DK152844B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3ae-acylerede macrolidantibiotika - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3ae-acylerede macrolidantibiotika Download PDFInfo
- Publication number
- DK152844B DK152844B DK190779AA DK190779A DK152844B DK 152844 B DK152844 B DK 152844B DK 190779A A DK190779A A DK 190779AA DK 190779 A DK190779 A DK 190779A DK 152844 B DK152844 B DK 152844B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- heating
- acyl group
- silyl
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title description 15
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 title description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 77
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 25
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 16
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 12
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- -1 aliphatic carboxylic acid halide Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 claims description 7
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 5
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 18
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- DMUAPQTXSSNEDD-QALJCMCCSA-N Midecamycin Chemical group C1[C@](O)(C)[C@@H](OC(=O)CC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](N(C)C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)CC)CC(=O)O[C@H](C)C/C=C/C=C/[C@H](O)[C@H](C)C[C@@H]2CC=O)OC)O[C@@H]1C DMUAPQTXSSNEDD-QALJCMCCSA-N 0.000 description 8
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 8
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IEMDOFXTVAPVLX-YWQHLDGFSA-N Leucomycin A1 Chemical group CO[C@H]1[C@H](O)CC(=O)O[C@H](C)C\C=C\C=C\[C@H](O)[C@H](C)C[C@H](CC=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](N(C)C)[C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](OC(=O)CC(C)C)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1 IEMDOFXTVAPVLX-YWQHLDGFSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 6
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 6
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000786363 Rhampholeon spectrum Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 3
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 229960004144 josamycin Drugs 0.000 description 3
- XJSFLOJWULLJQS-NGVXBBESSA-N josamycin Chemical compound CO[C@H]1[C@H](OC(C)=O)CC(=O)O[C@H](C)C\C=C\C=C\[C@H](O)[C@H](C)C[C@H](CC=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](N(C)C)[C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](OC(=O)CC(C)C)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1 XJSFLOJWULLJQS-NGVXBBESSA-N 0.000 description 3
- MXHTZQSKTCCMFG-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-1-phenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 MXHTZQSKTCCMFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- FBCCMZVIWNDFMO-UHFFFAOYSA-N dichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)=O FBCCMZVIWNDFMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQPNDCHKFIHPBY-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(Cl)CCl OQPNDCHKFIHPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJDRSWPQXHESDQ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobutane Chemical compound ClCCCCCl KJDRSWPQXHESDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACTOXUHEUCPTEW-BWHGAVFKSA-N 2-[(4r,5s,6s,7r,9r,10r,11e,13e,16r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-5-[(2s,4r,5s,6s)-4,5-dihydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-10-[(2s,5s,6r)-5-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-5-methoxy-9,16-dimethyl-2-o Chemical compound O([C@H]1/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)C[C@@H](O)[C@@H]([C@H]([C@@H](CC=O)C[C@H]1C)O[C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1)N(C)C)O)OC)[C@@H]1CC[C@H](N(C)C)[C@@H](C)O1 ACTOXUHEUCPTEW-BWHGAVFKSA-N 0.000 description 1
- XWQVQSXLXAXOPJ-QNGMFEMESA-N 4-[[[6-[5-chloro-2-[[4-[[(2r)-1-methoxypropan-2-yl]amino]cyclohexyl]amino]pyridin-4-yl]pyridin-2-yl]amino]methyl]oxane-4-carbonitrile Chemical compound C1CC(N[C@H](C)COC)CCC1NC1=CC(C=2N=C(NCC3(CCOCC3)C#N)C=CC=2)=C(Cl)C=N1 XWQVQSXLXAXOPJ-QNGMFEMESA-N 0.000 description 1
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930188120 Carbomycin Natural products 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VVQKSMQQRVLFAL-UHFFFAOYSA-N Espinomycin A2 Natural products CCC(=O)OC1CC(=O)OC(C)CC=CC=CC(O)C(C)CC(CC=O)C(OC2OC(C)C(OC3OC(C)C(OC(=O)C(C)C)C(C)(O)C3O)C(C2O)N(C)C)C1OC VVQKSMQQRVLFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004104 Oleandomycin Substances 0.000 description 1
- RZPAKFUAFGMUPI-UHFFFAOYSA-N Oleandomycin Natural products O1C(C)C(O)C(OC)CC1OC1C(C)C(=O)OC(C)C(C)C(O)C(C)C(=O)C2(OC2)CC(C)C(OC2C(C(CC(C)O2)N(C)C)O)C1C RZPAKFUAFGMUPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004187 Spiramycin Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FQVHOULQCKDUCY-OGHXVOSASA-N [(2s,3s,4r,6s)-6-[(2r,3s,4r,5r,6s)-6-[[(1s,3r,7r,8s,9s,10r,12r,14e,16s)-7-acetyloxy-8-methoxy-3,12-dimethyl-5,13-dioxo-10-(2-oxoethyl)-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-14-en-9-yl]oxy]-4-(dimethylamino)-5-hydroxy-2-methyloxan-3-yl]oxy-4-hydroxy-2,4-dimeth Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1N(C)C)O)O[C@H]1[C@@H](CC=O)C[C@@H](C)C(=O)/C=C/[C@@H]2O[C@H]2C[C@@H](C)OC(=O)C[C@H]([C@@H]1OC)OC(C)=O)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](OC(=O)CC(C)C)[C@H](C)O1 FQVHOULQCKDUCY-OGHXVOSASA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229950005779 carbomycin Drugs 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- WJUDKPIZRQOBLE-QNNDZTFCSA-N espinomycin a2 Chemical compound CO[C@H]1[C@H](OC(=O)CC)CC(=O)O[C@H](C)C\C=C\C=C\[C@H](O)[C@H](C)C[C@H](CC=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](N(C)C)[C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1 WJUDKPIZRQOBLE-QNNDZTFCSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid anhydride Chemical compound CC(C)C(=O)OC(=O)C(C)C LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- XJSFLOJWULLJQS-UHFFFAOYSA-N leucomycin A3 Natural products COC1C(OC(C)=O)CC(=O)OC(C)CC=CC=CC(O)C(C)CC(CC=O)C1OC1C(O)C(N(C)C)C(OC2OC(C)C(OC(=O)CC(C)C)C(C)(O)C2)C(C)O1 XJSFLOJWULLJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229960002757 midecamycin Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960002351 oleandomycin Drugs 0.000 description 1
- RZPAKFUAFGMUPI-KGIGTXTPSA-N oleandomycin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H](C)[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@]2(OC2)C[C@H](C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C RZPAKFUAFGMUPI-KGIGTXTPSA-N 0.000 description 1
- 235000019367 oleandomycin Nutrition 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960001294 spiramycin Drugs 0.000 description 1
- 235000019372 spiramycin Nutrition 0.000 description 1
- 229930191512 spiramycin Natural products 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
DK 152844B
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 3"-acylerede macrolidantibiotika med formlen 1 C% f-CHO 0H N(CH3), OR .
HO—^—’ 0 0 \ IhCO-C-........ °~( °~( / \ ·· ch3 ch3 3/ ORn
\ /K / 0 - c 1 D
hvor betegner alkanoyl med 2-3 carbonatomer, og en af grupperne R1 og R" betegner R^, medens en anden betegner R^, idet R3 betegner alkanoyl med 2-4 carbonatomer, og R^ betegner alkanoyl med 2-5 carbonatomer, eller salte deraf n’sd syrer. 5 Et salt skal betegne et fysiologisk acceptabelt salt.
Foretrukne eksempler på salte er uorganiske salte såsom hydrochlorid, sulfat eller phosphat eller organiske salte såsom acetat, propionat, tartrat, citrat, succinat, malat, aspartat eller glutamat. Andre acceptable salte kan med-10 tages.
