JP2654194B2 - アンゴラマイシン誘導体 - Google Patents
アンゴラマイシン誘導体Info
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- JP2654194B2 JP2654194B2 JP1214894A JP21489489A JP2654194B2 JP 2654194 B2 JP2654194 B2 JP 2654194B2 JP 1214894 A JP1214894 A JP 1214894A JP 21489489 A JP21489489 A JP 21489489A JP 2654194 B2 JP2654194 B2 JP 2654194B2
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- JP
- Japan
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- angolamycin
- derivative
- group
- formula
- tri
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- Expired - Lifetime
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はマクロライド系抗生物質アンゴラマイシンの
マイカローズの４″−位に置換フェニルアセチル基を有
する抗菌力の優れた新規抗生物質アンゴラマイシン誘導
体及びその重傷な製造中間体に関する。
マイカローズの４″−位に置換フェニルアセチル基を有
する抗菌力の優れた新規抗生物質アンゴラマイシン誘導
体及びその重傷な製造中間体に関する。
［従来の技術］ マクロライド系抗生物質は一般に血中濃度、尿中回収
率が低いという欠点があることが知られている。
率が低いという欠点があることが知られている。
そして、最近、マクロライド系抗生物質の酵素的リン
酸化の研究によって、マイカノースやデソサミンの如き
糖を有するマクロライド系抗生物質が、それらの糖の
２′−位水酸基のリン酸化により不活性化されること、
そしてそのリン酸化は細菌によっても生ずることが多数
報告されている［例えばJ.Antibiotics 40、195（198
7）、J.Antibiotics 41、823（1988）等参照。］ これらの研究によって、マクロライド系抗生物質の血
中濃度の低い原因の一つとして、生体内で細菌によって
糖の２′−位水酸基がリン酸化され、その結果マクロラ
イド系抗生物質が不活性化されることが考えられる。
酸化の研究によって、マイカノースやデソサミンの如き
糖を有するマクロライド系抗生物質が、それらの糖の
２′−位水酸基のリン酸化により不活性化されること、
そしてそのリン酸化は細菌によっても生ずることが多数
報告されている［例えばJ.Antibiotics 40、195（198
7）、J.Antibiotics 41、823（1988）等参照。］ これらの研究によって、マクロライド系抗生物質の血
中濃度の低い原因の一つとして、生体内で細菌によって
糖の２′−位水酸基がリン酸化され、その結果マクロラ
イド系抗生物質が不活性化されることが考えられる。
一方、マクロライド系抗生物質の耐性菌は年々増加し
ている。この耐性機構の一つとしても上記のリン酸化が
考えられる。
ている。この耐性機構の一つとしても上記のリン酸化が
考えられる。
［発明が解決しようとする課題］ しかして、マクロライド系抗生物質の血中濃度、尿中
回収率の低いこと、並びに不活性化（耐性化）されやす
いこと等のマクロライド系抗生物質の欠点を解消したマ
クロライド系抗生物質の発明が強く要望されている。
回収率の低いこと、並びに不活性化（耐性化）されやす
いこと等のマクロライド系抗生物質の欠点を解消したマ
クロライド系抗生物質の発明が強く要望されている。
本発明の目的は、血中濃度が高く、尿中回収率がよ
く、しかも不活性化（耐性化）されにくく抗菌活性の高
いマクロライド系抗生物質を提供し、かつ該化合物を高
選択的にかつ高収率で得ることである。
く、しかも不活性化（耐性化）されにくく抗菌活性の高
いマクロライド系抗生物質を提供し、かつ該化合物を高
選択的にかつ高収率で得ることである。
［課題を解決するための手段］ 本発明者らはマクロライド系抗生物質の前述の如き種
々の欠点がマイカミノース及びデソサミンの２′−位水
酸基のリン酸化による点に鑑み、２′−位水酸基を持た
ない糖であるアンゴラサミンを持つマクロライド系抗生
物質であるアンゴラマイシンに着目し、アンゴラマイシ
ンの抗菌力の著しく強い誘導体を創製すべく鋭意研究を
行った結果、アンゴラマイシンのマイカロースの４″−
位に置換フェニルアセチル基を導入した新規なアンゴラ
マイシン誘導体が、特開昭53−21182号公報に開示され
ているアンゴラマイシンアシル誘導体よりも耐性菌に対
する抗菌力が強く、かつエステラーゼ耐性を有すること
を見出した。
々の欠点がマイカミノース及びデソサミンの２′−位水
酸基のリン酸化による点に鑑み、２′−位水酸基を持た
ない糖であるアンゴラサミンを持つマクロライド系抗生
物質であるアンゴラマイシンに着目し、アンゴラマイシ
