ES2331011T3 - Nuevo procedimiento para la sintesis de derivados de alfa-aminoindanos sustituidos. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación de derivados de alfa-aminoindano sustituidos ópticamente activos de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que: m es un entero igual a 0, 1, 2 ó 3, R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que presenta de 1 a 20 átomos de carbono, un grupo arilo que presenta de 6 a 20 átomos de carbono, un grupo alquilarilo que presenta de 6 a 20 átomos de carbono, un grupo alcaloílo, un grupo ariloílo, que comprende: - una reacción de hidrogenación asimétrica de un derivado de en-amida de fórmula (III) **(Ver fórmula)** en la que m y R1 son como se define anteriormente, R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que presenta de 1 a 20 átomos de carbono, un grupo arilo que presenta de 6 a 20 átomos de carbono, un grupo alquilarilo que presenta de 6 a 20 átomos de carbono, en presencia de hidrógeno y un catalizador ópticamente activo, para obtener un derivado de amida de fórmula (II): **(Ver fórmula)** - una reacción de hidrólisis del derivado de amida de fórmula (II) obtenido en la etapa anterior, para obtener derivados de alfa-aminoindano sustituidos ópticamente activos de fórmula (I).
Description
Nuevo procedimiento para la síntesis de
derivados de alfa-aminoindanos sustituidos.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento para la preparación de derivados de
alfa-aminoindano sustituidos ópticamente activos,
útiles como intermedios sintéticos para la preparación de productos
farmacéuticos activos.
Según el documento WO98/27055 de la técnica
anterior, los derivados de alfa-aminoindano
sustituidos ópticamente activos se preparan a partir de un
alfa-aminoindano no sustituido ópticamente activo
con un procedimiento de cuatro etapas, con el fin de obtener
compuestos sustituidos alfa-aminoindano ópticamente
activos. Este procedimiento implica una reacción de
Friedel-Craft y una reacción de
Bayer-Villiger. Sin embargo, estas dos reacciones
muestran algunas limitaciones, como rendimientos bajos y temas de
seguridad.
De acuerdo con este documento, los derivados de
alfa-aminoindano sustituidos ópticamente activos se
preparan asimismo a partir de compuestos
alfa-aminoindano sustituidos racémicos con un
procedimiento de resolución óptica. Las limitaciones de este
procedimiento son los rendimientos bajos.
La presente invención describe un nuevo
procedimiento para obtener compuestos
alfa-aminoindano sustituidos ópticamente activos de
la fórmula general (I) siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
m es un número entero igual a 0, 1, 2 ó 3,
siendo m preferentemente 0,
R_{1} es un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, un grupo arilo que presenta de
6 a 20 átomos de carbono, un grupo alquilarilo que presenta de 6 a
20 átomos de carbono, un grupo alcaloilo, un grupo ariloilo, siendo
R1 preferentemente un grupo alquilo que presenta 1 a 20 átomos de
carbono y más preferentemente R1 es un grupo alquilo que presenta
de 1 a 4 átomos de carbono, especialmente un grupo metilo,
que
comprende:
- una reacción de hidrogenación asimétrica de
un derivado en-amida de fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
m y R1 son como se define anteriormente,
R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
con 1 a 20 átomos de carbono, un grupo arilo con 6 a 20 átomos de
carbono, un grupo alquilarilo con 6 a 20 átomos de carbono, siendo
R2 preferentemente un grupo alquilo con 1 a 20 átomos de carbono, y
más preferentemente un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
especialmente un metilo en presencia de hidrógeno y un catalizador
ópticamente activo, preferentemente un catalizador de hidrogenación
asimétrica ópticamente activo,
para obtener un derivado amida de la fórmula
(II):
\vskip1.000000\baselineskip
- una reacción de hidrólisis del derivado amida
de fórmula (III) obtenido en la etapa anterior,
para obtener derivados de
alfa-aminoindano sustituidos ópticamente activos de
fórmula (I).
Los derivados de fórmula (I) se pueden encontrar
en configuración (R) o en configuración (S). Del mismo modo, los
derivados de fórmula (II) se pueden encontrar en configuración (R) o
en configuración (S).
En la presente solicitud, el término alquilo
representa un grupo alquilo lineal o ramificado con 1 a 20 átomos
de carbono (como metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, iso-butilo,
sec-butilo, terc-butilo, pero sin
limitarse a ellos), opcionalmente sustituido por un grupo alquilo
inferior o un grupo funcional.
El término arilo representa un grupo arilo con 6
a 20 átomos de carbono (como fenilo, tolilo, xililo, cumenilo,
naftilo, pero sin limitarse a ellos), opcionalmente sustituido por
un grupo alquilo inferior o un grupo funcional, o un arilo
fusionado o un grupo heteroarilo con 6 a 20 átomos de carbono (como
furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, piridilo, pirazilo,
pirimidinilo, indolilo, carbazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pero
sin limitarse a ellos).