Den hidtil ukendte forbindelse med formlen 1 har forøget antibakteriel virkning mod følsomme eller resistente stammer i sammenligning med kendte 16-leddede macrolidantibiotika såsom antibiotika af leucomycingruppen indbefat- 15 tet josamycin, SF-837-gruppen, YL-704-gruppen og espino- mycingruppen. Især er de nævnte hidtil ukendte forbindelser effektive mod stammer, som er resistente over for de andre macrolidantibiotika, såsom oleandomycin, erythromycin, carbomycin og spiramycin. Desuden vil en deacylering i 2
DK 152844 B
4"-stillingen - en grund til inaktivering af 16-leddede macrolidantibiotika - ikke let finde sted, og derfor opretholdes et højt blodniveau.
Endvidere er den kraftige og vedvarende bitre smag, 5 som er et generelt kendetegn for macrolidantibiotika, mindre, og det er derfor muligt at fremstille siruppræparater til børn, som ikke let kan indtage tabletter eller kapsler. De omhandlede antibiotika med formlen 1 viser ved kliniske undersøgelser udmærket effekt mod infektioner.
10 Hvad angår nomenklaturen for forbindelsen 1, går man ud fra en substituent i stilling 3 og substituenter i stillingerne 3" og 4". Da stillingen 3" er acyleret, og hvis den oprindelige acylgruppe i stillingen 4" ikke er om-lejrettil stillingen 3" ved acylomlejring, er nomenkla-15 turen i dette tilfælde baseret på det udgangsmateriale, der er kendt som antibiotika med formlen 2.
Disse kendte antibiotika udtrykkes ved formlen 2.
Cft r-CB3 og N(CH3)2 OH
—0 0 — \h3co\ 0 \ 0 \ yV \ CHj CHj <ζ ϋ—OUi "ch3 \ \ J\ / ' c 2) hvor R^ betegner hydrogen eller alkanoyl med' 2-3 carbonato-mer, og R^ har samme betydning som ovenfor, idet følgende 20 antibiotika omfattes:
Antibiotika R^ R4
Leucomycin A^ H COCH2CH(CH3)2 » h coch2ch2ch3 A7 H COCH2CH3 3
DK 152844B
Leucomycin A^ H COCH^
Leucomycin Ag COCH3 COCH2CH(CH3)2
Josamycin = Leucomycin A3) " " YL-704 A4
Leucomycin A^ " COCH2CH2CH3 " Ag " COCH2CH3 YL-704 B3 " COCH2CH3
Leucomycin Ag " COCH3 YL-704 Αχ COC2H5 COCH2CH(CH3)2 SF-837 A2 " COCH2CH2CH3
Espinomycin A2 " COCH(CH3)2 SF-837 " COCH2CH3 SF-837 A± YL-704 B1
Espinomycin A^ " " YL-7 04 C2 " COCH3
Espinomycin Ag " "
Disse antibiotika med formlen 2, hvor R-^ betegner hydrogen, har 4 hydroxylgrupper, nemlig i stillingerne 3, 9,2' og 3", og i det tilfælde, hvor R-^ betegner acetyl eller propionyl, har dette antibiotikum 3 hydroxylgrupper, 5 nemlig i stillingerne 9, 2' og 3". I disse grupper acyleres hydroxylgrupperne i stillingerne 3,9 og 2' let, og derfor er der blevet rapporteret mange acylerede derivater deraf.
Imidlertid angives hydroxylgruppen i stillingen 3" at være inaktiv.
10 Fornylig har man rapporteret derivater med acyleret hydroxylgruppe i stillingen 3" (japanske fremlagte patentansøgninger 49-124087 og 52-26887). Disse forbindelser har oprindeligt en propionylgruppe i 3-stillingen og en acyl-gruppe i 9-stillingen. Til fremstilling af acylderivaterne 4
DK 152844B
i stillingen 3" (i det følgende betegnet 3"-acylderivater) med i det mindste én hydroxylgruppe i stillingerne 3 og 9, har indføringen af acylgruppen i stillingen 3" alene i de kendte antibiotika praktisk taget været umulig ved den kend-5 te acyleringsmetode som følge af de yderst reaktionsdygtige hydroxylgrupper i andre stillinger end stillingen 3".
Det har vist sig, at hydroxylgruppen i en anden stilling end stillingen 3", især hydroxylgruppen i stillingen 3 og/eller 9, kan beskyttes ved hjælp af en beskyttelses-10 gruppe, som let kan fjernes uden frembringelse af 3"-de-acylering efter foregående acylering af hydroxylgruppen i stillingen 3".
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles der et hidtil ukendt antibiotikum med formlen 1.
15 De opnåede hidtil ukendte antibiotika har i forhold til den kendte tekniks forbindelser højere blodniveau ved indgift og har større aktivitet over for følsomme og resistente stammer.
De omhandlede antibiotika har en mindre bitter smag.
20 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af forbindelsen med formlen 1 eller salte deraf består i, at man acylerer en forbindelse med formlen 3 ca, pCHO 0Ri6 N(CH3)2 oh >C0< °-<c °Λ ' / \ CiV CH3 ^ y— ORt y ψ* \ :<A> - t!) 5
DK 152844B
hvor Rg betegner halogeneret acetyl, p-nitrobenzoyl eller silyl, Rg betegner hydrogen eller gruppen Rg-^, hvor Rg-^ betegner alkanoylgruppen med 2-4 carbonatomer, og R^ og R^ har samme betydning som ovenfor, med et aliphatisk car-5 boxylsyrehalogenid med 2-4 carbonatomer i nærværelse af en tertiær organisk amin eller med et aliphatisk carboxyl-syreanhydrid med 2-4 carbonatomer i nærværelse af alkali-metal carbonat eller en tertiær organisk amin under opvarmning 10 i et indifferent organisk opløsningsmiddel til opnåelse af en blanding af en forbindelse med formlen 4
' X 0^7 ‘013,2 'OR
B»°X Χχ// Vo-O- o -Æ^orT
J* \ CHs CHj y- or„ X f*3 \ C4) \A >° .
v 0 T· hvor Rg betegner Rgl eller Rg, og R^, Rg, R , r", og Rgl har samme betydning som ovenfor, og forbindelsen med formlen 5 CH? =CH0R3 0Re 11(0¾)..
—X y°-/XX/ V H3<x,A 0-/ \j_/ / y-^ X/\> 6
DK 152844B
hvor R.^, HR', R", R3, Rg og RQ har samme betydning son ovenfor, hvorpå denne blanding, når R^ betegner halogeneret acetyl eller p-nitrobenzoyl, behandles med ammoniak i en alkanol til fjernelse af beskyttelsesgruppen i stillingen 9, hvorpå man behandler ved opvarmning i methanol, som eventuelt 5 kan indeholde vand til fjernelse af acylgruppen i 2'-stillingen, og når R^ betegner en silylgruppe, behandles blandingen til fjernelse af beskyttelsesgruppen i stillingen 9 og acylgrupperne i stillingerne 18 og 2' ved en af følgende processer: 10 (a) fjernelse af silyl- og acylgruppen i stillinger ne 18 og 2' ved opvarmning i vandig lavmolekylær alkanol, som kan indeholde en base, (b) fjernelse af silyl-og acylgruppen i stillingen 18 ved behandling ved stuetemperatur med vandig lavmolekylær 15 alkanol i nærværelse af en base efterfulgt af fjernelse af acylgruppen i stillingen 2' ved opvarmning i methanol, som kan indeholde vand, (c) fjernelse af acylgruppen i stillingen 18 ved behandling med methanol indeholdende ammoniak og yderligere fjern- 20 else af Silyl- og acylgruppen i stillingen 2' ved opvarmning i vandig lavmolekylær alkohol eller (d) fjernelse af acylgruppen i stillingen 18 ved behandling med methanol indeholdende ammoniak efterfulgt af fjernelse af acylgruppen i stillingen 2' ved opvarmning 25 med methanol og fjernelse af silylgruppen ved behandling med vandig syre.
