를 제조하는 것을 특징으로 한다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
상기 R1은 C1-C30의 알킬기, 고리화 알킬기, 벤질기, 아릴기 또는 치환된 아릴기이고, 상기 Z는 C1-C20의 알콕시, 아민, 아마이드, 하이드록시 아민 또는 5-6각 고리형 헤테로 원자 화합물이며, 상기 헤테로 원자는 질소, 산소 또는 황이다.
본 발명에 따른 제조방법은, 카이랄 팔라듐 촉매를 이용하여, 수율 및 입체선택성이 우수한 광학 활성 아스파르트산 유도체를 제조할 수 있다는 장점이 있다.
본 발명의 일실시예에 따른 제조방법은, 하기 화학식 1의 친전자체 화합물을, 키랄 팔라듐 촉매의 존재하에서, 아민과 반응시켜 광학 활성 아스파르트산 유도체를 제조한다. 상기 제조방법은, 키랄 팔라듐 촉매를 이용하여 높은 수율과 우수한 입체선택성(ee)을 갖는 아스파르트산 유도체를 제조하기 위한 것이다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, 상기 R1은 C1-C30의 알킬기, 고리화 알킬기, 벤질기, 아릴기 또는 치환된 아릴기이고, 상기 Z는 C1-C20의 알콕시, 아민, 아마이드, 하이드록시 아민 또는 5-6각 고리형 헤테로 원자 화합물이며, 상기 헤테로 원자는 질소, 산소 또는 황이다.
또 다른 일실시예에서, 상기 키랄 팔라듐 촉매는, 하기 화학식 2의 화합물 또는 그 광학 이성질체인 화학식 3의 화합물일 수 있다.
상기 화학식 2 또는 3에서,
상기 알킬기(Ar)는 페닐(Phenyl), 4-메틸페닐(4-methylphenyl) 또는 3,5-디메틸페닐(3,5-dimethylphenyl)이며,
상기 X는 BF4, OTf(trifluoromethanesulfonate), SbF6 또는 PF6이다.
본 발명의 일실시예에 따른 제조방법은, 하기 반응식 1과 같이 나타낼 수 있다. 하기 반응식 1에 의하면, 친전자체 화합물(1)을, 팔라듐 촉매(2, 3)의 존재하에서, 아민 화합물(4)과 반응시켜 광학 활성 아스파르트산 유도체(5)를 합성하게 된다.
상기 식에서,
상기 R1은 C1-C20의 알킬기, 고리화 알킬기, 벤질기, 아릴기 또는 치환된 아릴기이고, 보다 구체적으로는 메틸, 에틸, 벤질 또는 이소프로필기이고,
상기 Z는 C1-C20의 알콕시, 아민, 아마이드, 하이드록시 아민 또는 5-6각 고리형 헤테로 원자 화합물이며, 상기 헤테로 원자는 질소, 산소 또는 황이고,
상기 R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, C1-C30의 알킬기 또는 아릴기이며, R2와 R3는 서로 연결되어 고리를 형성할 수 있고, 상기 아릴기는 치환된 아릴기이며, 상기 치환기는 수소, 알킬기, 알콕시 또는 알콕시 카보닐기이다.
또한, 일실시예에서, 상기 팔라듐 촉매는 하기 반응식 2의 공정을 통해 제조할 수 있다.
일실시예에서, 상기 아민은, C1-C30의 1, 2차 알킬 아민 또는 헤테로 아민, 또는 벤젠고리의 o-, p-, m- 위치에 알킬, 할로겐 또는 에스터가 치환된 방향족 아민 화합물이다. 보다 구체적으로는, 상기 아민은 하기 화학식 4의 구조를 갖는 화합물들 중에서 하나 이상일 수 있다.
일실시예에서, 상기 아스파르트산 유도체는, 하기 화학식 5의 구조를 갖는 화합물이다.
상기 화학식 5에서,
상기 R1은 C1-C30의 알킬기, 고리화 알킬기, 벤질기, 아릴기 또는 치환된 아릴기이고,
상기 Z는 C1-C20의 알콕시, 아민, 아마이드, 하이드록시 아민 또는 5-6각 고리형 헤테로 원자 화합물이며, 상기 헤테로 원자는 질소, 산소 또는 황이고,
상기 R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, C1-C30의 알킬기 또는 아릴기이며, R2와 R3는 서로 연결되어 고리를 형성할 수 있고, 상기 아릴기는 치환된 아릴기이며, 상기 치환기는 수소, 알킬기, 알콕시 또는 알콕시 카보닐기이다.
