ITMI20130165A1 - Metodo di esterificazione di gruppi carbossilici presenti su strutture molecolari polieniche cicliche pluriossidrilate e recanti gruppi basici azotati - Google Patents

Metodo di esterificazione di gruppi carbossilici presenti su strutture molecolari polieniche cicliche pluriossidrilate e recanti gruppi basici azotati

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ITMI20130165A1
ITMI20130165A1 IT000165A ITMI20130165A ITMI20130165A1 IT MI20130165 A1 ITMI20130165 A1 IT MI20130165A1 IT 000165 A IT000165 A IT 000165A IT MI20130165 A ITMI20130165 A IT MI20130165A IT MI20130165 A1 ITMI20130165 A1 IT MI20130165A1
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Description

“METODO DI ESTERIFICAZIONE DI GRUPPI CARBOSSILICI PRESENTI SU STRUTTURE MOLECOLARI POLIENICHE CICLICHE PLURIOSSIDRILATE E RECANTI GRUPPI BASICI AZOTATIâ€
La presente invenzione ha per oggetto un processo di preparazione di derivati carboalcossilici di polieni ciclici, di origine naturale, recanti altri gruppi funzionali, ossidrilici e azotati, potenzialmente interferenti con la reazione di esterificazione desiderata; il processo dell'invenzione, che prevede una sostituzione nucleofila su di un gruppo acilico attivato invece della procedura di alchilazione sinora seguita, procede rapidamente ed univocamente, senza interferenze.
STATO DELLA TECNICA
Tipiche strutture polieniche cicliche multifunzionalizzate, di origine naturale, sono quelle degli antibiotici macrolidi come, ad esempio, eritromicina, josamicina, rosaramicina. Tra essi, la partricina di formula (I) e il suo metil estere mepartricina (II). Quest'ultima ha trovato largo impiego nel trattamento dell’ipertrofia prostatica benigna (US 4237117). La partricina, prodotta da ceppi di Streptomyces (US 3773925 e GB 1462442), esiste in due varianti: partricina A e partricina B, in dipendenza dalla presenza o meno di un sostituente metile al posto di un atomo di idrogeno del gruppo -NH2 anilinico presente nella molecola. Tale differenza rimane ovviamente anche nella mepartricina, che esiste nella forma A e nella forma B. Il rapporto tra la forma A e B nella partricina dipende dalle condizioni di fermentazione. Nella mepartricina dipende, oltre che dalla partricina di partenza, dalle condizioni di purificazione finale, essendoci una piccola differenza di solubilità tra le due forme. La mepartricina per uso farmaceutico prevede un limite ben definito per questo rapporto.
PARTRICINA (I)
OH
H O O
O OH OH OH OH O OH O R HOOC
CH3CH3
OONH2<OH>
OH H N CH3R'
R =
OH O
Partricina A: R' = CH3
Partricina B: R' = H
MEPARTRICINA (II)
OH
H O O
O OH OH OH OH O OH O R
H3COOC
CH3CH3 OONH2<OH>
OH H
N
CH3R'
R =
OH O
Mepartricina A: R' = CH3
Mepartricina B: R' = H
Solo la mepartricina, derivato semisintetico ottenuto per metilazione sul gruppo carbossilico della partricina, Ã ̈ impiegata come farmaco.