Forbindelsen (3) er en forbindelse, hvori man har indført den foretrukne beskyttelsesgruppe i 9-stillingen i forbindelsen med formlen 2 med henblik på forebyggelse af acylering 30 af hydroxylgruppen i stillingen 9 i 3"-acyleringstrinnet.
Denne beskyttelsesgruppe er en gruppe, som selektivt kan fjernes ved let opnåelige betingelser uden ødelæggelse af den kemiske struktur efter 3"-acylering, f.eks. en halogeneret acetylgruppe såsom chloracetyl, dichloracetyl, tri- 35 chloracetyl eller trifluoracetyl, p-nitrobenzoyl eller silyl. Blandt disse beskyttelsesgrupper er indføring af en chloreret acetylgruppe såsom chloracetyl eller dichlor- 7
DK 152844B
acetyl angivet i fremlagt japansk patentansøgning 50-96584. Indføring af de andre beskyttelsesgrupper kan ske i overensstemmelse med metoden i dette patentskrift, dvs. omsætning med carboxylsyrehalogenid, fortrinsvis carboxylsyrechlorid, 5 i nærværelse af en tertiær organisk amin i et indifferent organisk opløsningsmiddel.
Indføringen af p-nitrobenzoyl kan ske ved p-nitroben-zoylering af 2'-acylderivatet af et antibiotikum med formlen 2 med p-nitrobenzoylhalogenid, fortrinsvis p-nitroberizoyl-10 chlorid i nærværelse af en tertiær organisk amin i et indifferent organisk opløsningsmiddel. Eksempler på indifferente organiske opløsningsmidler er acetone, methyl, ethylketon, dichlormethan, ethylacetat, dimethoxyethan, tetrahydrofuran og dioxan. Eksempler på tertiære organiske aminer er pyridin, 15 picolin og collidin, eller man kan benytte de andre kendte tertiære organiske aminer. Ovenstående reaktion sker under isafkøling eller ved stuetemperatur.
Indføring af en silylgruppe kan ske ved silylering af et antibiotikum med formlen 2 eller dets 2'-acylderivat. med 20 et passende silyleringsreagens såsom trisubstitueret halogensilan eller hexasubstitueret silazan. Et eksempel på et trisubstitueret halogensilan er lavmolekylært trialkyl-halogensilan såsom trimethylchlorsilan. Et eksempel på et hexasubstitueret silazan er lavmolekylært hexaalkylsilazan 25 såsom hexamethylsilazan. Ethvert silyleringsreagens kan benyttes, hvis den indførte silylgruppe ikke kan fjernes med vand.
Ovenstående silyleringsreaktion udføres normalt i et indifferent organisk opløsningsmiddel såsom dichlormethan, 30 chloroform eller methylisobutylketon ved stuetemperatur eller derunder. Mængden af silyleringsreagenset kan være 1-1,8 molekvivalenter. I silyleringsreaktionen ved hjælp af trisubstitueret halogensilan benytter man fortrinsvis tertiær organisk amin som dehydrohalogeneringsreagens.
35 F.eks. kan man benytte pyridin, quinolin, N-methylmorpholin eller dimethylanilin.
8
DK 152844B
Ovennævnte silylerede forbindelse med formlen 3 kan fås, idet man hælder reaktionsblandingen i vand og extraherer med et passende med vand ikke blandbart organisk opløsningsmiddel. Silylgruppen i forbindelsen 3 er stabil over for 5 vand og kan ikke fjernes i nærværelse af vand.
Som forklaret ovenfor kan man ved beskyttelsen af hy-droxylgruppen i stillingen 9 i et antibiotikum 2 valgfrit beskytte en hydroxylgruppe i stillingen 2' ved hjælp af en beskyttelsesgruppe. En sådan beskyttelses-10 gruppe er en alkanoylgruppe med 2-4 carbonatomer, fortrinsvis acetyl. 21-acetylering kan gøres ved den fremgangsmåde, som er beskrevet i japansk patent offentliggørelse nr.
53-7434.
Man 3"-acylerer· ovenstående forbindelse 3 ved hjælp af 15 aliphatisk carboxylsyrehalogenid. Reaktionen udføres i nærværelse af en tertiær organisk amin i et indifferent organisk opløsningsmiddel ved opvarmning. Eksempler på indifferente organiske opløsningsmidler er acetone, methylethylketon, ethylacetat, dimethoxyethan, tetrahydrofuran, dioxan, benzen 20 og toluen. Eksempler på tertiære organiske aminer er pyridin, picolin og collidin. Andre kendte organiske aminer såsom triethylamin, dimethylanilin, tribenzylamin, N-methylpiperi-din, N-methylmorpholin, quinolin eller isoquinolin kan benyt tes. De aliphatiske carboxylsyrehalogenider 25 er aliphatiske carboxylsyrehalogenider med 2-4 carbonatomer såsom acetylchlorid, propionylchlorid, butylylchlorid og isobutylylchlorid. Man opvarmer til 50-120°C. Reaktionstiden kan variere i afhængighed af reaktionstemperaturen, og da reaktionens fremskriden kontrollere ved tyndtlags-30 chromatografi på silicagel, kan afslutningen bestemmes i området 1-150 timer.
I ovenstående acyleringsreaktion acyleres hydroxyl-gruppen i stillingen 3", og man får som biprodukt en forbindelse med (-CE^CHOR^)i stillingerne 17 og 18 i stedet for 17 18 35 (-CI^-CHO). I tilfælde af hydroxylgruppen i stillingen 3 og en ikke i forvejen beskyttet hydroxylgruppe i stillingen 2' acyleres disse hydroxylgrupper også. Derfor bør mængden af aliphatisk carboxylsyrehalogenid ændres i afhængighed 9
DK 152844B
af antallet af hydroxylgrupper, som skal acyleres.
I den situation, hvor der benyttes en forbindelse 3, hvor R^ betegner hydrogen, og forskellige acylgrupper indføres i stillingerne 3 og 3", altså til opnåelse af en for-5 bindelse 4, hvor og R^ er forskellige acylgrupper, indføres acylgruppen såsom en acetylgruppe eller en propionyl-gruppe i forvejen i hydroxylgruppen i stillingen 3 i ovennævnte forbindelse 3, hvorefter man acylerer i stillingen 3V
Endvidere foretager man acylering af forbindelsen 3 10 med det tilsvarende aliphatiske carboxylsyreanhydrid ved opvarmning i nærværelse af base. Eksempler på syreanhydrid er eddikesyreanhydrid, propionsyreanhydrid, smørsyreanhydrid og isosmørsyreanhydrid. Basen er alkalimetal-carbonat såsom kaliumcarbonat eller natriumcarbonat, eller en 15 tertiær organisk amin såsom pyridin, picolin eller collidin. Man kan benytte andre kendte tertiære organiske aminer end pyridin. Reaktionstemperaturen er normalt 50-120°C, fortrinsvis 80-100°C. Reaktionstiden kan varieres i afhængighed af reaktionstemperaturen, da reaktionens fremadskriden kan 20 kontrolleres ved tyndtlagschromatografi på silicagel, idet en bortsvinden af en plet af forbindelse 3 på chromatogram-met viser afslutningen af reaktionen, normalt i løbet af 1-100 timer.
Som et resultat af ovenstående reaktion omarrangeres 25 den oprindelige 4"-acylgruppe til 3"-stillingen, og alka-noylgruppen med 2-4 carbonatomer, indføres i stillingen 4". Endvidere bliver i tilfælde af et 2'-acylderivat af forbindelsen 2, hvor R^ betegner hydrogen, hydroxylgruppen i stillingen 3 acyleret.