또한, 상기 Z의 고리형 헤테로 원자 화합물은, 옥사졸리디논(oxazolidinone), 피롤리논(pyrrolinone), 2-아미노 피리딘, 2-아미노 싸이오펜 또는 2-아미노 푸란일 수 있다.
일실시예에서, 상기 제조방법은 반응과정에서 극성 또는 비극성 용매가 사용될 수 있으며, 상기 극성 용매로는 알코올 등이 사용될 수 있고, 상기 비극성 용매로는 톨루엔, 자일렌, 헥산, 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 벤젠 또는 디클로로메탄 등이 사용될 수 있다.
상기 제조방법은, 용이하게 이용할 수 있는 출발물질 및 촉매를 사용하여 광학 활성 빌딩 블록을 제조하기 위한 것이다. 또한, 상기 제조방법으로 제조된 광학 활성 아스파르트산 유도체는 입체선택성(ee)이 우수하며, 의약품, 농약, 화학 제품의 원료 및 유사약물의 합성에 대한 유용한 중간체로서 활용될 수 있다.
이하, 하기 실시예 등에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 다만, 하기 실시예 등은 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 실시예 등에서 사용된 팔라듐 촉매는, 하기 화학식 2 또는 3과 같으며, 각 경우에 있어서 실시예 등에 사용된 식별번호는 하기 표 1과 같다.
[화학식 2]
[화학식 3]
상기 화학식 2 또는 3에서,
상기 아릴기(Ar)는 페닐(Phenyl), 4-메틸페닐(4-methylphenyl) 또는 3,5-디메틸페닐(3,5-dimethylphenyl)이며,
상기 X는 BF4, OTf(trifluoroborate), SbF6 또는 PF6이다.
| 식 별 번 호 |
아릴기(Ar) | X | 식 별 번 호 |
아릴기(Ar) | X |
| 2a | Phenyl | BF4 |
3a | Phenyl | BF4 |
| 2b | Phenyl | OTf |
3b | Phenyl | OTf |
| 2c | Phenyl | PF6 |
3c | Phenyl | PF6 |
| 2d | Phenyl | SbF6 |
3d | Phenyl | SbF6 |
| 2e | 4-methylphenyl | BF4 |
3e | 4-methylphenyl | BF4 |
| 2f | 4-methylphenyl | OTf |
3f | 4-methylphenyl | OTf |
| 2g | 4-methylphenyl | PF6 |
3g | 4-methylphenyl | PF6 |
| 2h | 4-methylphenyl | SbF6 |
3h | 4-methylphenyl | SbF6 |
| 2i | 3,5-dimethylphenyl | BF4 |
3i | 3,5-dimethylphenyl | BF4 |
| 2j | 3,5-dimethylphenyl | OTf |
3j | 3,5-dimethylphenyl | OTf |
| 2k | 3,5-dimethylphenyl | PF6 |
3k | 3,5-dimethylphenyl | PF6 |
| 2l | 3,5-dimethylphenyl | SbF6 |
3l | 3,5-dimethylphenyl | SbF6 |
[실시예 1] 에틸 4-옥소-4-(2-옥소피리디-3-닐)-2-페닐아미노부타노에이트 합성
N-푸마로일-2-피롤리디논 0.075 mmol에 p-자일렌 0.5 mL를 가한 후, 촉매 (1a, 0.0025 mmol) 를 가하고 5 분간 교반하였다. 아닐린 0.05 mmol을 가한 후, 상온에서 15 시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 column chromatography (SiO2, EA : Hex = 1 : 2)로 분리, 정제하여 생성물을 85% 수율로 얻었다. Enantiomeric excess의 결정은 chiral HPLC (chiralpak AD-H, iso-PrOH : Hex = 2 : 8, flow rate: 1.0 mL / min, detector : 254 nm, 25.8 min (minor)과 32.9 min (major))를 이용하여 93% ee(Enantiomeric excess) 값을 얻었다.
