JPS6313999B2 - - Google Patents
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Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規9,3″−ジアシルロイコマイシ
ン、即ち式 (式中、R1は炭素数2〜5個のアルカノイル基、
R2は炭素数2〜5個のアルカノイル基、R3は炭
素数2〜5個のアルカノイル基を示し、Acはア
セチル基を意味する)で表わされる化合物または
その塩の製造法に関する。 上記の塩としては、医薬上許容できる塩であ
る。このような適当な塩としては、塩酸、硫酸、
リン酸などの無機酸との塩、酢酸、プロピオン
酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、ア
スパラギン酸、グルタミン酸などの有機酸との塩
である。その他の非毒性塩も包含される。 上記の新規化合物〔1〕は、既知のロイコマイ
シン群抗生物質と同等の抗菌力を保持しているば
かりでなく、ロイコマイシン耐性菌に対しても有
効である。しかもロイコマイシンの不活化の一原
因となる4″位の脱アシル化が受け難くなるため、
血中濃度の持続性が増加するだけでなく、ロイコ
マイシン系抗生物質の一般的性状である強い、持
続性のある苦味が軽減され、錠剤、カプセル剤を
服用できない小児にはシロツプ剤として有用であ
り、臨床上極めて優れた感染治療効果の期待され
る抗生物質である。 本発明の目的化合物〔1〕を命名するに当つて
は、出発原料である後記式〔2〕のロイコマイシ
ン群抗生物質の名称を基礎として命名する。 上記のロイコマイシン群抗生物質は、式 (式中、Rは水素原子またはアセチル基、R3は
前記と同じ基を意味する)で表わされる抗生物質
であつて、次の抗生物質が挙げられる。 【表】 この抗生物質〔2〕は、Rが水素原子である場
合には、3,9,2′および3″位の4つの水酸基を
有し、Rがアセチル基である場合には、9,2′お
よび3″位の3つの水酸基を有している。このう
ち、3,9および2′位の水酸基はアシル化され易
く、種々のアシル誘導体が報告されている。しか
しながら、3″位の水酸基は不活性であるとされて
おり、上記のロイコマイシン群抗生物質の3″位の
水酸基にアシル基を導入することは、今だ報告さ
れていない。僅かに16員環マクロライド系抗生物
質の3″位にアシル基を導入する方法としては、3
位がプロピオニルオキシ基である抗生物質SF−
837またはその9,2′−ジアセチル誘導体に塩基
の存在下にカルボン酸無水物を反応させる方法が
提案されている(特開昭51−26887号)が、この
方法によれば4″位のアシル基が3″位にアシル転位
したものが得られるに過ぎない。 本発明者は、脂肪酸ハライドを用いて加熱下ア
シル化することにより、4″位のアシル基とアシル
転位を起すことなく3″位にアシル基を導入できる
方法を見出した。しかも、このアシル化法により
得られる目的化合物〔1〕は前記の通り優れた効
果を有するだけでなく、4″位と3″位とがアシル転
位したアシル誘導体より抗菌活性が増強されるこ
とを知つた。 本発明は、上記の知見に基いて完成されたもの
であつて、化合物〔2〕および式 (式中、R4は水素原子またはR1基、R5は水素原
子またはR1基、R1は炭素数2〜5個のアルカノ
イル基を示し、Acはアセチル基を意味し、R3は
前記と同じ基を意味する)で表わされる化合物を
不活性有機溶媒中第3級有機アミンの存在下に加
熱下炭素数2〜5個の脂肪酸ハライドでアシル化
して、式 (式中、R2は炭素数2〜5個のアルカノイル基、
R6は炭素数2〜5個のアルカノイル基、R1、R3
およびAcは前記と同じ基を意味する)で表わさ
れる化合物を得、該化合物〔4〕をメタノール中
加熱処理して2′−アシル基を脱離することを特徴
とする化合物〔1〕の製法を提供することにあ
る。 上記の化合物〔3〕は、Rがアセチル基である
抗生物質〔2〕、即ちロイコマイシンA3、ロイコ
マイシンA4、ロイコマイシンA6、ロイコマイシ
ンA8などの既知抗生物質またはそれらのアシル
誘導体を意味する。このアシル誘導体としては、
9−アシル体、2′−アシル体および9,2′−ジア
シル体が挙げられる。 9−アシル体は、3″−アシル化反応の前に予め
9位の水酸基に所望のアシル基を導入するために
アシル化された誘導体であつて、Rがアセチル基
である抗生物質〔2〕から特公昭45−20681号、
特公昭49−10515号、特公昭49−25271号、特開昭
48−22484号、特開昭50−148374号などの方法に
よつて製造するか、または特公昭52−47478号の
