CN108779186B - 一种改进的制备舒更葡萄糖的方法 - Google Patents

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Abstract

本申请提供了通过使3‑巯基丙酸的盐与6‑全‑脱氧‑6‑全‑卤代‑γ‑环糊精在合适的有机溶剂中反应来制备舒更葡萄糖的改进方法。本申请还提供的3‑巯基丙酸的盐的结晶形式，优选3‑巯基丙酸的二钠盐的结晶形式，和其用于制备舒更葡萄糖的用途，式I显示舒更葡萄糖的钠盐。

Description

一种改进的制备舒更葡萄糖的方法
发明领域
本申请提供了制备舒更葡萄糖(sugammadex)的改进方法。更具体地，本申请涉及3-巯基丙酸的盐与6-全-脱氧-6-全-氯代-γ-环糊精的反应，以获得舒更葡萄糖，其中所述盐优选选自3-巯基丙酸的二钠盐，3-巯基丙酸的二钾盐和3-巯基丙酸的二锂盐。本申请还涉及分离的结晶化合物3-巯基丙酸的二碱金属盐用于制备舒更葡萄糖的用途，其改善了舒更葡萄糖的总纯度和/或反应时间。
本申请提供了一种改进的工业上可行的方法，该方法有效，耗时少，可再现并且涉及毒性较小的试剂。
背景技术
舒更葡萄糖以
Figure BDA0001805738540000012
销售，并且结构已知为式I化合物，而式I显示舒更葡萄糖的钠盐。它是具有亲脂内核和亲水外围的八取代的γ-环糊精衍生物。
Figure BDA0001805738540000011
环糊精(CD)的化学结构含有由α-(1,4)连接的吡喃葡萄糖亚单元组成的环状低聚糖。根据一般公认的环糊精命名法，α(alpha)-环糊精是6-元环分子，β(beta)-环糊精是7-元环分子，γ(gamma)-环糊精是8-元环分子。环糊精是有用的分子螯合剂。它们具有笼状超分子结构。由于分子络合现象，CD广泛用于许多工业产品，技术和分析方法中。
舒更葡萄糖含有取代的γ-环糊精，其具有8个重复的直链淀粉单元，每个单元具有5个不对称碳原子，整个分子总共有40个不对称碳原子。在合成制造过程中保留所有不对称碳原子的原始构型。
根据各种公开内容，包括与
Figure BDA0001805738540000021
相关的公开内容，舒更葡萄糖是逆转由甾体神经肌肉阻滞剂(NMBA)如罗库溴铵、维库溴铵和哌库溴铵诱导的神经肌肉阻滞的强力和有效的药剂。
早在WO2001/40316A1(下文称为WO'316)的出版物中至少公开了舒更葡萄糖。该出版物公开了制备舒更葡萄糖的方法，该方法包括碘化干燥的γ-环糊精，得到6-全-脱氧-6-全-碘代-γ-环糊精，为黄色固体。将6-全-脱氧-6-全-碘代-γ-环糊精溶于二甲基甲酰胺中，并缓慢加入到3-巯基丙酸和氢化钠在干燥的二甲基甲酰胺的混合物中。将得到的混合物在70℃下加热12小时。冷却混合物并将水加入混合物中。通过蒸发在真空下减少混合物的体积，然后加入乙醇以沉淀舒更葡萄糖。
WO2001/40316A1中公开的方法具有以下概述的缺点；
(i)舒更葡萄糖的纯度低(约88.75面积-％HPLC)。
(ii)也不建议使用自燃性氢化钠，因为它会形成爆炸性氢气，包括向反应混合物中加入矿物油，并且还伴有广泛的泡沫。
(iii)该方法需要蒸馏高沸点溶剂如水，这是耗费时间和能量的。
(iv)6-全-脱氧-6-全-碘代-γ-环糊精与3-巯基丙酸的反应时间也很长(约12小时)。
WO2012/025937A1(下文称为WO'937)公开了通过在二甲基甲酰胺中用五氯化磷氯化γ-环糊精来制备舒更葡萄糖，在氯化完成后除去溶剂以获得粘性残余物。将粘性残余物用水稀释，然后用5M氢氧化钠调节pH 8，得到浆液，然后过滤，用水洗涤并干燥，得到6-全-脱氧-6-全-氯代-γ-环糊精。将氯化的γ-环糊精溶解在二甲基甲酰胺中，并缓慢加入到3-巯基丙酸和氢化钠在二甲基甲酰胺中的混合物中。将所得混合物在70-75℃下加热12小时。部分除去二甲基甲酰胺，然后用乙醇稀释，得到沉淀物。将沉淀物搅拌1小时并过滤，得到粗制的舒更葡萄糖。使用水作为洗脱剂，在硅胶和Sephadex
Figure BDA0001805738540000031
柱上纯化粗制的舒更葡萄糖。
WO2012/025937A1中公开的方法具有以下概述的缺点；
(i)舒更葡萄糖的纯度为约94.35面积-％HPLC。
(ii)该过程需要利用色谱技术来纯化粗制的舒更葡萄糖，这在工业生产规模上是昂贵且难以实施的。
(iii)也不推荐使用自燃性氢化钠，因为它会形成爆炸性氢气，包括向反应混合物中加入矿物油，并且还伴有广泛的发泡。
(iv)该方法需要蒸馏高沸点溶剂如二甲基甲酰胺，这是耗费时间和能量的。
(v)6-全-脱氧-6-全-氯代-γ-环糊精与3-巯基丙酸的反应时间也很高(约12小时)。
WO2014/125501A1(下文称为WO'501)公开了通过在二甲基甲酰胺中用五氯化磷氯化γ-环糊精来制备舒更葡萄糖。完成氯化后，将混合物用水淬灭。将所得混合物用氢氧化钠水溶液水解，过滤，用水反复洗涤并干燥，得到6-全-脱氧-6-全-氯代-γ-环糊精。将氯化γ-环糊精缓慢加入3-巯基丙酸和甲醇钠在甲醇和二甲基甲酰胺的混合物中，然后加热至75-80℃并在75-80℃保持12-14小时，得到粗制的舒更葡萄糖。通过在水和甲醇的混合物中用活性炭处理来纯化粗制的舒更葡萄糖。
WO2014/125501A1中公开的方法具有以下概述的缺点；