[α]24 D-1.9 (c=1.0, CHCl3) for 93% ee; 1H NMR(200MHz, CDCl3) δ = 7.15 (t,J=7.9Hz, 2H), 6.7 (q, J=7Hz, 3H), 4.52 (br, 2H), 4.18 (q, J=7.4Hz, 2H), 3.51 (ddd, J 1=22.5Hz, J 2=17.7Hz, J 3=22.5Hz, 2H), 2.54 (t, J=7.8Hz, 2H), 2.05-1.9 0(m, 2H), 1.22 (t, J=7.42Hz, 3H) 13C MNR (50MHz, CDCl3) δ = 175.45, 172.39, 170.9, 146.41, 129.1, 117.61, 113.50, 61.25, 52.83, 45.119, 39.40, 33.24, 16.94
[실시예 2] 에틸 4-옥소-4-(2-옥소피리디-3-닐)-2-페닐아미노부타노익에시드의 합성(절대배열의 결정)
절대 배열은 에틸 4-옥소-4-(2-옥소피리디-3-닐)-2-페닐아미노부타노에이트를 LiOH와 반응시켜 4-에톡시-4-옥소-3-(페닐아미노)부타노익산으로 가수분해시킨 후, HPLC의 Rt와 광학 회전의 비교에 의하여 결정한 결과 R form이었다(참고문헌: Reboule, I.; Gil ,R.; Collin, J. Tetrahedron : Asymmetry . 2005, 16 , 3881-3886.).
[α]26 D +8.6 (c=1.0, CHCl3 ) for 85%ee1H NMR (200MHz, CDCl3) δ = 7.44 (br, 2H), 7.18 (t, J=7.8Hz, 2H), 6.77 (t, J=7.4Hz, 1H), 6.67 (d, J=7.8Hz, 2H), 4.43 (t, J=5.8, 1H), 4.19 (q, J=7.0Hz, 2H), 2.90 (t, J=5.7Hz, 2H), 1.95 (t, J=7Hz, 3H); 13C MNR (50MHz, CDCl3) δ = 176.19, 172.17, 146.01, 130.87, 119.03, 113.99, 68.16, 64.79, 53.40, 37.10, 13.99; HPLC (AD-H, Hexane/iso-propanol : 90/10, 1.0ml/min, 254nm, tR =11.7 min (minor), tR = 12.4 min (major)
[실시예 3]
실시예 1에서의 방법을 사용하여, 하기 반응식 3과 같이, 팔라듐 촉매하에 친전자체 화합물 1a, 1b과 아닐린 4a를 반응시켜, 알파 아미노 에스터 유도체 5a, 5b를 얻었으며, 그 결과를 표 2에 나타내었다.
| R1 | 친전자체 화합물(1) |
반응시간 | 화합물 5a, 5b의 수율(%) |
ee (%) (절대배열) |
| Me4 | 1a | 1.5 일 | 85 | 45 (nd) |
| Et4 | 1a | 2 일 | 95 | 71 (R) |
| i-Pr4 | 1a | 6 일 | 85 | 47 (nd) |
| Bn4 | 1a | 14 일 | 50 | 73 (nd) |
| Me5 | 1b | 17 시간 | 98 | 83 (nd) |
| Et 5 | 1b | 15 시간 | 94 | 87 (R) |
| i-pr5 | 1b | 28 시간 | 89 | 89 (nd) |
| Bn5 | 1b | 30 시간 | 70 | 91 (nd) |
* Enatiomeric excess(ee)는 HPLC로 확인함.
* 4 0.5몰 용액
* 5 0.1몰 용액
* R = 절대배열이 R임을 나타냄.
* Nd = 절대배열을 결정하지 않음.
상기 표 2에 의하면, 친전자체 화합물 1a의 경우(즉, 화학식 1에서 Z가 옥사졸리디논(oxazolidinone)인 경우)에 R1이 에틸(ethyl)기일 때, 95% 수율과 71%ee를 얻었다. 또한, 친전자체 화합물 1b의 경우(즉, 화학식 1에서 Z가 피롤리디논(pyrrolidinone)인 경우)에 R1이 에틸(ethyl)기일 때, 94% 수율과 87%ee를 얻었다. 따라서, 반응성, 선택성 및 수율 등을 고려할 때, R1 이 에틸(ethyl)기 일 때, 상대적으로 우수한 결과가 나타나는 것을 알 수 있다.