方法によつて製造される9−アシルロイコマイシ
ンUから特開昭50−70384号の4″−アシル化法に
よつて製造される。上記の9−アシル誘導体は、
9−アシル基と3″−アシル基とが異なるアシル基
を有する化合物〔1〕を製造する場合には好まし
い誘導体である。 2′−アシル体は、前記抗生物質〔2〕から特公
昭53−7434号の方法によつて製造されるが、この
2′−アシル基の導入は、前記抗生物質〔2〕の
2′位の水酸基を保護する目的のために行なわれ
る。その場合アセチル基が特に好ましい。この
2′位の水酸基の保護は必ずしも行なう訳ではな
い。 9,2′−ジアシル体は、3″−アシル化反応の前
に予め9位の水酸基に所望のアシル基を導入する
際に、そのアシル化の反応条件の相違によるアシ
ル化された結果として製造される誘導体であつ
て、Rがアセチル基である抗生物質〔2〕から公
知の方法、例えばChem.Pharm.Bull.、15(10)、
1529〜1533(1967)、J.Antibiotics、21(4)、272〜
278(1968)、特公昭45−21682号などの方法により
得られる。また2′−アシル体から前記9−アシル
体を得る方法によつて9−アシル化することによ
つても製造される。さらに、Rが水素原子である
抗生物質〔2〕、即ちロイコマイシンA1、ロイコ
マイシンA5、ロイコマイシンA7、ロイコマイシ
ンA9などの抗生物質から特公昭52−47479号の方
法で製造される9−アシル体を3位および2′位の
水酸基をアセチル化する方法によつても製造され
る。さらにまた、この9,2′−ジアシル体は、そ
のアシル基がアセチル基である場合には、前記の
如きRが水素原子である抗生物質〔2〕から公知
のアセチル化法、例えばJ.Antibiotics、Ser.A、
7(3)、35〜43(1954)、J.Antibiotics、11(3)、199
〜203(1968)、特公昭53−7434号に記載の方法に
よつて製造される。さらに、R3、R4およびR5が
アセチル基である場合の化合物〔3〕は、ロイコ
マイシンVを3位、9位、2′位および4″位の水酸
基をテトラアセチル化するか、または特公昭52−
47479号の方法で得られる9−アセチルロイコマ
イシンVを3位、2′位および4″位の水酸基をトリ
アセチル化することにより製造される。これらの
アセチル化は特開昭50−70384号の方法に準じて
行なわれる。 上記の化合物〔3〕を脂肪酸ハライドを用いて
3″−アシル化するのであるが、この反応は不活性
有機溶媒中第3級有機アミンの存在下に加熱下相
当する脂肪酸ハライドを反応させることにより行
なわれる。不活性有機溶媒としては、通常アセト
ン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、ジメトキ
シエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベ
ンゼン、トルエン、などが使用される。第3級有
機アミンとしては、通常ピリジン、ピコリン、コ
リジンなどのピリジン系化合物が使用されるが、
他の公知の第3級有機アミン、例えばトリエチル
アミン、ジメチルアニリン、N−メチルピペリジ
ン、N−メチルモルホリン、キノリン、イソキノ
リンなども適宜選択し得る。相当する脂肪酸ハラ
イドとしては、炭素数2〜5個の脂肪酸ハライド
であり、例えばアセチルクロライド、プロピオニ
ルクロライド、ブチリルクロライド、イソバレリ
ルクロライドなどが好ましい。加熱温度は通常50
〜120℃の範囲で行なわれる。反応時間は主とし
て反応温度により異なるが、シリカゲルなどの薄
層クロマトグラフイーにより反応経過を追跡する
ことができるので、1〜100時間の範囲で適宜反
応の終点を決定すればよい。 上記アシル化反応によつて、3″位の水酸基がア
シル化されるだけでなく、9位および(または)
2′位が水酸基である場合も、これらの存在する水
酸基もアシル化される。従つて、アシル化される
べき水酸基の数により脂肪酸ハライドの使用量も
適宜変更されるべきである。 このようにして得られる化合物〔4〕は、親水
性有機溶媒を用いた場合は反応液を水中において
アルカリでPH8〜10に調節することにより析出す
るので、そのまま取するか、適当な非親水性有
機溶媒で抽出する。非親水性有機溶媒を用いた場
合は水を加えアルカリでPH8〜10に調節後、例え
ばクロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、
酢酸ブチル、メチルイソブチルケトン、ベンゼン
などで抽出することにより採取できる。さらに精
製を必要とする場合には、シリカゲル、活性アル