El término alquilarilo representa un grupo
alquilarilo con 6 a 20 átomos de carbono (como bencilo, fenetilo,
naftilmetilo, pero sin limitarse a ellos) opcionalmente sustituido
por un grupo alquilo inferior o un grupo funcional.
El término alcaloilo representa preferentemente
-COR1, en el que R1 es un grupo alquilo como se define anteriormente
(como acetilo, propionilo o pivaloilo, pero sin limitarse a
ellos).
El término ariloilo representa preferentemente
-COR1, en el que R1 es un grupo arilo como se define anteriormente
(como benzoilo o fenilacetilo, pero sin limitarse a ellos).
El término alquilo inferior representa un grupo
alquilo lineal o ramificado con 1 a 8 átomos de carbono (como
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, iso-butilo,
sec-butilo o terc-butilo, pero sin
limitarse a ellos).
El término grupo funcional representa un
halógeno, -OH, -OR3, -CN, -COOR3, -COR3, -CONR3R4,
-OCOR3, -NH2, -NHR3, -NR3R4, -NHCOR3 y -N(COR3)2,
-NO2, -SH, -SR3, en la que R3 y R4 son
independientemente un grupo alquilo inferior, un alquilarilo o un
arilo, como se han definido previamente. El término halógeno
representa un átomo como cloro, bromo, flúor o yodo.
El catalizador ópticamente activo utilizado en
la hidrogenación asimétrica del derivado en-amida de
fórmula (III) es representado por un complejo de metal de
transición y fosfina quiral de fórmula (VIIA) o fórmula (VIIB):
(VIIA)M(X)_{j}(Z)_{i}(L^{\text{*}})(Y)_{n}
o
(VIIB)[M(X)(L^{\text{*}})]_{2}(X)_{3}
S
en la
que
M es un metal de transición seleccionado en el
grupo que comprende rutenio (Ru), rodio (Rh) e iridio (Ir), siendo
M preferentemente rutenio o rodio.
X es un átomo de halógeno seleccionado en el
grupo que comprende cloro (Cl), bromo (Br), flúor (F) y yodo (I),
siendo X preferentemente cloro o bromo.
Z es un grupo arilo que tiene 6 a 20 átomos de
carbono o un grupo orgánico insaturado, cíclico o no, seleccionado
en el grupo que comprende olefina, dieno y ciano, preferentemente
dieno y más preferentemente ciclooctadieno (COD).
L* es un ligando quiral seleccionado en el grupo
que comprende derivados de difosfina quiral, derivados de difosfina
atropoisomérica quiral, derivados de fosforamidina monodentada
quiral, derivados de bisfosfolano quiral, derivados de ferrotano
quiral y derivados de ferrocenil fosfina quiral,
Y es un anión como ClO_{4}^{-},
BF_{4}^{-}, PF_{6}^{-}, SbF_{6}^{-}, preferentemente
BF4^{-}.
S es un dialquil amonio, preferentemente un
dimetil amonio.
j es un entero igual a 0 ó 1.
i es un entero igual a 0, 1, 2 ó 4.
n es un entero igual a 1 ó 2.
El metal de transición representa
preferentemente rutenio o rodio.
El grupo arilo es un benceno sustituido
opcionalmente con un alquilo.
La olefina se selecciona en el grupo que
comprende pi-alilo y
1,3,5,7-ciclooctatetraeno y el dieno se selecciona
en el grupo que comprende 1,3-butadieno,
2,5-norbornadieno,
1,5-ciclooctadieno (COD) y ciclopentadieno.
La difosfina quiral se selecciona en el grupo
que comprende BICP, DuPHOS, MiniPHOS, BDPMI, TangPHOS,
P-PHOS, Tol-P-PHOS,
Xil-P-PHOS y BPE.
La difosfina atropoisomérica quiral se
selecciona en el grupo que comprende BINAP, TolBINAP, MeOBIPHEP,
BINAPO, SYNPHOS y BINAPO opcionalmente ortosustituido con un
alquilo o un arilo.
La fosforamidina monodentada quiral se
selecciona en el grupo que comprende Monophos y Etilmonophos.
El bisfosfolano quiral se selecciona en el grupo
que comprende Tangphos, Duphos, Me-Duphos,
Me-BPE, Et-BPE, Binaphane y
Malphos.
La ferrocenil fosfina quiral es JOSIPHOS.
El ligando quiral es preferentemente una
difosfina atropoisomérica quiral o un bisfosfolano quiral, más
preferentemente BINAP, MeOBIPHEP, Tangphos, Me-BPE,
Et-BPE o Binaphane.
\vskip1.000000\baselineskip
Las abreviaturas conocidas mencionadas
anteriormente presentan el significado siguiente:
BICP:
(R,R)-2,2'-bis-difenilfosfanil-biciclopentilo
y otros isómeros.
MiniPHOS:
1,3-difenil-[1,3]difosfolano y otros
isómeros.
BDPMI: 2-Imidazolidinona,
4,5-bis[(difenilfosfino)metil]-1,3-dimetil-,
(4S,5S)- y otros isómeros.