ンの抗菌力の著しく強い誘導体を創製すべく鋭意研究を
行った結果、アンゴラマイシンのマイカロースの４″−
位に置換フェニルアセチル基を導入した新規なアンゴラ
マイシン誘導体が、特開昭53−21182号公報に開示され
ているアンゴラマイシンアシル誘導体よりも耐性菌に対
する抗菌力が強く、かつエステラーゼ耐性を有すること
を見出した。
かくして、本発明によれば、下記式 式中、Ｘはアセチル基、メタンスルホニル基、メチルチ
オ基、ベンゾイル基又はメトキシ基を表わす、 で示される４″−Ｏ−置換フエニルアセチルアンゴラマ
イシンが提供される。
オ基、ベンゾイル基又はメトキシ基を表わす、 で示される４″−Ｏ−置換フエニルアセチルアンゴラマ
イシンが提供される。
また、本発明によれば、上記式（Ｉ）の化合物を選択
的かつ高収率で得るための重要な製造中間体である、
４″−位水酸基よりも反応性が高い４−位が保護され
た下記式 式中、 Ｒはトリ（低級アルキル）シリル基を表わす、 で示される４−Ｏ−トリ（低級アルキル）シリルアン
ゴラマイシンが提供される。
的かつ高収率で得るための重要な製造中間体である、
４″−位水酸基よりも反応性が高い４−位が保護され
た下記式 式中、 Ｒはトリ（低級アルキル）シリル基を表わす、 で示される４−Ｏ−トリ（低級アルキル）シリルアン
ゴラマイシンが提供される。
上記式（II）におけるトリ（低級アルキル）シリル基
としては、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリ
ル、トリプロピルシリル、トリイソプロピルシリル、ト
リｎ−ブチルシリル、トリｔ−ブチルシリルなどのトリ
（Ｃ１〜６アルキル）シリル基が挙げられる。
としては、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリ
ル、トリプロピルシリル、トリイソプロピルシリル、ト
リｎ−ブチルシリル、トリｔ−ブチルシリルなどのトリ
（Ｃ１〜６アルキル）シリル基が挙げられる。
本発明により提供される上記式（Ｉ）で示される抗生
物質アンゴラマイシン誘導体の代表例を示せば次のとお
りである： ４″−Ｏ−（ｐ−メトキシフェニルアセチル）アンゴ
ラマイシン、 ４″−Ｏ−（ｏ−メトキシフェニルアセチル）アンゴ
ラマイシン、 ４″−Ｏ−（ｐ−アセチルフェニルアセチル）アンゴ
ラマイシン、 ４″−Ｏ−（ｏ−アセチルフェニルアセチル）アンゴ
ラマイシン、 ４″−Ｏ−（ｐ−メタンスルホニルフェニルアセチ
ル）アンゴラマイシン、 ４″−Ｏ−（ｏ−メタンスルホニルフェニルアセチ
ル）アンゴラマイシン、 ４″−Ｏ−（ｐ−メチルチオフェニルアセチル）アン
ゴラマイシン、 ４″−Ｏ−（ｏ−メチルフオフェニルアセチル）アン
ゴラマイシン、 ４″−Ｏ−（ｐ−ベンゾイルフェニルアセチル）アン
ゴラマイシン、 ４″−Ｏ−（ｏ−ベンゾイルフェニルアセチル）アン
ゴラマイシンなど。
物質アンゴラマイシン誘導体の代表例を示せば次のとお
りである： ４″−Ｏ−（ｐ−メトキシフェニルアセチル）アンゴ
ラマイシン、 ４″−Ｏ−（ｏ−メトキシフェニルアセチル）アンゴ
ラマイシン、 ４″−Ｏ−（ｐ−アセチルフェニルアセチル）アンゴ
ラマイシン、 ４″−Ｏ−（ｏ−アセチルフェニルアセチル）アンゴ
ラマイシン、 ４″−Ｏ−（ｐ−メタンスルホニルフェニルアセチ
ル）アンゴラマイシン、 ４″−Ｏ−（ｏ−メタンスルホニルフェニルアセチ
ル）アンゴラマイシン、 ４″−Ｏ−（ｐ−メチルチオフェニルアセチル）アン
ゴラマイシン、 ４″−Ｏ−（ｏ−メチルフオフェニルアセチル）アン
ゴラマイシン、 ４″−Ｏ−（ｐ−ベンゾイルフェニルアセチル）アン
ゴラマイシン、 ４″−Ｏ−（ｏ−ベンゾイルフェニルアセチル）アン
ゴラマイシンなど。
また、式（II）で示される４−Ｏ−トリ（低級アル
キル）シリルアンゴラマイシン誘導体の代表例を示せば
次のとおりである。
キル）シリルアンゴラマイシン誘導体の代表例を示せば
次のとおりである。
４−Ｏ−トリメチルシリルアンゴラマイシン ４−Ｏ−トリエチルシリルアンゴラマイシン ４−Ｏ−トリプロピルシリルアンゴラマイシン ４−トリイソプロピルシリルアンゴラマイシン、 ４−トリ−ｎ−ブチルシリルアンゴラマイシン、 ４−Ｏ−トリ−ｔ−ブチルシリルアンゴラマイシン
など。
など。
上記式（Ｉ）のアンゴラマイシン誘導体は、後記in
vitro試験の結果から明らかとおり、各種のグラム陽性
細菌、グラム陰性細菌等の病原性微生物に対して強い抗
菌力を示し、特にスタフィロコッカス・アウレウス（St
aphylococcus aureus）の耐性菌株に対しても感受性菌
に対すると同様の強い活性を有し、しかもマウスの肝臓
ホモジネートによる分解に対しても優れた安定性を示
す。従って、本発明の式（Ｉ）で示されるアンゴラマイ
シン誘導体は医薬、動物薬、飼料添加剤等として有用で
ある。
vitro試験の結果から明らかとおり、各種のグラム陽性
細菌、グラム陰性細菌等の病原性微生物に対して強い抗
菌力を示し、特にスタフィロコッカス・アウレウス（St
aphylococcus aureus）の耐性菌株に対しても感受性菌
に対すると同様の強い活性を有し、しかもマウスの肝臓
ホモジネートによる分解に対しても優れた安定性を示