ミナ、吸着樹脂などの吸着剤を用いて、適当な溶
媒、例えばベンゼン−アセトン系溶媒で溶出する
クロマトグラフイーにより分離精製できる。 次に、化合物〔4〕の2′位のアシル基を脱離す
るのであるが、この脱離反応はメタノール中で加
熱処理することにより行なわれる。上記のメタノ
ールは含水していてもよい。加熱は通常メタノー
ルの還流下で行なわれる。反応はシリカゲルなど
の薄層クロマトグラフイーにより追跡できるの
で、化合物〔4〕の消失を待つて適宜反応を終了
すればよい。メタノールを留去した反応物から目
的化合物〔1〕を採取するには、既知ロイコマイ
シン系抗生物質を分離、精製する手段、例えば濃
縮、抽出、洗浄、転溶、再結晶などの手段、シリ
カゲル、活性アルミナ、吸着樹脂などの吸着剤や
イオン交換樹脂などを用いるクロマトグラフイー
の手段などにより行なえばよい。 次に、本発明の目的化合物〔1〕の抗菌スペク
トラムを測定した結果を次表の通り挙げる。これ
らの結果から、本発明の目的化合物〔1〕が対照
の既知ロイコマイシン系抗生物質と同等の抗菌力
を有し、耐性菌に対しては抗菌力が増強されてい
ることが分る。 【表】 次に、実施例を挙げて本発明の目的化合物
〔1〕の製造例を具体的に説明する。 実施例中のRf値は、特記しない限り次の担体
および展開溶媒を用いる薄層クロマトグラフイー
(TLC)により測定したものである。 担体;メルク社製シリカゲル60プレート
(Art5721) 展開溶媒; 溶媒系A;n−ヘキサン−ベンゼン−アセトン−
酢酸エチル−メタノール(90:80:25:60:
30) 溶媒系B;ベンゼン−アセトン(3:1) 溶媒系C;ベンゼン−アセトン(5:1) 実施例 1 9,3″−ジアセチルロイコマイシンA3 ロイコマイシンA35.0gを酢酸エチル50mlに溶
解し、これに乾燥ピリジン1.0mlを加え、氷冷下
酢酸クロライド4mlを滴下し、20分後、70℃で20
時間加熱する。反応液を氷水300ml中に注ぎ、ア
ンモニア水でPH9.5に調節しながら酢酸エチル200
mlで2回抽出する。酢酸エチル層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。残渣を少量の
ベンゼンに溶解し、ベンゼン−アセトン(15:
1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーを行ない、RfB=0.76の溶出区分を減圧乾固
して9,2′,3″−トリアセチルロイコマイシン
A31.53gを得る。 RfB=0.76、RfC=0.51 上記の生成物をメタノール50mlに溶解し、20時
間加熱還流する。反応液を減圧乾固して目的物を
得る。収量1.48g RfA=0.82、RfB=0.49、RfC=0.25 Mass(m/e);911(M+)、852(M+−59)、810
(M+−101) NMR(CDCl3、100MHz);1.45(3″位CH3)、2.04
(9位Ac)、2.04(3″位Ac)、2.31(3位Ac)、
9.80(CHO) 実施例 2 3,9,3″−トリアセチルロイコマイシンA5 3,9,2′−トリアセチルロイコマイシン
A55.0gをアセトン25mlに溶解し、これに乾燥ピ
リジン5.75mlを加え、氷冷下アセチルクロライド
4.75mlを滴下する。滴下後、50℃で22時間撹拌す
る。反応液を氷水250mlに注ぎ、アンモニア水で
PH9.5に調節しながらクロロホルム250mlで2回抽
出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧乾固して反応生成物5.1gを得る。これをベ
ンゼン−アセトン(20:1)で溶出するシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーを行ない、RfB=
0.75の溶出区分を減圧濃縮して3,9,2′,3″−
テトラアセチルロイコマイシンA5を得る。 RfB=0.75、RfC=0.47 Mass(m/e)、939(M+) これをメタノール20mlに溶解し、16時間加熱還
流した後、減圧乾固して目的物を得る。収量650
mg RfA=0.80、RfB=0.45、RfC=0.20 Mass(m/e);897(M+)、838(M+−59)、810
(M+−87) NMR(CDCl3、100MHz);1.43(3″位CH3)、2.04
(9位Ac)、2.04(3″位Ac)、2.30(3位Ac)、
9.80(CHO) 実施例 3 9−アセチル−3″−イソバレリルロイコマイシ
ンA8 9,2′−ジアセチルロイコマイシンA81gを10
mlの乾燥ジオキサンに溶解させ乾燥したγ−コリ
