CN110655594B - 一种单羟基舒更葡糖钠的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种单羟基舒更葡糖钠的制备方法，具体步骤如下：步骤一，用取代苯甲酰氯对γ‑环糊精进行单酰化，得到γ‑环糊精单酯；步骤二，对γ‑环糊精单酯进行卤代反应和水解反应，得到七卤代γ‑环糊精；步骤三，将七卤代γ‑环糊精与巯基丙酸钠反应，得到七‑(6‑S‑(2‑羧乙基)‑6‑硫代)‑γ‑环糊精七钠盐。本发明设计合理，反应条件温和，制备的成品纯度高，可以定向合成，满足了舒更葡糖钠合成的实用需求，具有广阔的市场前景。
Description
技术领域
本发明涉及药物制备领域，具体是一种单羟基舒更葡糖钠的制备方法。
背景技术
舒更葡糖钠2008年获得欧盟批准，商品名为布瑞亭(Bridion)，其后分别于2010、2015年在日本和美国上市，目前已经在全球多个国家上市销售。舒更葡糖钠由荷兰欧加农公司生产，于2009年通过收购交易归属默克所有。布瑞亭是首个用于逆转神经肌肉阻滞剂的选择性松弛拮抗剂，是首个和唯一的选择性松弛拮抗剂。
欧加农最早于US6670340中披露舒更葡糖钠的合成工艺。
单羟基舒更葡糖钠是舒更葡糖钠合成工艺中最主要的副产物，单羟基舒更葡糖钠的化学名为七-(6-S-(2-羧乙基)-6-硫代)-γ-环糊精七钠盐。
单羟基舒更葡糖钠的来源有两个：第一步反应的不完全卤代；第二步反应中部分卤代物在碱性下水解。由于单羟基舒更葡糖钠极易产生，在成品中含量偏高，原研产品中含量高达3～5％。该化合物被原研公司定为活性成分，而不是有关物质。在仿制药研发阶段，对于药品的活性成分，需要纯度高、含量高的对照品进行结构鉴定。
单羟基舒更葡糖钠属于环糊精类化合物，利用制备液相分离较为困难，需要有定向合成的化学方法，这是人们研究的新方向。
发明内容
本发明的目的在于提供一种单羟基舒更葡糖钠的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种单羟基舒更葡糖钠的制备方法，具体步骤如下：
步骤一，用取代苯甲酰氯对γ-环糊精进行单酰化，得到γ-环糊精单酯；
步骤二，对γ-环糊精单酯进行卤代反应和水解反应，得到七卤代γ-环糊精；
步骤三，将七卤代γ-环糊精与巯基丙酸钠反应，得到七-(6-S-(2-羧乙基)-6-硫代)-γ-环糊精七钠盐。
作为本发明进一步的方案：取代苯甲酰氯包括但不限于2,6-二乙基苯甲酰氯、2,5-二异丙基苯甲酰氯、2,6-二甲基苯甲酰氯。
作为本发明进一步的方案：卤代反应中的卤代试剂包括N-氯丁二酰胺、N-溴代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺、液溴和碘单质中的至少一种。
作为本发明进一步的方案：七卤代γ-环糊精包括七-(6-溴)-单羟基-γ-环糊精、七-(6-氯)-单羟基-γ-环糊精和七-(6-碘)-单羟基-γ-环糊精中的一种。
作为本发明进一步的方案：卤代反应和水解反应均需要在惰性气体保护气氛下进行。
作为本发明进一步的方案：单酰化中取代苯甲酰氯和γ-环糊精的质量比为11:10，反应温度为20～25℃，反应时间为24小时。
作为本发明进一步的方案：卤代反应的反应温度为60～65℃，反应时间为4小时，水解反应的反应温度为0～10℃，反应时间为2小时。
作为本发明进一步的方案：七卤代γ-环糊精与巯基丙酸钠反应中反应温度为50～65℃，反应时间为4～5小时，七卤代γ-环糊精与巯基丙酸钠的质量比为1:1。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明设计合理，反应条件温和，制备的成品纯度高，可以定向合成，满足了舒更葡糖钠合成的实用需求，具有广阔的市场前景。
附图说明
图1为单羟基舒更葡糖钠的制备方法中七-(6-S-(2-羧乙基)-6-硫代)-γ-环糊精七钠盐的高分辨质谱图。
图2为单羟基舒更葡糖钠的制备方法中七-(6-S-(2-羧乙基)-6-硫代)-γ-环糊精七钠盐在成品舒更葡糖钠HPLC谱图定位图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本专利的技术方案作进一步详细地说明。
实施例1
一种单羟基舒更葡糖钠的制备方法，具体步骤如下：