(i)舒更葡萄糖的纯度为88.50面积-％HPLC。
(ii)6-全-脱氧-6-全-氯代-γ-环糊精与3-巯基丙酸的反应时间也很长(约12-14小时)。
CN104844732A2公开了通过使6-全-脱氧-6-全-氯代-γ-环糊精与硫脲在二甲基甲酰胺中于90℃反应12小时来制备舒更葡萄糖的替代方法。反应完成后，部分蒸发溶剂，然后加入乙醇，得到沉淀。将所得固体沉淀物用氢氧化钠水溶液处理，然后用盐酸调节pH 2。向混合物中加入乙醇，得到固体残余物，将其在水中重结晶，得到6-全-脱氧-6-全-巯基-γ-环糊精。
使6-全-脱氧-6-全-巯基-γ-环糊精与丙烯酸在水中在紫外光照射下在20℃下反应6小时。用氢氧化钠水溶液将溶液的pH调节至9，然后由纳滤膜过滤溶液，得到舒更葡萄糖。
CN104844732A2中公开的替代方法涉及用于制备舒更葡萄糖的特定技术和仪器，其难以在工业规模中实施和控制。
因此，用于制备舒更葡萄糖的现有技术方法具有以下概述的缺点；
(i)获得的舒更葡萄糖纯度不令人满意。
(ii)6-全-脱氧-6-全-卤代-γ-环糊精与3-巯基丙酸的反应时间也非常长，不适合大规模生产。
(iii)也不建议使用自燃试剂如氢化钠，因为在大规模生产舒更葡萄糖时难以处理。
(iv)使用诸如色谱纯化和紫外光利用的特殊技术难以在工业规模上实施和控制。
最后，较长的持续时间，试剂的处理，特殊技术的使用和较低纯度的舒更葡萄糖对于舒更葡萄糖的制备是不可取的。
发明内容
在一个方面，本申请提供了制备舒更葡萄糖的改进方法，所述方法包括以下步骤；
a)使式II化合物的6-全-脱氧-6-全-卤代-γ-环糊精，
Figure BDA0001805738540000051
其中，X是氯，溴或碘
与3-巯基丙酸的盐，选自3-巯基丙酸的二钠盐、3-巯基丙酸的二钾盐和3-巯基丙酸的二锂盐，优选与式III的3-巯基丙酸二钠盐，
Figure BDA0001805738540000052
在合适的有机溶剂中反应以获得舒更葡萄糖，
b)任选地，纯化舒更葡萄糖以获得舒更葡萄糖盐，优选式I的钠盐。
Figure BDA0001805738540000053
另一方面，本申请提供了制备和分离3-巯基丙酸的盐的改进方法，所述3-巯基丙酸盐选自3-巯基丙酸的二钠盐、3-巯基丙酸的二钾盐和3-巯基丙酸的二锂盐，优选式III的3-巯基丙酸的二钠盐，
Figure BDA0001805738540000054
Figure BDA0001805738540000061
所述方法包括以下步骤，
a)使3-巯基丙酸与碱金属氢氧化物碱在合适的有机溶剂中反应，其中所述碱金属氢氧化物碱选自氢氧化钠(NaOH)、氢氧化锂(LiOH)和氢氧化钾(KOH)，优选用氢氧化钠(NaOH)，
b)分离3-巯基丙酸的二碱金属盐，优选3-巯基丙酸的二钠盐，
c)任选地，干燥所述3-巯基丙酸的二碱金属盐。
在另一方面，本申请提供了3-巯基丙酸的二碱金属盐的结晶化合物，优选式III的3-巯基丙酸的二钠盐的结晶化合物，
Figure BDA0001805738540000062
及其用于制备舒更葡萄糖的用途。
附图的简要说明
图1是3-巯基丙酸的二钠盐的结晶形式的PXRD图。
具体实施方式
定义
除非上下文另有说明，否则以下定义与本申请结合使用。
术语碱金属、碱金属氢氧化物和碱金属盐分别指锂(Li)、钠(Na)和/或钾(K)，其氢氧化物和盐。
本文使用的所有百分比和比例均以总组合物的重量计，并且所有测量均在约25℃和约大气压下进行。所有温度均为摄氏度。
术语“约”，“一般”，“一般地”等应被解释为修饰术语或值，使得它不是绝对的。这些术语将由它们修饰的环境和术语来定义，因为本领域技术人员理解这些术语。这至少包括用于测量值的给定技术的预期实验误差、技术误差和仪器误差的程度。
如本文所用，术语“包含(comprising)”和“包含(comprises)”是指所述要素，或它们在结构或功能上的等同物，以及未列举的任何其他要素。
术语“具有(having)”和“包括(including)”也应被解释为开放式的。本文引用的所有范围包括端点，包括叙述两个值之间的范围的端点。无论是否指示，本文所述的所有值都是由环境定义的近似值，包括用于测量值的给定技术的预期实验误差、技术误差和仪器误差的程度。
术语“可选的”或“任选地”用于表示说明书中描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括事件发生的情况和不发生的情况。
通常，多晶型是指物质作为两个或更多个晶相存在的能力，所述晶相在其晶格中具有不同的空间排列和/或分子构象。因此，“多晶型物”是指相同的纯物质的不同晶体形式，其中分子具有形成晶体的分子、原子和/或离子的不同空间排列。不同的多晶型物可具有不同的物理性质，例如熔点、溶解度，X-射线衍射图等。
术语“抗溶剂(anti-solvent)”是指当与舒更葡萄糖溶液混合时，降低舒更葡萄糖在溶液中的溶解度，在某些情况下自发地引起结晶或沉淀的液体，以及在其他情况下通过附加步骤，例如播种，冷却，刮擦和/或浓缩。
在一个方面，本申请通过使6-全-脱氧-6-全-卤代-γ环糊精(卤化的-γ环糊精)与3-巯基丙酸的二碱金属盐在合适的有机溶剂中反应提供舒更葡萄糖的制备的改进方法。可以进一步纯化舒更葡萄糖以获得所需的舒更葡萄糖纯度。