す。従って、本発明の式（Ｉ）で示されるアンゴラマイ
シン誘導体は医薬、動物薬、飼料添加剤等として有用で
ある。
［抗菌性試験］ 日本化学療法学会標準法に従って、抗菌性試験を行っ
た。
た。
試験結果を下記第１表及び第２表に示す。
なお供試化合物は次のとおりである。
本発明の化合物（１）:4″−Ｏ−（ｐ−アセチルフェニ ルアセチル）アンゴラマイシン、 本発明の化合物（２）:4″−Ｏ−（ｐ−メトキシフェニ ルアセチル）アンゴラマイシン、 対照化合物（１）:4″−Ｏ−イソバレリルアンゴラマイ シン、 EM:エリスロマイシン。
［マウス肝臓ホモジネートに対する安定性試験］ ICR系マウスの肝臓を５倍量の0.1M燐酸緩衝液（pH7.2）
と共にポッターホモゲナイザーによりホモジネートとし
た（3000rpm、10min）。その上清液（1ml）に供試化合
物500μg/ml（10％メタノール水）1mlを加え37℃で１時
間反応させた後、100℃で３分間加熱後0.1M燐酸緩衝液
（pH9.0）1mlを加え酢酸エチル1mlにて抽出する。この
有機層のシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホ
ルム／メタノール／アンモニア＝15/1.2/0.1）に対し、
クロマトスキャナー（283nm）にて未変化体と加水分解
体の生成比を求め、未変化体の残存を百分率で表した。
その結果を下記第３表に示す。
と共にポッターホモゲナイザーによりホモジネートとし
た（3000rpm、10min）。その上清液（1ml）に供試化合
物500μg/ml（10％メタノール水）1mlを加え37℃で１時
間反応させた後、100℃で３分間加熱後0.1M燐酸緩衝液
（pH9.0）1mlを加え酢酸エチル1mlにて抽出する。この
有機層のシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホ
ルム／メタノール／アンモニア＝15/1.2/0.1）に対し、
クロマトスキャナー（283nm）にて未変化体と加水分解
体の生成比を求め、未変化体の残存を百分率で表した。
その結果を下記第３表に示す。
本発明の式（Ｉ）で示されるアンゴラマイシン誘導体
は、アンゴラマイシンを出発物質とし、まず、その４″
−位水酸よりも反応性の高い４−位水酸基を保護した
後、４″−位をアシル化し、次いで４−位の保護基を
離脱せしめることにより、高選択かつ高収率で得ること
ができる。
は、アンゴラマイシンを出発物質とし、まず、その４″
−位水酸よりも反応性の高い４−位水酸基を保護した
後、４″−位をアシル化し、次いで４−位の保護基を
離脱せしめることにより、高選択かつ高収率で得ること
ができる。
４−位水酸基の保護は、例えば、アンゴラマイシン
を酢酸エチルや酢酸ブチルなどのアルキルアセテート溶
媒中で約−50℃〜約50℃、好ましくは約−30℃〜約10℃
の温度において、トリエチルアミン、イミダゾールなど
の塩基の存在したに、トリ（低級アルキル）クロロシラ
ン、例えばトリメチルクロロシランと反応させる。その
際のトリ（低級アルキル）クロロシランの使用量は一般
にアンゴラマイシン１モル当り1.0〜2.0当量とすること
ができる。
を酢酸エチルや酢酸ブチルなどのアルキルアセテート溶
媒中で約−50℃〜約50℃、好ましくは約−30℃〜約10℃
の温度において、トリエチルアミン、イミダゾールなど
の塩基の存在したに、トリ（低級アルキル）クロロシラ
ン、例えばトリメチルクロロシランと反応させる。その
際のトリ（低級アルキル）クロロシランの使用量は一般
にアンゴラマイシン１モル当り1.0〜2.0当量とすること
ができる。
これにより、４−位水酸基がトリ（低級アルキル）
シリル基、例えばトリメチルシル基等により保護された
前記式（II）で示される化合物が高選択的かつ高収率で
得られる。
シリル基、例えばトリメチルシル基等により保護された
前記式（II）で示される化合物が高選択的かつ高収率で
得られる。
次いで、この化合物を適当な不活性有機溶媒中で、式 式中、Ｘは前記と同じ意味を有する、 で示される置換フエニル酢酸の無水物又は反応性誘導体
（例えば酸クロリド、活性エステル等）と４″−位の水
酸基と選択的に反応せしめ、次いで所望により、４−
位の保護基をそれ自体既知の方法、例えば希塩酸、フッ
化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム等で処理して脱離す
ることにより、式（Ｉ）のアンゴラマイシン誘導体を高
選択的かつ高収率で得ることができる。
（例えば酸クロリド、活性エステル等）と４″−位の水
酸基と選択的に反応せしめ、次いで所望により、４−
位の保護基をそれ自体既知の方法、例えば希塩酸、フッ
化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム等で処理して脱離す
ることにより、式（Ｉ）のアンゴラマイシン誘導体を高
選択的かつ高収率で得ることができる。
次に、実施例により本発明のアンゴラマイシン誘導体
の製造についてさらに具体的に説明する。
の製造についてさらに具体的に説明する。
実施例１ ４″−Ｏ−（ｐ−メトキシフェニルアセチル）アンゴラ
マイシンの合成： アンゴラマイシン186mg（0.203mmol）を酢酸エチル1.