TangPHOS: 2,2'-Bifosfolano,
1,1'-bis(1,1-dimetiletil)-,
(1S,1'S,2R,2'R) y otros isómeros.
P-PHOS:
3,3'-Bipiridina,
4,4'-bis(difenilfosfino)-2,2',6,6'-tetrametoxi-,
(3S); o 3,3'-Bipiridina,
4,4'-bis(difenilfosfino)-2,2',6,6'-tetrametoxi-,
(3R);
Tol-P-PHOS:
3,3'-Bipiridina,
4,4'-bis(di-(4-metilfenil)-fosfino)-2,2',6,6'-tetrametoxi-,
(3S); o 3,3'-Bipiridina,
4,4'-bis(di-(4-metilfenil)-fosfino)-2,2',6,6'-tetrametoxi-, (3R);
4,4'-bis(di-(4-metilfenil)-fosfino)-2,2',6,6'-tetrametoxi-, (3R);
Xil-P-Phos:
3,3'-Bipiridina,
4,4'-bis(di-(3,5-dimetilfenil)-fosfino)-2,2',6,6'-tetrametoxi-,
(3S); o 3,3'-Bipiridina,
4,4'-bis(di-(3,5-dimetilfenil)-fosfino)-2,2',6,6'-tetrametoxi-,
(3R).
BPE: 1,2-bis(fosfolano
sustituido)etano y otros isómeros.
Me-BPE:
1,2-(2,5-dimetilfosfolano)etano y otros
isómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
BINAP:
(R)-2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
o
(S)-2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo;
TolBINAP:
(R)-2,2'-Bis(di-p-tolilfosfino)-1,1'-binaftilo
o
(S)-2,2'-Bis(di-p-tolilfosfino)-1,1'-binaftilo;
MeOBIFEP:
(R)-2,2'-bis-difenilfosfanil-6,6'-dimetoxi-bifenilo
o
(S)-2,2'-bis-difenilfosfanil-6,6'-dimetoxi-bifenilo;
BINAPO:
(R)-[1,1'-Binaftaleno]-2,2'-diil
bis(difenilfosfinita) o (S)-
[1,1'-Binaftaleno]-2,2'-diil
bis(difenilfosfinita);
SYNPHOS:
-(R)-[2,3,2',3'-tetrahidro-5,5'-bi(1,4-benzodioxin)-6,6'-diil]bis(difenilfosfano)
o
-(S)-[2,3,2',3'-tetrahidro-5,5'-bi(1,4-benzodioxin)-6,6'-diil]bis(difenilfosfano)
\vskip1.000000\baselineskip
Monophos:
Dinafto[2,1-d:1',2'-f]
[1,3,2]dioxafosfepin-4-amina,
N,N-dimetil-,(2aR); o Dinafto
[2,1-d:1',2'-f]
[1,3,2]dioxafosfepin-4-amina, N,N-dimetil-,(11bS);
[1,3,2]dioxafosfepin-4-amina, N,N-dimetil-,(11bS);
\vskip1.000000\baselineskip
Me-Duphos:
1,2-bis-((2R,5R)-2,5-dimetilfosfolano)benceno
o
1,2-bis-((2S,5S)-2,5-dimetilfosfolano)benceno;
DupHOS: bis(fosfolano
sustituido)benceno;
\vskip1.000000\baselineskip
JOSIPHOS:
(R)-1-[(S)-2-difenilfosfino)-ferrocenil]etildiciclohexilfosfina
o
(S)-1-[(R)-2-difenilfosfino)-ferrocenil]etildiciclohexilfosfina.
\vskip1.000000\baselineskip
Según una forma de realización preferida de la
invención, el catalizador ópticamente activo de fórmula (VII) es
Ru(COD)(MeOBIPHEP)BF_{4}^{-},
Ru(COD)(BINAP)BF_{4}^{-} o
Rh(COD)(Me-BPE)BF4^{-}. El
catalizador se puede preparar in situ o puede ser un
complejo preformado.
El solvente utilizado durante la hidrogenación
asimétrica se selecciona en el grupo que comprende éter tal como
tetrahidrofurano (THF), tetrahidropirano y éter dietílico,
hidrocarburo aromático como benceno y tolueno, hidrocarburo
halogenado como diclorometano, alcohol como metanol, etanol o
isopropanol. Según una forma de realización preferida de la
invención, el solvente utilizado es un alcohol, más preferentemente
metanol.
La relación molar del derivado
en-amida de fórmula (III) respecto al catalizador
ópticamente activo (VII) utilizado durante la hidrogenación
asimétrica está comprendida entre 100/1 y 10.000/1, preferentemente
entre 100/1 y 1.000/1, más preferentemente entre 200/1 y 1.000/1,
especialmente entre 500/1 y 1.000/1.
La presión de hidrógeno usada durante la
hidrogenación asimétrica se encuentra entre 0,5 y 20 bares,
preferentemente de 0,5 a 10 bares, más preferentemente de 1 a 8
bares, especialmente de 4 a 8 bares.