[실시예 4]
친전자체 화합물과 촉매를 달리하였다는 점을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 반응을 진행하였다. 반응 생성물에 대한 결과는 하기 표 3에 나타내었다.
| 화합물 (1) | 촉매 | 반응시간 | 화합물 5c, 5d의 수율 (%) |
ee (%) (절대배열) |
| 1c | 2a | 74 시간 | 90 | 81 (R) |
| 1c | 2b | 80 시간 | 94 | 80 (R) |
| 1c | 2c | 82 시간 | 91 | 75 (R) |
| 1c | 2d | 82 시간 | 90 | 61 (R) |
| 1c | 2e | 3 일 | 95 | 80 (R) |
| 1c | 2g | 3 일 | 96 | 69 (R) |
| 1c | 2h | 3 일 | 90 | 51 (R) |
| 1c | 2i | 6 일 | 91 | 53 (R) |
| 1c | 2j | 8 일 | 97 | 34 (R) |
| 1c | 2k | 6 일 | 94 | 29 (R) |
| 1c | 2l | 5 일 | 90 | 33 (R) |
| 1d | 2a | 15 시간 | 90 | 87 (R) |
| 1d | 2e | 24 시간 | 90 | 85 (R) |
| 1d | 2i | 20 시간 | 91 | 85 (R) |
* Enatiomeric excess(ee)는 HPLC로 확인함.
* R= 절대배열이 R임을 나타냄.
상기 표 3에 의하면, 친전자체 화합물 1d와 촉매 2a를 사용했을 때, 상대적으로 우수한 반응성, 수율 및 입체선택성(ee)를 보여주었다.
[실시예 5]
하기 표 4의 각 아민 화합물을 이용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로, 아스파르트산 유도체를 합성하였다. 합성된 아스파르트산 유도체에 대한 결과는 하기 표 4에 나타내었다.
| 실시예 No. | 아민 화합물 | 반응 시간 (시간) | 화합물 5의 수율 (%) | ee(%) (절대배열) |
| 5-1 |
 |
24 | 60 | 89 (nd) |
| 5-2 |
 |
24 | 90 | 95 (nd) |
| 5-3 |
 |
12 | 95 | 89 (nd) |
| 5-4 |
 |
20 | 85 | 96 (nd) |
| 5-5 |
 |
15 | 92 | 91 (nd) |
| 5-6 |
 |
12 | 80 | 83 (nd) |
* Enatiomeric excess(ee)는 HPLC로 확인함.
* Nd = 절대배열을 결정하지 않음
실시예
5-1. 에틸 3-(
인돌리
-1-닐)-4-옥소-4-(2-
옥소피리디
-3-닐)-
부타노에이트
실시예 1에서의 방법을 사용하여, 60%의 수율로 생성물 에틸 3-(인돌리-1-닐)-4-옥소-4-(2-옥소피리디-3-닐)-부타노에이트을 합성하였다.
Enantiomeric excess의 결정은 chiral HPLC (chiralpak AD-H, iso-PrOH : Hex = 2 : 8, flow rate: 1.0 mL / min, detector : 254 nm, 11.5 min (minor)과 9.4 min (major))를 이용하여 89% ee값을 얻었다. 절대배열은 결정하지 않았다.
[α]24 D = +64.7 (c = 1.0, CHCl3) for 89% ee; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ = 7.03 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.84 (dd, J 1 = 8.7 Hz, J 2 = 5.2 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 7.2 Hz, 2H, 3.71-3.17 (m, 4H), 2.96 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.1, 3H); 13C MNR (50 MHz, CDCl3) δ = 175.2, 171.1, 170.3, 148.4, 129.2, 126.7, 124.1, 117.6, 106.9, 60.1, 54.3, 48.8, 45.1, 35.9, 33.1, 27.9, 16.8, 13.8
실시예
5-2. 에틸 4-(4-
에톡시
-1,4-
다이옥소
-1-(2-
옥소피리디
-1-닐)
부타
-2-
닐아미노
)
벤조에이트
실시예 1에서의 방법을 사용하여, 90%의 수율로 생성물 에틸 4-(4-에톡시-1,4-다이옥소-1-(2-옥소피리디-1-닐)부타-2-닐아미노)벤조에이트를 합성하였다.
Enantiomeric excess의 결정은 chiral HPLC (chiralcell OD-H, iso-PrOH : Hex = 2 : 8, flow rate: 1.0 mL / min, detector : 254 nm, 32.6 min (minor)과 23.7 min(major)) 이용하여 95% ee값을 얻었다. 절대배열은 결정하지 않았다.
mp : 119.5-121 [α]25 D = -3.9 (c = 1.0, CHCl3) for 95% ee; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ = 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.21 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.53 (ddd, J 1 = 25.3 Hz, J 2 = 17.6Hz, J 3 = 5.0 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.11-1.96 (m, 2H), 1.35 (t, J = 6.9, 3H), 1.25(t, 3H, J = 7.0); 13C MNR (50 MHz, CDCl3) δ = 175.5, 171.7, 170.7, 166.4, 150.2, 131.3, 119.5, 111.9, 61.5, 60.1, 51.9, 45.1, 39.1, 33.2, 16.9, 14.2, 13.9
실시예
5-3. 에틸 2-(4-
에틸페닐아미노
)-4-옥소-4-(2-
옥소피리디
-3-닐)-
부타노에이트
실시예 1에서의 방법을 사용하여,95%의 수율로 생성물 실시예 6 에틸 2-(4-에틸페닐아미노)-4-옥소-4-(2-옥소피리디-3-닐)-부타노에이트을 합성하였다.
Enantiomeric excess의 결정은 chiral HPLC (chiralpak AD-H, iso-PrOH : Hex = 2 : 8, flow rate: 1.0 mL / min, detector : 254 nm, 30.8 min (minor)과 23.9 min(major)를 이용하여 89% ee값을 얻었다. 절대배열은 결정하지 않았다.
[α]26 D = -3.8 (c = 1.0, CHCl3) for 89% ee; 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.61(d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.46-4.43 (m, 2H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.49 (ddd, , J 1 = 23.1 Hz, J 2 = 17.5 Hz, J 3= 5.3 Hz, 2H), 2.62-2.47 (m, 4H), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.27-1.13 (m, 6H); 13C MNR (50 MHz, CDCl3): δ = 175.4, 172.5, 171.1, 144.4, 134.1, 128.4, 114.5, 61.2, 53.3, 45.1, 39.5, 28.1, 16.9, 15.7, 13.0
실시예 5-4. 부틸 4-(4-에톡시-1,4-다이옥소-1-(2-옥소피리디-1-닐)부타-2-닐아미노)벤조에이트
실시예 1에서의 방법을 사용하여, 85%의 수율로 생성물 부틸 4-(4-에톡시-1,4-다이옥소-1-(2-옥소피리디-1-닐)부타-2-닐아미노)벤조에이트를 합성하였다.
Enantiomeric excess의 결정은 chiral HPLC (chiralpak AD-H, iso-PrOH : Hex = 2 : 8, flow rate: 1.0 mL / min, detector : 254 nm, 79.5 min (minor)과 52.2 min(major)를 이용하여 96% ee값을 얻었다. 절대배열은 결정하지 않았다.
[α]26 D = 7.1 (c = 1.0, CHCl3) for 96% ee; 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.63(d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.0 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.59-4.49 (m, 1H), 4.29-4.09 (m, 4H), 3.79 (t, J = 7.2Hz, 2H), 3.53 (ddd, J 1= 24 Hz, J 2 = 17 Hz, J 3 = 5.4 Hz, 2H), 2.59-2.47 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.11-1.96 (m, 2H), 1.78-1.65 (m, 2H), 1.55-1.36 (m, 2H), 1.26 (t, J = 8 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C MNR (50 MHz, CDCl3): δ = 175.3, 171.5, 170.5, 166.3, 150.1, 131.1, 119.2, 111.7, 63.7, 61.2, 51.6, 44.9, 38.9, 32.9, 30.5, 18.9, 16.7, 13.7, 13.4
실시예 5-5. 에틸 2-(4-클로로페닐아미노)-4-옥소-4-(2-옥소피리디-3-닐)-부타노에이트
실시예 1에서의 방법을 사용하여, 92%의 수율로 생성물 실시예 8 에틸 2-(4-클로로페닐아미노)-4-옥소-4-(2-옥소피리디-3-닐)-부타노에이트을 합성하였다.