ジン1.67mlを加え、氷冷下イソバレリルクロライ
ド1.41mlを加え90℃で48時間反応させる。反応液
に50mlの水を加えクロロホルム50mlで抽出する。
クロロホルム層は水、飽和重曹水の順に洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧乾固する。これ
をメタノール20mlに溶かし17時間還流加熱後減圧
乾固してから少量のベンゼンに溶かし、ベンゼ
ン:アセトン=9:1で溶出するシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーを行ないRfB=0.46区分を
濃縮して目的化合物220mgを得た。メタノールか
ら再結晶を行なうと白色結晶が得られる。 RfA=0.82、RfB=0.46、RfC=0.22 mp.136〜141℃ Mass(m/e);911(M+)、852(M+−59)、810
(M+−101) NMR(CDCl3、100MHz);1.45(3″位CH3)、2.03
(9位Ac)、2.15(4″位Ac)、2.30(3位Ac)、
9.80(CHO)ppm 実施例 4 9−アセチル−3″−ブチリルロイコマイシン
A8 実施例3においてイソバレリルクロライドの代
りにn−ブチリルクロライド1.2mlを用いて同様
に反応させ目的化合物210mgを得た。 Mass(m/e);897(M+)、838(M+−59)、810
(M+−87) NMR(CDCl3、100MHz); 1.44(3″位CH3)、2.04(9位Ac)、2.15(4″位
Ac)、2.30(3位Ac)、9.81(CHO)
ン、即ち式 (式中、R1は炭素数2〜5個のアルカノイル基、
R2は炭素数2〜5個のアルカノイル基、R3は炭
素数2〜5個のアルカノイル基を示し、Acはア
セチル基を意味する)で表わされる化合物または
その塩の製造法に関する。 上記の塩としては、医薬上許容できる塩であ
る。このような適当な塩としては、塩酸、硫酸、
リン酸などの無機酸との塩、酢酸、プロピオン
酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、ア
スパラギン酸、グルタミン酸などの有機酸との塩
である。その他の非毒性塩も包含される。 上記の新規化合物〔1〕は、既知のロイコマイ
シン群抗生物質と同等の抗菌力を保持しているば
かりでなく、ロイコマイシン耐性菌に対しても有
効である。しかもロイコマイシンの不活化の一原
因となる4″位の脱アシル化が受け難くなるため、
血中濃度の持続性が増加するだけでなく、ロイコ
マイシン系抗生物質の一般的性状である強い、持
続性のある苦味が軽減され、錠剤、カプセル剤を
服用できない小児にはシロツプ剤として有用であ
り、臨床上極めて優れた感染治療効果の期待され
る抗生物質である。 本発明の目的化合物〔1〕を命名するに当つて
は、出発原料である後記式〔2〕のロイコマイシ
ン群抗生物質の名称を基礎として命名する。 上記のロイコマイシン群抗生物質は、式 (式中、Rは水素原子またはアセチル基、R3は
前記と同じ基を意味する)で表わされる抗生物質
であつて、次の抗生物質が挙げられる。 【表】 この抗生物質〔2〕は、Rが水素原子である場
合には、3,9,2′および3″位の4つの水酸基を
有し、Rがアセチル基である場合には、9,2′お
よび3″位の3つの水酸基を有している。このう
ち、3,9および2′位の水酸基はアシル化され易
く、種々のアシル誘導体が報告されている。しか
しながら、3″位の水酸基は不活性であるとされて
おり、上記のロイコマイシン群抗生物質の3″位の
水酸基にアシル基を導入することは、今だ報告さ
れていない。僅かに16員環マクロライド系抗生物
質の3″位にアシル基を導入する方法としては、3
位がプロピオニルオキシ基である抗生物質SF−
837またはその9,2′−ジアセチル誘導体に塩基
の存在下にカルボン酸無水物を反応させる方法が
提案されている(特開昭51−26887号)が、この
方法によれば4″位のアシル基が3″位にアシル転位
したものが得られるに過ぎない。 本発明者は、脂肪酸ハライドを用いて加熱下ア
シル化することにより、4″位のアシル基とアシル
転位を起すことなく3″位にアシル基を導入できる
方法を見出した。しかも、このアシル化法により
得られる目的化合物〔1〕は前記の通り優れた効
果を有するだけでなく、4″位と3″位とがアシル転
位したアシル誘導体より抗菌活性が増強されるこ
とを知つた。 本発明は、上記の知見に基いて完成されたもの
であつて、化合物〔2〕および式 (式中、R4は水素原子またはR1基、R5は水素原
子またはR1基、R1は炭素数2〜5個のアルカノ
