JP4790636B2 - 置換α−アミノインダン誘導体の新規合成方法 - Google Patents

Description

本発明は、有効薬調製用の合成中間体として有用な光学活性置換α−アミノインダン誘導体の新規調製方法に関する。

従来技術（特許文献１）によれば、光学活性置換α−アミノインダン誘導体は、光学活性非置換αアミノインダンから４段階の方法で光学活性α−アミノインダン置換化合物を得ることにより調製される。この方法はフリーデル−クラフツ反応及びバイヤー・ビリガー反応を含む。しかし、これらの２つの反応には、低い収率や安全性の問題といったいくつかの制限がある。

この文献によれば、光学活性置換α−アミノインダン誘導体は、ラセミ化合物の置換α−アミノインダン化合物からの光学解像法によっても調製される。この方法には収率が低いという制限がある。
国際特許ＷＯ９８／２７０５５

置換α−アミノインダン誘導体の新規合成方法である。

本発明は、下記一般式（Ｉ）の光学活性置換α−アミノインダン化合物；

（式中、ｍは０、１、２又は３の整数、好ましくはｍは０であり、
Ｒ_１は水素原子、炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基、炭素数６〜２０のアルキルアリール基、アルカロイル（ａｌｋａｌｏｙｌ）基、アリーロイル（ａｒｙｌｏｙｌ）基、好ましくはＲ１は炭素数１〜２０のアルキル基、より好ましくはＲ１は炭素数１〜４のアルキル基、特にはメチル基である）；の新規調製方法であって、
以下：
−式（ＩＩＩ）のエナミド誘導体；

（式中、ｍ及びＲ１は上記に定義する通りであり、
Ｒ２は水素原子、炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基、炭素数６〜２０のアルキルアリール基、好ましくはＲ２は炭素数１〜２０のアルキル基、より好ましくは炭素数１〜４のアルキル基、特にはメチル基である）；の、水素及び光学活性触媒、好ましくは光学活性不斉水素化触媒の存在下における不斉水素化反応による、式（ＩＩ）のアミド誘導体；

；の取得、並びに、
−前述の段階で得た式（ＩＩ）のアミド誘導体の加水分解反応による式（Ｉ）の光学活性置換α−インダニルアミド誘導体の取得：
を含むことを特徴とする方法を記載する。

式（Ｉ）の誘導体は（Ｒ）型であっても（Ｓ）型であってもよい。同様に、式（ＩＩ）の誘導体も（Ｒ）型であっても（Ｓ）型であってもよい。

本出願において、アルキルという用語は、低級アルキル基又は官能基で任意に置換された直鎖又は分岐の炭素数１〜２０のアルキル基（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等、これらに限定されない）を意味する。

アリールという用語は、低級アルキル基又は官能基で任意に置換された炭素数６〜２０のアリール基（例えばフェニル、トリル、キシリル、クメニル、ナフチル等、これらに限定されない）、又は、炭素数６〜２０の縮合アリール基若しくはヘテロアリール基（例えばフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジル（ｐｙｒａｚｙｌ）、ピリミジニル、インドリル、カルバゾリル、イソキサゾリル（ｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ）、イソチアゾリル（ｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ）等、これらに限定されない）を意味する。

アルキルアリールという用語は、低級アルキル基又は官能基で任意に置換された炭素数６〜２０のアルキルアリール基（例えばベンジル、フェネチル、ナフチルメチル等、これらに限定されない）を意味する。

アルカロイルという用語は、好ましくはＲ１が上記に定義するアルキル基である−ＣＯＲ１（例えばアセチル、プロピオニル又はピバロイル等、これらに限定されない）を意味する。

アリーロイルという用語は、好ましくはＲ１が上記に定義するアリール基である−ＣＯＲ１（ベンゾイル又はフェニルアセチル等、これらに限定されない）を意味する。

低級アルキルという用語は、直鎖又は分岐の炭素数１〜８のアルキル基（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチル等、これらに限定されない等）を意味する。

官能基という用語は、ハロゲン、−ＯＨ，−ＯＲ３，−ＣＮ，−ＣＯＯＲ３，−ＣＯＲ３，−ＣＯＮＲ３Ｒ４，−ＯＣＯＲ３，−ＮＨ２，−ＮＨＲ３，−ＮＲ３Ｒ４，−ＮＨＣＯＲ３及び−Ｎ（ＣＯＲ３）２，−ＮＯ２，−ＳＨ，−ＳＲ３（式中、Ｒ３及びＲ４は独立して上記に定義する低級アルキル、アルキルアリール又はアリール基である）を意味する。ハロゲンという用語は、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素などの原子を意味する。