Questa metilazione (T. Bruzzese et al. Experientia 28, 1515 (1972) e DE 2154436) ha costituito da sempre un notevole problema, sia in fase di sintesi vera e propria, sia in fase di purificazione. Un primo problema à ̈ costituito dalla scarsa solubilità di entrambi i prodotti nella maggior parte dei comuni solventi; un altro problema à ̈ quello della delicatezza di questo tipo di struttura molecolare, molto sensibile alla luce, al calore ed a pH distanti dalla neutralità, sia acidi che basici. La molecola tende inoltre a polimerizzare e non à ̈ possibile, ad esempio, l’esterificazione con metanolo e catalizzatori acidi: la reazione non procede oppure la molecola degrada. L’impiego di agenti alchilanti, come metile o etile ioduro oppure dimetil o dietilsolfato in ambiente neutro o moderatamente alcalino, porta alla alchilazione irreversibile dei due gruppi amminici presenti; la loro protezione non risolve il problema, perché le condizioni di deprotezione danneggiano la molecola. La presenza di molti gruppi ossidrilici può creare competizione nell’esterificazione, oltre che porre la premessa per reazioni di disidratazione e riarrangiamenti tautomerici; la presenza di un gruppo semiacetalico à ̈ suscettibile di apertura e di metilazione competitiva. Infine, la presenza di una struttura lattonica comporta sensibilità agli alcali mentre la struttura polienica à ̈ soggetta ad addizioni o rotture di legami per abbassamento dell’energia complessiva di legame.
Sinora il solo reagente che ha permesso un soddisfacente compromesso tra queste difficoltà e la necessità di ottenere, in condizioni blande, in tempi ragionevoli e con rese e costi accettabili una mepartricina della qualità necessaria, à ̈ risultato essere il diazometano.
L'impiego di questo reagente non à ̈ tuttavia privo di problemi: per quanto si operi in condizioni ben controllate, si ha infatti sempre un parziale inserimento anche nei legami N-H, originando impurezze recanti uno o due metili sui gruppi azotati. Sono inoltre possibili reazioni di somma sui doppi legami etilenici C=C per dare ciclopropani. Proprio per limitare la formazione di queste ed altre impurezze, si ferma la reazione di metilazione quando la conversione à ̈ tra il 70 e 80%. La partricina non metilata va poi separata ed à ̈ di difficile recupero.
In definitiva, la resa standard di mepartricina, di qualità corrispondente alle specifiche richieste per il farmaco, si aggira attorno al 20% in peso.
A ciò va aggiunta la ben nota pericolosità del diazometano, gas altamente tossico, cancerogeno ed esplosivo. Il suo impiego richiede strutture ed autorizzazioni particolari, appannaggio di pochi, che eseguono questa reazione come terzisti, con notevolissimi costi aggiuntivi.
Una procedura per preparare altri esteri della partricina, diversi dal metilico, Ã ̈ riportata in US 3961047; anche qui, tuttavia, si impiegano gli omologhi superiori del diazometano: diazoetano, diazopropano, diazobutano.
La pericolosità di questi reagenti à ̈ analoga a quella del diazometano; i prodotti ottenuti richiedono laboriose procedure di purificazione, anche mediante eluizioni su colonne cromatografiche.
In US 4365058 si descrive l’impiego di dicicloesilcarbodiimmide come promotore di esterificazione di gruppi carbossilici dei macrolidi nistatina, aureofacina, candicidina, primaricina, amfotericina B, polifungina e loro N-derivati. Però i prodotti di esterificazione ottenuti dopo molte ore di reazione richiedono comunque una purificazione mediante passaggio su colonna cromatografica per arrivare ad un sufficiente grado di purezza; l’inevitabile sottoprodotto di reazione, la dicicloesilurea, per la sua scarsa solubilità, à ̈ difficilmente separabile da prodotti complessi, ed a loro volta poco solubili, come i macrolidi. Infine, un tentativo di applicazione di tale metodo alla partricina à ̈ fallito per scarsa solubilità in condizioni compatibili con la stabilità della partricina stessa, per la bassa resa di prodotto comunque molto contaminato da impurezze e da sottoprodotti di reazione con la conseguente necessità di procedure di purificazione molto complesse e costose.
DESCRIZIONE DELL’INVENZIONE
Si à ̈ ora trovato che alcune altre carbodiimmidi, normalmente usate nella sintesi dei polipeptidi, in opportune condizioni di reazione, consentono una rapida, molto efficiente e pulita sostituzione dell’ossidrile carbossilico della partricina da parte del metanolo, o di altri alcoli, portando così ad ottenere l’estere corrispondente con ottime rese e elevata purezza, già a livello di grezzo semplicemente precipitato.