イル基を示し、Acはアセチル基を意味し、R3は
前記と同じ基を意味する)で表わされる化合物を
不活性有機溶媒中第3級有機アミンの存在下に加
熱下炭素数2〜5個の脂肪酸ハライドでアシル化
して、式 (式中、R2は炭素数2〜5個のアルカノイル基、
R6は炭素数2〜5個のアルカノイル基、R1、R3
およびAcは前記と同じ基を意味する)で表わさ
れる化合物を得、該化合物〔4〕をメタノール中
加熱処理して2′−アシル基を脱離することを特徴
とする化合物〔1〕の製法を提供することにあ
る。 上記の化合物〔3〕は、Rがアセチル基である
抗生物質〔2〕、即ちロイコマイシンA3、ロイコ
マイシンA4、ロイコマイシンA6、ロイコマイシ
ンA8などの既知抗生物質またはそれらのアシル
誘導体を意味する。このアシル誘導体としては、
9−アシル体、2′−アシル体および9,2′−ジア
シル体が挙げられる。 9−アシル体は、3″−アシル化反応の前に予め
9位の水酸基に所望のアシル基を導入するために
アシル化された誘導体であつて、Rがアセチル基
である抗生物質〔2〕から特公昭45−20681号、
特公昭49−10515号、特公昭49−25271号、特開昭
48−22484号、特開昭50−148374号などの方法に
よつて製造するか、または特公昭52−47478号の
方法によつて製造される9−アシルロイコマイシ
ンUから特開昭50−70384号の4″−アシル化法に
よつて製造される。上記の9−アシル誘導体は、
9−アシル基と3″−アシル基とが異なるアシル基
を有する化合物〔1〕を製造する場合には好まし
い誘導体である。 2′−アシル体は、前記抗生物質〔2〕から特公
昭53−7434号の方法によつて製造されるが、この
2′−アシル基の導入は、前記抗生物質〔2〕の
2′位の水酸基を保護する目的のために行なわれ
る。その場合アセチル基が特に好ましい。この
2′位の水酸基の保護は必ずしも行なう訳ではな
い。 9,2′−ジアシル体は、3″−アシル化反応の前
に予め9位の水酸基に所望のアシル基を導入する
際に、そのアシル化の反応条件の相違によるアシ
ル化された結果として製造される誘導体であつ
て、Rがアセチル基である抗生物質〔2〕から公
知の方法、例えばChem.Pharm.Bull.、15(10)、
1529〜1533(1967)、J.Antibiotics、21(4)、272〜
278(1968)、特公昭45−21682号などの方法により
得られる。また2′−アシル体から前記9−アシル
体を得る方法によつて9−アシル化することによ
つても製造される。さらに、Rが水素原子である
抗生物質〔2〕、即ちロイコマイシンA1、ロイコ
マイシンA5、ロイコマイシンA7、ロイコマイシ
ンA9などの抗生物質から特公昭52−47479号の方
法で製造される9−アシル体を3位および2′位の
水酸基をアセチル化する方法によつても製造され
る。さらにまた、この9,2′−ジアシル体は、そ
のアシル基がアセチル基である場合には、前記の
如きRが水素原子である抗生物質〔2〕から公知
のアセチル化法、例えばJ.Antibiotics、Ser.A、
7(3)、35〜43(1954)、J.Antibiotics、11(3)、199
〜203(1968)、特公昭53−7434号に記載の方法に
よつて製造される。さらに、R3、R4およびR5が
アセチル基である場合の化合物〔3〕は、ロイコ
マイシンVを3位、9位、2′位および4″位の水酸
基をテトラアセチル化するか、または特公昭52−
47479号の方法で得られる9−アセチルロイコマ
イシンVを3位、2′位および4″位の水酸基をトリ
アセチル化することにより製造される。これらの
アセチル化は特開昭50−70384号の方法に準じて
行なわれる。 上記の化合物〔3〕を脂肪酸ハライドを用いて
3″−アシル化するのであるが、この反応は不活性
有機溶媒中第3級有機アミンの存在下に加熱下相
当する脂肪酸ハライドを反応させることにより行
なわれる。不活性有機溶媒としては、通常アセト
ン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、ジメトキ
シエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベ
ンゼン、トルエン、などが使用される。第3級有
機アミンとしては、通常ピリジン、ピコリン、コ
リジンなどのピリジン系化合物が使用されるが、
他の公知の第3級有機アミン、例えばトリエチル
アミン、ジメチルアニリン、N−メチルピペリジ
ン、N−メチルモルホリン、キノリン、イソキノ
リンなども適宜選択し得る。相当する脂肪酸ハラ
イドとしては、炭素数2〜5個の脂肪酸ハライド