式（ＩＩＩ）のエナミド誘導体の不斉水素化で使用される光学活性触媒は、式（ＶＩＩＡ）又は式（ＶＩＩＢ）のキラルホスフィン遷移金属錯体：
Ｍ（Ｘ）_ｊ（Ｚ）_ｉ（Ｌ^＊）（Ｙ）_ｎ （ＶＩＩＡ）
又は
［Ｍ（Ｘ）（Ｌ^＊）］_２（Ｘ）_３Ｓ （ＶＩＩＢ）
（式中、Ｍはルテニウム（Ｒｕ）、ロジウム（Ｒｈ）及びイリジウム（Ｉｒ）からなる群より選択される遷移金属、好ましくはＭはルテニウム又はロジウムであり、
Ｘは塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、フッ素（Ｆ）及びヨウ素（Ｉ）からなる群より選択されるハロゲン原子、好ましくはＸは塩素又は臭素であり、
Ｚは炭素数６〜２０のアリール基、又は、オレフィン、ジエン及びシアノからなる群より選択される環式若しくは非環式の不飽和有機基、好ましくはジエン、最も好ましくはシクロオクタジエン（ＣＯＤ）であり、
Ｌ^＊は、キラルジホスフィン誘導体、キラルアトロプ異性ジホスフィン誘導体、キラル単座ホスホルアミジン（ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｉｎｅ）誘導体、キラルビホスホラン（ｂｉｐｈｏｓｐｈｏｌａｎｅ）誘導体、キラルフェロタン（ｆｅｒｒｏｔａｎｅ）誘導体及びキラルフェロセニルホスフィン誘導体からなる群より選択されるキラルリガンドであり、
ＹはＣｌＯ_４ ⁻，ＢＦ_４ ⁻，ＰＦ_６ ⁻，ＳｂＦ_６ ⁻等のアニオン、好ましくはＢＦ４⁻であり、
Ｓはジアルキルアンモニウム、好ましくはジメチルアンモニウムであり、
ｊは０又は１の整数であり、
ｉは０、１、２又は４の整数であり、
ｎは１又は２の整数である）：で表わされる。

遷移金属は好ましくはルテニウム又はロジウムを意味する。

アリール基はアルキルで任意に置換されたベンゼンである。

オレフィンはパイ−アリル及び１，３，５，７−シクロオクタテトラエンからなる群より選択され、ジエンは１，３−ブタジエン、２，５−ノルボルナジエン、１，５−シクロオクタジエン（ＣＯＤ）及びシクロペンタジエンからなる群より選択される。

キラルジホスフィンは、ＢＩＣＰ、ＤｕＰＨＯＳ、ＭｉｎｉＰＨＯＳ、ＢＤＰＭＩ、ＴａｎｇＰＨＯＳ、Ｐ−ＰＨＯＳ、Ｔｏｌ−Ｐ−ＰＨＯＳ、Ｘｙｌ−Ｐ−ＰＨＯＳ及びＢＰＥからなる群より選択される。

キラルアトロプ異性ジホスフィンは、アルキル又はアリールで任意にオルト置換されたＢＩＮＡＰ、ＴｏｌＢＩＮＡＰ、ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、ＢＩＮＡＰＯ、ＳＹＮＰＨＯＳ及びＢＩＮＡＰＯからなる群より選択される。

キラル単座ホスホルアミジンはＭｏｎｏｐｈｏｓ及びＥｔｈｙｌｍｏｎｏｐｈｏｓからなる群より選択される。

キラルビホスホランは、Ｔａｎｇｐｈｏｓ、Ｄｕｐｈｏｓ、Ｍｅ−Ｄｕｐｈｏｓ、Ｍｅ−ＢＰＥ、Ｅｔ−ＢＰＥ、Ｂｉｎａｐｈａｎｅ及びＭａｌｐｈｏｓからなる群より選択される。

キラルフェロセニルホスフィンはＪＯＳＩＰＨＯＳである。

キラルリガンドは好ましくはキラルアトロプ異性ジホスフィン又はキラルビホスホランであり、最も好ましくはＢＩＮＡＰ、ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、Ｔａｎｇｐｈｏｓ、Ｍｅ−ＢＰＥ、Ｅｔ−ＢＰＥ又はＢｉｎａｐｈａｎｅである。