本申请的改进方法优于现有技术方法，至少因为卤化的-γ-环糊精与分离的3-巯基丙酸二碱金属盐的反应是非常有选择性的，这反过来避免了不需要的杂质的形成。最优选的卤素是氯，碱金属盐是钠盐。现有技术方法公开了在合适的碱存在下，在合适的溶剂中制备3-巯基丙酸溶液。制备的含有大量碱的溶液，其进一步与6-全-脱氧-6-全-卤代-γ-环糊精混合，得到舒更葡萄糖。已经观察到，在6-全-脱氧-6-全-卤代-γ-环糊精与3-巯基丙酸的取代反应过程中存在过量的碱会产生不需要的杂质，这些杂质很难从反应混合物中除去。
本申请的方法包括制备和分离3-巯基丙酸的二碱金属盐，优选3-巯基丙酸的二钠盐作为固体，然后与6-全-脱氧-6-全-卤代-γ环糊精反应。使用分离的3-巯基丙酸二钠盐进行反应可以减少6-全-脱氧-6-全-卤代-γ-环糊精的取代反应中过量的碱。已观察到，杂质I和杂质II(表A)等杂质对碱的量和选择非常敏感。特别是，杂质I与所用碱的强度直接相关，而杂质II与反应介质中甲醇钠的存在严格相关。此外，本方法有效地减少了最终舒更葡萄糖中杂质III(表A)的存在，其目前以4面积-％HPLC(高效液相色谱法)的含量存在于市售样品(Bridion)中。
在根据本申请的方法制备的舒更葡萄糖样品中未检测到杂质I的含量，这主要是由于分离出3-巯基丙酸的二钠盐作为固体。所述固体中间体的分离显著降低了其与6-全-脱氧-6-全-卤代-γ-环糊精反应期间的碱的含量，因此杂质I的形成大大减少。
从反应混合物中除去这些杂质也是非常困难的，并且即使在多次纯化后，这些杂质也没有在最终的舒更葡萄糖中降低到可接受的限度。
在舒更葡萄糖的八个重复直链淀粉单元中，一个或多于一个直链淀粉单元被修饰以形成表A中的杂质。
以下比较数据公开了制备的舒更葡萄糖中三种不同杂质的含量。
表A：
Figure BDA0001805738540000081
Figure BDA0001805738540000091
SGX＝舒更葡萄糖；ND＝未检测到
从表A的比较数据可以明显看出，在现有技术方法中形成了高含量的杂质。通常，药品监管机构不接受具有高杂质含量的产品用于销售。进一步观察到，即使在粗制舒更葡萄糖的多次纯化之后，这些杂质的含量也没有得到显著降低。
优选地，本申请的方法在无氧条件下进行，以避免形成氧化敏感性杂质。
本申请的方法对于大规模生产舒更葡萄糖是经济和有效的，因为与现有技术的方法相比，6-全-脱氧-6-全-卤代-γ-环糊精与3-巯基丙酸的反应时间大大减少。此外，观察到与现有技术方法相比，本申请的所述取代反应的反应混合物不是粘性的。由于粘度低，反应混合物的处理和搅拌并不繁琐，这对于大规模生产舒更葡萄糖是有用的。
与现有技术方法就反应时间和舒更葡萄糖纯度的比较研究列于表B中。
表B:
Figure BDA0001805738540000101
从比较数据显而易见的是，本申请的方法需要较少的时间来完成并且导致舒更葡萄糖的更高纯度。
根据本申请的方法，优选通过使6-全-脱氧-6-全-氯代-γ-环糊精与分离的固体3-巯基丙酸的二钠盐在合适的有机溶剂中反应来制备舒更葡萄糖。所述有机溶剂可选自乙酸乙酯、乙腈、丙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亚砜或其混合物。更优选地，有机溶剂可以选自二甲基甲酰胺或二甲亚砜，最优选有机溶剂是二甲亚砜。
反应可在任何合适的温度下进行，但优选40℃-90℃或在溶剂的回流温度下进行。反应可在约2至6小时内完成，更优选在约3至5小时内完成。
此外，使用二甲亚砜作为反应溶剂结合使用分离的固体3-巯基丙酸二钠盐也是有利的，其加速反应导致在短反应时间内的高取代并导致6-全-脱氧-6-全-氯代-γ-环糊精与3-巯基丙酸的所有八个卤化位置的完全取代，通过在70℃下搅拌反应混合物约2-6小时，实现了大于99％的转化率。
可以通过任何合适的分析技术监测反应的完成。在反应完成后，可通过任何已知方法分离舒更葡萄糖，所述方法可包括但不限于冷却结晶，反溶剂添加，通过蒸发除去溶剂，蒸馏，沉淀固体的过滤等；或这些方法的任何组合。
分离的舒更葡萄糖可任选地通过本领域已知的技术纯化以获得所需的纯度和质量，如柱色谱，分馏，酸碱处理，浆化或重结晶。优选地，舒更葡萄糖可以通过将其溶解在合适的溶剂如水中，然后与抗溶剂(anti solvent)混合以分离舒更葡萄糖来纯化。在加入抗溶剂之前用活性炭处理混合物也是有利的。抗溶剂可选自醇溶剂，如甲醇，乙醇，异丙醇，丙酮，四氢呋喃，二甲基甲酰胺和二甲亚砜或其混合物。
纯化的舒更葡萄糖可任选地用合适的溶剂洗涤并在合适的干燥条件下干燥。干燥可以适当地使用空气盘式干燥器，真空盘式干燥器，流化床干燥器，旋转闪蒸干燥器，闪蒸干燥器等中的任何一种进行。干燥可以在任何合适的温度和大气压或更高的压力下进行，或在减压下进行。
另一方面，本申请提供了3-巯基丙酸的二碱金属盐的制备和分离。3-巯基丙酸的二碱金属盐可以通过使3-巯基丙酸与合适的碱(优选碱金属氢氧化物碱)在合适的有机溶剂中反应并分离3-巯基丙酸的二碱金属盐作为固体来制备。碱金属氢氧化物碱可选自氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠或其混合物。最优选的碱金属氢氧化物碱是氢氧化钠并且3-巯基丙酸的二碱金属盐是3-巯基丙酸的二钠盐。优选的有机溶剂可选自如上所述的有机溶剂列表。最优选的有机溶剂是四氢呋喃。