30 Tillige acyleres aldehydgruppen i stillingen 18 i be tydelig grad, og derfor fremstilles forbindelserne 4 og 5.
Indføring af forskellige acylgrupper i stillingerne 3 og 3" i 2'-acylderivat af forbindelsen 2, hvor R^ betegner hydrogen, nemlig i tilfælde af forbindelserne 4 og 5, 10
DK 1S2844B
hvor og er forskellige acylgrupper, betyder, at den ønskede acylgruppe såsom acetyl eller propionyl i forvejen indføres i hydroxylgruppen i stillingen 3 i forbindelsen 3.
Ved ovenstående 3"-acyleringsreaktion, hvor 3"-acy-leringsreagenset er et syrehalogenid, vil blandingen af forbindelse 4 og forbindelse 5 fås som en blanding af forbindelsen af formlen 4' CHS. j-cho 0R. · N(C%h . on, \h3co-< ' / \ ·..: ch3 æ3 > fH.\ (4) <A>° .
\/; o - hvor Rg betegner Rgl eller R3, og R^, Rg, R , R$ og R61 har samme betydning som ovenfor, og forbindelsen med formlen 5’, OR«. ,N{ 013)2 OR3 P-CVp-^T?0®' ° ch3 ch3 ORi 1 .
0 , 11
DK 152844B
hvor 1*2.1' R3' R4' R5 °9 R8 har saTnme betydning som ovenfor, og når 3"-acyleringsmidlet er et syreanydrid, fås blandingen af forbindelse 4 og forbindelse 5 som en blanding af forbindelsen af formlen 4" T*· Γ®0 - o,: \h3co\ o-( o-( / ΑθΒπ CH* \ A >° c ^3 hvor R-Qr Rgr R^/ R5 og Rg har samme betydning som ovenfor, og forbindelsen med formlen 5" pCHOR* 9¾ n(ch3)2 OR# / OR^ /\ )v\ /
Rs. O-o V- o ^H3yj7,oR3 \ HaCo/ 0-\ °~\1 / Vor,, “· .
J> CHa \ \/\/=0 ri-'') \X No hvor R^, Rg, R4/ R5 og Rg har samme betydning som ovenfor.
12
DK 152844B
Den således opnåede blanding af forbindelse 4 og 5 kan isoleres ved, at reaktionsblandingen indstilles ved hjælp af alkali til en pH-værdi på 8-10 i vand til udfældning og filtrering, og når reaktionsopløsningsmidlet er 5 et med vand ublandbart organisk opløsningsmiddel, hældes reaktionsblandingen i vand, og pH-værdien indstilles til 8-10, og derefter ekstraherer man med et med vand ublandbart organisk opløsningsmiddel. Yderligere rensning kan ske ved chromatografi under anvendelse af silicagel, aktivt 10 aluminiumoxid eller adsorptionsharpiks under eluering med en blanding af benzen og acetone.
Fjernelse af beskyttelsesgruppen i stillingerne 9,18 og 2" i blandingen af forbindelserne 4 og. 5 afhænger af beskyttelsesgruppen i stilling 9. I det tilfælde, hvor R,.
15 betegner halogeneret acetyl eller p-nitrobenzoyl, fjernes en beskyttelsesgruppe i stillingen 9 ved behandling med ammoniak i methanol eller ethanol ved stuetemperatur. Frem-adskriden af reaktionen kontrolleres ved tyndtlagschromatograf i på silicagel, og reaktionen kan afsluttes, når pletten 20 af forbindelsen 4 og 5 ikke detekteres.
Ved denne reaktion ændres en gruppe ( -<?H=JIor3 ) i forbindelsen 5 til den oprindelige (-ίΐ^ϋο). Ammoniak og alkohol destilleres fra reaktionsblandingen,hvorved man får forbindelsen, hvor beskyttelsesgrupperne i stillingerne 25 9 og 18 er fjernet. Denne forbindelse opvarmes i methanol, som kan indeholde vand, til fjernelse af acylgruppen i stillingen 2*. Opvarmningen foretages ved tilbagesvaling med methanol. Reaktionen kan kontrolleres ved tyndtlags-chromatografi på silicagel.
30 I det tilfælde, hvor R,. betegner silyl, kan beskyt telsesgrupperne i stillingerne 9,18 og 2' fjernes som følger: (A) silylgruppen og acylgruppen i stillingerne 18 og 2' fjernes ved opvarmning i vandig lavmolekylær alkanol, 35 som kan indeholde en base.
13
DK 152844B
(B) Silylgruppen og acylgruppen i stillingen 18 fjernes ved behandling uden opvarmning i vandig lavmolekylær alka-nol i nærværelse af base, og acylgruppen i 2Lstillingen fjernes ved opvarmning i methanol, som kan indeholde vand.
5 (C) Acylgruppe i 18-stillingen fjernes ved behandling i methanol indeholdende ammoniak, og silylgruppen og acylgruppen i 2'-stillingen fjernes ved opvarmning i vandig lavmolekylær alkohol, eller (D) acylgruppen i stillingen 18 fjernes ved behandling i 10 methanol indeholdende ammoniak, og fjernelse af 2'-acylgruppen ved opvarmning i methanol og fjernelse af silylgruppen ved behandling med vandig syre.
I ovenstående er den lavmolekylære alkanol fortrinsvis methanol eller ethanol. I metode (A) og (B) kan man 15 benytte tertiær organisk amin, alkalimetalcarbonat eller basisk harpiks. Opvarmning kan ske ved tilbagesvaling af det organiske opløsningsmiddel. I (B) skal behandling uden opvarmning forstås som stuetemperatur.
Afslutningen af reaktionen kan kontrolleres ved 20 tyndtlagschromatografi på silicagel.
Isolering af forbindelse 1 fra reaktionsblandingen udføres ved kendte adskillelses- og rensningsmetoder for macrolidantibiotika såsom inddampning, ekstraktion, vask-ning, overført ekstraktion og omkrystallisation samt chro-25 matografi under anvendelse af silicagel, aktivt aluminium-oxyd, adsorptionsharpiks eller ionbytterharpiks.
Antimikrobielle spektrer for forbindelsen 1 fremgår af tabellen. Disse data viser, at forbindelse 1 har en forøget antimicrobiel aktivitet ikke blot mod følsomme stammer, 30 men også mod resistente stammer i sammenligning med kendte antibiotika.
Μ?— . , -i -IW··1"»" ' "1 ---’ ~
9 14 DK 152844 B
* * * * m ot cn cn co co cn cn / r+r+f+r+rfrtrtc+ / hpppHPPP / (0¾¾¾ (0¾¾¾ / ¾ P4 P4 S' *2 tt4^ ? tn / • ffl CD JB · p p PH/ *<5“* 3 £j £ £j p3 £j H HP/ o (D co o fl> 2 2 <S g / cn m oq c d d o d d d m / cn fc-r 1--(0 w cn cn μ p cn cn ww/ri- !3 CD M >< O P _ 5/ o i i i ^1. ro (D ο O Ο H* S 3* O' (D [-i.
^tiltow Μ M §5 Η M CO CO Co / th II Ο P (_> μ—> ΟΊ oww w / Η Η· Η (O on > cn Co cn tn 0o / H ft Dl O O CO tJ> W W HJ/ co =< * 3 -——---M οΓ d 3 cd *< g* - Ω P- Ω * Co Ο H· H- H- , .^ = 33033 V V > A £ *< iQ O - ^ I, ^frH· Ω W M £ .n £ “ d H· 3 P O t-JOOO I-1 ο»-· M 0 H· p P rt m r · · · 1 3 rt p p σ\ σ- oo on O' ppj Ο Η P> £ I- C2. y $ CD — «3 H·
• 3 O m P
0» 3 ............—- tr S3 £<*&·
2- S' v > b S
H· - 1--1-1 W i (0
pj . o i-1 ο P H
n tn 0 0 p 0 *-* p p t-1 m ί *> 'on ‘on 'on on * 3
p- 3 i-- CD
cn 3 rt co .--—— -- p h co w 2 a " -η = g rt \ , \j i 1 Ω
CD cn V v 00 0 CD
0 mm w 1 3 hs H OO "Ί P r+ f 3 ΟΙ I O O M w M £ £
cQ P L, on ' m O' rtP
Η H ^ *< rt S3 m p.