公知の上記略語は次の意味を有する。
キラルジホスフィン誘導体について、
ＢＩＣＰ；（Ｒ，Ｒ）−２，２’−ビス−ビフェニルホスファニル−ビシクロペンチル及び他の異性体：
ＭｉｎｉＰＨＯＳ；１，３−ビフェニル−［１，３］ジホスホラン及び他の異性体：
ＢＤＰＭＩ；２−イミダゾリジノン、４，５−ビス［（ジフェニルホスフィノ）メチル］−１，３−ジメチル−、（４Ｓ，５Ｓ）−及び他の異性体：
ＴａｎｇＰＨＯＳ；２，２’−ビホスホラン、１，１’−ビス（１，１−ジメチルエチル）−、（１Ｓ，１’Ｓ，２Ｒ，２’Ｒ）及び他の異性体：
Ｐ−ＰＨＯＳ；３，３’−ビピリジン、４，４’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−、（３Ｓ）、又は、３，３’−ビピリジン、４，４’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−、（３Ｒ）：
Ｔｏｌ−Ｐ−ＰＨＯＳ；３，３’−ビピリジン、４，４’−ビス（ジ−（４−メチルフェニル）−ホスフィノ）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−、（３Ｓ）、又は、３，３’−ビピリジン、４，４’−ビス（ジ−（４−メチルフェニル）−ホスフィノ）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−、（３Ｒ）：
Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ；３，３’−ビピリジン、４，４’−ビス（ジ−（３，５−ジメチルフェニル）−ホスフィノ）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−、（３Ｓ）、又は、３，３’−ビピリジン、４，４’−ビス（ジ−（３，５−ジメチルフェニル）−ホスフィノ）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−、（３Ｒ）：
ＢＰＥ；１，２−ビス（置換−ホスホラノ）エタン及び他の異性体：
Ｍｅ−ＢＰＥ；１，２−（２，５−ジメチルホスホラノ）エタン及び他の異性体。

キラルアトロプ異性ジホスフィン誘導体について、
ＢＩＮＡＰ；（Ｒ）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル又は（Ｓ）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル：
ＴｏｌＢＩＮＡＰ；（Ｒ）−２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル又は（Ｓ）−２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル：
ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ；（Ｒ）−２，２’−ビス−ジフェニルホスファニル−６，６’−ジメトキシ−ビフェニル又は（Ｓ）−２，２’−ビス−ジフェニルホスファニル−６，６’−ジメトキシ−ビフェニル：
ＢＩＮＡＰＯ；（Ｒ）−［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスフィナイト（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｉｔｅ））又は（Ｓ）−［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスフィナイト）：
ＳＹＮＰＨＯＳ；−（Ｒ）−［２，３，２’，３’−テトラヒドロ−５，５’−ビ（１，４−ベンゾジオキシン）−６，６’−ジイル］ビス（ジフェニルホスファン）又は−（Ｓ）−［２，３，２’，３’−テトラヒドロ−５，５’−ビ（１，４−ベンゾジオキシン）−６，６’−ジイル］ビス（ジフェニルホスファン）。

キラル単座ホスホルアミジン誘導体について、
Ｍｏｎｏｐｈｏｓ；ジナフチオ［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン−４−アミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−、（２ａＲ）又はジナフチオ［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン−４−アミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−、（１１ｂＳ）。

キラルビホスホラン誘導体について、
Ｍｅ−Ｄｕｐｈｏｓ；１，２−ビス−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルホスホラノ）ベンゼン又は１，２−ｂｉｓ−（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルホスホラノ）ベンゼン：
ＤｕｐＨＯＳ；ビス（置換−ホスホラノ）ベンゼン。

キラルフェロセニルホスフィン誘導体について、
ＪＯＳＩＰＨＯＳ；（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−ジフェニルホスフィノ）−フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン又は（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−ジフェニルホスフィノ）−フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン。

本発明の好ましい一実施形態によれば、式（ＶＩＩ）の光学活性触媒はＲｕ（ＣＯＤ）（ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）ＢＦ_４ ⁻、Ｒｕ（ＣＯＤ）（ＢＩＮＡＰ）ＢＦ_４ ⁻又はＲｈ（ＣＯＤ）（Ｍｅ−ＢＰＥ）ＢＦ４⁻である。上記触媒はｉｎ ｓｉｔｕで調製してもよく、成形錯体であってもよい。

不斉水素化において使用される溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラヒドロピラン及びジエチルエーテル等のエーテル、ベンゼン及びトルエン等の芳香族炭化水素、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、メタノール、エタノール又はイソプロパノール等のアルコールからなる群より選択される。本発明の好ましい一実施形態によれば、使用される溶媒はアルコールであり、より好ましくはメタノールである。