步骤一，将200gγ-环糊精加入12.4L无水吡啶中，搅拌至溶解，控温0～10℃并且滴加含有220g 2,6-二甲基苯甲酰氯的2L吡啶溶液，滴加时间不低于3小时，滴加完毕后，升温至20～25℃并且搅拌24小时，薄层色谱监测反应(EA:IPA:NH3的体积比为4:4:3)至原料含量基本不减少时停止反应，减压浓缩干，加入20L水中，搅拌分散得到沉淀物，过滤分离，60℃鼓风干燥至恒重得到单-(6-(2,6-二甲基苯甲酰基))-γ-环糊精粗品，将单-(6-(2,6-二甲基苯甲酰基))-γ-环糊精粗品加入18L纯化水中，升温至回流溶清，滴加50mL甲基-2-戊酮，降温至20～25℃析晶，过滤，抽干，再加入6L丙酮、3L四氢呋喃、2L纯化水的混合溶剂中，回流打浆2次，得到单-(6-(2,6-二甲基苯甲酰基))-γ-环糊精精制品34g，HPLC纯度大于95％；
步骤二，氮气保护下，将含有60g N-溴代丁二酰亚胺的300mL N,N-二甲基甲酰胺溶液控温滴入含有80g三苯基膦的300mL N,N-二甲基甲酰胺溶液中，滴加温度不超过10℃，滴加完毕后升温至20～25℃搅拌30分钟，然后一次性加入30g单-(6-(2,6-二甲基苯甲酰基))-γ-环糊精精制品，升温至60～65℃反应4小时，降温至0～10℃，滴加600mL甲醇和300mL纯化水，用质量分数5％氢氧化钠溶液调节pH至9～10，然后再用稀盐酸调节pH至7～8，复调之后析出大量固体，然后降温至0～5℃并且析晶2小时，过滤，烘干得到七-(6-溴)-单羟基-γ-环糊精19g，重复用N,N-二甲基甲酰胺、甲醇和水精制两次，得到七-(6-溴)-单羟基-γ-环糊精13g，HPLC-ELSD的纯度大于95％；
步骤三，氮气保护下，将2g七-(6-溴)-单羟基-γ-环糊精溶于10mL二甲基亚砜中，控温0～10℃滴加6.4mL质量分数20％的氢氧化钠溶液。继续滴加含有2g巯基丙酸的6mL二甲基亚砜溶液，滴加完毕后升温至50～55℃反应4～5小时，然后降温至5～10℃析晶1小时，过滤，乙醇洗涤，真空干燥，得到七-(6-S-(2-羧乙基)-6-硫代)-γ-环糊精七钠盐粗品2.2g，粗品经过二甲基亚砜和水精制得到1.7g精制品，纯度大于95％。
实施例2
一种单羟基舒更葡糖钠的制备方法，具体步骤如下：
步骤一，将200gγ-环糊精加入12.4L无水吡啶中，搅拌至溶解，控温0～10℃并且滴加含有220g 2,6-二甲基苯甲酰氯的2L吡啶溶液，滴加时间不低于3小时，滴加完毕后，升温至20～25℃并且搅拌24小时，薄层色谱监测反应(EA:IPA:NH3的体积比为4:4:3)至原料含量基本不减少时停止反应，减压浓缩干，加入20L水中，搅拌分散得到沉淀物，过滤分离，60℃鼓风干燥至恒重得到单-(6-(2,6-二甲基苯甲酰基))-γ-环糊精粗品，将单-(6-(2,6-二甲基苯甲酰基))-γ-环糊精粗品加入18L纯化水中，升温至回流溶清，滴加50mL甲基-2-戊酮，降温至20～25℃析晶，过滤，抽干，再加入6L丙酮、3L四氢呋喃、2L纯化水的混合溶剂中，回流打浆2次，得到单-(6-(2,6-二甲基苯甲酰基))-γ-环糊精精制品34g，HPLC纯度大于95％；
步骤二，氮气保护下，将含有52g N-氯丁二酰胺的240mL N,N-二甲基甲酰胺溶液控温滴入含有80g三苯基膦的300mLN,N-二甲基甲酰胺溶液中，滴加温度不超过10℃，滴加完毕后升温至20～25℃搅拌30分钟，然后一次性加入30g单-(6-(2,6-二甲基苯甲酰基))-γ-环糊精精制品，升温至60～65℃反应4小时，降温至0～10℃，滴加600mL甲醇，300mL纯化水，用质量分数5％的氢氧化钠溶液调节pH至9～10，然后再用稀盐酸调节pH至7～8，复调之后析出大量固体，然后降温至0～5℃析晶2小时，过滤，烘干得到七-(6-氯)-单羟基-γ-环糊精23g，重复用N,N-二甲基甲酰胺、甲醇和水精制两次，得到七-(6-氯)-单羟基-γ-环糊精17g，HPLC-ELSD的纯度大于90％；
步骤三，氮气保护下，将2g七-(6-溴)-单羟基-γ-环糊精溶于10mL二甲基亚砜中，控温0～10℃滴加6.4mL质量分数20％的氢氧化钠溶液。继续滴加含有2g巯基丙酸的6mL二甲基亚砜溶液，滴加完毕后升温至50～55℃反应4～5小时，然后降温至5～10℃析晶1小时，过滤，乙醇洗涤，真空干燥，得到七-(6-S-(2-羧乙基)-6-硫代)-γ-环糊精七钠盐粗品2.2g，粗品经过二甲基亚砜和水精制得到1.7g精制品，纯度大于95％。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