Le carbodiimmidi impiegate possono essere di tipo simmetrico o asimmetrico e sono scelte tra quelle comunemente in commercio ed usate nella sintesi dei polipeptidi.
Carbodiimmidi preferite sono N,N’-diisopropilcarbodiimmide e N-(3-dimetilamminopropil)-N’-etilcarbodiimmide cloridrato; quest’ultima esiste in commercio anche come base o metilioduro, che sono ugualmente reattivi, anche se il cloridrato à ̈ la forma più disponibile e maneggevole. La prima presenta il vantaggio di un buon prezzo, di essere allo stato liquido a temperatura ambiente e di presentare completa solubilità, sua e dell’urea risultante, nei più comuni solventi. La seconda à ̈ reattiva e solubile, assieme all’urea corrispondente, anche in acqua. Entrambe hanno aggressività e tossicità nemmeno lontanamente paragonabili con quelle, altissime, del diazometano o di altri diazoalcani. Con moderati eccessi molari (da 1,2 a 5 moli per mole di partricina), la reazione di esterificazione va a completamento in 7 o 8 ore con la prima ed in meno di un’ora con la seconda.
La reazione avviene secondo il seguente SCHEMA, comune a tutte le carbodiimmidi:
P-COOH = Partricina
P-COOCH2R'''' = Esteri Partricina
R'' H O N N R'' O N R'' O HO-CH
+P O2R'''' (i) O
POCH P OH2R'''' N H N N H
R''' (ii) R''' R'''
R'' = R''' = isopropile: N,N'-diisopropilcarbodiimmide
R'' = etile; R''' = 3-dimetilaminopropile base, cloridrato o metilioduro: N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimmide base, cloridrato o metilioduro.
R'' e R''' uguali o differenti: alchili, cicloalchili, dialchilamminoalchili come basi o salificati con acidi o quaternarizzati con alchilanti: altre possibili carbodiimmidi.
R'''' = H: (i) = metanolo; (ii) = mepartricina
R'''' = alchile da C 11a c C44, lineare o ramificato: (i)alcoli ed (ii)esteri corrispondenti della partricina
Il processo dell'invenzione comprende quindi la reazione, in un solvente, di partricina con alcoli alchilici primari aventi da uno a cinque atomi di carbonio in quantità da 5 a 1000 moli per mole di partricina in presenza di carbodiimmidi ed eventualmente in presenza di catalizzatori di acilazione e/o di basi azotate o acidi anidri.
Gli alcoli sono impiegati in grande eccesso, quasi come co-solventi, in modo da inibire completamente la possibile competizione da parte dei due gruppi amminici e degli altri ossidrili presenti nella molecola. Peraltro, i gruppi amminici sono abbastanza impediti stericamente e gli ossidrili non carbossilici sono tutti secondari e quindi molto meno reattivi di quello dell’alcool primario impiegato.
Come già menzionato, il processo comprende una sostituzione nucleofila su di un gruppo acilico attivato dall’addotto con la carbodiimmide, che à ̈ l’unico presente nella molecola. Si evita così l'alchilazione da parte di un alchilante come il diazometano, potente e poco selettivo, che reagisce non solo sull’ossidrile carbossilico, ma anche sui due gruppi amminici e sui doppi legami etilenici, generando molte impurezze, di cui almeno quattro note e accettate fino a percentuali notevoli. Il processo decorre quindi in modo univoco, senza formazione di impurezze. Le uniche impurezze presenti derivano dalla partricina di partenza.