不斉水素化において使用される式（ＩＩＩ）のエナミド誘導体と光学活性触媒（ＶＩＩ）のモル比は１００／１〜１００００／１、好ましくは１００／１〜１０００／１、より好ましくは２００／１〜１０００／１、特には５００／１〜１０００／１である。

不斉水素化における水素圧は０，５〜２０バール、好ましくは０，５〜１０バール、より好ましくは１〜８バール、特には４〜８バールである。

不斉水素化における温度範囲は−２０〜１００℃、好ましくは２０〜１００℃、より好ましくは２０℃〜６０℃、特には４０℃〜６０℃であり、時間は１０分〜３日、好ましくは１時間〜３日、より好ましくは１時間〜１日、特には４時間〜１日である。

不斉水素化終了時に得られる式（ＩＩ）のアミド誘導体の加水分解反応の段階は、有機酸、又は、塩酸、硫酸若しくは臭化水素酸等の無機酸、好ましくは硫酸の存在下で、従来の式（Ｉ）のα−アミノインダン誘導体取得方法により、適切な溶媒、好ましくはアルコール、より好ましくはメタノール中で実施される。

本発明の好ましい一実施形態によれば、式（ＩＩＩ）のエナミド誘導体は次の２段階で調製される。
−式（Ｖ）のα−ヒドロキシイミノインダン誘導体：

（式中、Ｒ_１及びｍは上記に定義する通りである）：の、式（ＶＩ）の有機無水物：
Ｒ_２ＯＣ−Ｏ−ＣＯＲ’_２ （ＶＩ）
（式中、Ｒ_２及びＲ’_２は同一又は異なって水素原子、炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基、炭素数６〜２０のアルキルアリール基、好ましくはＲ２及びＲ’２は炭素数１〜２０のアルキル基、より好ましくはメチルである）：の存在下におけるアシル化反応による、式（ＩＶ）のＮ−（Ｏ−アシルイミノ）インダン誘導体：

（式中、Ｒ_１、ｍ及びＲ_２は上記に定義する通りである）：の取得、並びに、
−前述の段階で得た式（ＩＶ）のＮ−（Ｏ−アシルイミノ）インダン誘導体の、上記式（ＶＩ）の有機無水物の存在下、かつ、Ｐｔ、Ｐｄ、Ｉｒ、Ｒｈ及びＮｉからなる群より選択される金属遷移に基づく不均一系触媒の存在下における水素化分解アシル化反応による、式（ＩＩＩ）のエナミド誘導体の取得。

アシル化反応において使用される式（ＶＩ）の有機無水物と式（Ｖ）のα−ヒドロキシイミノインダン誘導体のモル比は１：１〜５：１、より好ましくは１．５：１〜２：１である。

アシル化反応は、０〜８０℃、好ましくは２０℃〜４０℃の温度範囲で、１〜８時間、好ましくは２〜４時間実施される。

式（ＩＶ）の誘導体の水素化分解アシル化反応において使用される不均一系触媒は、ＰｔＯ_２、Ｐｔ／Ｃ、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ、Ｉｒ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ及びラネーニッケルからなる群より選択される。好ましくは、不均一系触媒はＩｒ／Ｃである。

水素化分解アシル化において使用される不均一系触媒の有効量は、式（ＩＶ）のＮ−（Ｏ−アシルイミノ）インダン誘導体１モルに対して０．１％〜３０％である。

水素化分解アシル化反応は、水素圧０．５〜２０バール、温度−２０〜１５０℃、好ましくは２０〜１２０℃で、１０分〜３日間、好ましくは１時間〜２４時間実施される。

水素化分解アシル化反応において使用される式（ＶＩ）の有機無水物と式（ＩＶ）のＮ−（Ｏ−アシルイミノ）インダン誘導体のモル比は１：１〜５：１、好ましくは１．５：１〜２：１である。

式（Ｖ）の誘導体のアシル化反応、及び、式（ＩＶ）の誘導体の水素化分解アシル化反応はそれぞれ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及びジエチルエーテル等のエーテル、酢酸エチル等の有機酸アルキルエステル、トルエン等の芳香族炭化水素、及び、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素からなる群より選択される非プロトン性非塩基性溶媒中で実施される。好ましくは、非プロトン性非塩基性溶媒はエーテルであり、より好ましくはＴＨＦである。

アシル化反応及び水素化分解アシル化反応において使用される式（ＶＩ）の有機無水物は、ジアルキル無水物、ジアリール無水物及びアルキルアリール無水物からなる群より選択され、好ましくは無水酢酸である。好ましい有機無水物は無水酢酸である。