在另一方面，本申请提供了新的式III的3-巯基丙酸的二钠盐的结晶化合物，
Figure BDA0001805738540000121
及其用于制备舒更葡萄糖的用途。
式III的结晶的3-巯基丙酸的二钠盐在9.08,22.14,23.76,29.82和32.2度的折射角2θ(theta)显示X射线衍射峰；优选地，它包括在折射角2θ(theta)选自由9.08，11.50，12.24，14.47，15.95，16.33，17.17，18.18，18.70，20.09，21.45，21.96，22.14，23.07，23.19，23.76，24.60，25.48，27.20，27.42，28.02，28.31，28.86，28.98，29.16，29.82，29.92，30.44，30.64，31.14，31.58，31.78，32.20，32.46，32.59，32.98，33.08，33.97，34.81，35.96，36.27，36.98，37.32，37.43，38.11，38.55和38.66±0.2度组成的组中的五个或更多个峰。
用作制备本申请的舒更葡萄糖的起始原料的化合物的6-全-脱氧-6-全-卤代-γ-环糊精可以通过现有技术中已知的任何合适的方法制备，例如在WO2001/040316A1、WO2012/025937A1和WO2014/125501A1公开的方法。通常，它可以通过在合适的有机溶剂中用合适的卤化试剂卤化γ-环糊精来制备。合适的卤化试剂可选自碘、N-碘代琥珀酰亚胺、草酰氯、草酰溴、亚硫酰氯、亚硫酰溴、磷酰氯或磷酰溴；更优选地，卤化试剂可选自草酰氯或亚硫酰氯。用于卤化反应的有机溶剂可选自如上所述的有机溶剂列表。最优选的有机溶剂是二甲基甲酰胺。
γ-环糊精的卤化产生与卤化试剂和溶剂的络合物，其在合适的溶剂/抗溶剂混合物中用合适的碱进一步水解以分离6-全-脱氧-6-全-卤代-γ-环糊精。优选地，抗溶剂是醇溶剂和水的混合物。溶剂：抗溶剂对的溶剂可以从如上所述的有机溶剂列表中选择。抗溶剂的醇组分可选自C1-4醇，例如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇，叔丁醇或其混合物。合适的碱可选自碱金属氢氧化物，如氢氧化钠，氢氧化锂，氢氧化钾等；碱金属碳酸盐和/或碱金属碳酸氢盐如碳酸钾，碳酸锂，碳酸钠，碳酸氢钾，碳酸氢锂，碳酸氢钠等。
优选地，γ-环糊精的卤化通过使其与草酰氯或亚硫酰氯在二甲基甲酰胺中的悬浮液在无水条件下在约-5℃至15℃，更优选在约0℃至10℃下进行。草酰氯或亚硫酰氯的悬浮液可以通过在约-5℃至15℃下缓慢加入到二甲基甲酰胺来制备。将得到的悬浮液进一步加热并与γ-环糊精混合。γ-环糊精与草酰氯或亚硫酰氯的悬浮液的混合可以通过向悬浮液中加入γ-环糊精来实现，反之亦然，在两种情况下都优选缓慢加入。混合后，可将所得混合物在约40℃至90℃，更优选约60℃至80℃的温度下搅拌约5至25小时，优选约10至20小时。
反应完成后，将溶液冷却，加入醇溶剂，优选甲醇，然后搅拌一段时间。将所得溶液缓慢加入到碱和甲醇的水溶液中，然后搅拌适当的时间，优选约1至6小时，更优选约1至4小时。可通过合适的技术如过滤、倾析或离心等从反应混合物中分离出6-全-脱氧-6-全-氯代-γ-环糊精。分离的6-全-脱氧-6-全-氯代-γ-环糊精可任选地用含水甲醇洗涤，并且如果需要，可任选地进一步纯化以获得所需纯度的6-全-脱氧-6-全-氯代-γ环糊精。
制备舒更葡萄糖的方法的一个实施方案包括以下步骤：
1)使式V的6-全-脱氧-6-全-氯代-γ-环糊精
Figure BDA0001805738540000131
与分离的式III的3-巯基丙酸的二钠盐
Figure BDA0001805738540000132
在二甲亚砜中反应以得到舒更葡萄糖，
2)将舒更葡萄糖溶解在水中，
3)与二甲亚砜混合，
4)搅拌，
5)分离舒更葡萄糖，
6)将步骤5)的舒更葡萄糖溶解在水中，
7)任选地，添加活性炭，
8)与甲醇混合，
9)搅拌，
10)分离纯舒更葡萄糖。
将参考以下实施例更详细地解释本申请的某些具体方面，所述实施例仅出于说明的目的而提供，并且不应被解释为以任何方式限制本公开的范围。
实施例
为了说明和解释本发明的益处，实施了现有技术的实例并表示为参考例。
参考例1(WO2001/040316A1的实施例4)
舒更葡萄糖的制备
在氮气氛下，在室温下将3-巯基丙酸(1.95mL，10当量)溶解在无水二甲基甲酰胺(72mL)中。向该溶液中分三份加入氢化钠(1.97g，22当量，60％在矿物油中的分散体)，并将混合物再搅拌30分钟。然后向该混合物中滴加6-全-脱氧-6-全-碘代-γ-环糊精(5g，2.24mmol)的无水二甲基甲酰胺(72mL)溶液。添加后，将反应混合物在70℃下加热12小时。冷却后，将水(16mL)加入混合物中，并将体积真空浓缩至64mL。加入乙醇(400mL)，导致沉淀。过滤收集固体沉淀物并透析36小时。然后在真空中将体积减少至32mL。向其中加入乙醇，过滤收集沉淀物并干燥，得到白色固体状的舒更葡萄糖(2.1g，42％(重量))，纯度为88.75面积-％HPLC。
参考例2(WO2012/025937A1的实施例2)
舒更葡萄糖的制备