9mlに溶解した後、−20℃に冷却し、トリエチルアミン6
2.2μ（0.447mmol）とトリメチルクロロシラン51.5μ
（0.406mmol）を加え、同温度で２時間撹拌した。反
応液を酢酸エチル10mlで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液5mlで洗浄し、更に飽和食塩水5mlで洗浄した。
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を除き、
減圧濃縮し４−Ｏ−トリメチルシリルアンゴラマイシ
ン175mg（収率87％）を得た。
マイシンの合成： アンゴラマイシン186mg（0.203mmol）を酢酸エチル1.
9mlに溶解した後、−20℃に冷却し、トリエチルアミン6
2.2μ（0.447mmol）とトリメチルクロロシラン51.5μ
（0.406mmol）を加え、同温度で２時間撹拌した。反
応液を酢酸エチル10mlで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液5mlで洗浄し、更に飽和食塩水5mlで洗浄した。
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を除き、
減圧濃縮し４−Ｏ−トリメチルシリルアンゴラマイシ
ン175mg（収率87％）を得た。
以下にその物理化学的性状を示す。
1H−NMR（CDCl3、δppm from TMS）:0.20（9H、ｓ、OSi
（CH3）３）、1.45（3H、ｓ、12−CH3）、2.28（6H、s
3′−Ｎ（CH3）２）、3.58（3H、ｓ、２−Ｏ−C
H3）、3.62（3H、ｓ、３−OCH3）、4.63（1H、ｄ、Ｊ
＝7.5Hz、H1）、5.05（1H、br、H1）、5.35（1H、
ｍ、H15）、6.45（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz、H10）、6.60（1
H、ｄ、Ｊ＝15Hz、H11）、9.78（1H、ｓ、CHO） 実施例２ 実施例１で得られた４−Ｏ−トリメチルシリルアン
ゴラマイシン51.4mg（0.052mmol）を塩化メチレン1mlに
溶解し、−30℃に冷却してトリエチルアミン15.4μ
（0.110mmol）と４−ジメチルアミノピリジン0.6mgを加
え、更に無水ｐ−メトキシフェニル酢酸32.7mg（0.104m
mol）を含む塩化メチレン溶液0.5mlを徐々に滴下した。
反応液を同温度で１時間撹拌後、塩化メチレン10mlで希
釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液5mlで２回、飽和
食塩水5mlで１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、乾燥剤を除き、減圧濃縮しシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（1.5g）に付し、トルエン／
アセトン、5/1、3/1、2/1で溶出し、４″−Ｏ−（ｐ−
メトキシフエニルアセチル）−４−Ｏ−トリメチルシ
リルアンゴラマイシン26.8mg（収率45％）を得た。
（CH3）３）、1.45（3H、ｓ、12−CH3）、2.28（6H、s
3′−Ｎ（CH3）２）、3.58（3H、ｓ、２−Ｏ−C
H3）、3.62（3H、ｓ、３−OCH3）、4.63（1H、ｄ、Ｊ
＝7.5Hz、H1）、5.05（1H、br、H1）、5.35（1H、
ｍ、H15）、6.45（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz、H10）、6.60（1
H、ｄ、Ｊ＝15Hz、H11）、9.78（1H、ｓ、CHO） 実施例２ 実施例１で得られた４−Ｏ−トリメチルシリルアン
ゴラマイシン51.4mg（0.052mmol）を塩化メチレン1mlに
溶解し、−30℃に冷却してトリエチルアミン15.4μ
（0.110mmol）と４−ジメチルアミノピリジン0.6mgを加
え、更に無水ｐ−メトキシフェニル酢酸32.7mg（0.104m
mol）を含む塩化メチレン溶液0.5mlを徐々に滴下した。
反応液を同温度で１時間撹拌後、塩化メチレン10mlで希
釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液5mlで２回、飽和
食塩水5mlで１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、乾燥剤を除き、減圧濃縮しシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（1.5g）に付し、トルエン／
アセトン、5/1、3/1、2/1で溶出し、４″−Ｏ−（ｐ−
メトキシフエニルアセチル）−４−Ｏ−トリメチルシ
リルアンゴラマイシン26.8mg（収率45％）を得た。
以下にその物理化学的性状を示す。