OH' 0 13 CD-- 3 CD cn f 1 w
I H· SOI
5. ; , > -i ? 9
Is v - g s -
Ξ 2. M Hot <D
3 ft tn Ο Η* Γ+ Ω P P 01 00 0 ( © o 0 £ w n !u 00 00 00 v; 1 _
Zi m w xi
<1 z 0Q
cn CD \ rt H . 3 S I ·ρ> l-1 H Hi E g* Is
HO S T A
PH COT
μ η V V V fd $
CD ON m m m H CD
„ λ ass§ m « w ™ S, <· ' μ μ § i Ό P. ^ 7.
OP MW
Pi P- J3 CD -——---=—
H· C I W
P 3 s w <· i£| ¢. 5 -P· Ω < i -
Μ Η V O (L
00 σ* η· ON Μ π ΙΟ Pi \ Η- ^ , c, tn Μ ( W Ρ ^ Ο
Μ Ρ θ' ' I"4 HP
' H Μ g ' et
C
Μ s/ v v V Μ
Μ Μ Μ Μ C
ΟΟΟΟ Μ Ο Ο ° ° Μ Μ Μ Μ >
ON O' O' O' CO
— — — ν ~ Μ Μ 1-» Μ Ε
(«, r~N r^i r**i S
DK 152844 B
15
Nedenstående eksempler illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Rf-værdierne er, hvis ikke andet angives, målt ved følgende tyndtlagschromatografi: 5 Bærer: silicagel 60 (art. 5721, Merck Co.)
Fremkalder: A: n-hexan, benzen, acetone, ethylacetat og methanol B: benzen og acetone (3:1) C: benzen og acetone (5:1) 10 Eksempel 1 3,3"-di-0-acetylleucomycin
Til 9-0-dichloracetylleucomycin A^iRf^ = 0,55, Rfg =0,11) (10 g) opløst i tør acetone (250 ml) sættes tørt pyridin (11,5 ml), hvorpå der tilsættes acetylchlorid 15 (9,5 ml), og man omsætter ved 50°C i 18 timer. Reaktions- A- α blandingen hældes i isvand (250 ml), indstilles til en pH-værdi på 9,5 ved tilsætning af ammoniak og ekstraheres to gange med chloroform (250 ml). Chloroformlaget afvandes ved vandfrit natriumsulfat og tørres i vakuum til opnåelse 20 af et brunfarvet pulver (9,82 g) af 3,21,3"-tri-0-acetyl- 9-0-dichloracetylleucomycin A^(Rfg = 0,62, Rfc = 0,35) som hovedbestanddel.
Dette pulver opløses i ammoniakmættet methanolopløs-ning (300 ml) og henstår 1 time ved stuetemperatur og 25 tørres i vakuum, hvorved man får et pulver bestående af 3,21,3"-tri-0-acetylleucomycin A^(RfA= 0,67, RfB = 0,27,
Rf^ = 0,09) som hovedbestanddel.
Pulveret opløses i methanol (300 ml), tilbagesvales i 20 timer og inddampes i vakuum. Resten chromatograferes 30 på silicagelsøjle under eluering med benzen og acetone (7:1). Fraktioner med Rf^ = 0,58 samles og inddampes i vakuum, hvorved man får produktet (875 mg}.
Rf* = 0,58, Rf_ = 0,15 ^ 4- 4- 4·
Masse (m/e): 855 (M ) 796 (M - 59), 768 (M -87) 35 N.M.R.spektrum (CDCl^r 100 MHz): 1,43 (3"-stilling: CH3), 2,02 (3"-stilling: OAc), 2,29 (3-stilling: OAc), 16
DK 152844B
9,79 (CHO) ppm.
Ovennævnte 9-O-dichloracetylleucomycin fremstilles som beskrevet i japansk patentskrift 50-96584.
Eksempel 2 5 3"-Q-acety lleucomycin A-,
Til 2 *-O-acetylleucomycin A^ (2g) opløst i tørt di-chlormethan (10 ml) sættes tørt pyridin (0,7 ml) og di-chloracetylchlorid (0,7 ml) under omrøring og under isafkøling i løbet af 1 time ved stuetemperatur. Til reak-tionsblandingen sættes 10 ml vand, indstillet til en pH-værdi på 2 ved tilsætning af 1 N HCl. Efter fraskil-lelse af det vandige lag vaskes dichlormethanlaget med vand og mættet natriumbicarbonat i den angivne rækkefølge. Efter tørring med vandfrit natriumsulfat tørres opløsnin-15 gen i vakuum til opnåelse af 2'-O-acetyl-9-O-dichlorace-tylleucomycin A^·
Dette opløses i tør acetone (10 ml), og der tilsættes tørt pyridin (2ml). Efter tilsætning af acetylchlorid (1,4 ml) under afkøling og omrøring fortsættes omrøringen 20 i 20 timer ved 50°C. Reaktionsblandingen hældes i isvand (100 ml) og indstilles til en pH-værdi på 9,5 ved tilsætning af koncentreret ammoniakvand til opnåelse af en udfældning ved filtrering, som vaskes med vand og tørres helt. Det tørrede materiale chromatograferes på silica-25 gelsøjle under eluering med benzen og acetone (18:1).
Fraktioner indeholdende hovedkomponenten tørres i vakuum til opnåelse af 2',3''-0-diacetyl-9-0-chloracetylleucomycin A3 (Rf = 0,62, Rfc = 0,36) (460 mg).
Efter opløsning af dette produkt i ammoniakmættet 30 methanolopløsning (10 ml) og henstand i 2 timer afdestil-leres opløsningsmidlet under formindsket tryk. Resten opløses i methanol (20 ml) og tilbagesvales under opvarmning i 17 timer. Reaktionsblandingen tørres i vakuum, og resten behandles ved chromatografi på silicagelsøjle under elu-35 ering med benzen og acetone (6:1). Eluerede fraktioner 17
DK 152844B
med Rf^ = 0,62 samles og tørres i vakuum til opnåelse af produktet. Udbytte 310 mg.
Rf , = 0,62, Rf_ =0,17 ·“ ^ t I t
Masse (m/e): 869 (M ), 810 (M -59), 768 (M -101).
5 Ovenstående 2'-O-acetylleucomycin fremstilles som beskrevet i japansk patentskrift 53-7434.
Eksempel 3 3"-0-acetyl-SF-837
Til SF-837-stof (4,0 g) opløst i acetone (40 ml) sæt-10 tes eddikesyreanhydrid (2,5 ml), og man omrører i 3 timer ved stuetemperatur.
Reaktionsblandingen tilsættes isvand (400 ml), indstilles til en pH-værdi på 8,5 ved tilsætning af 7%'s ammoniakvand og ekstraheres 2 gange med benzen (200 ml).
15 Benzenlaget tørres med vandfrit magnesiumsulfat og inddampes i vakuum til opnåelse af 2'-O-acetyl-SF-837-stof (Rf,. = 0,66, Rf„ = 0,33) (4,15 g, udbytte 98,6%. Til dette stof opløst i acetone (40 ml) sættes tørt pyridin (1,34 ml), og man tilsætter dråbevis dichloracetylchlorid 20 (1,07 ml) under afkøling, hvorpå man omrører 1 time 20 mi nutter under afkøling. Reaktionsblandingen tilsættes isvand (400 ml) og indstilles til en pH-værdi på 9,5 ved hjælp af 7%'s ammoniakvand. Udfældningen filtreres, vaskes og tørres helt i vakuum til opnåelse af et pulver af 25 2'-acetyl-9-dichloracetyl-SF-837-stof (Rf^ = 0,83, Rfg = 0,71, Rfc = 0,45)(4,13 g).