Enantiomeric excess의 결정은 chiral HPLC (chiralpak AD-H, iso-PrOH : Hex = 2 : 8, flow rate: 1.0 mL / min, detector : 254 nm, 53.8 min (minor)과 32.9 min(major)를 이용하여 91% ee값을 얻었다. 절대배열은 결정하지 않았다.
[α]24 D = -13 (c = 1.0, CHCl3) for 91% ee; 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.51-4.44 (m, 2H), 4.19 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.49 (ddd, J 1 = 27.5 Hz, J 2 = 17.4 Hz, J 3 = 5.0 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.11-1.96 (m, 2H) 1.24 (t, J = 7 Hz, 3H); 13C MNR (50 MHz, CDCl3): δ = 175.2, 171.8, 170.6, 144.8, 128.6, 122.5, 114.4, 61.1, 52.6, 44.8, 39.3, 32.9, 16.6, 13.6
실시예 5-6. 에틸 2-(3-트리플로로메틸페닐아미노)-4-옥소-4-(2-옥소피리디-3-닐)-부타노에이트
실시예 1에서의 방법을 사용하여, 80%의 수율로 생성물 에틸 2-(3-트리플로로메틸페닐아미노)-4-옥소-4-(2-옥소피리디-3-닐)-부타노에이트을 합성하였다.
Enantiomeric excess의 결정은 chiral HPLC (chiralpak AD-H, iso-PrOH : Hex = 2 : 8, flow rate: 1.0 mL / min, detector : 254 nm, 20.5 min (minor)과 14.7 min(major)를 이용하여 83% ee값을 얻었다. 절대배열은 결정하지 않았다.
mp : 96-97.5 [α]24 D = -7.0 (c = 1.0, CHCl3) for 83% ee; 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 8 Hz, 2H), 4.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.54-4.45 (m, 1H) , 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.51 (ddd, J 1 = 30.4, J 2 = 17.4, J 3 = 5.6, 2H) 2.60 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.11-1.96 (m, 1.24); 13C MNR (50 MHz, CDCl3) δ = 175.5, 146.8, 131.2 (q, J = 31.5 Hz), 129.5, 124.1 (q, J = 270 Hz), 116.2, 114.3, 119.1, 61.3, 52.4, 45.1, 33.1, 16.8
[실시예 6] 팔라듐 촉매의 제조
(MeCN)2PdCl2 (0.1556 g, 0.6 mmol)를 벤젠에 녹인 용액에 (R)-BINAP (0.3736 g, 0.6 mmol)을 벤젠 1 mL에 녹인 후 적가하였다. 상온에서 14 시간 반응 후, 노란색 침전물을 여과하였다. 조 생성물을 아세톤 5 mL과 헥산 10 mL로 고체화하여, 주황색 고체 0.35 g을 73% 수율로 얻었다.
상기 반응에서 얻어진 고체 [(R)-BINAP]PdCl2 (0.29 g, 0.3625 mmol)를 CH2Cl2 13.5 mL에 녹인 용액에 CH3CN 7 mL, AgBF4 (0.1764, 0.9062 mmol)을 가한 후 상온에서 30분 교반하였다. 반응 혼합물을 celite 여과, 여액을 농축한 후, 여기에 CH2Cl2 15 mL과 diethyl ether 60 mL로 고체화하여, 팔라듐 촉매 2a를 81% 수율로 (0.284 g) 얻었다.