1H−NMR（CDCl3、δppm from TMS）:0.20（9H、ｓ、OSi
（CH3）３）、1.48（3H、ｓ、12−CH3）、2.27（6H、
ｓ、３′−Ｎ（CH3）２）、3.55（3H、ｓ、２−OC
H3）、3.61（3H、ｓ、３−OCH3）、3.65（2H、ｓ 4.58（1H、ｄ、Ｊ＝10Hz、H4″）、5.05（1H、ｄ、Ｊ＝
3Hz、H1″）、5,33（1H、ｍ、H15）、6.42（1H、ｄ、Ｊ
＝15Hz、H10）、6.60（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz、H11）、6.84
（2H、ｄ、Ｊ＝9Hz、 7.24（2H、ｄ、Ｊ＝9Hz、 9.73（1H、ｓ、CHO） かくして得られた４″−Ｏ−（ｐ−メトキシフエニル
アセチル）−４−Ｏ−トリメチルシリルアンゴラマイ
シン12.5mgをアセトン1mlに溶解し、氷冷下0.025N塩酸1
mlを徐々に滴下し、同温度で１時間撹拌した。反応液を
酢酸エチル10mlで希釈し、冷飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液5mlと飽和食塩水5mlで洗浄した後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、乾燥剤を除き、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（1g）に付し、トル
エン／アセトン、4/1、3/1、2/1で溶出し、４″−Ｏ−
（ｐ−メトキシフェニルアセチル）アンゴラマイシン6.
7mg（収率57％）を得た。
（CH3）３）、1.48（3H、ｓ、12−CH3）、2.27（6H、
ｓ、３′−Ｎ（CH3）２）、3.55（3H、ｓ、２−OC
H3）、3.61（3H、ｓ、３−OCH3）、3.65（2H、ｓ 4.58（1H、ｄ、Ｊ＝10Hz、H4″）、5.05（1H、ｄ、Ｊ＝
3Hz、H1″）、5,33（1H、ｍ、H15）、6.42（1H、ｄ、Ｊ
＝15Hz、H10）、6.60（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz、H11）、6.84
（2H、ｄ、Ｊ＝9Hz、 7.24（2H、ｄ、Ｊ＝9Hz、 9.73（1H、ｓ、CHO） かくして得られた４″−Ｏ−（ｐ−メトキシフエニル
アセチル）−４−Ｏ−トリメチルシリルアンゴラマイ
シン12.5mgをアセトン1mlに溶解し、氷冷下0.025N塩酸1
mlを徐々に滴下し、同温度で１時間撹拌した。反応液を
酢酸エチル10mlで希釈し、冷飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液5mlと飽和食塩水5mlで洗浄した後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、乾燥剤を除き、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（1g）に付し、トル
エン／アセトン、4/1、3/1、2/1で溶出し、４″−Ｏ−
（ｐ−メトキシフェニルアセチル）アンゴラマイシン6.
7mg（収率57％）を得た。
本物質の物理化学的性状は下記のとおりである。
比旋光度▲［α］23 D▼：−58.4゜（Ｃ 0.5、CHCl3） 1H−NMR（CDCl3、δppm from TMS）:1.43（3H、ｓ、12
−CH3）、2.27（6H、ｓ、３′−Ｎ（CH3）２）、3.56
（3H、ｓ、２−Ｏ−CH3）、3.62（3H、ｓ、３−OCH
3）、3.66（2H、ｓ、 4.57（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz、H1）、4.58（1H、ｄ、Ｊ＝1
0Hz、H4″）、5.05（1H、ｄ、Ｊ＝3Hz、H1″）、5.33
（1H、dt、Ｊ＝10＆2.5Hz、H15）、6.44（1H、ｄ、Ｊ＝
15Hz、H10）、6.57（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz、H11）、 9.70（1H、ｓ、CHO） SI−MS（m/z）:1064（M+＋１）13 C−NMR（CDCl3） δ＝9.2（Ｃ−17）、9.5（Ｃ−18）、15.0（Ｃ−22）、
17.4（Ｃ−21）、17.7（Ｃ−６″）、17.8（Ｃ−６
）、18.9（Ｃー６′）、24.7（Ｃ−16）、25.2（Ｃ−
７″）、27.3（Ｃ−２′）、31.3（Ｃ−６）、31.4（Ｃ
−７）、39.7（Ｃ−２）、40.4（Ｃ−２）、40.8（NM
e2）、41.4（Ｃ−４）、41.6（Ｃ−２″）、43.6（Ｃ−
14）、43.6（Ｃ−19）、45.0（Ｃ−８）、55.3（６−
OMe）、59.4（Ｃ−12）、59.7（２″−OMe）、61.7（３
−OMe）、63.3（Ｃ−５″）、64.0（Ｃ−３′）、64.