L’eventuale presenza di un catalizzatore di acilazione, come l’ipernucleofila 4-dimetilamminopiridina, accelera la reazione; à ̈ necessario un controllo del pH tra 5 e 9, mediante aggiunta di quantità calcolate di basi azotate, ad esempio trietilammina o N-etildiisopropilammina, o di acidi minerali anidri, come acido cloridrico in solventi non acquosi. I solventi adatti sono quelli già indicati per la partricina, come dimetilsolfossido, piridina, dimetilformammide e dimetilacetammide anidri. Sono impiegati in quantità da 5 a 15 volte in volume sul peso della partricina. Come sopra menzionato, la reazione si completa in un tempo da 1 a 8 ore, a seconda della carbodiimmide impiegata; con la N-(3-dimetilamminopropil)-N’-etilcarbodiimmide cloridrato, con un moderato eccesso molare, si à ̈ notato un 90% di prodotto finale in 5 minuti; la reazione à ̈ condotta ad una temperatura da 10° a 30°C per il tempo necessario, senza che si notino esotermie o endotermie, poi viene fermata mediante un’aggiunta di acqua, controllando la temperatura sotto i 20°C perché si libera i calore di idratazione dei solventi.
Mediante successiva forte diluizione con acqua fredda, precipita la mepartricina grezza, o l’estere corrispondente all’alcool impiegato, che si raccoglie su filtro o centrifuga. Mediante questa semplicissima procedura di isolamento, la resa à ̈ vicina al teorico, in peso. Il titolo à ̈ sempre superiore al 75%, spesso superiore all’80%. La purezza cromatografica del prodotto grezzo, superiore all’85%, spesso superiore al 90%.
Con i ben noti metodi di purificazione e cristallizzazione, senza necessità di passaggi su colonne cromatografiche o su resine, si ottiene una mepartricina di qualità non solo conforme alle specifiche più severe, bensì superiore a quella di qualunque lotto prodotto con la attuale tecnologia, esente da tutte le impurezze note, con una resa ponderale superiore al 50% della partricina impiegata.
La partricina viene sciolta, anche solo parzialmente, in uno dei solventi indicati (dimetilsolfossido, piridina, dimetilformammide o dimetilacetammide anidri), impiegato in rapporto da 5 a 15 ml/g, a temperatura da ambiente a 30°C. Si può aggiungere la 4-dimetilamminopiridina, in quantità da 0,1 a 5 moli per mole di partricina ed il metanolo, o l’altro alcool primario desiderato, in rapporto da 2 a 10 ml/g di partricina; si può impiegare anche, come solvente, un grande volume, come 50 o più ml/g, del solo alcool. Si aiuta la solubilizzazione della partricina con piccole aggiunte di basi azotate terziarie, come trietilammina o N-etildiisopropilammina in quantità equimolari ai gruppi acidi presenti nell’ambiente di reazione oppure con piccole aggiunte di acidi minerali anidri, come acido cloridrico anidro in soluzione di diossano in quantità equimolare ai gruppi basici pure presenti in reazione. Si aggiunge poi la carbodiimmide, in rapporto molare da 1,2 a 5 moli/mole di partricina e si agita a temperatura ambiente sino a completamento della reazione, quando cioà ̈ sia presente partricina residua inferiore a 0,4%, monitorando l’andamento mediante analisi TLC o HPLC. A completamento della reazione, di solito da 1 a 8 ore dal T0 a seconda delle condizioni e dei reagenti, si aggiunge, gradatamente e controllando la temperatura sotto i 20°C, acqua in quantità tale da provocare la completa precipitazione del prodotto di reazione: di solito 50 ml/g di partricina. Si agita per 15 – 30 minuti e si raccoglie il precipitato su buckner o filtro pressa o centrifuga, lavandolo a fondo con acqua. Come già detto, la resa à ̈ pressoché quantitativa, la purezza superiore all’85% ed il titolo superiore al 75%. Questo prodotto grezzo à ̈ poi purificato sino alla qualità richiesta per uso farmaceutico, mediante procedure note.
Seguono ora alcuni esempi di impiego dell’invenzione sopra descritta. ESEMPIO 1
1,18 g di partricina, corrispondenti circa ad una millimole, sono agitati in 12 ml di dimetilsolfossido a T ambiente; si aggiungono 5 ml di metanolo. Si agita la miscela per 15’ circa a T ambiente e si aggiunge N-(3-dimetilamminopropil)-N’-etilcarbodiimmide cloridrato (0,958 g, 5,0 mmoli). Si agita a T ambiente per 4 ore. Senza superare i 20°C si diluisce con acqua (50 ml) e si agita ancora per 30’. Si raccoglie su buckner il precipitato formatosi e lo si lava a fondo con acqua. Dopo essiccamento sotto vuoto a T inferiore a 30°C, si ottiene mepartricina grezza, 1,13 g, con titolo 75% e purezza 85%.