Claims (7)
- 하기 화학식 1의 친전자체 화합물을, 키랄 팔라듐 촉매의 존재하에서, 아민과 반응시켜 광학 활성 아스파르트산 유도체를 제조하는 것을 특징으로 하는 키랄 촉매를 이용한 광학 활성 아스파르트산 유도체의 제조방법:[화학식 1]
상기 화학식 1에서,상기 R1은 C1-C30의 알킬기, 고리화 알킬기, 벤질기, 아릴기 또는 치환된 아릴기이고,상기 Z는 C1-C20의 알콕시, 아민, 아마이드, 하이드록시 아민 또는 5-6각 고리형 헤테로 원자 화합물이며, 상기 헤테로 원자는 질소, 산소 또는 황임. - 제 1 항에 있어서,상기 키랄 팔라듐 촉매는, 하기 화학식 2의 화합물 또는 그 광학 이성질체인 화학식 3의 화합물인 것을 특징으로 하는 키랄 촉매를 이용한 광학 활성 아스파르트산 유도체의 제조방법:[화학식 2]
[화학식 3]
상기 화학식 2 또는 3에서,상기 Ar은 페닐, 4-메틸페닐(4-methylphenyl) 또는 3,5-디메틸페닐(3,5-dimethylphenyl)이며,상기 X는 BF4, OTf(trifluoromethanesulfonate), SbF6 또는 PF6임. - 제 1 항에 있어서,상기 아민은, C1-C30의 1, 2 차 알킬아민 또는 헤테로아민, 또는 벤젠고리의 o-, p-, m- 위치에 알킬, 할로겐 또는 에스터가 치환된 방향족 아민 화합물인 것을 특징으로 하는 키랄 촉매를 이용한 광학 활성 아스파르트산 유도체의 제조방법.
- 제 3 항에 있어서,상기 아민은, 하기 화학식 4의 구조를 갖는 화합물들 중 하나 이상인 것을 특징으로 하는 키랄 촉매를 이용한 광학 활성 아스파르트산 유도체의 제조방법:[화학식 4]
- 제 1 항에 있어서,상기 아스파르트산 유도체는, 하기 화학식 5의 구조를 갖는 화합물인 것을 특징으로 하는 키랄 촉매를 이용한 광학 활성 아스파르트산 유도체의 제조방법:[화학식 5]또는
상기 화학식 5에서,상기 R1은 C1-C30의 알킬기, 고리화 알킬기, 벤질기, 아릴기 또는 치환된 아릴기이고,상기 Z는 C1-C20의 알콕시, 아민, 아마이드, 하이드록시 아민 또는 5-6각 고리형 헤테로 원자 화합물이며, 상기 헤테로 원자는 질소, 산소 또는 황이고,상기 R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, C1-C30의 알킬기 또는 아릴기이며, R2와 R3는 서로 연결되어 고리를 형성할 수 있고, 상기 아릴기는 치환된 아릴기이며, 상기 치환기는 수소, 알킬기, 알콕시 또는 알콕시 카보닐기임. - 제 1 항에 있어서,상기 Z의 고리형 헤테로 원자 화합물은, 옥사졸리디논(oxazolidinone), 피롤리논(pyrrolinone), 2-아미노 피리딘, 2-아미노 싸이오펜 또는 2-아미노 푸란인 것을 특징으로 하는 키랄 촉매를 이용한 광학 활성 아스파르트산 유도체의 제조방법.
- 제 1 항에 있어서,상기 제조방법은, 반응과정에서 극성 또는 비극성 용매를 사용할 수 있으며, 상기 극성 용매는 알코올이고, 상기 비극성 용매는 톨루엔, 자일렌, 헥산, 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 벤젠 또는 디클로로메탄인 것을 특징으로 하는 키랄 촉매 를 이용한 광학 활성 아스파르트산 유도체의 제조방법.
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| KR1020080138544A KR101057304B1 (ko) | 2008-12-31 | 2008-12-31 | 키랄 촉매를 이용한 아스파르트산 유도체의 제조방법 |
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| KR1020080138544A KR101057304B1 (ko) | 2008-12-31 | 2008-12-31 | 키랄 촉매를 이용한 아스파르트산 유도체의 제조방법 |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101347825B1 (ko) * | 2012-04-03 | 2014-01-22 | 순천향대학교 산학협력단 | 키랄 알파-클로로 에스테르 화합물의 제조방법 |
-
2008
- 2008-12-31 KR KR1020080138544A patent/KR101057304B1/ko active IP Right Grant
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| KR101347825B1 (ko) * | 2012-04-03 | 2014-01-22 | 순천향대학교 산학협력단 | 키랄 알파-클로로 에스테르 화합물의 제조방법 |
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