在氮气下，向氢化钠(60％在矿物油中的分散体，3.13g)在二甲基甲酰胺(19mL，3.8体积)中的混合物中缓慢加入3-巯基丙酸(3mL，10当量)在二甲基甲酰胺(6mL，1.2体积)中的溶液，保持温度低于10℃。将所得混合物在20-25℃下搅拌30分钟。然后在氮气下在5-10℃下缓慢加入在二甲基甲酰胺(50mL，10体积)中的6-全-脱氧-6-全-氯代-γ-环糊精(5g)，并将所得混合物加热至70-75℃保持12小时。将反应混合物冷却至20-25℃并在真空下部分除去二甲基甲酰胺，并将反应混合物用乙醇(75mL，15体积)稀释。将所得沉淀物在20-25℃搅拌1小时并过滤，用乙醇(10mL，2体积)洗涤并在60-65℃下真空干燥。得到9.4g象牙色固体，纯度为47.9面积-％HPLC。将粗产物在硅胶柱和Sephadex G-25柱上纯化，得到3.5g纯化的舒更葡萄糖，HPLC纯度为94.35-面积％。
参考例3(WO2014/125501A1的实施例2)
舒更葡萄糖的制备
向4.5mL(15当量)3-巯基丙酸和40mL(8体积)二甲基甲酰胺的混合物中，在20-25℃下加入30％甲醇钠(19mL，30当量)的甲醇溶液并在相同温度下搅拌1小时。在20-25℃下将化合物6-全-脱氧-6-全-氯代-γ-环糊精(5g)加入到反应混合物中并加热至75-80℃保持12-14小时。反应完成后，将反应混合物冷却至20-25℃，然后将甲醇(50mL，10体积)加入到反应混合物中并在相同温度下搅拌2小时。过滤所得固体，用甲醇(10mL，2体积)洗涤，并在60-65℃下真空干燥8小时。
将粗产物(11.4g)溶于水(17mL，1.5体积)和甲醇(17mL，1.5体积)中，用活性炭(2.28g，20％w/w)处理并过滤，用纯净水(5mL，1体积)洗涤碳饼。将滤液加热至50-55℃并在相同温度下在1小时内缓慢加入甲醇(130mL)。将所得悬浮液冷却至20-25℃并在相同温度下搅拌2小时。过滤所得固体，用甲醇(10mL，2体积)洗涤，并在60-65℃下真空干燥14小时，得到4.9g白色固体，HPLC纯度为88.5％面积-％。
实施例1：制备6-全-脱氧-6-全-氯代-γ-环糊精
(反应物质-1)：将二甲基甲酰胺(900mL)加入到反应烧瓶中。将反应物质冷却至0-10℃并通过保持温度在0-10℃加入草酰氯(蒸馏)(318mL，32当量)。加完后，将反应物料加热至60-65℃。通过将温度保持在60-65℃，将γ-环糊精(150gm溶解在300mL二甲基甲酰胺中)缓慢加入到反应物料中。加完γ-环糊精后，将反应物料在60-65℃下搅拌15小时。然后将反应物料冷却至20-25℃并加入甲醇(1200mL)并将反应物料在20-30℃下再搅拌5-10分钟。
(反应物质-2)：将水(2700mL)和碳酸氢钾(463gm)混合并在20-30℃下搅拌10-15分钟。将甲醇(1500mL)加入到搅拌的溶液中并再次在20-30℃下搅拌20-30分钟。
在20-30℃下将反应物料-1缓慢加入到反应物料-2中。添加在20-30℃下在2-3小时内完成。将反应物料在20-30℃下进一步搅拌5-6小时。反应完成后，过滤反应物质，用甲醇：水(1：1)洗涤得到的固体(用750mL洗涤两次)。然后用甲醇(750mL)洗涤固体并干燥30分钟，得到160g粗化合物。
实施例2：6-全-脱氧-6-全-氯代-γ-环糊精的纯化
制备实施例1的粗6-全-脱氧-6-全-氯代-γ-环糊精(160g)在二甲基甲酰胺(800mL)中的溶液，并在20-30℃下加入叔丁醇：水(1：1)的混合物(400mL)。将反应物质搅拌1小时。然后在20-30℃下加入叔丁醇：水(1：1)的混合物(400mL)。将反应物料在20-30℃下搅拌1小时，然后冷却至0-10℃。将反应物料在0-10℃下进一步搅拌2小时。过滤反应物质，用叔丁醇：水(1：1)洗涤得到的固体(用320mL洗涤两次)。最后将材料吸干1小时，然后在50-55℃下真空干燥15小时，得到纯的6-全-脱氧-6-全-氯代-γ-环糊精(M/C＝1-2％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝5.96-5.98(d，J＝7.2Hz，8H)，5.93(s，8H)，4.98-4.99(d，J＝3.2Hz，8H)，4.01-4.03(d，J＝9.6Hz，8H)，3.81-3.84(m，16H)，3.58-3.62(m，8H)，3.31-3.42(m，16H)。产物的纯度为97.33面积-％HPLC。
实施例3：3-巯基丙酸的二钠盐的制备
在氮气氛下，将3-巯基丙酸(50g，0.47摩尔)加入到四氢呋喃(500ml)中，并将反应混合物冷却至5-10℃。加入溶解在50ml水中的氢氧化钠(37.68g，0.94mol)溶液，将反应混合物在15-20℃下搅拌1小时。在15-20℃下将二甲基甲酰胺(250mL)加入到反应混合物中，并将反应混合物在15-20℃下搅拌1小时。过滤悬浮液并用四氢呋喃：二甲基甲酰胺(1：1)(200ml)洗涤。
在氮气氛下，将湿固体在20至25℃下在四氢呋喃(500ml)和二甲基甲酰胺(250ml)中搅拌1小时。过滤悬浮液，用四氢呋喃：二甲基甲酰胺(1：1)(200ml)洗涤，在45-50℃下真空干燥15小时，得到72g 3-巯基丙酸的二钠盐。所得产物的纯度为97-面积％HPLC。1H NMR(400MHz,D2O):δ2.36-2.41(m,4H)；δ2.63-2.67(m,4H).