2（Ｃ−13）、66.4（Ｃ−３）、67.3（Ｃ−23）、69.4
（Ｃ−３″）、70.8（Ｃ−５）、72.6（Ｃ−４′）、
73.2（Ｃ−５′）、73.9（Ｃ−15）、75.8（Ｃ−４
）、77.7（Ｃ−４″）、79.6（Ｃ−３）、81.6（Ｃ
−５）、81.9（Ｃ−２）、97.1（Ｃ−１″）、101.0
（Ｃ−１）101.8（Ｃ−１′）、113.9（Ｃ−５
′）、122.6（Ｃ−10）、126.0（Ｃ−３′）、130.
4（Ｃ−４′）、151.2（Ｃ−11）、158.7（Ｃ−６
′）、171.8（Ｃ−１′）、173.2（Ｃ−１）、200.
1（Ｃ−９）、202.7（Ｃ−20） 実施例３ ４″−Ｏ−（ｐ−アセチルフェニルアセチル）アンゴラ
マイシンの合成： 実施例１と同様の方法で製造した４−Ｏ−トリメチ
ルシリルアンゴラマイシン60.9mg（0.0616mmol）を塩化
メチレン0.6mlに溶解し、トリエチルアミン56μ（0.4
05mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン4.6mg（0.037
7mmol）を加え、−30℃に冷却した。この溶液に予めｐ
−アセチルフェニル酢酸36.7mg（0.206mmol）をピバリ
ン酸クロリド30μ（0.246mmol）及びトリエチルアミ
ン29μ（0.208mmol）で処理した塩化メチレン溶液を
加え、−30℃で３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を加えた後、室温に戻し、少量の塩化
メチレンを加えて抽出した。塩化メチレン層をさらに飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。
得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（3g）に付し、トルエン／アセトン、8/1、5/1、3/1の
順で抽出し、４″−Ｏ−（ｐ−アセチルフエニルアセチ
ル）−４−Ｏ−トリメチルシリルアンゴラマイシン2
6.1mg（収率36.9％）を得た。
−CH3）、2.27（6H、ｓ、３′−Ｎ（CH3）２）、3.56
（3H、ｓ、２−Ｏ−CH3）、3.62（3H、ｓ、３−OCH
3）、3.66（2H、ｓ、 4.57（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz、H1）、4.58（1H、ｄ、Ｊ＝1
0Hz、H4″）、5.05（1H、ｄ、Ｊ＝3Hz、H1″）、5.33
（1H、dt、Ｊ＝10＆2.5Hz、H15）、6.44（1H、ｄ、Ｊ＝
15Hz、H10）、6.57（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz、H11）、 9.70（1H、ｓ、CHO） SI−MS（m/z）:1064（M+＋１）13 C−NMR（CDCl3） δ＝9.2（Ｃ−17）、9.5（Ｃ−18）、15.0（Ｃ−22）、
17.4（Ｃ−21）、17.7（Ｃ−６″）、17.8（Ｃ−６
）、18.9（Ｃー６′）、24.7（Ｃ−16）、25.2（Ｃ−
７″）、27.3（Ｃ−２′）、31.3（Ｃ−６）、31.4（Ｃ
−７）、39.7（Ｃ−２）、40.4（Ｃ−２）、40.8（NM
e2）、41.4（Ｃ−４）、41.6（Ｃ−２″）、43.6（Ｃ−
14）、43.6（Ｃ−19）、45.0（Ｃ−８）、55.3（６−
OMe）、59.4（Ｃ−12）、59.7（２″−OMe）、61.7（３
−OMe）、63.3（Ｃ−５″）、64.0（Ｃ−３′）、64.
2（Ｃ−13）、66.4（Ｃ−３）、67.3（Ｃ−23）、69.4
（Ｃ−３″）、70.8（Ｃ−５）、72.6（Ｃ−４′）、
73.2（Ｃ−５′）、73.9（Ｃ−15）、75.8（Ｃ−４
）、77.7（Ｃ−４″）、79.6（Ｃ−３）、81.6（Ｃ
−５）、81.9（Ｃ−２）、97.1（Ｃ−１″）、101.0
（Ｃ−１）101.8（Ｃ−１′）、113.9（Ｃ−５
′）、122.6（Ｃ−10）、126.0（Ｃ−３′）、130.
4（Ｃ−４′）、151.2（Ｃ−11）、158.7（Ｃ−６
′）、171.8（Ｃ−１′）、173.2（Ｃ−１）、200.