Claims (5)
1.一种单羟基舒更葡糖钠的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
步骤一，用取代苯甲酰氯对γ-环糊精进行单酰化，得到γ-环糊精单酯；
步骤二，对γ-环糊精单酯进行卤代反应和水解反应，得到七卤代γ-环糊精；
步骤三，将七卤代γ-环糊精与巯基丙酸钠反应，得到七-(6-S-(2-羧乙基)-6-硫代)-γ-环糊精七钠盐；
所述卤代反应和水解反应均需要在惰性气体保护气氛下进行；所述单酰化中取代苯甲酰氯和γ-环糊精的质量比为11:10，反应温度为20～25℃，反应时间为24小时；所述卤代反应的反应温度为60～65℃，反应时间为4小时，水解反应的反应温度为0～10℃，反应时间为2小时。
2.根据权利要求1所述的单羟基舒更葡糖钠的制备方法，其特征在于，所述取代苯甲酰氯包括2,6-二乙基苯甲酰氯、2,5-二异丙基苯甲酰氯、2,6-二甲基苯甲酰氯。
3.根据权利要求1或2所述的单羟基舒更葡糖钠的制备方法，其特征在于，所述卤代反应中的卤代试剂包括N-氯丁二酰胺、N-溴代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺、液溴和碘单质中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的单羟基舒更葡糖钠的制备方法，其特征在于，所述七卤代γ-环糊精包括七-(6-溴)-单羟基-γ-环糊精、七-(6-氯)-单羟基-γ-环糊精和七-(6-碘)-单羟基-γ-环糊精中的一种。
5.根据权利要求1所述的单羟基舒更葡糖钠的制备方法，其特征在于，所述七卤代γ-环糊精与巯基丙酸钠反应中反应温度为50～65℃，反应时间为4～5小时，七卤代γ-环糊精与巯基丙酸钠的质量比为1:1。
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017084401A1 (zh) * | 2016-06-29 | 2017-05-26 | 北京睿创康泰医药研究院有限公司 | 舒更葡糖钠的制备及纯化方法 |
| CN106749771A (zh) * | 2015-11-23 | 2017-05-31 | 成都渊源生物科技有限公司 | 一种高纯度的舒更葡糖钠制备方法 |
| WO2017163165A1 (en) * | 2016-03-22 | 2017-09-28 | Fresenius Kabi Anti-Infectives S.r.l. | An improved process for the preparation of sugammadex |
| CN107892727A (zh) * | 2017-11-27 | 2018-04-10 | 合肥博思科创医药科技有限公司 | 一种舒更葡糖钠的纯化方法 |
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106749771A (zh) * | 2015-11-23 | 2017-05-31 | 成都渊源生物科技有限公司 | 一种高纯度的舒更葡糖钠制备方法 |
| WO2017163165A1 (en) * | 2016-03-22 | 2017-09-28 | Fresenius Kabi Anti-Infectives S.r.l. | An improved process for the preparation of sugammadex |
| WO2017084401A1 (zh) * | 2016-06-29 | 2017-05-26 | 北京睿创康泰医药研究院有限公司 | 舒更葡糖钠的制备及纯化方法 |
| CN107892727A (zh) * | 2017-11-27 | 2018-04-10 | 合肥博思科创医药科技有限公司 | 一种舒更葡糖钠的纯化方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 舒更葡糖钠的合成工艺研究;杨家亮等;《化学工程与装备》;20160630(第6期);4-6 * |
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