であり、例えばアセチルクロライド、プロピオニ
ルクロライド、ブチリルクロライド、イソバレリ
ルクロライドなどが好ましい。加熱温度は通常50
〜120℃の範囲で行なわれる。反応時間は主とし
て反応温度により異なるが、シリカゲルなどの薄
層クロマトグラフイーにより反応経過を追跡する
ことができるので、1〜100時間の範囲で適宜反
応の終点を決定すればよい。 上記アシル化反応によつて、3″位の水酸基がア
シル化されるだけでなく、9位および(または)
2′位が水酸基である場合も、これらの存在する水
酸基もアシル化される。従つて、アシル化される
べき水酸基の数により脂肪酸ハライドの使用量も
適宜変更されるべきである。 このようにして得られる化合物〔4〕は、親水
性有機溶媒を用いた場合は反応液を水中において
アルカリでPH8〜10に調節することにより析出す
るので、そのまま取するか、適当な非親水性有
機溶媒で抽出する。非親水性有機溶媒を用いた場
合は水を加えアルカリでPH8〜10に調節後、例え
ばクロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、
酢酸ブチル、メチルイソブチルケトン、ベンゼン
などで抽出することにより採取できる。さらに精
製を必要とする場合には、シリカゲル、活性アル
ミナ、吸着樹脂などの吸着剤を用いて、適当な溶
媒、例えばベンゼン−アセトン系溶媒で溶出する
クロマトグラフイーにより分離精製できる。 次に、化合物〔4〕の2′位のアシル基を脱離す
るのであるが、この脱離反応はメタノール中で加
熱処理することにより行なわれる。上記のメタノ
ールは含水していてもよい。加熱は通常メタノー
ルの還流下で行なわれる。反応はシリカゲルなど
の薄層クロマトグラフイーにより追跡できるの
で、化合物〔4〕の消失を待つて適宜反応を終了
すればよい。メタノールを留去した反応物から目
的化合物〔1〕を採取するには、既知ロイコマイ
シン系抗生物質を分離、精製する手段、例えば濃
縮、抽出、洗浄、転溶、再結晶などの手段、シリ
カゲル、活性アルミナ、吸着樹脂などの吸着剤や
イオン交換樹脂などを用いるクロマトグラフイー
の手段などにより行なえばよい。 次に、本発明の目的化合物〔1〕の抗菌スペク
トラムを測定した結果を次表の通り挙げる。これ
らの結果から、本発明の目的化合物〔1〕が対照
の既知ロイコマイシン系抗生物質と同等の抗菌力
を有し、耐性菌に対しては抗菌力が増強されてい
ることが分る。 【表】 次に、実施例を挙げて本発明の目的化合物
〔1〕の製造例を具体的に説明する。 実施例中のRf値は、特記しない限り次の担体
および展開溶媒を用いる薄層クロマトグラフイー
(TLC)により測定したものである。 担体;メルク社製シリカゲル60プレート
(Art5721) 展開溶媒; 溶媒系A;n−ヘキサン−ベンゼン−アセトン−
酢酸エチル−メタノール(90:80:25:60:
30) 溶媒系B;ベンゼン−アセトン(3:1) 溶媒系C;ベンゼン−アセトン(5:1) 実施例 1 9,3″−ジアセチルロイコマイシンA3 ロイコマイシンA35.0gを酢酸エチル50mlに溶
解し、これに乾燥ピリジン1.0mlを加え、氷冷下
酢酸クロライド4mlを滴下し、20分後、70℃で20
時間加熱する。反応液を氷水300ml中に注ぎ、ア
ンモニア水でPH9.5に調節しながら酢酸エチル200
mlで2回抽出する。酢酸エチル層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。残渣を少量の
ベンゼンに溶解し、ベンゼン−アセトン(15:
1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーを行ない、RfB=0.76の溶出区分を減圧乾固
して9,2′,3″−トリアセチルロイコマイシン
A31.53gを得る。 RfB=0.76、RfC=0.51 上記の生成物をメタノール50mlに溶解し、20時
間加熱還流する。反応液を減圧乾固して目的物を
得る。収量1.48g RfA=0.82、RfB=0.49、RfC=0.25 Mass(m/e);911(M+)、852(M+−59)、810
(M+−101) NMR(CDCl3、100MHz);1.45(3″位CH3)、2.04
(9位Ac)、2.04(3″位Ac)、2.31(3位Ac)、
9.80(CHO) 実施例 2 3,9,3″−トリアセチルロイコマイシンA5 3,9,2′−トリアセチルロイコマイシン
A55.0gをアセトン25mlに溶解し、これに乾燥ピ
リジン5.75mlを加え、氷冷下アセチルクロライド
4.75mlを滴下する。滴下後、50℃で22時間撹拌す
る。反応液を氷水250mlに注ぎ、アンモニア水で