实施例4：舒更葡萄糖的制备
实施例4A：在20-30℃下用三个氮气、真空和氮气循环使二甲亚砜(500ml)脱氧。加入3-巯基丙酸的二钠盐(46g，0.306摩尔)，并在20-25℃下用两个氮气和真空循环再次使反应物质脱氧。将6-全-脱氧-6-全-氯代-γ-环糊精(25g，0.017摩尔)在氮气下在20-30℃下溶于二甲亚砜(100ml)中，并在20-25℃下加入反应物料中。然后将反应混合物在20-30℃下用四个真空和氮气循环脱氧。将反应混合物加热至70-75℃并在70-75℃下搅拌4-5小时。反应完成后，将反应物质缓慢冷却至20-30℃，然后在氮气下过滤，用二甲亚砜(100ml)、乙醇(750ml)洗涤，在40-50℃下真空干燥15小时，得到43.7g粗制的舒更葡萄糖。1H NMR(400MHz,D2O):δ2.53-2.60(m,16H)；δ2.89-2.93(t,16H)；δ3.02-3.07(m,8H)；δ3.16-3.19(d,8H)；δ3.67-3.73(m,16H)；δ3.98-4.03(t,8H)；δ4.10-4.13(m,8H)；δ5.24-5.25(d,8H).
实施例4B：将粗制的舒更葡萄糖(43g)在20-30℃下加入180ml水中，在该相同温度下搅拌混合物10-20分钟，得到澄清溶液。在25-35℃下将二甲亚砜(205ml)缓慢加入反应混合物中，然后将反应混合物在20-30℃下搅拌1小时。加入另外的二甲亚砜(65mL)并将反应混合物在相同温度下搅拌1小时。过滤所得固体，用10％含水二甲亚砜(100ml)、乙醇(300ml)洗涤，在50-55℃下干燥12小时，得到28.10g舒更葡萄糖。
实施例4C：将实施例4B得到的舒更葡萄糖(28g)在20-30℃下溶于水(380ml)和甲醇(380ml)中。向该溶液中加入活性炭(2.8g，10％w/w)并在20-30℃下搅拌2小时。将反应混合物通过硅藻土过滤并用甲醇：水(1：1)(38ml)洗涤。将过滤的溶液加热至45-50℃并在相同温度下缓慢加入甲醇(2400ml)。然后将反应混合物缓慢冷却至20-30℃并在相同温度下搅拌1小时。过滤反应物质，用甲醇(100ml)洗涤，在60-65℃下真空干燥15小时，得到24g舒更葡萄糖。产物的纯度为98.53-面积％HPLC，杂质I＝未检测到，杂质II＝未检测到，杂质III＝0.45。
实施例5：舒更葡萄糖的制备
将二甲亚砜(200ml)用氮气、真空和氮气在20-30℃脱氧。加入3-巯基丙酸的二钠盐(16.6g，0.1107摩尔)，并将反应物质在20-25℃下再次用氮气和真空脱氧。在氮气和20-30℃下将6-全-脱氧-6-全-氯代-γ-环糊精(10g，0.0069摩尔)溶于二甲亚砜(50ml)中，并在20-25℃下加入反应物料中。然后将反应混合物用真空和氮气下在20-30℃下脱氧。将反应混合物加热至70-75℃并在70-75℃下搅拌4-5小时。将反应物质冷却至20-30℃并在20-35℃下用水(250ml)稀释。在20-35℃下将二甲亚砜(180ml)分两批缓慢加入到反应物料中，在20-30℃下搅拌1小时，然后在氮气下过滤该物质，用20％水/二甲亚砜洗涤(40ml)在真空下吸干1-2小时，得到舒更葡萄糖，纯度98.28％，杂质I＝未检测到，杂质II＝未检测到，杂质III＝0.24。
1H NMR(400MHz,D2O):δ2.53-2.60(m,16H)；δ2.89-2.93(t,16H)；δ3.02-3.07(m,8H)；δ3.16-3.19(d,8H)；δ3.67-3.73(m,16H)；δ3.98-4.03(t,8H)；δ4.10-4.13(m,8H)；δ5.24-5.25(d,8H).