El intervalo de temperatura utilizado durante la
hidrogenación asimétrica está comprendido entre -20 y 100ºC,
preferentemente entre 20 y 100ºC, más preferentemente entre 20ºC y
60ºC y especialmente entre 40ºC y 60ºC, durante un periodo de
tiempo en el intervalo de 10 min a tres días, preferentemente de una
hora a tres días, más preferentemente de 1 hora a 1 día y
especialmente de 4 horas a 1 día.
La etapa de la reacción de hidrólisis del
derivado de amida de la fórmula (II) obtenido al final de la
hidrogenación asimétrica se realiza en presencia de un ácido
orgánico o un ácido mineral como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico
o ácido bromhídrico, preferentemente ácido sulfúrico, según métodos
descritos en la bibliografía para obtener derivados de
alfa-aminoindano de fórmula (I) en un solvente
apropiado, preferentemente un alcohol y más preferentemente
metanol.
\newpage
Según una forma de realización preferida de la
invención, el derivado de en-amida de fórmula (III)
se prepara mediante las dos etapas siguientes:
- una reacción de acilación de un derivado de
alfa-hidroxiiminoindano de fórmula (V):
en la que R_{1} y m son como se
define
anteriormente
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de un anhídrido orgánico de fórmula
(VI):
(VI)R_{2}OC-O-COR'_{2}
en la que R_{2} y R'_{2},
idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo con 1 a 20 átomos de carbono, un grupo arilo con 6 a 20
átomos de carbono, un grupo alquilarilo con 6 a 20 átomos de
carbono, siendo preferentemente R_{2} y R'_{2} un grupo alquilo
con 1 a 20 átomos de carbono, y más preferentemente un
metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
para obtener un derivado de
N-(O-acilimino)indano de fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, m y R_{2} son
como se define
anteriormente,
- una reacción de
hidrogenólisis-acilación del derivado de
N-(O-acilimino)indano de fórmula (IV)
obtenido en la etapa previa,
en presencia de un anhídrido orgánico de fórmula
(VI) como se define anteriormente y de un catalizador heterogéneo
basado en un metal de transición seleccionado en el grupo que
comprende Pt, Pd, Ir, Rh y Ni,
para obtener un derivado de
en-amida de fórmula (III).
\vskip1.000000\baselineskip
La relación molar del anhídrido orgánico de
fórmula (VI) respecto al derivado
alfa-hidroxiiminoindano de fórmula (V) utilizado
durante la reacción de acilación se encuentra entre 1:1 a 5:1, y más
preferentemente de 1,5:1 a 2:1.
La reacción de acilación se realiza en un
intervalo de temperatura de 0 a 80ºC, preferentemente 20ºC a 40ºC,
durante un periodo de tiempo en el intervalo de 1 a 8 horas,
preferentemente de 2 a 4 horas.
El catalizador heterogéneo utilizado durante la
reacción de hidrogenólisis-acilación del derivado de
fórmula (IV) se selecciona en el grupo que comprende PtO_{2},
Pt/C, Pd/C, Pd(OH)_{2}/C, Ir/C, Rh/C y Ni Raney.
Preferentemente el catalizador heterogéneo es
Ir/C.
La cantidad eficaz de catalizador heterogéneo
utilizada durante la hidrogenólisis-acilación
asciende a una cantidad de 0,1% a 30% por 1 mol del derivado de
N-(O-acilimino)indano de fórmula (IV).
La reacción de
hidrogenólisis-acilación se realiza con un intervalo
de presión de hidrógeno de 0,5 a 20 bares a un intervalo de
temperatura de -20 a 150ºC, preferentemente de 20 a 120ºC, durante
un periodo de tiempo en el intervalo de 10 minutos a tres días,
preferentemente de 1 a 24 horas.
La relación molar del anhídrido orgánico de
fórmula (VI) respecto al derivado de
N-(O-acilimino)indano de fórmula (IV)
utilizado durante la reacción de
hidrogenólisis-acilación se encuentra entre 1:1 y
5:1, y preferentemente entre 1,5:1 y 2:1.
La reacción de acilación del derivado de fórmula
(V) y la reacción de hidrogenólisis-acilación del
derivado de fórmula (IV) se realizan respectivamente en un
disolvente aprótico no básico seleccionado en el grupo que
comprende éteres como tetrahidrofurano (THF) y éter dietílico,
ésteres alquílicos de ácido orgánico como acetato de etilo,
hidrocarburos aromáticos como tolueno e hidrocarburo halogenado como
cloruro de metileno. Preferentemente el disolvente aprótico no
básico es un éter, más preferentemente THF.
El anhídrido orgánico de fórmula (VI) utilizado
durante la reacción de acilación y la reacción de
hidrogenólisis-acilación se selecciona en el grupo
que comprende anhídrido de dialquilo, anhídrido de diarilo y
anhídrido de alquilarilo y es preferible un anhídrido acético. El
anhídrido orgánico preferido es el anhídrido acético.
Los derivados de fórmula (V)
(alfa-hidroxiiminoindano) o (IV)
(N-O-acilimino)indano)) se
pueden usar como forma sin, forma anti o una forma combinada de
ambas.