PH9.5に調節しながらクロロホルム250mlで2回抽
出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧乾固して反応生成物5.1gを得る。これをベ
ンゼン−アセトン(20:1)で溶出するシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーを行ない、RfB=
0.75の溶出区分を減圧濃縮して3,9,2′,3″−
テトラアセチルロイコマイシンA5を得る。 RfB=0.75、RfC=0.47 Mass(m/e)、939(M+) これをメタノール20mlに溶解し、16時間加熱還
流した後、減圧乾固して目的物を得る。収量650
mg RfA=0.80、RfB=0.45、RfC=0.20 Mass(m/e);897(M+)、838(M+−59)、810
(M+−87) NMR(CDCl3、100MHz);1.43(3″位CH3)、2.04
(9位Ac)、2.04(3″位Ac)、2.30(3位Ac)、
9.80(CHO) 実施例 3 9−アセチル−3″−イソバレリルロイコマイシ
ンA8 9,2′−ジアセチルロイコマイシンA81gを10
mlの乾燥ジオキサンに溶解させ乾燥したγ−コリ
ジン1.67mlを加え、氷冷下イソバレリルクロライ
ド1.41mlを加え90℃で48時間反応させる。反応液
に50mlの水を加えクロロホルム50mlで抽出する。
クロロホルム層は水、飽和重曹水の順に洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧乾固する。これ
をメタノール20mlに溶かし17時間還流加熱後減圧
乾固してから少量のベンゼンに溶かし、ベンゼ
ン:アセトン=9:1で溶出するシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーを行ないRfB=0.46区分を
濃縮して目的化合物220mgを得た。メタノールか
ら再結晶を行なうと白色結晶が得られる。 RfA=0.82、RfB=0.46、RfC=0.22 mp.136〜141℃ Mass(m/e);911(M+)、852(M+−59)、810
(M+−101) NMR(CDCl3、100MHz);1.45(3″位CH3)、2.03
(9位Ac)、2.15(4″位Ac)、2.30(3位Ac)、
9.80(CHO)ppm 実施例 4 9−アセチル−3″−ブチリルロイコマイシン
A8 実施例3においてイソバレリルクロライドの代
りにn−ブチリルクロライド1.2mlを用いて同様
に反応させ目的化合物210mgを得た。 Mass(m/e);897(M+)、838(M+−59)、810
(M+−87) NMR(CDCl3、100MHz); 1.44(3″位CH3)、2.04(9位Ac)、2.15(4″位
Ac)、2.30(3位Ac)、9.81(CHO)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式 (式中、R3は炭素数2〜5個のアルカノイル基、
R4は水素原子またはR1基、R5は水素原子または
R1基、R1は炭素数2〜5個のアルカノイル基を
示し、Acはアセチル基を意味する)で表される
化合物を不活性有機溶媒中第3級有機アミンの存
在下に加熱下炭素数2〜5個の脂肪酸ハライドで
アシル化して、式 (式中、R2は炭素数2〜5個のアルカノイル基、
R6は炭素数2〜5個のアルカノイル基、R1、R3
およびAcは前記と同じ基を意味する)で表され
る化合物を得、該化合物を含水していてもよいメ
タノール中加熱処理して2′−アシル基を脱離する
ことを特徴とする式 (式中、R1、R2、R3及びAcは前記と同じ意味を
有する)で表される化合物またはその塩の製法。 2 化合物〔3〕が、R4およびR5が水素原子を
示す抗生物質である特許請求の範囲第1項記載の
製法。 3 抗生物質がロイコマイシンA3、ロイコマイ
シンA4またはロイコマイシンA8である特許請求
の範囲第2項記載の製法。 4 化合物〔3〕が、R4が炭素数2〜5個のア
ルカノイル基、R5が水素原子であるアシル誘導
体である特許請求の範囲第1項記載の製法。 5 アシル誘導体が9−アシルロイコマイシン
A3、9−アシルロイコマイシンA4または9−ア
シルロイコマイシンA8である特許請求の範囲第
4項記載の製法。 6 化合物〔3〕が、R4が水素原子、R5が炭素
数2〜5個のアルカノイル基であるアシル誘導体
である特許請求の範囲第1項記載の製法。 7 アシル誘導体が2′−アシルロイコマイシン
A3、2′−アシルロイコマイシンA4または2′−アシ
ルロイコマイシンA8である特許請求の範囲第6