ESEMPIO 2
1,18 g di partricina sono agitati in 12 ml di dimetilsolfossido a T ambiente; si aggiunge 4-dimetilamminopiridina (1,22 g, 10 mmoli) e 5 ml di metanolo. Si agita la miscela per 15’ circa a T ambiente e si aggiunge N-(3-dimetilamminopropil)-N’-etilcarbodiimmide cloridrato (0,958 g = 5,0 mmoli). Si agita a T ambiente per 3 ore. Senza superare i 20°C si diluisce con 50 ml di acqua e si agita ancora per 30’. Si raccoglie su buckner il precipitato formatosi e lo si lava a fondo con acqua. Dopo essiccamento sotto vuoto a T inferiore a 30°C, si ottiene mepartricina grezza, 1,14 g, con titolo 76% e purezza 86%.
ESEMPIO 3
1,18 g di partricina sono agitati in 12 ml di dimetilsolfossido a T ambiente; si aggiungono 5 ml di metanolo e trietilammina (0,612 g = 0,838 ml = 6,0 mmoli). Si agita la miscela per 15’ circa a T ambiente e si aggiunge N-(3-dimetilamminopropil)-N’-etilcarbodiimmide cloridrato (0,958 g, 5,0 mmoli). Si agita a T ambiente per 8 ore. Senza superare i 20°C si diluisce con acqua ml 50 e si agita ancora per 30’. Si raccoglie su buckner il precipitato formatosi e lo si lava a fondo con acqua. Dopo essiccamento sotto vuoto a T inferiore a 30°C, si ottiene mepartricina grezza, 1,11 g, con titolo 78% e purezza 85%.
ESEMPIO 4
1,18 g di partricina sono agitati in 15 ml di piridina a T ambiente; si aggiunge 4-dimetilamminopiridina (0,122 g, 1 mmole) e 5 ml di metanolo. Si agita la miscela per 15’ circa a T ambiente e si aggiunge N-(3-dimetilamminopropil)-N’-etilcarbodiimmide cloridrato (0,958 g, 5,0 mmoli). Si agita a T ambiente per 4 ore. Senza superare i 20°C si diluisce con 50 ml di acqua e si agita ancora per 30’. Si raccoglie su buckner il precipitato formatosi e lo si lava a fondo con acqua. Dopo essiccamento sotto vuoto a T inferiore a 30°C, si ottiene mepartricina grezza, 1,10 g, con titolo 75% e purezza 85%.
ESEMPIO 5
1,18 g di partricina sono agitati in 15 ml di piridina a T ambiente; si aggiunge 4-dimetilamminopiridina (0,610 g = 5 mmoli) e 5 ml di metanolo. Si agita la miscela per 15’ circa a T ambiente e si aggiunge una soluzione di HCl 4M in 3 ml di diossano e N,N’-diisopropilcarbodiimmide (0,631g = 0,774 ml = 5,0 mmoli). Si agita a T ambiente per 5 ore. Senza superare i 20°C si diluisce con acqua ml 50 e si agita ancora per 30’. Si porta a pH > 9 con trietilammina, si raccoglie su buckner il precipitato formatosi e lo si lava a fondo con acqua. Dopo essiccamento sotto vuoto a T inferiore a 30°C, si ottiene mepartricina grezza, g 1,09, con titolo 78% e purezza 88%.