实施例6：舒更葡萄糖的制备
在20-30℃，将二甲亚砜(2000ml)用氮气、真空和氮气脱氧。加入3-巯基丙酸的二钠盐(166.2g，1.107摩尔)，并在20-25℃下将反应物质再次用氮气和真空脱氧。在氮气下，在20-30℃将6-全-脱氧-6-全-氯代-γ-环糊精(100g，0.069摩尔)溶于二甲亚砜(500ml)中，并在20-25℃下加入反应物料中。然后将反应混合物在真空和氮气下在20-30℃下脱氧。将反应混合物加热至70-75℃并在70-75℃下搅拌4-6小时。将反应物质冷却至20-30℃并在20-35℃下用水(2500ml)稀释。在20-35℃下将二甲亚砜(1800ml)分两批缓慢加入到反应物料中，并在20-30℃下搅拌过夜，然后在氮气下过滤该物质，用20％含水二甲亚砜(400ml)洗涤，在真空下吸干1-2小时，得到220gm舒更葡萄糖。
将得到的舒更葡萄糖溶解在800ml水中。在25-35℃下，将二甲亚砜(1600ml)分两批缓慢加入到反应混合物中，并将物料在20-30℃下搅拌3小时。将物料过滤并用20％含水二甲亚砜(400ml)、甲醇(500ml)洗涤，在氮气下吸干1小时，得到100g湿的舒更葡萄糖。
将获得的固体溶于水(500ml)中。向该溶液中加入活性炭(10g)并在20-30℃下搅拌1-2小时。将物料滤过5微米，然后用水(300毫升)洗涤。通过在20-35℃下加入甲醇(4800ml)缓慢稀释过滤的物质。将物料在20-30℃下搅拌5-6小时。过滤物质，用甲醇(400ml)洗涤，并在55-65℃下真空干燥12-15小时，得到70g舒更葡萄糖。将获得的舒更葡萄糖(70g)溶解在水(500ml)中，用活性炭处理并滤过0.45微米。将滤液冻干，得到60g舒更葡萄糖。产物的纯度为98.0面积-％HPLC，杂质I＝未检测到，杂质II＝未检测到，杂质III＝0.37。
1H NMR(400MHz,D2O):δ2.53-2.60(m,16H)；δ2.89-2.93(t,16H)；δ3.02-3.07(m,8H)；δ3.16-3.19(d,8H)；δ3.67-3.73(m,16H)；δ3.98-4.03(t,8H)；δ4.10-4.13(m,8H)；δ5.24-5.25(d,8H).

Claims (17)

1.制备式I的舒更葡萄糖的方法，
Figure FDA0003054086680000011
包括以下步骤：
a)使式II化合物的6-全-脱氧-6-全-卤代-γ-环糊精，
Figure FDA0003054086680000012
其中，X为氯，溴或碘，
与分离的3-巯基丙酸的盐在合适的有机溶剂中在40℃至90℃下反应2至6小时以得到舒更葡萄糖，所述3-巯基丙酸的盐选自由以下组成的组：3-巯基丙酸的二钠盐、3-巯基丙酸的二锂盐、3-巯基丙酸的二钾盐，
b)任选地，纯化所述舒更葡萄糖。
2.根据权利要求1的方法，在步骤a)之前包括以下步骤，
i)使式IV的γ-环糊精，
Figure FDA0003054086680000021
与卤化剂在合适的有机溶剂中反应，
ii)将步骤i)的反应混合物与碱和醇溶剂的水溶液混合，
iii)分离式II化合物的6-全-脱氧-6-全-卤代-γ-环糊精，
Figure FDA0003054086680000022
其中，X是氯，溴或碘
iv)任选地，干燥所述6-全-脱氧-6-全-卤代-γ-环糊精，
v)任选地，纯化步骤iii)或iv)的化合物。
3.根据权利要求1的方法，其中所述3-巯基丙酸的盐是3-巯基丙酸的二钠盐。
4.根据权利要求3的方法，其中制备和分离式III的3-巯基丙酸的二钠盐，
Figure FDA0003054086680000023
包括步骤，
i)使3-巯基丙酸与碱金属氢氧化物碱在合适的有机溶剂中反应，
ii)分离3-巯基丙酸的二钠盐，
iii)任选地，干燥所述式III的3-巯基丙酸的二钠盐。
5.根据权利要求1-4任一项的方法，其中所述合适的有机溶剂选自乙酸乙酯、乙腈、丙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亚砜或其混合物。
6.根据权利要求2的方法，其中所述卤化剂选自碘、N-碘代琥珀酰亚胺、草酰氯、草酰溴、亚硫酰氯、亚硫酰溴、磷酰氯或磷酰溴。
7.根据权利要求2的方法，其中步骤ii)中使用的合适的碱选自碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐和碱金属碳酸氢盐。
8.根据权利要求7的方法，其中步骤ii)中使用的合适的碱选自氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂或其混合物。
9.根据权利要求2的方法，其中步骤ii)的合适的醇溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇或其混合物。
10.根据权利要求4的方法，其中步骤i)的合适的碱金属氢氧化物碱选自氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠或其混合物。
11.根据权利要求1的方法，其中式III的3-巯基丙酸的二钠盐
Figure FDA0003054086680000031
在其与式II的6-全-脱氧-6-全-卤代-γ-环糊精反应之前作为固体分离。
12.根据权利要求1的方法，其中步骤b)的舒更葡萄糖的纯化包括以下步骤：
b1)将舒更葡萄糖溶解在溶剂中，
b2)任选地，添加活性炭，
b3)与抗溶剂混合，
b4)搅拌，
b5)分离纯舒更葡萄糖。
13.根据权利要求12的方法，其中步骤b1)的溶剂是水。
14.根据权利要求12的方法，其中步骤b2)的抗溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、二甲基甲酰胺和二甲亚砜。
15.根据权利要求1的方法，其中步骤a)的合适有机溶剂是二甲亚砜。
16.根据权利要求1的方法，其中舒更葡萄糖的制备包括以下步骤：
1)使式V的6-全-脱氧-6-全-氯代-γ-环糊精
Figure FDA0003054086680000041
与式III的3-巯基丙酸的二钠盐，
Figure FDA0003054086680000042
在二甲亚砜中反应以得到粗制的舒更葡萄糖，
2)将粗制的舒更葡萄糖溶解在水中，
3)与二甲亚砜混合，
4)搅拌，
5)分离舒更葡萄糖，
6)将步骤5)的舒更葡萄糖溶解在水中，
7)任选加入活性炭，
8)与甲醇混合，
9)搅拌，
10)分离纯舒更葡萄糖。
17.根据权利要求11的方法，其中分离的式III的3-巯基丙酸的二钠盐
Figure FDA0003054086680000051
是结晶的，其在9.08，22.14，23.76，29.82和32.2±0.2度的折射角2θ(theta)具有XRPD峰。
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US10385142B2 (en) 2017-01-23 2019-08-20 Scinopharm Taiwan, Ltd. Method for preparing sugammadex sodium
US10336835B2 (en) * 2017-08-23 2019-07-02 Formosa Laboratories, Inc. Polymorphs of sugammadex and process for preparation of sugammadex
WO2019102009A1 (en) 2017-11-27 2019-05-31 Medichem, S.A. Process for the synthesis of a cyclodextrin derivative