En una forma de realización preferida, las dos
etapas descritas anteriormente (la reacción de acilación de los
derivados de fórmula (V) y la reacción de
hidrogenolisis-acilación de los derivados de fórmula
(IV)) se llevan a cabo en una etapa (denominada asimismo
procedimiento en "recipiente único").
Así, el derivado de fórmula (III) se obtiene
directamente a partir del derivado de fórmula (V) sin aislar
específicamente el derivado de fórmula (IV).
La presente tiene asimismo por objeto el
derivado en-amida de fórmula (III):
en la
que
m es un número entero igual a 0, 1, 2 ó 3,
R_{1} es un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo con 1 a 20 átomos de carbono, un grupo arilo con 6 a 20
átomos de carbono, un grupo alquilarilo con 6 a 20 átomos de
carbono, un grupo alcaloilo, un grupo ariloilo, siendo R_{1}
preferentemente un grupo alquilo con 1 a 20 átomos de carbono,
siendo R_{1} más preferentemente un grupo alquilo con 1 a 4
átomos de carbono,
R_{2} es un hidrógeno, un grupo alquilo con 1
a 20 átomos de carbono, un grupo arilo con 6 a 20 átomos de
carbono, un grupo alquilarilo con 6 a 20 átomos de carbono, siendo
R_{2} preferentemente un grupo alquilo con 1 a 20 átomos de
carbono.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención tiene asimismo por objeto
los derivados de alfa-aminoindano sustituidos
ópticamente activos de fórmula (I):
en la
que
m es un número entero igual a 0, 1, 2 ó 3,
R_{1} es un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo con 1 a 20 átomos de carbono, un grupo arilo con 6 a 20
átomos de carbono, un grupo alquilarilo con 6 a 20 átomos de
carbono, un grupo alcaloilo, un grupo ariloilo, siendo R_{1}
preferentemente un grupo alquilo con 1 a 20 átomos de carbono, y
siendo R_{1} más preferentemente un grupo alquilo con 1 a 4
átomos de carbono,
como intermedios sintéticos para la preparación
de principios activos farmacéuticos.
La figura 1 es una ilustración de las diferentes
etapas del nuevo procedimiento de la invención para la síntesis de
derivados de alfa-aminoindano sustituidos. La
primera etapa del procedimiento se refiere a la acetilación de la
función oxima correspondiente de los derivados de fórmula (V) en
presencia de un anhídrido orgánico de fórmula (VI) en un solvente
apropiado para obtener los derivados de fórmula (IV).
La segunda etapa del procedimiento se refiere a
la hidrogenólisis-acilación de los intermedios de
fórmula (IV) en presencia de un catalizador heterogéneo basado en
un metal de transición y un anhídrido orgánico de fórmula (VI) en
un solvente apropiado para obtener los derivados de fórmula
(III).
La tercera etapa del procedimiento se refiere a
una reacción de hidrogenación asimétrica de los derivados de
fórmula (III) en presencia de hidrógeno y catalizador ópticamente
activo de fórmula (VII) y un solvente apropiado para obtener
derivados de alfa-aminoindano ópticamente activos de
fórmula (II).
La cuarta etapa es una reacción de
hidrogenólisis de derivados de fórmula (II) para obtener derivados
de alfa-aminoindano de fórmula (I).
La invención se pondrá más claramente de
manifiesto a partir de los detalles experimentales descritos en los
ejemplos siguientes, no limitativos del alcance de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se disuelve parcialmente
6-metoxi-indan-1-ona-oxima
de fórmula (V) (en la que R_{1} = CH_{3}, m = 0) (30 g, 0,169
moles) en 180 ml de THF a temperatura ambiente. A esta solución se
le añade el anhídrido acético de fórmula (VI) en la que R_{2} =
R'_{2} = CH_{3} (47,9 ml, 0,508 moles) durante 15 minutos a
20ºC. La mezcla de reacción se agita entre 20-30ºC
durante 2 horas y después se concentra. Se obtiene un líquido
incoloro que puede solidificar. El residuo se disuelve en cloruro de
metileno (60 ml). La capa orgánica se lava dos veces con agua (60
ml). La capa orgánica se separa respectivamente de la capa acuosa,
se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra hasta obtener 56 g de
un producto sólido blanco (la
indan-1-on-(O-acetiloxima),
metoxi-6 de fórmula (IV)). Este producto se
disuelve parcialmente en MTBE (éter
terc-butil-metílico) (60 ml), se
calienta a 55ºC. Después se añade de nuevo lentamente MTBE (195 ml)
hasta disolver completamente el producto. La solución se calienta a
temperatura de reflujo durante 5 min. La solución se enfría a
temperatura ambiente (20ºC) y el sólido se filtra. El sólido se
seca al vacío.
Se obtienen 28,8 g de sólido blanco
(indan-1-on-(O-acetiloxima),
metoxi-6 de fórmula (IV)). El rendimiento es del
77%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Este ejemplo ilustra un procedimiento "en
recipiente único" a partir del derivado de oxima de fórmula (V)
(en la que R_{1} = CH_{3}, m = 0).