ESEMPIO 6
1,18g di partricina sono agitati in 15 ml di piridina a T ambiente; si aggiunge 4-dimetilamminopiridina (0,122g = 1 mmole) e 5 ml di metanolo. Si agita la miscela per 15’ circa a T ambiente e si aggiunge una soluzione di HCl 4M in 1 ml di diossano e N,N’-diisopropilcarbodiimmide (0,631 g = 0,774 ml =5,0 mmoli). Si agita a T ambiente per 8 ore. Senza superare i 20°C si diluisce con 50 ml di acqua e si agita ancora per 30’. Si porta a pH > 9 con trietilammina, si raccoglie su buckner il precipitato formatosi e lo si lava a fondo con acqua. Dopo essiccamento sotto vuoto a T inferiore a 30°C, si ottiene mepartricina grezza, 0,98 g, con titolo 75% e purezza 89%.
ESEMPIO 7
1,18 g di partricina sono agitati in 15 ml di piridina a T ambiente; si aggiunge 4-dimetilamminopiridina (0,122 g = 1 mmole) e 5 ml di metanolo. Si agita la miscela per 15’ circa, a T ambiente e si aggiunge una soluzione di HCl 4M in 1 ml di diossano e N-(3-dimetilamminopropil)-N’-etilcarbodiimmide cloridrato (0,958 = 5,0 mmoli). Si agita a T ambiente per 2 ore. Senza superare i 20°C si diluisce con 50 ml di acqua e si agita ancora per 30’. Si porta a pH > 9 con trietilammina, si raccoglie su buckner il precipitato formatosi e lo si lava a fondo con acqua. Dopo essiccamento sotto vuoto a T inferiore a 30°C, si ottiene mepartricina grezza, 1,11 g, con titolo 82% e purezza 93%.
Da tale grezzo, mediante nota procedura di purificazione e cristallizzazione, si ottiene mepartricina pura 0,61 g, con titolo 100% e purezza 97%
ESEMPIO 8
1,18 g di partricina sono agitati in 15 ml di piridina a T ambiente; si aggiunge 4-dimetilamminopiridina (0,122 g = 1 mmole) e 5 ml di metanolo. Si agita la miscela per 15’ circa a T ambiente e si aggiunge una soluzione di HCl 4M in 1 ml di diossano e N-(3-dimetilamminopropil)-N’-etilcarbodiimmide cloridrato (0,480 g = 2,5 mmoli). Si agita a T ambiente per 4 ore. Senza superare i 20°C si diluisce con 50 ml di acqua e si agita ancora per 30’. Si porta a pH > 9 con trietilammina, si raccoglie su buckner il precipitato formatosi e lo si lava a fondo con acqua. Dopo essiccamento sotto vuoto a T inferiore a 30°C, si ottiene mepartricina grezza, 1,01 g, con titolo 78% e purezza 91%.
ESEMPIO 9
1,18 g di partricina sono agitati in ml 15 di piridina a T ambiente; si aggiunge 4-dimetilamminopiridina (0,122 g = 1 mmole) e 5 ml di metanolo. Si agita la miscela per 15’ circa, a T ambiente e si aggiunge una soluzione di HCl 4M in diossano ml 1,0 e N-(3-dimetilamminopropil)-N’-etilcarbodiimmide cloridrato (0,240 g = 1,25 mmoli). Si agita a T ambiente per 8 ore. Senza superare i 20°C si diluisce con 50 ml di acqua e si agita ancora per 30’. Si porta a pH > 9 con trietilammina, si raccoglie su buckner il precipitato formatosi e lo si lava a fondo con acqua. Dopo essiccamento sotto vuoto a T inferiore a 30°C, si ottiene mepartricina grezza, 1,01 g, con titolo 77% e purezza 87%.
ESEMPIO 10
1,18 g di partricina sono agitati in 15 ml di N,N-dimetilacetammide a T ambiente; si aggiunge 4-dimetilamminopiridina (0,122 g = 1 mmole) e 5 ml di metanolo. Si agita la miscela per 15’ circa, a T ambiente e si aggiunge una soluzione di HCl 4M in diossano ml 1,0 e N-(3-dimetilamminopropil)-N’-etilcarbodiimmide cloridrato (0,958 g = 5,0 mmoli). Si agita a T ambiente per 4 ore. Senza superare i 20°C si diluisce con acqua ml 50 e si agita ancora per 30’. Si porta a pH > 9 con trietilammina, si raccoglie su buckner il precipitato formatosi e lo si lava a fondo con acqua. Dopo essiccamento sotto vuoto a T inferiore a 30°C, si ottiene mepartricina grezza, 1,12 g, con titolo 75% e purezza 85%.