CN107892727B (zh) * 2017-11-27 2019-12-24 合肥博思科创医药科技有限公司 一种舒更葡糖钠的纯化方法
EP4047047A1 (en) 2018-04-06 2022-08-24 Synthon B.V. Purification of sugammadex
WO2019236436A1 (en) * 2018-06-07 2019-12-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Processes for the preparation of sugammadex
CN110655594B (zh) * 2018-06-29 2021-04-30 江苏海悦康医药科技有限公司 一种单羟基舒更葡糖钠的制备方法
WO2020013759A1 (en) * 2018-07-12 2020-01-16 Scinopharm Taiwan Ltd. Method for preparing sugammadex sodium
CN109053933B (zh) * 2018-08-01 2020-10-23 合肥博思科创医药科技有限公司 一种无定型舒更葡糖钠的制备方法
WO2020058987A1 (en) 2018-09-20 2020-03-26 Natco Pharma Limited An improved process for the preparation of sugammadex sodium and its novel polymorphic form
BR112021005526A2 (pt) * 2018-09-27 2021-06-29 Werthenstein Biopharma Gmbh novas formas cristalinas de sugamadex
CN109824800A (zh) * 2018-12-29 2019-05-31 鼎元(天津)生物医药科技有限公司 一种选择性肌松拮抗药舒更葡萄糖钠的制备方法
CN109593143B (zh) * 2018-12-29 2021-02-09 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种舒更葡糖钠制备中间体的纯化方法
EP3753946A1 (en) 2019-06-18 2020-12-23 Fresenius Kabi iPSUM S.r.l. Improved process for the preparation of high purity glucagon
US11324692B2 (en) 2019-07-03 2022-05-10 Galenicum Health S.L.U. Method to prepare pharmaceutical compositions of suggamadex
US20230167203A1 (en) 2020-02-28 2023-06-01 Medichem, S.A. Method for drying sugammadex
CN113456598B (zh) * 2020-03-31 2024-04-02 鲁南制药集团股份有限公司 一种舒更葡糖钠冻干粉针剂及其制备方法
US11097023B1 (en) 2020-07-02 2021-08-24 Par Pharmaceutical, Inc. Pre-filled syringe containing sugammadex
EP3932391A1 (en) 2020-07-03 2022-01-05 Galenicum Health S.L.U. Method to prepare pharmaceutical compositions
CN112279938A (zh) * 2020-10-26 2021-01-29 江苏阿尔法药业有限公司 一种舒更葡糖钠药物中间体的制备方法
CN115266968A (zh) * 2022-03-30 2022-11-01 上海上药创新医药技术有限公司 一种hplc分离测定舒更葡糖钠中间体及其杂质的方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1188428C (zh) * 1999-11-29 2005-02-09 阿克佐诺贝尔公司 6－巯基环糊精衍生物、包含6－巯基环糊精衍生物的药物组合物及其用途
WO2012025937A1 (en) * 2010-08-25 2012-03-01 Ramamohan Rao Davuluri Improved process for preparation of sugammadex
CN104844732A (zh) * 2015-03-27 2015-08-19 山东滨州智源生物科技有限公司 一种舒更葡糖钠的制备方法
CN105273095A (zh) * 2014-05-28 2016-01-27 四川海思科制药有限公司 一种舒更葡糖钠及其中间体的制备方法
CN106749771A (zh) * 2015-11-23 2017-05-31 成都渊源生物科技有限公司 一种高纯度的舒更葡糖钠制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101864003B (zh) 2010-06-11 2012-05-02 漆又毛 一种6-脱氧硫醚氨基酸环糊精衍生物的合成方法
US9879096B2 (en) 2013-02-14 2018-01-30 Neuland Laboratories Limited Process for preparation of sugammadex sodium
JP6946275B2 (ja) 2015-05-29 2021-10-06 ラクシュミ・プラサド・アラパルティＬａｋｓｈｍｉ Ｐｒａｓａｄ ＡＬＡＰＡＲＴＨＩ スガマデクスおよびその中間体の製造方法
WO2017089978A1 (en) 2015-11-25 2017-06-01 Fresenius Kabi Antiinfectives S.R.L. Crystalline forms of per-chloro-gamma-cyclodextrines
EP3380530B1 (en) 2015-11-25 2020-10-07 Fresenius Kabi iPSUM S.r.l. An improved process for the preparation of sugammadex and its intermediates

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1188428C (zh) * 1999-11-29 2005-02-09 阿克佐诺贝尔公司 6－巯基环糊精衍生物、包含6－巯基环糊精衍生物的药物组合物及其用途
WO2012025937A1 (en) * 2010-08-25 2012-03-01 Ramamohan Rao Davuluri Improved process for preparation of sugammadex
CN105273095A (zh) * 2014-05-28 2016-01-27 四川海思科制药有限公司 一种舒更葡糖钠及其中间体的制备方法
CN104844732A (zh) * 2015-03-27 2015-08-19 山东滨州智源生物科技有限公司 一种舒更葡糖钠的制备方法
CN106749771A (zh) * 2015-11-23 2017-05-31 成都渊源生物科技有限公司 一种高纯度的舒更葡糖钠制备方法

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