Til 2'-0-acetyl-9-0-dichloracetyl-SF-837-stof (lg) opløst i tørt ethylacetat (10 ml) sættes y"-collidin (1,5 ml), og man tilsætter dråbevis acetylchlorid (0,73 ml) 30 under isafkøling. Man fortsætter omrøringen i 2 timer ved stuetemperatur og derefter ved 70°C i 48 timer. Reaktionsblandingen hældes i isvand (50 ml), indstilles til en pH-værdi på 5,7 ved tilsætning af 7%'s ammoniakvand og ekstraheres 2 gange med chloroform (50 ml).
DK 152844 B
18
Ekstrakten tørres ved hjælp af vandfrit magnesium-sulfat og inddampes i vakuum. Resten opløses i acetone (10 ml), hældes i isvand (100 ml) og indstilles til en pH-værdi på 9,5 ved tilsætning af ammoniakvand. Udfæld-5 ningen filtreres fra, vaskes med vand og tørres til opnåelse af produktet (850 mg). Dette chromatograferes på silicagelsøjle under eluering med benzen og acetone (20:1). Eluatet med Rf^ = 0,71 inddampes i vakuum, hvorved man får 2', 3"-di-0-acetyl-9-dichloracetyl-SF-837-stof (Rf^ = 0,87, J3 10 Rfc = 0,71)(550 mg).
Forbindelsen opløses i ammoniakmættet methanolopløs-ning (10 ml), henstår 2 timer ved stuetemperatur, tørres i vakuum, og resten chromatograferes på silicagelsøjle ved eluering med benzen og acetone (5:1). Eluatet med 15 Rf = 0,58 inddampes i vakuum til opnåelse af produktet Ά.
(420 mg).
RfA = 0,58, Rfg = 0,22.
Masse (m/e): 855 (M+), 796 (m+-59), 782 (M+-73).
N.M.R. spektrum (CDCl^, 100 MHz): 20 1,43 (3"-CH3), 2,01 (3"-Ac), 2,57 O'-NfCH^), 3,58 (4-CH3), 9,72 (CHO) ppm.
Eksempel 4 3-0-acetyl-3"-0-propionylleucomycin Ar I eksempel 2 erstattes 21-O-acetylleucomycin A^ med 25 2'-O-acetylleucomycin A,. til fremstilling af 2'-0-acetyl- 9-0-dichloracetylleucomycin A^.
Til 2'-O-acetyl-9-O-dichloracetylleucomycin A^ (2g) opløst i tør acetone (10 ml) sættes tørt pyridin (1,6 ml), og man tilsætter yderligere acetylchlorid (1,3 ml) under 30 isafkøling og omsætter i 2,5 timer ved 45°C. Til reaktions-blandingen sættes isvand (100 ml), og man indstiller pH-værdien på 9,5 ved tilsætning af ammoniakvand og ekstra-herer 2 gange med chloroform (50 ml). Chloroformlaget tørres med vandfrit natriumsulfat og inddampes til opnåel-35 se af 3,2"-di-O-acetyl-9-O-dichloracetylleucomycin A,- 19
DK 152844B
(2,02 g). Rf = 0,84, Rf_ = 0,67, Rf_ = 0,36.
A 3D C
Til de 3,2"-di-0-acetyl-9-0-dichloracetylleucomycin A,- (1,5 g) opløst i tørt dioxan (15 ml) sættes y-collidin (2,26 ml), og man tilsætter propionylchlorid (1,39 ml) 5 under afkøling og omsætter ved 100°C i 44 timer. Reaktionsblandingen hældes i isvand (150 ml) og ekstraheres med benzen (150 ml). Benzenlaget vaskes med fortyndet ammoniakvand og inddampes i vakuum. Resten opløses i en lille mængde benzen og chromatograferes på silieagelsøjle 10 under eluering med en blanding af benzen og acetone (25:1). Eluatet med Rfc = 0,74 inddampes til opnåelse af 3,2"-di-0-acetyl-9-0-dichloracetyl-3"-0-propionylleucomycin A,_ (562 mg).
RFB = 0,83, Rf = 0,74 15 N.M.R. spektrum (CDCl^, 100 MHz): 1,43 (3"-CH3), 2,03 (2'-Ac), 2,29 (3-Ac), 2,46 (3'N (CH3)2), 3,52 (4-OCH3), 6,04 (9-COCHCl2), 9,76 (CHO) ppm.
Ovenstående forbindelse opløses i ammoniakmættet 20 methanopløsning (10 ml) og henstår 1 time. Reaktionsblandingen inddampes i vakuum, og resten opløses i methanol (20 ml), tilbagesvales i 16 timer og tørres i vakuum.
Resten opløses i en lille mængde benzen og chromatograferes på silieagelsøjle under eluering med benzen og acetone 25 (10:1). Fraktionerne med RfA = 0,57 inddampes i vakuum til opnåelse af produktet (420 mg).
RfA = 0,57, Rf = 0,19.
Masse (m/e): 869 (M+), 796 (M+-73), 782 (M+-87).
N.M.R. spektrum (CDCl^, 100 MHz): 30 1,44 (3"-CH3), 2,30 (3-Ac), 2,60 (3'-N(CH3)2), 3,59 (4-OCH3), 9,75 (CHO) ppm.
Eksempel 5 3-0-acetyl-3"-0-propionylleucomycin A,.
I eksempel 4 erstattes 2'-O-acetyl-9-O-dichloracetyl-35 leucomycin A^ med 2'-O-acetyl-9-O-chloracetylleucomycin A^ til opnåelse af produktet (400 mg).
DK 152844B
20
Ovenstående 2' -O-acetyl-9-O-chloracetylleucomycin Ag fremstilles ved acetylering af 9-O-chloracetylleucomycin fremstillet ved en fremgangsmåde beskrevet i japansk patentskrift nr. 50-96584 i 2'-stillingen (2'-acetylering) 5 beskrevet i japansk patentskrift nr. 53-7434.
Eksempel 6 3"-O-acetylleucomycin (3,3"-di-Q-acetylleucomycin A-r-)
Til 2'-O-acetylleucomycin Ag (30 g) opløst i tørt di-chlormethan (150 ml) sættes tørt pyridin (6 ml) under is-10 afkøling samt trimethylchlorsilan (5,69), og man omrører 1 time ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen vaskes med 0,1 N HC1, med vand og med 3% ammoniakvand, tørres med vandfrit magnesiumsulfat og inddampes i vakuum til opnåelse af det rå 21-acetyl-9-O-trimethylsilylleucomycin Ag 15 (30,2 g).
Det ovennævnte rå stof opløses i tørt dioxan (50 ml), og der tilsættes tribenzylamin (113 g) og acetylchlorid (25 ml), og man omrører 40 timer ved 80°C. Reaktionsblandingen hældes i vand ( 1 liter), pH-værdien indstilles 20 til 9,5 med ammoniakvand, og man ekstraherer med chloroform (500 ml). Ekstrakten tørres med vandfrit magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Til resten sættes ammoniak-mættet methanolopløsning (50 ml), og man omrører 2 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældes i vand, 25 (1,5 liter) og ekstraheres med chloroform (500 ml). Chlo- roformlaget tørres med vandfrit magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Resten opløses i koldt methanol (200 ml), og det uopløselige tribenzylamin frafiltreres. Filtratet tilbagesvales i 20 timer og inddampes til opnåelse af det 30 rå 3,3"-di-0-acetyl-9-0-trimethylsilylleucomycin Ag.