1（Ｃ−９）、202.7（Ｃ−20） 実施例３ ４″−Ｏ−（ｐ−アセチルフェニルアセチル）アンゴラ
マイシンの合成： 実施例１と同様の方法で製造した４−Ｏ−トリメチ
ルシリルアンゴラマイシン60.9mg（0.0616mmol）を塩化
メチレン0.6mlに溶解し、トリエチルアミン56μ（0.4
05mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン4.6mg（0.037
7mmol）を加え、−30℃に冷却した。この溶液に予めｐ
−アセチルフェニル酢酸36.7mg（0.206mmol）をピバリ
ン酸クロリド30μ（0.246mmol）及びトリエチルアミ
ン29μ（0.208mmol）で処理した塩化メチレン溶液を
加え、−30℃で３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を加えた後、室温に戻し、少量の塩化
メチレンを加えて抽出した。塩化メチレン層をさらに飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。
得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（3g）に付し、トルエン／アセトン、8/1、5/1、3/1の
順で抽出し、４″−Ｏ−（ｐ−アセチルフエニルアセチ
ル）−４−Ｏ−トリメチルシリルアンゴラマイシン2
6.1mg（収率36.9％）を得た。
以下にその物理化学的性状を示す。
1H−NHR（CDCl3、δppm from TMS）:0.17（9H、ｓ、OS:
（CH3）３）、1.43（3H、ｓ、12−CH3）、2.26（6H、
ｓ、３´−Ｎ（CH3）２）、 3.55（3H、ｓ、２−OCH3）、3.60（3H、ｓ、３−OC
H3）、 4.59（1H、ｄ、Ｊ＝9Hz、H1）、4.61（1H、ｄ、Ｊ＝1
1Hz、H4）、5.05（1H、bs、H1）、6.40（1H、ｄ、
Ｊ＝16Hz、H10）、6.62（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz、H11）、7.
43（1H、ｄ、Ｊ＝8.4Hz、 7.93（1H、ｄ、Ｊ＝8.4Hz、 9.74（1H、ｓ、CHO） かくして得られた４″−Ｏ−（ｐ−アセチルフエニル
アセチル）−４−Ｏ−トリメチルシリルアンゴラマイ
シン8.7mg（0.00757mmol）をアセトン0.5mlに溶解し、
氷冷下0.025N塩酸0.4mlを滴下した。そのままの温度で
2.5時間撹拌後、少量の酢酸エチルで希釈し、この溶液
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗
浄した。この溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
減圧濃縮し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフ
ィー［展開系、トルエン／アセトン＝4/1（V/V）］で精
製し４″−Ｏ−（ｐ−アセチルフェニルアセチル）−ア
ンゴラマイシン3.2mg（収率39.3％）を得た。
（CH3）３）、1.43（3H、ｓ、12−CH3）、2.26（6H、
ｓ、３´−Ｎ（CH3）２）、 3.55（3H、ｓ、２−OCH3）、3.60（3H、ｓ、３−OC
H3）、 4.59（1H、ｄ、Ｊ＝9Hz、H1）、4.61（1H、ｄ、Ｊ＝1
1Hz、H4）、5.05（1H、bs、H1）、6.40（1H、ｄ、
Ｊ＝16Hz、H10）、6.62（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz、H11）、7.
43（1H、ｄ、Ｊ＝8.4Hz、 7.93（1H、ｄ、Ｊ＝8.4Hz、 9.74（1H、ｓ、CHO） かくして得られた４″−Ｏ−（ｐ−アセチルフエニル
アセチル）−４−Ｏ−トリメチルシリルアンゴラマイ
シン8.7mg（0.00757mmol）をアセトン0.5mlに溶解し、
氷冷下0.025N塩酸0.4mlを滴下した。そのままの温度で
2.5時間撹拌後、少量の酢酸エチルで希釈し、この溶液
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗
浄した。この溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
減圧濃縮し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフ
ィー［展開系、トルエン／アセトン＝4/1（V/V）］で精
製し４″−Ｏ−（ｐ−アセチルフェニルアセチル）−ア
ンゴラマイシン3.2mg（収率39.3％）を得た。
本物質の物理化学的性状は下記のとおりである。
比旋光度▲［α］21 D▼：−54.2゜（Ｃ 0.71、CHCl3） 1H−NHR（CDCl3、δppm from TMS）:1.44（3H、ｓ、12
−CH3）、2.26（6H、ｓ、３´−Ｎ（CH3）２）、 3.58（3H、ｓ、２−OCH3）、3.64（3H、ｓ、３−OC
H3）、 4.58（1H、ｄ、Ｊ＝7Hz、H1）、4.60（1H、ｄ、Ｊ＝1
1Hz、H4）、5.06（1H、bs、H1″）、6.41（1H、ｄ、
Ｊ＝16Hz、H10）、6.62（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz、H11）、7.
43（1H、ｄ、Ｊ＝8.7Hz、 7.92（1H、ｄ、Ｊ＝8.7Hz、 9.73（1H、ｓ、CHO） SI−MS（m/z）:1076（M+＋１） ［発明の効果］ 本発明の式（Ｉ）のアンゴラマイシン誘導体は抗菌力
に優れ、殊に耐性菌に対しても強い抗菌力を示し、更
に、エステラーゼに対して安定である。本物質は以上の
特性によって抗菌剤として医薬、動物薬、飼料添加剤等
に極めて有用なものである。
−CH3）、2.26（6H、ｓ、３´−Ｎ（CH3）２）、 3.58（3H、ｓ、２−OCH3）、3.64（3H、ｓ、３−OC
H3）、 4.58（1H、ｄ、Ｊ＝7Hz、H1）、4.60（1H、ｄ、Ｊ＝1
1Hz、H4）、5.06（1H、bs、H1″）、6.41（1H、ｄ、
Ｊ＝16Hz、H10）、6.62（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz、H11）、7.
43（1H、ｄ、Ｊ＝8.7Hz、 7.92（1H、ｄ、Ｊ＝8.7Hz、 9.73（1H、ｓ、CHO） SI−MS（m/z）:1076（M+＋１） ［発明の効果］ 本発明の式（Ｉ）のアンゴラマイシン誘導体は抗菌力
に優れ、殊に耐性菌に対しても強い抗菌力を示し、更
に、エステラーゼに対して安定である。本物質は以上の
特性によって抗菌剤として医薬、動物薬、飼料添加剤等
に極めて有用なものである。
また、本発明の式（II）のアンゴラマイシン誘導体は
上記式（Ｉ）のアンゴラマイシン誘導体を高選択的かつ
高収率で得るための中間体として重要なものである。
上記式（Ｉ）のアンゴラマイシン誘導体を高選択的かつ
高収率で得るための中間体として重要なものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 岡本 六郎 神奈川県藤沢市花の木２―18 (72)発明者 沢 力 神奈川県綾瀬市綾西４―６―７ (72)発明者 竹内 富雄 東京都品川区東五反田５―１―11
Claims (2)
- 【請求項１】式 式中、Ｘはアセチル基、メタンスルホニル基、メチルチ
オ基、ベンゾイル基又はメトキシ基を表わす、 で示されるアンゴラマイシン誘導体。 - 【請求項２】式 式中、Ｒはトリ（低級アルキル）シリル基を表わす、 で示されるアンゴラマイシン誘導体。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1214894A JP2654194B2 (ja) | 1989-06-20 | 1989-08-23 | アンゴラマイシン誘導体 |
| US07/539,743 US5091370A (en) | 1989-06-20 | 1990-06-18 | Angolamycin derivatives |
| DE69017763T DE69017763T2 (de) | 1989-06-20 | 1990-06-20 | Angolamycin-Derivate. |
| KR1019900009080A KR910000774A (ko) | 1989-06-20 | 1990-06-20 | 앙골라마이신 유도체, 그의 제조방법 및 용도 |
| AT90111654T ATE119911T1 (de) | 1989-06-20 | 1990-06-20 | Angolamycin-derivate. |
| ES90111654T ES2068947T3 (es) | 1989-06-20 | 1990-06-20 | Derivados de angolamicina. |
| EP90111654A EP0404104B1 (en) | 1989-06-20 | 1990-06-20 | Angolamycin derivatives |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1-155689 | 1989-06-20 | ||
| JP15568989 | 1989-06-20 | ||
| JP1214894A JP2654194B2 (ja) | 1989-06-20 | 1989-08-23 | アンゴラマイシン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0386894A JPH0386894A (ja) | 1991-04-11 |
| JP2654194B2 true JP2654194B2 (ja) | 1997-09-17 |
Family
ID=26483617
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| EP (1) | EP0404104B1 (ja) |
| JP (1) | JP2654194B2 (ja) |
| KR (1) | KR910000774A (ja) |
| AT (1) | ATE119911T1 (ja) |
| DE (1) | DE69017763T2 (ja) |
| ES (1) | ES2068947T3 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1617585C3 (de) * | 1967-09-04 | 1980-10-30 | The Kitasato Institute, Tokio | Leucomycin-Antibiotica A3 bis A9 |
| JPS5321182A (en) * | 1976-08-10 | 1978-02-27 | Sanraku Inc | Antibiotic angolamycin derivatives and their preparation |
| US4328335A (en) * | 1979-08-13 | 1982-05-04 | Merck & Co., Inc. | Process for the interconversion of C-076 compounds |
| US4612372A (en) * | 1984-07-20 | 1986-09-16 | Sanraku Incorporated | Tylosin derivatives |
| JPS62103098A (ja) * | 1985-05-13 | 1987-05-13 | Microbial Chem Res Found | タイロシン誘導体 |
| US4640910A (en) * | 1985-11-12 | 1987-02-03 | Abbott Laboratories | Erythromycin A silylated compounds and method of use |
| JP2783040B2 (ja) * | 1992-01-31 | 1998-08-06 | 王子製紙株式会社 | 高圧フィーダーのローター位置制御装置及び制御方法 |
-
1989
- 1989-08-23 JP JP1214894A patent/JP2654194B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-06-18 US US07/539,743 patent/US5091370A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-20 AT AT90111654T patent/ATE119911T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-06-20 EP EP90111654A patent/EP0404104B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-20 ES ES90111654T patent/ES2068947T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-20 KR KR1019900009080A patent/KR910000774A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-06-20 DE DE69017763T patent/DE69017763T2/de not_active Expired - Fee Related
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| ATE119911T1 (de) | 1995-04-15 |
| JPH0386894A (ja) | 1991-04-11 |
| DE69017763T2 (de) | 1995-09-14 |
| ES2068947T3 (es) | 1995-05-01 |
| EP0404104A2 (en) | 1990-12-27 |
| EP0404104B1 (en) | 1995-03-15 |
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