式（Ｖ）（αヒドロキシイミノインダン）又は（ＩＶ）（Ｎ−（Ｏ−アシルイミノ）インダン）の誘導体は、シン型、アンチ型、又は、その両方の混合型で使用可能である。

好ましい一実施形態において、上記２段階（式（Ｖ）の誘導体のアシル化反応、及び、式（ＩＶ）の誘導体の水素化分解アシル化反応）は１段階で実施される（「ワンポット」法とも呼ばれる）。従って、式（ＩＩＩ）の誘導体は式（Ｖ）の誘導体から、式（ＩＶ）の誘導体を特に分離することなく直接得られる。

本発明の更なる目的は、式（ＩＩＩ）のエナミド誘導体：

（式中、ｍは０、１、２又は３の整数、
Ｒ_１は水素原子、炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基、炭素数６〜２０のアルキルアリール基、アルカロイル基、アリーロイル基、好ましくはＲ１は炭素数１〜２０のアルキル基、より好ましくはＲ１は炭素数１〜４のアルキル基であり、
Ｒ_２は水素原子、炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基、炭素数６〜２０のアルキルアリール基、好ましくはＲ_２は炭素数１〜２０のアルキル基である）：である。

本発明の更なる目的は、有効薬調製用の合成中間体としての式（Ｉ）の光学活性置換αインダニルアミド誘導体：

（式中、ｍは０、１、２又は３の整数であり、
ｍは０、１、２又は３の整数であり、
Ｒ_１は水素原子、炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基、炭素数６〜２０のアルキルアリール基、アルカロイル基、アリーロイル基、好ましくはＲ１は炭素数１〜２０のアルキル基、より好ましくはＲ１は炭素数１〜４のアルキル基である）：である。

図１は、本発明の置換α−アミノインダン誘導体の新規合成方法の異なる段階の例である。上記方法の第一段階は、式（ＶＩ）の有機無水物の存在下における適切な溶媒中での式（Ｖ）の誘導体の対応するオキシム基のアセチル化による式（ＩＶ）の誘導体の取得に関する。

上記方法の第二段階は、金属遷移に基づく不均一系触媒及び式（ＶＩ）の有機無水物の存在下における適切な溶媒中での式（ＩＶ）の中間体の水素化分解アシル化による式（ＩＩＩ）の誘導体の取得に関する。

上記方法の第三段階は、水素、式（ＶＩＩ）の光学活性触媒及び適切な溶媒の存在下における式（ＩＩＩ）の誘導体の不斉水素化反応による、式（ＩＩ）の光学活性α−インダニルアミド誘導体の取得に関する。

第四の段階は、式（ＩＩ）の誘導体の加水分解反応による式（Ｉ）のα−アミノインダン誘導体の取得である。

本発明は、次の実施例中に記載される実験の詳細からより理解され、本発明の範囲はこれらにより何ら制限されない。

アセチル化反応：式（ＩＶ）の、インダン−１−オン−（Ｏ−アセチルオキシム）、メトキシ−６の調製（Ｒ１＝Ｒ２＝ＣＨ _３ 、ｍ＝０）
式（Ｖ）の６−メトキシ−インダン−１−オン−オキシム（Ｒ_１＝ＣＨ_３、ｍ＝０）（３０ｇ、０．１６９ｍｏｌ）をＴＨＦ１８０ｍｌ中に室温で部分的に溶解する。この溶液に、式（ＶＩ）の無水酢酸（Ｒ_２＝Ｒ’_２＝ＣＨ_３）（４７．９ｍｌ、０．５０８ｍｏｌ）を１５分かけて２０℃で添加する。反応混合物を２０〜３０℃で２時間撹拌した後、濃縮する。凝固可能な無色の液体を得る。残渣を塩化メチレン（６０ｍｌ）中に溶解する。有機層を水（６０ｍｌ）で二回洗浄する。有機層を水層から別に分け、ＭｇＳＯ４で乾燥させてろ過して濃縮し、白色固体の生成物５６ｇ（式（ＩＶ）のインダン−１−オン−（Ｏ−アセチルオキシム）、メトキシ−６）を得る。この生成物をＭＴＢＥ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）（６０ｍｌ）中に部分的に溶解し、５５℃に加温する。ＭＴＢＥ（１９５ｍｌ）を再びゆっくり添加して、生成物を完全に溶解させる。この溶液を還流温度で５分間加温する。この溶液を室温（２０℃）に冷却し、固体をろ過する。固体を真空下で乾燥させる。