Se disolvieron 25 g (0,141 mol) de
6-metoxi-indan-1-ona-oxima
de fórmula (V) (en la que R_{1} = CH_{3}, m = 0) en 190 ml de
THF.
La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta
la completa disolución del producto. Después se añadieron gota a
gota 40 ml de anhídrido acético de fórmula (VI) en la que R_{2} =
R'_{2} = CH_{3}. La mezcla de reacción se agita a una
temperatura entre 20-30ºC durante 2 horas. A esta
mezcla de reacción se le añaden 2,5 g del catalizador
Ir-carbón (5%). La hidrogenación se lleva a cabo a
una presión de hidrógeno de 7,4 bares a 70-80ºC
durante 2 horas 15 minutos. Después de filtrar el catalizador Ir/C,
el filtrado se concentra hasta sequedad a presión reducida. El
residuo se disuelve en 400 ml de tolueno y se concentra a sequedad
bajo presión reducida. El residuo se disuelve en 75 ml de tolueno,
la mezcla se agita a una temperatura de 20ºC durante 15 minutos. La
mezcla se filtra. El sólido se seca a presión reducida a una
temperatura de 40-45ºC.
Se obtiene el compuesto acetamida,
N-(2,3-dihidro-6-metoxi-1H-inden-1-il)-
con un rendimiento del 84%. La pureza química es del 98,4%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
La relación molar del derivado de
en-amida de fórmula (III) respecto al catalizador
(VII) durante la hidrogenación asimétrica es 500/1.
Se disolvieron 3 g (0,0148 moles) de
N-(6-metoxi-3H-inden-1-il)-acetamida
de fórmula (III) (en la que R_{1} = CH_{3} y m = 0) en 30 ml de
metanol y se añadieron 24 mg (2,95\cdot10^{-5} moles) de
(R)-Ru(OAc)_{2}(MeOBIPHEP)
de fórmula (VII). La muestra de reacción se lava con nitrógeno (5
veces) y se calienta a 40ºC. La hidrogenación se lleva a cabo con
una presión de hidrógeno de 8 bares a una temperatura de 40ºC
durante 27 horas.
La mezcla de reacción se concentra hasta la
completa eliminación del metanol.
Se añaden 50 ml de tolueno al residuo y se
concentra hasta sequedad. La operación se repite con 10 ml y 5 ml
de tolueno. El sólido se seca al vacío.
El rendimiento es del 89% y el exceso
enantiomérico (e.e.) es 84,5%. Después el producto se recristaliza
en 15 ml de tolueno. El rendimiento es del 80% y el exceso
enantiomérico (e.e.) es > 98%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
La reacción se lleva a cabo de la misma manera
que en el ejemplo 3, excepto en que la relación molar del derivado
de en-amida de fórmula (III) respecto al catalizador
(VII) durante la hidrogenación asimétrica es 100/1 y la
hidrogenación se realiza a 30ºC. El rendimiento es del 95% y el
exceso enantiomérico (e.e.) es 86,6%. Después el producto se
recristaliza en tolueno. El rendimiento es del 77% y el exceso
enantiomérico es 98,2%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Se disuelven 1,5 g de
N-(6-metoxi-indan-1-il)-acetamida
(R) de fórmula (II) (en la que R_{1} = CH_{3} y m = 0) en
metanol (13 ml). A esta solución metanólica del producto se le añade
una solución de ácido clorhídrico al 36% (2,2 ml). La mezcla se
calienta a 90ºC durante 8 horas.
Después de que la mezcla se ha enfriado a 25ºC,
se vuelve a añadir una solución de ácido clorhídrico (1,1 ml) y la
mezcla se calienta a 90ºC durante 7 horas. Después de enfriar la
mezcla a 25ºC, se repite la misma operación con la solución de
ácido clorhídrico (0,5 ml) y la mezcla se calienta a 90ºC durante 6
horas. La mezcla se concentra para eliminar el metanol. Se añade
agua (6,5 ml) al residuo y la mezcla se concentra hasta la
eliminación completa del metanol. La mezcla se calienta a 60ºC y se
añade agua (7 ml) hasta la completa disolución del producto. Se
añade tolueno (8 ml) a la solución. Tras la separación de las capas
orgánicas, la capa acuosa se basifica con sosa al 30% hasta un
intervalo de pH de 12 a 13 en presencia de xilenos (5 ml) a una
temperatura de 22ºC. La capa acuosa se separa y se vuelve a extraer
con xilenos (8 ml) 3 veces. Se mezclan todas las capas orgánicas y
se concentran hasta sequedad. El producto se obtiene con un 65% de
rendimiento.
Las reacciones de hidrogenación asimétrica se
realizaron usando diferentes ligandos y condiciones según el
protocolo del Ejemplo 3. Los resultados se resumen para cada ejemplo
en la tabla siguiente.
Claims (24)
1. Procedimiento para la preparación de
derivados de alfa-aminoindano sustituidos
ópticamente activos de fórmula (I):
en la
que:
m es un entero igual a 0, 1, 2 ó 3,
R_{1} es un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo que presenta de 1 a 20 átomos de carbono, un grupo arilo
que presenta de 6 a 20 átomos de carbono, un grupo alquilarilo que
presenta de 6 a 20 átomos de carbono, un grupo alcaloílo, un grupo
ariloílo,
que
comprende:
- una reacción de hidrogenación asimétrica de un
derivado de en-amida de fórmula (III)
en la
que
m y R1 son como se define anteriormente,
R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
que presenta de 1 a 20 átomos de carbono, un grupo arilo que
presenta de 6 a 20 átomos de carbono, un grupo alquilarilo que
presenta de 6 a 20 átomos de carbono, en presencia de hidrógeno y
un catalizador ópticamente activo,
para obtener un derivado de amida de fórmula
(II):
- una reacción de hidrólisis del derivado de
amida de fórmula (II) obtenido en la etapa anterior,
para obtener derivados de
alfa-aminoindano sustituidos ópticamente activos de
fórmula (I).
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el catalizador ópticamente activo utilizado en la
hidrogenación asimétrica del derivado de en-amida
de fórmula (III) es representado por un complejo de metal de
transición de fosfina quiral de fórmula (VIIA):
(VIIA)M(X)_{j}(Z)_{i}(L^{\text{*}})(Y)_{n}
en la
que
M es un metal de transición seleccionado de
entre el grupo que comprende rutenio (Ru), rodio (Rh) e iridio
(Ir),
X es un átomo de halógeno seleccionado de entre
el grupo que comprende cloro (Cl), bromo (Br), flúor (F) y yodo
(I),
Z es un grupo arilo que tiene 6 a 20 átomos de
carbono o un grupo orgánico insaturado, cíclico o no, seleccionado
de entre el grupo que comprende olefina, dieno y ciano,
L* es un ligando quiral seleccionado de entre el
grupo que comprende derivados de difosfina quiral, derivados de
difosfina atropoisomérica quiral, derivados de fosforamidina
monodentada quiral, derivados de bisfosfolano quiral, derivados de
ferrotano quiral y derivados de ferrocenil fosfina quiral,
Y es un anión tal como ClO_{4}^{-},
BF_{4}^{-}, PF_{6}^{-}, SbF_{6}^{-},
j es un entero igual a 0 ó 1,
i es un entero igual a 0, 1, 2 ó 4,
n es un entero igual a 1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el catalizador ópticamente activo utilizado en la
hidrogenación asimétrica del derivado de en-amida
de fórmula (III) es representado por un complejo de metal de
transición de fosfina quiral de fórmula (VIIB):
(VIIB)[M(X)(L^{\text{*}})]_{2}(X)_{3}
S
en la
que
M es un metal de transición seleccionado de
entre el grupo que comprende rutenio (Ru), rodio (Rh) e iridio
(Ir),
X es un átomo de halógeno seleccionado de entre
el grupo que comprende cloro (Cl), bromo (Br), flúor (F) y yodo
(I),
L* es un ligando quiral seleccionado de entre el
grupo que comprende derivados de difosfina quiral, derivados de
difosfina atropoisomérica quiral, derivados de fosforamidina
monodentada quiral, derivados de bisfosfolano quiral, derivados de
ferrotano quiral y derivados de ferrocenil fosfina quiral,
S es una amina primaria,
j es un entero igual a 0 ó 1,
i es un entero igual a 0, 1, 2 ó 4,
n es un entero igual a 1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Procedimiento según la reivindicación 2, en
el que la olefina se selecciona de entre el grupo que comprende
pi-alilo y 1,3,5,7-ciclooctatetraeno
y el dieno se selecciona de entre el grupo que comprende
1,3-butadieno, 2,5-norbornadieno,
1,5-ciclooctadieno (COD) y ciclopentadieno.
5. Procedimiento según la reivindicación 2, en
el que el grupo arilo es un benceno opcionalmente sustituido con un
alquilo.
6. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 2 ó 3, en el que la difosfina quiral se selecciona
de entre el grupo que comprende BICP, DuPHOS, MiniPHOS, BDPMI,
TangPHOS, P-PHOS,
Tol-P-PHOS,
Xyl-P-PHOS y BPE.
\newpage
7. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 2 ó 3, en el que la difosfina atropoisomérica
quiral se selecciona de entre el grupo que comprende BINAP,
TolBINAP, MeOBIPHEP, BINAPO, SYNPHOS y BINAPO opcionalmente
ortosustituido con un alquilo o un arilo.
8. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 2 ó 3, en el que la fosforamidina monodentada
quiral se selecciona de entre el grupo que comprende Monophos y
Etilmonophos.
9. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 2 ó 3, en el que el bisfosfolano quiral se
selecciona de entre el grupo que comprende Tangphos, Duphos,
Me-Duphos, Me-BPE,
Et-BPE, Binaphane y Malphos.
10. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 2 ó 3, en el que la fosfina ferrocenilo quiral es
JOSIPHOS.
11. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en el que el catalizador ópticamente activo
es Ru(COD)(MeOBIPHEP)BF_{4}^{-},
Ru(COD)(BINAP)BF_{4}^{-} o
Rh(COD)(Me-BPE)BF4^{-}.
12. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en el que el solvente utilizado durante la
hidrogenación asimétrica se selecciona de entre el grupo que
comprende éter, hidrocarburo aromático, hidrocarburo halogenado y
alcohol, preferentemente un alcohol.
13. Procedimiento según la reivindicación 12, en
el que el éter se selecciona de entre el grupo que comprende
tetrahidrofurano (THF), tetrahidropirano y éter dietílico, el
hidrocarburo aromático se selecciona de entre el grupo que
comprende benceno y tolueno, el hidrocarburo halogenado es
diclorometano, el alcohol se selecciona de entre el grupo que
comprende metanol, etanol e isopropanol, y es preferentemente
metanol.
14. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, en el que la relación molar del derivado
de en-amida de fórmula (III) respecto al catalizador
(VII) utilizado durante la hidrogenación asimétrica es de 100/1 a
10.000/1, preferentemente de 100/1 a 1.000/1 y más preferentemente
de 200/1 a 1.000/1.
15. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, en el que la presión de hidrógeno utilizada
durante la hidrogenación asimétrica es de 0,5 a 20 bares,
preferentemente de 0,5 a 10, y más preferentemente de 1 a 8.
16. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15, en el que el intervalo de temperatura
utilizado durante la hidrogenación asimétrica es de -20 a 100ºC,
preferentemente de 20 a 100ºC, y más preferentemente de 20ºC a
60ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16, en el que el derivado de
en-amida de fórmula (III) se prepara mediante las
dos etapas siguientes:
- una reacción de acilación de un derivado de
alfa-hidroxiiminoindano de fórmula (V):
en la que R_{1} y m son como se
ha definido
anteriormente
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de un anhídrido orgánico de fórmula
(VI):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{2} y R'_{2},
idénticos o diferentes, son un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
que presenta de 1 a 20 átomos de carbono, un grupo arilo que
presenta de 6 a 20 átomos de carbono, un grupo alquilarilo que
presenta de 6 a 20 átomos de
carbono,
para obtener un derivado de
N-(O-acilimino)indano de fórmula (IV):
en la que R_{1}, m y R_{2} son
como se ha definido
anteriormente,
- una reacción de
hidrogenólisis-acilación del derivado de
N-(O-acilimino)indano de fórmula (IV)
obtenido en la etapa previa,
en presencia de un anhídrido orgánico de fórmula
(VI) como se ha definido anteriormente y de un catalizador
heterogéneo basado en un metal de transición seleccionado de entre
el grupo que comprende Pt, Pd, Ir, Rh y Ni,
para obtener un derivado de
en-amida de fórmula (III).
18. Procedimiento según la reivindicación 17, en
el que la relación molar del anhídrido orgánico de fórmula (VI)
respecto al derivado alfa-hidroxiiminoindano de
fórmula (V) utilizado durante la reacción de acilación es de 1:1 a
5:1 y preferentemente de 1,5:1 a 2:1.
19. Procedimiento según la reivindicación 17 ó
18, en el que el catalizador heterogéneo utilizado durante la
reacción de hidrogenólisis-acilación del derivado de
fórmula (IV) se selecciona de entre el grupo que comprende
PtO_{2}, Pt/C, Pd/C, Pd(OH)_{2}/C, Ir/C, Rh/C y Ni
Raney, y es preferentemente Ir/C.
20. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 17 a 19, en el que la cantidad eficaz del
catalizador heterogéneo utilizado durante la
hidrogenólisis-acilación está en una cantidad de
0,1% a 30% por 1 mol del derivado de
N-(O-acilimino)indano de fórmula (IV).
21. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 17 a 20, en el que la relación molar del anhídrido
orgánico de fórmula (VI) respecto al derivado de
N-(O-acilimino)indano de fórmula (IV)
utilizado durante la reacción de
hidrogenólisis-acilación es de 1:1 a 5:1 y
preferentemente de 1,5:1 a 2:1.
22. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 17 a 21, en el que la reacción de acilación del
derivado de fórmula (V) y la reacción de
hidrogenólisis-acilación del derivado de fórmula
(IV) se realizan respectivamente en un solvente no básico aprótico
seleccionado de entre el grupo que comprende éter, éster alquílico
de ácido orgánico, hidrocarburo aromático e hidrocarburo
halogenado.
23. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 17 a 22, en el que el anhídrido orgánico de fórmula
(VI) utilizado durante la reacción de acilación y la reacción de
hidrogenólisis-acilación se selecciona de entre el
grupo que comprende anhídrido de dialquilo, anhídrido de diarilo y
anhídrido de alquilarilo, y es preferentemente un anhídrido
acético.
24. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 17 a 23, en el que el derivado de fórmula (III)
se obtiene directamente a partir del derivado de fórmula (V) sin
aislar específicamente el derivado de fórmula (IV).
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