項記載の製法。 8 化合物〔3〕が、R4およびR5が炭素数2〜
5個のアルカノイル基であるアシル誘導体である
特許請求の範囲第1項記載の製法。 9 アシル誘導体が3,9,2′−トリアセチルロ
イコマイシンA1、3,9,2′−トリアセチルロイ
コマイシンA5、3,9,2′−トリアセチルロイコ
マイシンA9、9,2′−ジアシルロイコマイシン
A3、9,2′−ジアシルロイコマイシンA4または
9,2′−ジアシルロイコマイシンA8である特許請
求の範囲第8項記載の製法。 10 第3級有機アミンがピリジン系化合物であ
る特許請求の範囲第1項記載の製法。 11 ピリジン系化合物がピリジン、ピコリンま
たはコリジンである特許請求の範囲第10項記載
の製法。 12 脂肪酸ハライドが脂肪酸クロライドである
特許請求の範囲第1項記載の製法。 13 脂肪酸クロライドがアセチルクロライド、
プロピオニルクロライド、ブチリルクロライドま
たはイソバレリルクロライドである特許請求の範
囲第12項記載の製法。 14 アシル化を40〜150℃の加熱下で行う特許
請求の範囲第1項記載の製法。 15 加熱処理を含水していてもよいメタノール
の加熱還流下で行う特許請求の範囲第1記載の製
法。 16 R1がアセチルまたはプロピオニル基であ
る特許請求の範囲第1項記載の製法。 17 R2がアセチル、プロピオニル、ブチリル
またはイソバレリル基である特許請求の範囲第1
項または第16項記載の製法。 18 R3がアセチル、ブチリルまたはイソバレ
リル基である特許請求の範囲第1項、第16項ま
たは第17項記載の製法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP6913678A JPS5511505A (en) | 1978-06-07 | 1978-06-07 | Novel 9,3"-acylleucomycin and its preparation |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP6913678A JPS5511505A (en) | 1978-06-07 | 1978-06-07 | Novel 9,3"-acylleucomycin and its preparation |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5511505A JPS5511505A (en) | 1980-01-26 |
JPS6313999B2 true JPS6313999B2 (ja) | 1988-03-29 |
Family
ID=13393919
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP6913678A Granted JPS5511505A (en) | 1978-06-07 | 1978-06-07 | Novel 9,3"-acylleucomycin and its preparation |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5511505A (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS59222500A (ja) * | 1983-06-01 | 1984-12-14 | Meiji Seika Kaisha Ltd | マクロライド抗生物質誘導体の製造法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS49117482A (ja) * | 1973-03-23 | 1974-11-09 | ||
JPS5096584A (ja) * | 1973-12-29 | 1975-07-31 |
-
1978
- 1978-06-07 JP JP6913678A patent/JPS5511505A/ja active Granted
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS49117482A (ja) * | 1973-03-23 | 1974-11-09 | ||
JPS5096584A (ja) * | 1973-12-29 | 1975-07-31 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS5511505A (en) | 1980-01-26 |
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