白色固体２８．８ｇ（式（ＩＶ）のインダン−１−オン−（Ｏ−アセチルオキシム）、メトキシ−６）を得る。収率は７７％である。

式（ＩＩＩ）のＮ−（２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセトアミドの調製（Ｒ１＝Ｒ２＝ＣＨ３、ｍ＝０）
本例は、式（Ｖ）のオキシム誘導体（Ｒ_１＝ＣＨ_３、ｍ＝０）からの「ワンポット」方法を示す。

式（Ｖ）の６−メトキシ−インダン−１−オン−オキシム（Ｒ_１＝ＣＨ_３、ｍ＝０）２５ｇ（０．１４１ｍｏｌ）をＴＨＦ１９０ｍｌ中に溶解する。

この混合物を室温で撹拌し、生成物を完全溶解させる。その後、式（ＶＩ）の無水酢酸（Ｒ_２＝Ｒ’_２＝ＣＨ_３）４０ｍｌを滴下する。反応混合物を２０〜３０℃で２時間撹拌する。Ｉｒ−炭素（５％）触媒２．５ｇをこの反応混合物に添加する。水素化を、水素圧７．４バールで７０〜８０℃において２時間１５分実施する。触媒Ｉｒ／Ｃをろ過した後、ろ液を減圧下で濃縮して乾燥させる。残渣をトルエン４００ｍｌ中に溶解し、減圧下で濃縮して乾燥させる。残渣をトルエン７５ｍｌ中に溶解し、この混合物を２０℃で１５分間撹拌する。この混合物をろ過する。固体を減圧下で４０〜４５℃において乾燥させる。

化合物Ｎ−（２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）−アセトアミドを収率８４％で得る。化学純度は９８．４％である。

式（ＩＩ）のＮ−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−アセトアミド（Ｒ）の調製（Ｒ _１ ＝Ｒ２＝ＣＨ _３ かつｍ＝０）
不斉水素化における式（ＩＩＩ）のエナミド誘導体と触媒（ＶＩＩ）のモル比は５００／１である。

式（ＩＩＩ）のＮ−（６−メトキシ−３Ｈ−インデン−１−イル）−アセトアミド（Ｒ_１＝ＣＨ_３かつｍ＝０）３ｇ（０．０１４８ｍｏｌ）をメタノール３０ｍｌ中に溶解させ、式（ＶＩＩ）の（Ｒ）−Ｒｕ（ＯＡｃ）_２（ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）２４ｍｇ（２．９５ １０^−５ｍｏｌ）を添加する。反応混合物を窒素で洗浄し（５回）、４０℃に加温する。水素化を、水素圧８バールで４０℃において２７時間実施する。反応混合物を濃縮してメタノールを完全に除去する。

残渣にトルエン５０ｍｌを添加し、濃縮して乾燥させる。この操作をトルエン１０ｍｌ及び５ｍｌで繰り返す。固体を真空下で乾燥させる。

収率は８９％であり、鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）は８４．５％である。その後、生成物をトルエン１５ｍｌ中で再結晶させる。収率は８０％であり、鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）は＞９８％である。

式（ＩＩ）の、Ｎ−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−アセトアミド（Ｒ）の調製（Ｒ _１ ＝ＣＨ _３ かつｍ＝０）
不斉水素化における式（ＩＩＩ）のエナミド誘導体と触媒（ＶＩＩ）のモル比を１００／１とし、水素化を３０℃で実施する以外は実施例３と同様の方法で反応を実施する。収率は９５％であり、鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）は８６．６％である。その後、生成物をトルエン中で再結晶させる。

収率は７７％であり、鏡像体過剰率は９８．２％である。

式（Ｉ）の６−メトキシ−インダン−１−イルアミン（Ｒ）（Ｒ _１ ＝ＣＨ _３ かつｍ＝０）の調製
式（ＩＩ）のＮ−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−アセトアミド（Ｒ）（Ｒ_１＝ＣＨ_３かつｍ＝０）１．５ｇをメタノール（１３ｍｌ）中に溶解する。この生成物のメタノール溶液に３６％塩酸溶液を添加する（２．２ｍｌ）。この混合物を９０℃で８時間加温する。

この混合物を２５℃に冷却した後、塩酸溶液（１．１ｍｌ）を再び添加し、この混合物を９０℃で７時間加温する。この混合物を２５℃に冷却した後、同様の操作を塩酸溶液（０．５ｍｌ）で繰り返し、この混合物を９０℃で６時間加温する。この混合物を濃縮してメタノールを除去する。残渣に水（６．５ｍｌ）を添加し、この混合物を濃縮してメタノールを完全に除去する。この混合物を６０℃で加温して水（７ｍｌ）を添加し、生成物を完全に溶解させる。トルエン（８ｍｌ）をこの溶液に添加する。有機層を除去した後、水層を３０％炭酸ナトリウムによりキシレン（５ｍｌ）の存在下で２２℃においてｐＨ１２〜１３まで塩基性化する。水層を分離し、キシレン（８ｍｌ）で３回再抽出する。有機層をすべて混合し、濃縮して乾燥させる。生成物を収率６５％で得る。

不斉水素化反応を、異なるリガンド及び条件により、実施例３のプロトコルに従って実施した。各実施例についての結果を次の表中に示す。

本発明の置換α−アミノインダン誘導体の新規合成方法の異なる段階の例である。

Claims (22)

1. 式（Ｉ）の光学活性置換α−インダニルアミノ誘導体：
   

   

   （式中、ｍは０、１、２又は３の整数であり、
   Ｒ_１は水素原子、炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基、炭素数６〜２０のアルキルアリール基、アルカロイル基、アリーロイル基である）の調製方法であって、
   以下：
   −式（ＩＩＩ）のエナミド誘導体：
   

   

   （式中、ｍ及びＲ_１は前記に定義する通りであり、
   Ｒ_２は水素原子、炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基、炭素数６〜２０のアルキルアリール基である）の、水素及び光学活性触媒の存在下における不斉水素化反応による、式（ＩＩ）のアミド誘導体：
   

   

   の取得、並びに、
   −前述の段階で得た式（ＩＩ）のアミド誘導体の加水分解反応による式（Ｉ）の光学活性置換α−インダニルアミノ誘導体の取得を含み、
   式（ＩＩＩ）のエナミド誘導体の不斉水素化で使用される前記光学活性触媒は、式（ＶＩＩＡ）のキラルホスフィン遷移金属錯体：
   Ｍ（Ｘ）_ｊ（Ｚ）_ｉ（Ｌ^＊）（Ｙ）_ｎ （ＶＩＩＡ）
   （式中、Ｍはルテニウム（Ｒｕ）であり、
   Ｘは塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、フッ素（Ｆ）及びヨウ素（Ｉ）からなる群より選択されるハロゲン原子であり、
   Ｚは炭素数６〜２０のアリール基、又は、オレフィン、ジエン及びシアノからなる群より選択される環式若しくは非環式の不飽和有機基であり、
   Ｌ^＊は、キラルジホスフィン誘導体、キラルアトロプ異性ジホスフィン誘導体、キラル単座ホスホルアミジン誘導体、キラルビホスホラン誘導体、キラルフェロタン誘導体及びキラルフェロセニルホスフィン誘導体からなる群より選択されるキラルリガンドであり、
   Ｙはアニオンであり、
   ｊは０又は１の整数であり、
   ｉは０、１、２又は４の整数であり、
   ｎは１又は２の整数である）で表わされる
   ことを特徴とする方法。
2. オレフィンはパイ−アリル及び１，３，５，７−シクロオクタテトラエンからなる群より選択され、ジエンは１，３−ブタジエン、２，５−ノルボルナジエン、１，５−シクロオクタジエン（ＣＯＤ）及びシクロペンタジエンからなる群より選択される
   ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
3. アリール基はアルキルで任意に置換されたベンゼンである
   ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
4. キラルジホスフィンは、ＢＩＣＰ、ＤｕＰＨＯＳ、ＭｉｎｉＰＨＯＳ、ＢＤＰＭＩ、ＴａｎｇＰＨＯＳ、Ｐ−ＰＨＯＳ、Ｔｏｌ−Ｐ−ＰＨＯＳ、Ｘｙｌ−Ｐ−ＰＨＯＳ及びＢＰＥからなる群より選択される
   ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
5. キラルアトロプ異性ジホスフィンは、アルキル又はアリールで任意にオルト置換されたＢＩＮＡＰ、ＴｏｌＢＩＮＡＰ、ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、ＢＩＮＡＰＯ、ＳＹＮＰＨＯＳ及びＢＩＮＡＰＯからなる群より選択される
   ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
6. キラル単座ホスホルアミジンはＭｏｎｏｐｈｏｓ及びＥｔｈｙｌｍｏｎｏｐｈｏｓからなる群より選択される
   ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
7. キラルビホスホランは、Ｔａｎｇｐｈｏｓ、Ｄｕｐｈｏｓ、Ｍｅ−Ｄｕｐｈｏｓ、Ｍｅ−ＢＰＥ、Ｅｔ−ＢＰＥ、Ｂｉｎａｐｈａｎｅ及びＭａｌｐｈｏｓからなる群より選択される
   ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
8. キラルフェロセニルホスフィンはＪＯＳＩＰＨＯＳである
   ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
9. 光学活性触媒はＲｕ（ＣＯＤ）（ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）ＢＦ_４ ⁻又はＲｕ（ＣＯＤ）（ＢＩＮＡＰ）ＢＦ_４ ⁻である
   ことを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
10. 不斉水素化において使用される溶媒は、エーテル、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素及びアルコールからなる群より選択される
    ことを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
11. エーテルはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラヒドロピラン及びジエチルエーテルからなる群より選択され、芳香族炭化水素はベンゼン及びトルエンからなる群より選択され、ハロゲン化炭化水素はジクロロメタンであり、アルコールはメタノール、エタノール又はイソプロパノールからなる群より選択される
    ことを特徴とする請求項１０に記載の方法。
12. 不斉水素化において使用される式（ＩＩＩ）のエナミド誘導体と触媒（ＶＩＩＡ）のモル比は１００／１〜１００００／１である
    ことを特徴とする請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
13. 不斉水素化における水素圧は０．５〜２０バールである
    ことを特徴とする請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
14. 不斉水素化における温度範囲は−２０〜１００℃である
    ことを特徴とする請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
15. 式（ＩＩＩ）のエナミド誘導体は次の２段階：
    −式（Ｖ）のα−ヒドロキシイミノインダン誘導体：
    