Dette råmateriale opløses i eddikesyre, tetrahydro-furan og vand (3:1:1)(125 ml) og omrøres i 2 timer ved stuetemperatur. Til reaktionsblandingen sættes chloroform (500 ml), og man vasker med 3%'s ammoniakvand. Chloroform-35 laget tørres med vandfrit magnesiumsulfat og inddampes i vakuum, hvorved man får det rå 3,3"-di-0-acetylleucomy-cin A^ (29,8 g). Dette stof opløses i en lille mængde 21
DK 152844B
benzen, hældes på en silicagelsøjle og gradientelueres med benzen og acetone (10:1, 8:1 og 6:1). Fraktionerne kontrolleres ved tyndtlagschromatografi på silicagel, og man samler fraktionerne med Rf^ = 0,58 og inddamper i 5 vakuum til opnåelse af det rensede produkt (21,2 g, udbytte 67,2%).
RfA = 0,58, RfB = 0,15.
Masse (m/e): 855 (M+), 796 (M+-59), 768 (M+-87).
Eksempel 7
10 3,4"-di-0-acetyl 3"-Q-butyrylleucomycin V
Til 21-O-acetylleucomycin (2 g) opløst i tørt di- chlormethan (20 ml) sættes tørt pyridin (0,46 ml) og ρτ-nitrobenzoylchlorid (960 mg) til omsætning ved stuetemperatur i 15 timer. Reaktionsblandingen hældes i vand (10 ml, 15 indstilles til en pH-værdi på 2 ved tilsætning af 1 N HCl, og man fraskiller det vandige, lag og vasker dichlormethan-laget med vand og mættet vandig natriumbicarbonatopløsning. Efter tørring af opløsningen med vandfrit natriumsulfat tørrer man i vakuum til opnåelse af næsten kvantitativt 20 2'-0-acetyl-9-0-p-nitrobenzoylleucomycin A^. Til denne for bindelse opløst i tørt pyridin (20 ml) sættes eddikesyrean-hydrid (2,5 ml), og reaktionen fortsættes i 3 dage ved 100° C. Reaktionsblandingen inddampes under formindsket tryk, og resten opløses i chloroform (20 ml). Vand (10 ml) tilsættes, 25 og man indstiller til en pH-værdi på 2 ved tilsætning af 1 N HCl, og det fraskilte chloroformlag vaskes med vand og derefter med mættet vandig natriumbicarbonatopløsning, hvorefter man tørrer ved tilsætning af vandfrit natriumsulfat, hvorpå man inddamper i vakuum. Til resten sættes 30 ammoniakmættet methanolopløsning (50 ml), hvorpå man lader henstå natten over og inddamper i vakuum. Resten opløses i methanol (50 ml), tilbagesvales natten over og tørres i vakuum. Den således dannede rest chromatograferes på silicagelsøjle under fremkaldelse med benzen og acetone 35 (6:1). Eluat med Rf^ = 0,58 inddampes i vakuum til opnåelse af forbindelsen.
22
DK 152844B
Udbytte 225 mg
RfA = 0,58, RfB = 0,17
Masse (m/e): 855 (M+), 796 (M+-59), 768 (M+-87)
Ovenstående 2'-O-acetylleucomycin fremstilles 5 som beskrevet i japansk patentskrift nr. 53-7434.
Eksempel 8
4"-Q-acetyl-3,3"-di-0-propionylleucomycin V
2'-acetyl-SF-837-stof (1 g) opløses i tørt dichlormethan (10 ml), og man tilsætter tørt pyridin (0,23 ml) og p-nitrobenzoyl-10 chlorid (480 ml) og omrører derefter ved stuetemperatur i 17 timer. Til reaktionsblandingen sættes et lige så stort rumfang vand, og man omrører godt, og det fraskilte di-chlormethanlag vaskes med vand (10 ml) og mættet vandig natriumbicarbonatopløsning (10 ml). Efter tørring med 15 vandfrit natriumsulfat inddampes opløsningen, hvorved man får 21-0-acetyl-9-0-p-nitrobenzoyl-SF-837-stof (Rfg = 0,72, Rfc = 0,44). Dette stof opløses i tørt pyridin, tilsættes eddikesyreanhydrid (1,2 ml) og omsættes ved 90°C i 3 dage. Reaktionsblandingen inddampes i vakuum og opløses 20 i chloroform (10 ml), som vaskes med fortyndet saltsyre (10 ml), med vand (10 ml) og med en mættet vandig natriumbicarbonatopløsning (10 ml). Resten opløses i en lille mængde benzen og chromatograferes på silicagelsøjle under eluering med en blanding af benzen og acetone (20:1).
25 Hovedeluatet inddampes i vakuum og opløses i ammoniak-mættet methanol (15 ml), henstår ved stuetemperatur i 2 dage, tørres i vakuum, og man tilsætter methanol (20 ml) og tilbagesvaler i 18 timer. Reaktionsblandingen inddampes i vakuum og chromatograferes på silicagelsøjle under elu-30 ering med benzen og acetone (7:1). Eluatet med Rf^= 0,56 inddampes, hvorved man får den ønskede forbindelse (280 mg). Rf* = 0,56, Rf_ = 0,18
** " _L -L
Masse (m/e): 855 (M ), 796 (M -59), 782 (M - 73).
Claims (1)
- DK 152844B Analogifremgangsmåde til fremstilling af et 3"-acyleret macrolidantibiotikum med formlen 1 CH3 j-CHO 0H N(CH3)2 or' 0-Γ)— O-ff-pQR > H3CO< 0-Γ O-f / \ ch3 c% \ 3/ ORu ^x„5~ - hvor R-j^ betegner alkanoyl med 2-3 carbonatomer, og det ene af symbolerne R' og R" betegner R^, medens det andet betegner R^, idet R^ betegner alkanoyl med 2-4 carbonatomer, og R^ betegner alkanoyl med 2-5 carbonatomer eller et salt deraf med en syre, kendetegnet ved, at man acylerer en forbindelse med formlen 3 tr™ 0^N(CH3)2 oh V~'° \ V 0 4 '\ 0¾ prr •3/-0S, Ld3 V DK 152844 B hvor R^ betegner hydrogen eller alkanoyl med 2-3 carbonatomer, R,- betegner halogeneret acetyl, p-nitrobenzoyl eller silyl, Rg betegner hydrogen eller gruppen Rg^, hvor Rg^ betegner alkanoyl med 2-4 carbonatomer, og R^ 5 har samme betydning som ovenfor, med et aliphatisk car-boxylsyrehalogenid med 2-4 carbonatomer i nærværelse af en tertiær organisk amin eller med et aliphatisk carboxyl-syreanhydrid med 2-4 carbonatomer i nærværelse af alkalimetal carbonat eller en tertiær organisk amin under opvarmning 10 i et indifferent organisk opløsningsmiddel til opnåelse af en blanding af en forbindelse med formlen 4 CHa . J-CHO · N«%)2 or7 '\h,co-< 0~y,„ °~( / \ CH3 CHj ORii (fi° C4] - hvor Rg betegner Rg^ eller R^, og R^, R'rR"* R^, Rg og Rg^ har samme betydning som ovenfor, og en forbindelse med formlen FCHORj oRj ^N(CH3)z OB RsO-^f y>—o—V-.O -/H^y^0R" \HjCO-ς 0—\ / Λ CH3 ch3 y ORjx \Λ3 >° DK 152844B hvor R-qt R', R", Rg, R,- og Rg har samme betydning som ovenfor, hvorpå blandingen, hvis R^ betegner halogeneret acetyl eller p-nitrobenzoyl, behandles med ammoniak i en alkanol til fjernelse af beskyttelsesgruppen i 9-stillingen 5 og derpå behandles ved opvarmning i methanol, som eventuelt kan indeholde vand, til fjernelse af acylgruppen i 2'-stillingen, og når R^ betegner silyl, behandles blandingen til fjernelse af beskyttelsesgruppen i 9-stillingen og acylgrupperne i stillingerne 18 og 2' ved en af følgende 10 processer: (a) fjernelse af silyl- og acylgruppen i stillingerne 18 og 2' ved opvarmning i vandig lavmolekylær alkanol, som kan indeholde en base, (b) fjernelse af silyl- og acylgruppen i stillingen 15 18 ved behandling ved stuetemperatur med vandig lavmolekylær alkanol i nærværelse af en base efterfulgt af fjernelse af acylgruppen i stillingen 2' ved opvarmning i methanol, som kan indeholde vand, (c) fjernelse af acylgruppen i stillingen 1.8 ved be-20 handling med methanol indeholdende ammoniak og yderligere fjernelse af silyl- og acylgruppen i stillingen 2' ved opvarmning i vandig lavmolekylær alkohol eller (d) fjernelse af acylgruppen i stillingen 18 ved behandling med methanol indeholdende ammoniak efterfulgt af 25 fjernelse af acylgruppen i stillingen 2' ved opvarmning med methanol og fjernelse af silylgruppen ved opvarmning med vandig syre.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK076486A DK154565C (da) | 1978-05-10 | 1986-02-19 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3ae-acylerede macrolid antibiotika |