ESEMPIO 11
1,18 g di partricina sono agitati in 15 ml di piridina a T ambiente; si aggiunge 4-dimetilamminopiridina (0,122 g = 1 mmole) e 5 ml di etanolo. Si agita la miscela per 15’ circa a T ambiente e si aggiunge soluzione di HCl 4M in 1 ml di diossano e N-(3-dimetilamminopropil)-N’-etilcarbodiimmide cloridrato (0,958 g = 5.0 mmoli). Si agita a T ambiente per 4 ore. Senza superare i 20°C si diluisce con 50 ml di acqua e si agita ancora per 30’. Si porta a pH > 9 con trietilammina, si raccoglie su buckner il precipitato formatosi e lo si lava a fondo con acqua. Dopo essiccamento sotto vuoto a T inferiore a 30°C, si ottiene partricina etilestere grezza, 1,08 g, con purezza 85%.
ESEMPIO 12
Si procede come per l’esempio 10, sostituendo l’etanolo con 5 ml di npropanolo. Si ottiene partricina n-propilestere, 1,18 g, con purezza 86%.
ESEMPIO 13
Si procede come per l’esempio 11, sostituendo il n-propanolo con 5 ml di n-butanolo. Si ottiene partricina n-butilestere, 1,16 g, con purezza 85%.

Claims (9)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Processo per la preparazione di esteri alchilici della partricina, che comprende la reazione, in un solvente, di partricina con alcoli alchilici primari in quantità da 5 a 1000 moli per mole di partricina in presenza di carbodiimmidi ed eventualmente in presenza di catalizzatori di acilazione e/o di basi azotate o acidi anidri.
  2. 2. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui le carbodiimmidi sono N,N’-diisopropilcarbodiimmide, N-(3-dimetilamminopropil)-N’-etilcarbodiimmide cloridrato, N-(3-dimetilamminopropil)-N’-etilcarbodiimmide base, N-(3-dimetilamminopropil)-N’-etilcarbodiimmide metilioduro.
  3. 3. Processo secondo le rivendicazioni 1 e 2, in cui la carbodiimmide à ̈ la N-(3-dimetilamminopropil)-N’-etilcarbodiimmide cloridrato.
  4. 4. Processo secondo la rivendicazione 1, 2 o 3 in cui le carbodiimmidi sono impiegate in eccesso molare da 1,2 a 5 moli per mole di partricina.
  5. 5. Processo secondo la rivendicazione 1, 2, 3 o 4, in cui l’alcol à ̈ metanolo.
  6. 6. Processo secondo una o più delle rivendicazioni da 1 a 5 in cui i solventi sono dimetilsolfossido, piridina, N,N-dimetilformammide, N,N-dimetilacetammide o lo stesso alcool impiegato come reagente.
  7. 7. Processo secondo una o più delle rivendicazioni da 1 a 6 in cui il catalizzatore di acilazione à ̈ 4-dimetilamminopiridina.
  8. 8. Processo secondo una o più delle rivendicazioni da 1 a 7, in cui la reazione viene effettuata in presenza di una soluzione di HCl in diossano.
  9. 9. Processo secondo una o più delle rivendicazioni da 1 a 8 in cui la reazione viene condotta fino ad un contenuto residuo di partricina non reagita inferiore allo 0,4% e in cui il prodotto di reazione à ̈ isolato mediante diluizione del solvente con acqua, successiva separazione del precipitato ottenuto e suo lavaggio.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3961047A (en) * 1973-02-15 1976-06-01 Spa-Societa Prodotti Antibiotici S.P.A. Esters of partricin derivatives
US4365058A (en) * 1979-07-18 1982-12-21 Politechnika Gdanska Method of preparation of esters of antibiotics selected from the group consisting of polyene macrolides and of N-substituted derivatives thereof

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