    

    （式中、Ｒ_１及びｍは前記に定義する通りである）の、式（ＶＩ）の有機無水物：
    

    

    （式中、Ｒ_２及びＲ’_２は同一又は異なって水素原子、炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基、炭素数６〜２０のアルキルアリール基である）の存在下におけるアシル化反応による、式（ＩＶ）のＮ−（Ｏ−アシルイミノ）インダン誘導体：
    

    

    （式中、Ｒ_１、ｍ及びＲ_２は前記に定義する通りである）の取得、並びに、
    −前述の段階で得た式（ＩＶ）のＮ−（Ｏ−アシルイミノ）インダン誘導体の、前記式（ＶＩ）の有機無水物、及び、Ｐｔ、Ｐｄ、Ｉｒ、Ｒｈ及びＮｉからなる群より選択される金属遷移に基づく不均一系触媒の存在下における水素化分解アシル化反応による、式（ＩＩＩ）のエナミド誘導体の取得
    で調製されることを特徴とする請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
16. アシル化反応において使用される式（ＶＩ）の有機無水物と式（Ｖ）のα−ヒドロキシイミノインダン誘導体のモル比は１：１〜５：１である
    ことを特徴とする請求項１５に記載の方法。
17. 式（ＩＶ）の誘導体の水素化分解アシル化反応において使用される不均一系触媒は、ＰｔＯ_２、Ｐｔ／Ｃ、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ、Ｉｒ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ及びラネーニッケルからなる群より選択される
    ことを特徴とする請求項１５又は１６に記載の方法。
18. 水素化分解アシル化反応において使用される不均一系触媒の有効量は、式（ＩＶ）のＮ−（Ｏ−アシルイミノ）インダン誘導体１モルに対して０．１％〜３０％である
    ことを特徴とする請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の方法。
19. 水素化分解アシル化反応において使用される式（ＶＩ）の有機無水物と式（ＩＶ）のＮ−（Ｏ−アシルイミノ）インダン誘導体のモル比は１：１〜５：１である
    ことを特徴とする請求項１５〜１８のいずれか１項に記載の方法。
20. 式（Ｖ）の誘導体のアシル化反応、及び、式（ＩＶ）の誘導体の水素化分解アシル化反応はそれぞれ、エーテル、有機酸アルキルエステル、芳香族炭化水素及びハロゲン化炭化水素からなる群より選択される非プロトン性非塩基性溶媒中で実施される
    ことを特徴とする請求項１５〜１９のいずれか１項に記載の方法。
21. アシル化反応及び水素化分解アシル化反応において使用される式（ＶＩ）の有機無水物は、ジアルキル無水物、ジアリール無水物及びアルキルアリール無水物からなる群より選択される
    ことを特徴とする請求項１５〜２０のいずれか１項に記載の方法。
22. 式（ＩＩＩ）の誘導体は式（Ｖ）の誘導体から、式（ＩＶ）の誘導体を特に分離することなく直接得られる
    ことを特徴とする請求項１５〜２１のいずれか１項に記載の方法。

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