| DK076386A DK154144C (da) | 1978-05-10 | 1986-02-19 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3ae-acylerede macrolidantibiotika |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5587678A JPS5946520B2 (ja) | 1978-05-10 | 1978-05-10 | 新規３″−アシル化マクロライド系抗生物質 |
| JP5587678 | 1978-05-10 | ||
| JP4459079A JPS55136298A (en) | 1979-04-12 | 1979-04-12 | Preparation of 3"-acylated macrolide antibiotic |
| JP4459079 | 1979-04-12 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK190779A DK190779A (da) | 1979-11-11 |
| DK152844B true DK152844B (da) | 1988-05-24 |
| DK152844C DK152844C (da) | 1988-10-03 |
Family
ID=26384540
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK190779A DK152844C (da) | 1978-05-10 | 1979-05-09 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3ae-acylerede macrolidantibiotika |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4242504A (da) |
| AT (1) | AT372092B (da) |
| CH (1) | CH641474A5 (da) |
| DE (1) | DE2918954A1 (da) |
| DK (1) | DK152844C (da) |
| FR (1) | FR2425450A1 (da) |
| GB (1) | GB2023596B (da) |
| HU (1) | HU181973B (da) |
| IT (1) | IT1165201B (da) |
| NL (1) | NL188529C (da) |
| SE (1) | SE445556B (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4436733A (en) | 1982-03-03 | 1984-03-13 | Eli Lilly And Company | 4"- And 3-ester derivatives of DMT and DMOT |
| JPS60126296A (ja) * | 1983-12-13 | 1985-07-05 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | ３，３”，４”−トリ−ｏ−アシルスピラマイシン１ |
| US4933439A (en) * | 1988-06-21 | 1990-06-12 | Sanraku Incorporated | Tylosin derivatives and processes for producing the same |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4822484U (da) * | 1971-07-20 | 1973-03-14 | ||
| FR2273818A1 (fr) * | 1974-06-10 | 1976-01-02 | Meiji Seika Kaisha | Derives 9,3''-di-acyle de l'antibiotique sf-837 et procedes de leur preparation |
| JPS5126887A (en) * | 1974-08-27 | 1976-03-05 | Meiji Seika Co | Koseibutsushitsu sff837m1 butsushitsuno 9*3**4* toriashirujudotaino seizoho |
| JPS5432493A (en) * | 1977-08-15 | 1979-03-09 | Meiji Seika Kaisha Ltd | Preparation of macrolide antibiotics derivatives |
-
1979
- 1979-04-30 SE SE7903794A patent/SE445556B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-05-08 GB GB7915907A patent/GB2023596B/en not_active Expired
- 1979-05-08 FR FR7911577A patent/FR2425450A1/fr active Granted
- 1979-05-09 DK DK190779A patent/DK152844C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-05-09 HU HU79TO1107A patent/HU181973B/hu unknown
- 1979-05-09 CH CH434479A patent/CH641474A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-05-10 AT AT0349279A patent/AT372092B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-05-10 DE DE19792918954 patent/DE2918954A1/de active Granted
- 1979-05-10 IT IT67996/79A patent/IT1165201B/it active
- 1979-05-10 NL NLAANVRAGE7903704,A patent/NL188529C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-05-10 US US06/037,859 patent/US4242504A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1165201B (it) | 1987-04-22 |
| IT7967996A0 (it) | 1979-05-10 |
| DK152844C (da) | 1988-10-03 |
| FR2425450A1 (fr) | 1979-12-07 |
| GB2023596B (en) | 1982-09-02 |
| FR2425450B1 (da) | 1982-11-05 |
| SE7903794L (sv) | 1979-11-11 |
| NL188529C (nl) | 1992-07-16 |
| DE2918954C2 (da) | 1987-10-08 |
| GB2023596A (en) | 1980-01-03 |
| CH641474A5 (de) | 1984-02-29 |
| NL188529B (nl) | 1992-02-17 |
| AT372092B (de) | 1983-08-25 |
| ATA349279A (de) | 1983-01-15 |
| HU181973B (en) | 1983-11-28 |
| SE445556B (sv) | 1986-06-30 |
| DK190779A (da) | 1979-11-11 |
| NL7903704A (nl) | 1979-11-13 |
| DE2918954A1 (de) | 1979-11-22 |
| US4242504A (en) | 1980-12-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK172636B1 (en) | 6-o-methylerythromycin a derivative | |
| KR880002461B1 (ko) | 몰폴리닐 다우노루비신 및 독소루비신 유도체 및 이의 제조방법 | |
| JP5222348B2 (ja) | 新規のエリスロマイシン誘導体、それらの製造方法及びそれらの薬剤としての使用 | |
| WO2001021608A2 (en) | Novel flavonoids | |
| US4268665A (en) | Derivatives of antibiotic tylosin | |
| DK152844B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3ae-acylerede macrolidantibiotika | |
| Ishizu et al. | Indonesian medicinal plants. XXIV. Stereochemical structure of perseitol· K+ complex isolated from the leaves of Scurrula fusca (Loranthaceae) | |
| CA1050535A (en) | 9,3",4"-triacyl ester of the antibiotic sf-837 m1 substance and the production thereof | |
| JP2001527568A (ja) | ギンゴライドの新規グリコシル化誘導体、その医薬としての使用及びこれを含有する医薬組成物 | |
| Smith et al. | Adriamycin analogs. 2. Synthesis of 13-deoxyanthracyclines | |
| JPH03240794A (ja) | ２’―デオキシ―２’―メチリデンシチジンの２水和物結晶 | |
| JPH0778073B2 (ja) | ニトロアントラサイクリン、その製造方法およびその使用 | |
| CS220403B1 (en) | Acyl derivatives of dianhydrohexitol and method of preparing same | |
| JPS6155518B2 (da) | ||
| NO174204B (no) | Analogifremgangsm}te til fremstilling av et terapeutisk aktivt 4'-demetylepipodofyll toksinglukosid-derivat | |
| AU633671B2 (en) | Process for the preparation of glycosylanthracyclinones | |
| KR820001642B1 (ko) | 3＂,4＂-디아실타일로신 유도체류의 제조방법 | |
| JPS6154039B2 (da) | ||
| JPS6155517B2 (da) | ||
| EP0490311B1 (en) | Derivatives of 10,11,12,13-tetra-hydrodesmycosin, processes for preparation, and use thereof in obtaining pharmaceuticals | |
| JPS5933278A (ja) | モルホリニルダウノルビシン及びモルホリニルドキソルビシン誘導体、その製法及び抗腫瘍性組成物 | |
| KR800001568B1 (ko) | 항생물질 sf-837m_1의 9, 3˝,4˝-트리아실 유도체의 제조법 | |
| JPS6313999B2 (da) | ||
| CN1337402A (zh) | 抗肿瘤药依托泊甙合成新方法 | |
| KR850001961B1 (ko) | 3"-아실화 매크롤라이드 항생물질의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |